HU229480B1 - Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base - Google Patents

Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base Download PDF

Info

Publication number
HU229480B1
HU229480B1 HU0300027A HUP0300027A HU229480B1 HU 229480 B1 HU229480 B1 HU 229480B1 HU 0300027 A HU0300027 A HU 0300027A HU P0300027 A HUP0300027 A HU P0300027A HU 229480 B1 HU229480 B1 HU 229480B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
type
cells
compounds
compound
use according
Prior art date
Application number
HU0300027A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Tam
Kanda Ramasamy
Zhi Hong
Johnson Lau
Original Assignee
Valeant Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeant Res & Dev filed Critical Valeant Res & Dev
Publication of HUP0300027A2 publication Critical patent/HUP0300027A2/hu
Publication of HUP0300027A3 publication Critical patent/HUP0300027A3/hu
Publication of HU229480B1 publication Critical patent/HU229480B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

KARBOXAMIRINCSOPORTTAL MÓDOSÍTOTT MONOC1KLÜSOS BÁZIST TARTALMAZÓ NLKLZOZIO-AN A LÓGOK
Ez a bejelentés prioritása igényei a 20ÖÖ. február 15-én bmyájtotí -60/18276 számú Ideiglenes US bejelentés számára, valamint a 2900. június 16-án benyújtót! (19/595365 szarná US alkalmazási szabadalom számára, amelyeket teljes egészükben hivatkozásként építünk leírásunkba.
A találmány a sukleozid-aafoögok területére tartozik.
A ribavirin (kémiailag; l-^-D-riboíta^tGzii-L2,4~tr}azoM-karboxOTÍd) Rtúdeozid-snalóg vegyület, amely hatásosnak bizonyult vfousbetegsógek kezelésében, mind möooterápiás úton (légúti szmciciáiis vírus) [€. 8. Hall és munkatársai; Légzési sziuctciálís vírusiérfözésbeu szenvedő csecsemők kezelése aeroszolba foglalt ribavirizmel, L Med., 3őg, 1443-1447 (1983)), mind interferon-alfa hatóanyaggal alkotott kombinációs terápia álján [Hepatitis C, vírus, O. Reiehard és munkatársat; „Interferon-alfa 28 ranáonrizált, kettes vak, piacebóvai ellenőrzött vízságlata ribavirinnei vagy ribavirin nélkül krónikus hepatitis?. € leküzdésére”. Láncét, 35.(, 83-87 (19983). Újabban közölt vizsgálatok azt mutatják, hogy a ribavirin in vöm· körülmények közötti alkalmazhatósága nemcsak a vírus replifcácsőja közvetlen gátlásának a következménye, hanem abból is ered, hogy a ribavirin képes a T-sejttel közvetített Immunitás fokozására (C. Hulígren és munkatársai: ,A ribavirin, mint antiviráiis vegyület, módosítja a T segífosejí 1 tipos/2 típus készletének az egyensúlyát hepatitisz B és C vírusra specifikus iBununválaszokban”, L Gén. Virol,, 79.2381 -2391 (1998); Q. Híng és snunkatársai: „A ribavirin gátolja a tumorn.ekrőzis faktor vírus által indukált makrofág-termelését, az interieukm-í-et, az ígl2 prokoaguláns aktivitást, protrontebSzt, és előkészíti a ΤΗ 1 citokin termelődését, azonban gátolja a Tb2 citokin választ”, J. Immunoi., 160, .3487-3493 (1998); M. L Martin és munkatársai; „Ribavirin. és interferon-álfa kombináció hatásai krónikus hepatitisz C betegségben szenvedő egyénékből eredő, tenyésztett egvmagvú Imononukleáris} vérsejtekre”, Cytokine,. 79, 2381-2391 (1998)). A ríbavirinnek ez az immunmoduláló hatása /« vúro kimutatható ágy, hogy emberből vagy egérből származó aktiválj T-sejtek által termelt 1 típusú eiíokmek szintiek (koncentrációit) megmérjük [R. <L Iám és munkatársai: „Á ribavirin polarizálja emberi T sejt válaszait 1 típusú cííokin profillal szembő»” L .Hepatok, 3.0, 376-382 (í 999)}, vagy más tényezők mérése útján. Az 1 típusú citokinválfozai indukciója ribavirin áltel funkcionális szempontból szignifikáns in vivő kőrillmények között egérmodel leken (R. C. Tam és munkatársai: „Az ín w körülmények közötti ribavirinkezelést követő kontakt túlérzékenységi válaszokat; befolyásolja az 1 tipssö cifokin polarizációja, az IL-íö expreaszíőja, valamint az együttes stimuláns jeladása”, 3. Immunok. 163, 3709-3717 (1999)],
Az emlősállatok immunrendszere a limfbcifáknaií két nagyobb csoportját tartalmazza: egyrészt a S lirnfochákat (B sejteket), amelyek a csontvelőből származnak; másrészt a T iimfocítáfeat (T sejteket); amelyek a. csecsemőmirigyből erednek, A B sejtek messzemetteteg felelősek a humorális immunitásért (azaz az antitestek .termeléséé??);. mig a T sejtek maximális mértékben -felelősek a sejttel közvetíted immunitásért
A T sejteket általábaít úgy tekintik, hogy két alcsoportra, a segítő T sejtek csoportjára és a cltotosikus T sejtek csoportjába tartoznak. A segítő T sejtek más Imtibcítákaf, ezek között B sejteket és citotoxlte T sejteket, valamint makrofágokat aktiválnak ágy, hogy oldható protelamediáterokát szabadítanak fel - ezeket a mediátorokat citokineknek nevezzük amelyeknek a sejttel közvetített immunitásban van szerepük. A iesrásunk szerinti szóhasználatban a lim fokinek a citokinek egyik alcsoportját jelentik.
97326-9353B FO/TE
A segítő T sejteket általában ógy tekintik, hogy két alosztályra csoportosíthatok, az I típusú és 2 típusúi segítő T sejtekre. Az I típusú sejtek termelik az ínterieukin 2-t íIt-2), a tu.moruekré>zls faktort (TNFa), valammí a gatnma-ínterferwt (IFNy), és elsősorban felelősek a sejt-közvetitetíe imimmításért, amilyen például a késleltetett túlérzékenység és az antivirális imotunítás. Ezzel ellentétben a 2 típusú sejtek interlenkinekel termeinek, ezek: i.E-4, I.L-S, IL-ó, ít,-9, ÍL-lö és 1L-I3; és lóként a humorába immunválaszok segítésében van szerepük, amilyen példátd az aílergésekze adott válaszok, például az .IgE és ígG4 autitest-izotípas váltása [Mostnana: Anna Rév. Immunoi., 7,145-173 (1989)]..
Leirteokban az 1 típusú és 2 típusú „válaszok” fogalmán azon hatások teljés tartományát értjük, amelyek az 1 típusú, Illetve 2 típusú Iknfecítúk indukciójából (serkentéséből) erednek. Egyéb tényezők között ezek a válaszok tartalmazzák a változást a megfelelő eitoklnek termelésében transzkripció, transzláció, elválasztás és esetleg más mechanizmusok útján; továbbá más mechanizmusok által; a megfelelő tknfodíák fokozottabb szaporodását, valamint egyéb hatásokat, amelyek a eitoklnek fokozódd termelésével kapcsolatosak, ezek között motilítási (mozgékonysági) hatásokkal kapcsolatos egyéb hatásokat is.
Előzó bejelentések <09/402714, W291Ö97, Ö9/291Ö93, 09/471513, ÓÖ/164365, ÓÖ/íő43t>6, úö/172097 és 60/175111), amelyeket hivatkozásként foglalunk leírásunkba, az újabb felismeréseink szempontjaira vonatkoznak, ezek között különböző nakieszídok hatására (a nukleozidokon a natív nukieozídok származékait és analógjait is értjük) az egymás közötti limfocitaváiaszok szelektív módosításában. Többek között kimutattak, hogy akár az 1 típusú, akár a 2 típusú válaszok szelektíven megszüntethetek, miközben a másik válasz indukált állapotban, vagy viszonylag érintetten állapotban marad; és akár az 1 típusú, akár a 2 típusú válaszok szelektiven mdukálhatók, míg a másik megszűnik, vagy viszonylag, érintetlen marad, Felismertük továbbá azt a meglepő tényt, hogy egyes olyan nukleozidok, amelyek az 1 típusú, és 2 típusú válaszokat szelektíven módosítják, hajlamosak bimodális hatás kifejtésére. Többek között például egyes nukleozidok, amelyek hajlamosak viszonylag magasabb adagban mind az 1 típusú, mind a 2 típusú aktivitás általános elnyomására vagy indukálására, hajlamosak az I típusú és 2 típusú aktivitás szelektív módosítására egymáshoz képest viszonylag alacsony adagokban.
Kimutatták:, hogy a VirarnidmeT?li (kémiai néven: l-p-ribofuranozii-í,2,4-triazoi-3-karboxamídin-hidrokiond) tíz különböző vírus ellen hatásos, ami összehasonlítható a ríbavíriunel [J, T. Wifkowskí, R. K, Röfems, G. P. Kőarc, R. W. Sidweíl: 3. Med, Chem,, jó, 935-937 (1973); R, W. Sídweli, .1, H. Hüíbnan, D. L, Earmtrd, K. Y. Pifal: Antívíral Research, .1.0, 193-208 (19S8); B. G&hrieísen, M, 3. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J, kV. Huggius, D. F. Kefauver, T. F, Monafa, M. A. Ussery, G. N, Ghmumy, E. KE Schubert, K, Upadhya, C, Rwong, 13, S. Carter, J. A. Secrist !IE X X Klrsi, W. M. Shaunon, R. kV. Sidvvell, G. D, Kiöl, R. K. Röbbrns: 3. Med. Chem., 35, 3231-3238 (1992)}. Ehhez adódik, hogy a Vonsldine’M a ribavidnhez hasonlóan gátolja az IMF d.ehidrogenázt [R. C, Wiílis és munkatársai: Molecular Eharmacology, .13, 287-295 (1989)}. Továbbá előzetes toxikológiai vizsgálatok valószínűsítik, hogy a Vlramidine^ kevésbé toxikus, mim a ribavirln (D. Y. Púét ás munkatársai: Antívirai Research, 9, 136 (1988)}. Laboratóriumunkban végzett újabb vizsgálatok [R. Tasn és munkatársai; nem közölt eredmények (1999)} megmutatták, hogy a Vsraroidítte!M és a ribavirio hasonló rmnmumobaláló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek az eredmények - együttesen a ribavirin csekély biológiai éítékesüiésével és toxíestásával - ösztönöztek bennünket arra, hogy ne csak kidolgozzuk a Vlrafftiö:tsetM alkalmazását más vírusos megbetegedések kezelésére, hanem a
Yirarnidme*3* további származékainak előállítását is kifejlesszük. - ezek között a prodrag fonnák szintézisét is - és mindezek szűrővizsgálatát is megvalósítsuk potenciálisan vírusellenes hatóanyagokként.
Más mrkleozsd-anaiőg vegyűletek egymáshoz viszonyított (egymással kapcsolatos) limfocitaválaszok szelektív módosítására kifejlett hatásait eddig meg nem vizsgálták és nem dokumentálták. Felismertük, hogy a bimodáiis hatás - azaz az I típusú és 2 típusú, egymással kapcsolatos válaszok szelektív módosulása más nnkísozíd-analóg vegyűletek - így a vegyűletek prodrsg (hateumyag-prekurzor) alakjainak ~ adagolása után is fellép.
Számos akadály adódik biológiailag hatásos vegyűletek klimkailag alkalmazható szerekké való kifejlesztésében. Számos hatékony, biológiailag .hatásos vegyület sohasem válik kfinikaiiag alkalmazható hatóanyaggá egyes nemkíváret bioterápiás (biogvógyászati) tulajdonsága következtében, amelyek közé tartozik a csekély biológiai értékesülés (Ivloavaiiabíiíty) & biológiai barríereken matatott csekély permesbűkás következtében; ilyen biológiai karrier például a vér-agy-gát (BBS), valamint a bélrendszer. Jóllehet egy hatóanyag biológiai értékesőíését sokfék- tényező befolyásolja, a nemkívánt fizíkokémíal sajátságok {például töltés, llpofiiitás, hidrogén-kötési (hidrogéshídképzo) potenciái, méret) valószínűleg egyike a legáltalánosabban előforduló olyan tényezőknek, amelyek hátráltatják a hatóanyagok áthatolását biológiai barrkrekeo. Ennek következtében egy hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságainak (töltés, llpofilítás, hídrogénkötósi potenciál, méret) az optimális értéke valószínűleg a legkedvezőbb (legcélravezetőbb) általános stratégia gyógyszerhatóanyagoknak ilyea mernbránbarrfeteken át végbemenő transzportjának a megkönnyítésére.
Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságainak az optimalizálására az egyik lehetséges stratégia a prodrugok területe (H. Bundgaard: Design of Frodrugs, Eisevíer, Amsterdam (1985); N. Bodor, L. Prokai, W. M. Wa, lí. Farag, S. Jonalagadda, M, Kawsmora, J, Simpkíns·. Science, 257, I69S-17Ö0 (1992); Η. E. Taylor, K. B. Sioan: J. Pharm. Sci, 87, 5-20 (1998)]. A „prodrug fogalmat olyan szer (vegyület) leírására használjuk, amelynek adagolás után kémiai vagy enzimes átalakuláson kell átesnie a hatásos,, azaz hatóanyaggá úgy, hogy a kővetkezőkben a rnetabolízmes fontfoké, azaz a tőrzshatőanyag a kívánt fermakoioglaí választ váltja ki. A kisméretű szerves molekulákban bizonyos poláris funkciós csoportok átmeneti es biológiai szempontból (biológiai környezetben) reverzibilis származékképzése (dérivafizálása) útján ezekttek a csoportoknak nemkívánt fizikai-kémiai jellegzetességeit (például töltését, hidrogénkötesl potenciálját) „maszkírozz^”' a molekulák farmakológiai sajátságainak msaradaadó változtatása nélkül. Ezt a stratégiát nagyon sikeresen alkahnazíák olyan esetekben, amikor a prodrag derívatízálása egy karboxii- vagy bldroxil-fúskciós csoportnak észterré alakításából áll, smeky in vóo körülmények közölt, vagy kémiai úton, vagy enzimes úton könnyen feidrollzálhafo. Az ígéretes prodrug fogalom használatában előzetesen feltételezzük, hogy más egységeknek a főrzsh&íősnyagha való bevezetése a biológiai értékesüiést, felszívódása és vírusellenes hatásokat növeli.
A jelenleg: még nem definiált mechanizmusok ellenére felismertük, hogy a kiemelkedő potenciáliselőnyök az 1 típusú és 2 típusú, egymással kapcsolatos válaszok szelektív módosításából eredhetnek. Arra következtetünk például, hogy az 1 típusnak a 2 tipaste viszonyított specifikus módosítása hasznos lehet betegségek és kóros állapotok széles körének a kezelésében, amelyek a fertőzésektől, élősdiek általi fertőzésektől, daganatoktól és hlperérzékeuységíő! az autoimmun betegségekig terjednék.
Ezek a felismerések külótiösen szignifikánsak, mivel számos fentebb felsorolt betegséggel szemben kidolgozott: kezelési stratégia korlátozott hatékonysággal, jelentős mellékhatásokkal, vagy mindkét hátrányává! terhelt, Így például az autoimmun betegség kezelése gyakran pallíatív szintekre korlátozott, továbbá a toxikus antitestek ehávolítúsára korlátozóit innttt a súlyos izorogyengeség), valamint veszélyes gyógyszerhatóanyagok adagolására korlátbződlk, amilyenek például a koríikoszteroidok, kiorokínszárnrazékok, valamint sz aotimetahoih vagy például andtumor hatóanyagok: továbbá az olyan hatóanyagok, mint például a eíRlospormok, amelyek célpontjai az immnresdszer sejtjei.
Az alábbiakban a találmányt röviden összefoglaljuk.
A találmány egy nukleozid-analőg vegyület és sőt terápiás alkalmazására vonatkozik.
A találmány az (1) képietü Vír&miöine^ (1CM 3142) vegyület gyógyszerkészítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik. A gyógyszerkészítmény az (1) képiéin karboxaroídin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói terápiásán hatásos mennyiségét legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggai összekeverve tartalmazza,
A találmány szerinti megoldásban az (1) képletú vegyületet bármely olyan állapot kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményben slkahnazzuk, amely állapot a vegyület adagolására pozitívan válaszok Többek között számításba vesszük, hogy az (1) képletéi vegyületek fertőzések, élösdlek általi: fertőzések, rák, daganatos vagy más neoplazmák, őriássejtes artériagyulladás és autoimmun megbetegedés kezelésére alkalmazható.
Az (1) képletú vegyületet. bármilyen győgyszerformában és adagolási rend szerint használhatjuk, amellyel pozitív válasz érhető el. Egyik kiviteli alakban a gyógyszerkészítmény egy szilárd orális preparátum.
A kővetkezőkben a rajzok rövid magyarázatát közöljük.
Az 1. ábra szinié-zísvázlatet mutat be az (1) képietü vegyület előállítására.
A X ábra grafikusan: szemlélteti a kiszemelt és más vegyületek hatását SEB által aktivált, humán T sejtekben lejátszódó 1 típusú citokin szintézisre,
A 3. ábra grafikusan szemlélteti a kiszemelt vegyidet 0,625- lő uM koncentrációjának a hatását SEB által aktivált humán T sejtekben lejátszódó 1 típusú citokin szi«íéz,ésére.
A 4«. ábra egy kiszemelt vegyület hatását grafikusan szemlélteti a CHS-válaszokra BALB-ó egereken.
Az 5, ábra grafikusan szemlélteti a kiszemelt és más vegyületek esocsértéfcü válaszát és a csúcsok tartományát SEB által aktivált humán T sejtekben lejátszódó 1 típusú citokin szintézisre.
A kővetkezőkben a taláhnányt részletesen ismertetjük.
Ha a leírásban az, alábbi fogalmakat használjuk, akkor ezek használata az alábbi definlci6k :s?,erí.nf történik.
A „uukteuztd” és „ttukleozíd-analóg vegyület'’ fogalma felcserélhető, és olyan vegyüietre vonatkozik, amely bármily©» peníózból vagy módosított pentözegységböi ált, amely egy heterocíklus, vagy·' aromás heteroeikins specifikus helyzetében vagy valamilyen purin természetes helyzetében (9-hsiyzetben) vagy pirimidin természetes helyzetében 11 -helyzetben), vagy egy analógban a fentiekkel egyenértékű helyzetben kapcsolódik.
A „nukleotid” elnevezés a nukieozid 5’-helyzetében: kapcsolódó foszfát-észterre vonatkozók.
A „hefsreciklus” fogalma monovalens, telített vagy telítetlen karbociklusos csoportra vonatkozik.
amely legalább egy heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatoirtol tartalmaz, és a gyűrűn belül valamennyi rendelkezésre álló helyzet adott esetben egymástól függetlenül például hidroxil-, oxo-, amino-, Imíno-, rövid ssénláncá aikiicsoportokkai» hróm- vagy klótatommal, és/vagy eianocsopontai szubsztííuálva lehet. A szubsztihuensek ezen csoportjába tartoznak parisok és pirimídínek is,
A ..pofid' definíció nitrogéntartalmú bicikiasos heteroeiktesokra vonatkozik.
A „pirimidhr definíció mö-ogéstartídmá msoocikíosos hetsrocMosekra vonatkozik.
A „D-nnkleozidok” definíció olyan nukteözídvegyliietekre vonatkozik, amelyek egy D-ríbőz cokoregységet (például sdenszint) tartalmaznak.
Az ,,1.,-nukieozidok” definíció olyan nukleozidvcgyülefókre vonatkozik, amelyek l-rsbóz eokoregységet tartalmaznak.
Az ..L-konfignrácíÓ” és „D-konfigaráeió” definíciókat a leírásban a vegyületek azon ritoibranozil-egysége kémiai konfigurációjának a meghatározására alkabnazznk, amely a molekula pifToío-pirsmsdos részéhez kapcsolódik.
A „C-oukleozidok·’ fogalmát a leírásban annak a kötéstípusnak a tneghatározására alkalmazzuk, amely a ribóz cakoregység és a heierociklusos bázis között van, A C-nukleozidokban ez a kötés a rlböz: onkoregység C-í helyzetében ered, és a heterociklnsos bázis szénatomjához kötődik, A C-nukteozidókban kialakult kötés „szén-a-szénhez'’ típusú.
.Az ,,Ν-nukleozidok” fogalmát a leírásunkban annak a kötéstípusnak a. meghatározására használjuk, amely a ribóz cufcoregységet a heteroc&lasos bázissal összeköti Az N-nukteozidokban ez a kötés a ribóz cnkoregység C-l helyzetében ered, és a heferceiidnsos bázis nitrogénatomjához kapcsolódik. Az így kialakuló kötés az N-oukleozidokbtm szén-nitrogén típusú.
A „védöcsoport definíció olyan kémiai csoportra vonatkozik, amelyet egy oxigénatomra vagy nitrogémttomra kapcsolunk, hogy megakadályozzuk annak további reakcióját a molekulában lévő más egységek származékképzése során abban a molekulában, amely az adott oxigén vagy mtrogénatomot tartalmazza. A szerves szintézis területén tapasztalt szakember számára az oxigén- és nitrogén-védöcsoporiek széles köre ismert
A „rövid széníáncá alkilcsoport” definíció metil-, etil-, η-propll-, izopropii-, η-bntii-, íero-botih, izobníil- vagy hexilesoportra vonatkozik. Ez a fogalom «gyanígy definiálható gyúrás, elágazó vagy egyenes láncú, 1 -ó szénatomos csoportokra.
Az „arilcsopört'’ egy vegyértékű (monovalens) telítetlen aromás karbociklnsos csoportot jelent, amely egyetlen gyűrűt (például femigySruí) vagy két kondenzált gyúrni (például osífiícsoportot} tartalmaz, amelyek, adott esetben hidroxil*, rövid szénláneá alkilesoporPal, kióratennnaí és/vagy cianocsoportíai szubsztííuálva tehetnek.
A „heteröcikins” egyértékü, telített vagy telítetlen karbocikiusos csoportot jelent, amely legalább egy heteroatomként nitrogén-, oxigén-, kén-, szelén- vagy fbszforaíomot tartalmaz, és a gyűrűn beiül minden egyes rendelkezésre álló helyzet adott esetben egymástól függetlenül hidroxil-, oxo·, amino-, únono-, rövid sséntencú aikilcsoporttal, brőm- vagy klórsíonwsl és/vagy cianocsoporttal szubszinuálvg tehet, vagy szubsztituáiatlsn lehet
A „ínotsociklósos” fogalma olyan egyértékü, telített karbocikinsos csoportra vonatkozik, amely a gyúron belül legalább egy heteroatomot. például oxigén-, nitrogén-, kén-, szelén- vagy foszforatomot tartalmaz, és a gyűrűnek minden egyes rendelkezésre álló helyzetében adott esetben egymástól függetlenül cükoregységgel vagy más csoportokkal, így péidáai öröm- vagy klótsíommal- és/vagy eianocsoporttai szuhsztííuálva lehet ügy, hogy a monoc iklosos györlkenászer esetleg aromatizált (például a thniáln esetén).
Az „ímmunmodoiátor” és „modulátor” fogalmak a leírásban egymással feleseralhetök, és olyan természetes vagy szintetikus- termékekre vonatkoznak, amelyek képesek a normális vagy a normálistól eltérő (sbertáns) immunrendszer stímaíáíás (serkentés) vagy szuppresszíó útján való módosítására.
A „hatásos mennyiség” definíció az (1) kápletö vegyűlet olyan mennyiségére vonatkozik, amely az i'mmunműkódést normális- szintre állítja vissza, vagy az immunműkődést a normális szintéken túl növeli a fertőzés kitószébölése céljából.
Az (í) képietű vegyületek főbb aszlmmetéiaceatrumet tartalmazhatnak, Estnek megfelelően e vegyietek optikailag aktív formában, vagy raeém keverékként állíthatók elé. A találmány öltalmi köre teírt és igényelt alakjában kiterjed az egyedi optikai izomerekre, valamint azok .nem-raeéra keverékeire, továbbá az (1) képietű vegyületek rácéin alakjaira Is.
Az „a” és ,,β” betűjelzés egy szúbsztítuensnek egy assirametnás szénatomon fennálló, specifikussztereokémiái konfigurációját jelöli a megrajzolt kénnel szerkezetben.
Az „enantlomerek-’ fogalma olyan sztere<;ízo?merek párjára (sztereoizomer-párra) vonatkozik, amelyek sem fedik egymást {nem szuperpunálbstók), azaz egymásnak nera-szoperponátható tükörképei.. Az 1 .: 1 arányú emmtiomerpár keverék a „raeém” keverék.
Áz: „izomerek” fogalma különböző vegyületekre vonatkozik, amelyek bruttófbrmnlája azonos. A „sztereoízoraerek” olyan izomerek, amelyek egymástól csak atomjaik, térbeli elrendeződésében különböznek.
„Gyógyászati szempontból elfogadható sók” szervetlen vagy szerves savakkal, vagy bázisokkal alkotod, b&miiyes sók lehelnek.
A találmány szerinti nukleozid-analóg vegyötet szerkezeiét az (1) képlet szemlélteti |ViramsdineTsA 6lCN3l42)j. Az (1) képletben a vegyűlet kémiai. konfigurációja t- vagy fe-konfigurádó lehet. A példaként megadott vegyületek (itt: Viramidrnem) példaként megadott szintézise az alább leírt eljárási követi, és az 1. ábrában szemlélteij fik,
A...yegyötétek,eiSáUltása
18,8 g (200 mmól) (6) képleté- .3-ciano-i,2,4-téiazól, 63,66 g (200 mmól) 1,2,3,5-tetra-O-aceúí-í)~ö -ribotéranóz és 1 g bisz(p-nióofomi)foszrát keverékét RB lombikba (iombrktértógaí 500 ml) helyeztük, és a lombikot egy 165-175 ®C-ra előmelegített olajlüs-dőbe helyezték víziégszivaüyúval összekapcsolva keverés közben 25 percen át. A felszabaduló eeetsavat jéghideg csapdában gyűjtöttük össze, amelyet a vfetégszivatytyú és az Rö lombik közé iktattunk, Ezt kö-vetóen a lombikot-az--olajtérdóhől kivették és lehűlni hagytuk. Amikor a lombik hőmérsékleté körülbelül a 60-70 cC-ot elérte, .300 ml etil-acetátot és 150 ml telített nátrimn-hidregén-karborsát oldatos tersünk hozzá, és etil-acetáttal extraháltak. A vizes réteget 260 mi etil-acetáttal ismét extraháltak. Az ettl-scetátos kivonatokat egyesítésit, 300 mi telített NaHCQj oldattal és 200 ml vízzel, végül 150 mi tömény konyhasóoldattal mostuk. A szerves ki vonatét vízmentes nátrium-szulfátén szárítottuk, szűrtük, és a szürletet szárazra pároltuk. A maradékot IÖÖ ml éterben oldattuk, és 12 órán át Ö ’C hőmérsékleten hfitödük. Szintefen kristályok váltak ki, ezeket szűrtük, minimális mennyiségű (20 ml) hideg etanoll&l mostak, és igen jó vákoambm (nagyvákmuntzan) szilárd nátrínm-hidroxíd fölött szárítottuk. A hozam 53,4 g (80 %); olvadáspont: 96-97 °C.
O-I-NMK.sggtensta (CDCb, δ ppm): 2,11 (s, 3H, €OCH3, 2,i3 (s, 3H, COCEb), 2,14 (s, 3H, CÖCHj), 4,22 (dd, IH), 4,46 (tn, 2H>, 5,52 & IH, j -6,0 Hz), 5,70 (m, Hí), 6,01 (d, IH, Cb J - 3,6 Hz) és 8,39 (s,
1H,C5H),
Blemanalfeis a CmH^NíO? (332,30) összegképletre;
számított: C % - 47,7.3, H % « 4,58, N % - 15,90;
talált: C % - 47,70, H % -4,63, N 16.91.
l~b-D-RibftforanozÍl~1.2,4-tfíazoi-3-karb<ixamiám (Vi-ramtái8g>w)-btdrektor>d í(8) képletü vegyStetl slöáBM
14,98 g (46,0 mmól) (7) képleté vegyüiet, 2,14 g: (40,0 «intól) ammónítnn-ktörid és 150 ml vízmentes ammónia keverékét aeéího.mbábaa 85 °C hőmérsékleten 18 órán át melegítettük. Ezt kővetően az aeélbornbát íehütöttük, kinyítoítok, és tartalmát szárazra pároltuk. Á maradékot aeetonitrli és etanol elegyéböl átkrisíályosítva 10,6 g(95 %) (8) képlett! vegyületet kaptunk, olvadáspont; I 77-179 °C.
‘K-NMR. soetoam (DMSÖ-tU, 8 ppm): 3,44,2 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 5,04 (t, IH), 5,29 (m, IH), 5,74 ím,
1H), 5,87 « 1H, C5, H), 8,96 (széles s, 5H) és 9,17 (s, 1H, QH).
Eleruanaiízb a QH^CIK^O^ (279,68) összegképletre; számított: € % - 34,3:5, H 36 « 5,05, N % - 25,64, Cl % - 12,69; talált: C% ~ 34,39, H 78-5,10, N %-25,14, Cl %- 12,7),.
A szintézis -egy más módon - kereskedett Forgalomban kapható Rihavinn·5 M-böl k.imdalva Is megvalósítható az alábbiak szerint;
28,4 g (ti 6,4 mmól) 1 -b-D-bfeoforasozil-1,2,4-tríazö;-3-fcarboxamid (RibavírinÍM) (<5) képleté vegyül^:], 206 ml eeetsav&nhidrkj és 56 ml piridin elegyét éjszakán át szobabőmérsékleteö kevertük. Az így kapott tiszta oldatot vákuumban bepótolva világos, habszerö terméket kaptunk 43,1 -g (kvantitatív) hozammal. Ez a bab vékonyrétegkrematogrsEás (röviden; VRK) elemzéssel homogénnek bizonyult, ezért közvetlenül felhasználtuk tiszíiíás nélkül a következő lépésben. Az anyag kis mennyiségét gyors kronraiíigráöával („ílasb kromaíogránával) tisztítottuk, és így analit ikai tisztaságú mintához jutottunk.
{H-N.MR Spektrum (300 MHz, DMSO-ds, ő ppm}: .2,0I,2,08, 2,09 (3-s, 9H, COCHS>, 4.36 (m, 1H), 3,52 (tn, 2H), 5,58 (t, 3ΪΓ), 5,66 (rn, Hl), 6,33 (d, 11-1, í - 3,0 Hz), C;H), 7,73,7,92 (2$, 2H, COKIM 8,86 (s, I H, €44 triazoi).
Eismamslízls a C(sHi$HA összegképletre: C, Η. N,
43,1 g (11.6,4 nrmól) (9) képletü tennék és SöG ml kloroform keverékéhez 244 ml trietíl-amínt adtunk, és az elegyet só-jég-fördöben 0 cC«ra hűtöttük. Az elegyhez 30,7 ml (33Ö mmól) ibszfor-oxikforidoí csepegtettünk keverés közben, es az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni. Az elegyet szobahőmérsékleten I órán át kevertük. Ebben az időpontban a. reakcióelegy vékönyrétegkronrategráfiás vizsgálata (kifej lesztöszerként hexán ás aceton 3 : 1 arányú elegyének az alkalmazásával) a kiinduló anyag teljes elfogyását mutatta. A barna színű reakeiéelegyeí vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot 500 mi klóréformbsn oldottuk. Ezt a szerves oldatot háromszor mostak 2öÖ ml telített vizes náíri-um-hidrogén-karbonát oldattal, utána vízmentes nátríum-szusfátott szárítottak, és vákuumban begárolsA A maradékot szilikagéien gyorskromatográfíüvai vizsgáltuk Eiuálószerként 2Ö % aeetont tartalmazó hexán eiegyének a felhasználásával 33, H g (Ribavirlnre számítva 81 %) hozammal amorf, szilárd alakban tiszta (1Ö) képletö vegyületet kaptunk, amely az auiertíikus mintával bármely szempontból összehasonlítva azonos; olvadáspont: 101-103 ÖC. IRspekttyim {káíium-bromid} v 2250 <CN), 1750 (C-O), cm’:
’H-NMR spektrum (300 MHz, CD£l;, δ ppm): 2,04, 2,00,20,7 <3s, 9H, acetiPmetlíek}, 4,15 :« IH), 4,40 (m, 1H)S 5,47(t, IH), 5,63 (dd, IH), 5,95 (d, IH, J - 3,2 Hz, CtH),8,34 (s, IH, C5Htriazol).
4,0 g (11,4 mmól) í 1Ö> képletö vegyület és 100 ml metanol szuszpenziójához 12 ml 1 moláris metanolos náttiam-metexid-oldatot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertük. Ezután az oldatot 4-es pH-ra savanyítottak metanollal mosoit Dowex Í-Γ gyantával, a gyantát kiszűrtök, és a szötleteí vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot minimális 'mennyiségű (15 ml) metanolban oldottuk, és nyomásálló· edénybe vittük át. 0,61 g (11,4 mmól) ammöíHum-kloridot és. 75 mi ö °C hőmérsékleten száraz ammáoiagázza! telített metanolt adtunk hozzá, az edényt lezártuk, és az oldatot éjszakán áí szobahőmérsékleten kevertük, utána az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, és az így kapott maradékot acetonittil és etanol keverékéből áíkristálvosítöíRfk. így a (8) képletü vegyületet kristályos, szilárd alakban 2,95 g (93 %) hozammal nyertük. Ez a minta egy autentikus mintával minden szempontból azonosnak bizonynít.
Egyes gyógyászati adagolási formákban a vegyületek prodrug (prekorzor) alakjai, különösen acilezett (acetilezett vagy ínás acHcsopoitot tartalmazó) származékok, piridin-észferek, valamint a találmány szerinti vegyületek különböző séíbcmáí előnyösebbek, és egy beteg kóros állapotának kezelési módszere szerint adagolhatók. A szakterületen átlagos képzettséggel rendelkező személy felismerheti, nőként móáosiíhatók könynyen a találmány szerinti vegyületek olyan prodrug formáikká, amelyek megkönnyítik az aktív komponens felszabadulását (célba juttatását) egy célzott hatóhelyre a beteg gazdaszervezetén belük A szakterületen átlagos képzettségű személy kiaknázhatja -- ahol ez lehetséges - a prodrug. alakok kedvező íármakokinetikaí paramétereinek az előnyéi a találmány szerinti vegyületeknek a fölszabadítására, egy célzott hatóhelyre a gazdaszervezetet* vagy a beteg szervezetén beiül, a vegyület várt hatásának a maximálása céljából.
A leírásban közölt vegyületek egyik prodrug-álakju képzésének egy kiszemelt mintája az alábbi. A Víramidme*'*' legegyszerűbb prodrug formája a írl-O-seetil származéka. A tri-O-acetil-származékot az 1. reakcíóváziatbas szemléltetett módon állítjuk elő.
A Vlramidlne!M S'-retinoibzármazéka egy másik, egyszerű prodrug-ferms, amelyet a.2. reakelóvázlat szerint állítottunk elő.
A 3. reakeióvázlatban további Viramídme!M~5'~stermazékokai matatunk be.
A legtöbb ilyen vegyület irodalmi leírás szerint állítható elő (C. Serghemert és munkatársai: h kled.
Chem·., 36, S26-S3Ö (1993)],
A Vomtd:ínew kumarin alapó prodrug alakja a kővetkezőképpen nyerhető, .amint ezt a 4, reakcióvázsatban szemléltetjük.
Az ammosav-észterek kedvezőbb prodrugfoítnákríak tekinthetők, mivel adott esetben sztsreoszeiektív transzporíáló egységei tartalmaznak. A Vimmídím’M Wftós&vszarmoékai az 5, reakció vázlat szerte szinte• izáiha'ók,
A hatóanyagoknak a máj- és az epehólyag rendszerébe való specifikus célbajutíniására az -endogén, epesavas szállító (trarsszportáió) rendszer vonzó célpont. A Víramidím7*4 epesavas koitiugátunmínak a szintézise a 6. reakcióváziatbari bemutatóit módon vafósitható meg.
A prodrugok, illetve prödrugíermák egy másik osztályát alkotják a nukieofíászármazékek. A védett S’-monefószfát-származékok előállítását a 7. reakcíóvázlatban szemléltetjük.. A foszfátok neutrális szubsztitaensekkd végzett védelme útján nagyobb lipofíításü származékok alakíthatók ki, és várható, hogy ezek a sejtbe való bejutás után a megfelelő nsonalbszfátokká alakulnak vissza. A 7. reskcióváziatban Rj jelentése alkilcsoport, például CHsCfO)S-CH2CTh-: (CH3)ja-lC(H)S-CH-CHr; íCiNACCIOjS-CHíCblj-; (CH3}3CC(O)OCHr; CáHjC(O)S-Cf.t2C«r vagy HOCH>a-i,SS-CH2-CH2-esoport.
A prodrugok egy másik osztályát alkotják az aminosav-foszforíönídátok, amelyek a 8. reakcióváziat szerint színtetizálhaiők.
A 8A. reakció vázlatban más hatóanyag-monofoszfát-származékokat mutatónk be.
A V írasd dmeTÍV! szalíciláí alapú prodrugfonnál a 9. reakcióváziat szerint állíthatók elő,
A nukleozid-S'-di- és -trífoszfálok. tnég érdekesebbek lehetnék, mivel több metaboiikus lépést elkerülhetnek.
Az alábbiakban: feltehetően prodrug szerepet játszó llpofil nnkleotidokat szemléltetünk, amelyeket a 18, és 11. reakcióvázlat szerint állítunk elő.
A 12. reakeiévázlatban a Viramidine™ további típusú, potenciálisan foszfonát-proor-igformájat közöltök.
További, lehetséges pstsdmgfonaák. közé tartoznak a WO 98/39342, WO 98/39343, WO 98/3934 és WO 99/4SÖ16 szántó PCT szabadalmi bejelentésben közölt csoportok lehetséges kombinációi.
A Víramidlne™ prodrugis) nemcsak anyatnoleku Is („törzsvegyüiet”)-cukoregységének a mődosításával kaphatók, hanem a z am i d i n funkciós csoport derivatszáíása útján is,
A 13., 14., 15. és Só, reakciővázlatokban a prodrugok néhány olyan típusát ismertetjük, amelyek az amídincsopert módosításával állíthatók elő.
Nézetünk szerint az (1) képlett! vegyületek alkalmazhatók lesznek betegségek és kóros állapotok széleskörű kezelésére, ténylegesen bármely kóros állapot kezelésére, amely egy vagy több, találmány szerinti vegyűlet adagolására pozitív választ ad. Konkrétabban úgy tekintjük, begy a találmány szerinti vegyületek fertőzés, élósdl-fertőzés, rák, más daganatos megbetegedések vagy autoimmun megbetegedés kezelésére -alkalmazhatók. Továbbá úgy tekintjük, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók egy beteg specifikus szerveiben, igy a májban vagy szívbest fellépő betegségek vagy kóros állapotok célzására.
A ialáhsóny szerinti vegyületekkei szándékunk szerbit kezelhető fertőzések közé tartoznak például: a légúti szineieiális vírus (RSV), hepatitis B vírus (1-l.BV), hepatitis C vírus (HCV), az 1 és 2 típusú herpes simpíex, herpes genitális inetiúszerveken fellépő herpes), szaruhátgyagyuliadásos herpes, agyveiögynliadásos herpes, herpes zoster, az. emberi immnültiányí okozó vírus (HÍV), influenza A vírus, a hsmorrágiás lázat okozó hantáim vírus, az emberi papillonta. vírus (HPV), a bárányhimíő és gombás megbetegedések.
Szándékunkban áll a találmány szerinti vegyületekkei kezelni olyan élősdi-fertőzéseket, amelyek közé
ΙΟ tartoznak a protozoafertőzések, vstlasaxint hé; férgek és más, parazitás fertőzések.,
Nézetünk szerint vírus által okozott rákbetegségek vagy tumorok szintén kezelhetők a találmány -szerinti vegyületekkel, és a. hatás megnyilvánulhat a vírus által fertőzött sejtek neoplasztíkas állapotává végbemenő átalakulásának a gátlásában, valamint a virosokftak az. átalakult sejtekből más, normális sejtek irányában végbemenő szóródásának a gátlásában és/vagy a vírusok transzíőrmáíia sejtek szaporodásának a megállításában.
Szándékunk szerint a kezelhető autoimmun és más megbetegedések közé tartozik az Izületi gyulladás, pszoriázis, bélbetegség (a bélrendszer idlérzékertységével járó megbetegedés), fiatalkori cukorbetegség, lupa»,, multiplex selerosis, köszvény és köszvényes izületi gyulladás, neamatoid izületi gyulladás, az átültetett szerv vagy szövet kivetése, óriássejtes aríériagynlladás, allergia és asztma.
A találmány szerinti vegyűletek további figyelemre méltó alkalmazása például közbenső termékekként való felhasználásuk tnás nukleozsd- vagy nukleoíidanaiógok kémiai szintézisében, amelyek terápiás szerekként, vagy más célokra haszoálbatók.
A találmány szerinti megoldás emlősállat kezelésére alkalmas, ami abban áll, hogy egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény terápiásán és/vagy profilaktikusan hatásos mennyiségét adagoljuk. Ebben a vonatkozásban a Itatás kapcsolatban állhat az, emlősállat iímnonrendszerének egy részével, különösen az 1 és 2 típusú Hmfókln profilok egymáshoz viszonyított modulálásában. Ha az 1 és 2 típusú limfókin módosulása bekövetkezik, akkor különösen figyelemre méltó, hogy a módosítás mind: az 1 típusú, mind a 2 típusú limfokín szuppresszlójára vonatkozik, előnyösebben az 1 típusú limfokinek stimaiálása történik, vagy egy i típusú válasznak a 2 típusú válaszhoz viszonyított relatív fokozódása megy végbe.
Különösen: figyelemre méltó, hogy a VifarnidineiM 1.39 pg/ml koncentrációban fokozza az 1 típusú citokinek expE’esszióiáí és szintézisét (előnyösen aktivált) T-litnfocfiákfean; a különböző vizsgálatok eredményeit a 2-5. ábrákban szemléltetjük. A 2. ábra mutatja 5 mikromoláris Viramidine™ ((1) képletű vegyidet}, ribavirin, valamint levovirín hatását az 1 típusú cltokin szintézisre SEB-akíivák emberi T sejtekben (n ~ 5 donor), amelyen a vir&midm mutatja az 1 típusú válasz nyilvánvaló fokozódását a íriazollal, -mint kontrollal összehasonlítva. A 3. ábra grafikusan ábrázolja a Vframidíne1^ dózis-válasz hatását 0,425-1© pM tartományban az I típusú cltokin szintézisre SEB- (Stapbyiococcai Enteroíoxin B) által aktivált humáu T sejtekben (az adatok 4 egyesi donorra vonatkoznak), A 4, ábrában világosan kitűnik a fokozott 1 típusú válasz in vAo hatása egy kontakt hiperérzékenység (CHS) Vlramidlue™ mérésével; az. 5. ábra összehasonlítást mutat be a Viramidine: M és levoxúrín/ribavirin között a uokleozidkonceníráció csúcsértékn válaszára vonatkoztatva, és a válaszok csúcsérték-tartományára vonatkoztatva (az y-íersgely a válaszadók számát jelenti: egy adott kísérletben).
Emberi T-sejtek eSőúLlttása és ákimlfena v/bt? körülmények között fierferlás vérből származó ntononnkleáris sejteket izoláltunk egészséges donorokból, illetve reumatoid izületi gyulladásban szenvedő betegektől. A begyűjtött mintákat sűrűségi gradiens szerint centrifugáltuk, majd a ϊ-sejtekeí dúsítottak Lytpphofcwik :(One Lsmbda, Canoga Parit, CA) alkalmazásával, a szennyező srsonocitákat műanyagon végbemenő tapadásuk «tán távolítottak el. A tisztított T-sejtek tisztasági foka a kővetkező volt:. >99 % CD2+, <1 % .KLA-DR* és <5 % CD25A A sejteket RFMÍ-AF5- közegben (RFMM44O közeg, antely 2(1 ntM HEPES-puífcrt (pH - 7,4}, 5 %· autókig plazmát, 1 % L-glutamim, 1 % penícllIht/strepíomfeint és 0,05 % 2-tswkapieemnoh tartalmaz) tartottuk.
A citokin fehérje koncentrációinak a nteghatározására T-sejteket (7 s ΚΓ sejt 1 ra! térfogatban), 10 »g PMA.-vai és 0,5 gg. íononőeinnei aktiváltunk [mindkét a-nyagot a Calbiochem cégtől (La .fólia, CA) kaptuk], és 24-üregü lemezeken ö-20 μΜ koncenlráelólú siakfeozíd jelenlétében 48 órás át 37 °C hőmérsékleten, $ % CO:; jelenlétében, nedvesített inkubátorban Íukubáltuk. A. sejtből származó eltekhtermelést elemeztük az aktiválást követően a íeiüiúszókban. Szaporodást és életképesség! vizsgálatok céljára a fenti protokollt ágy módosítottuk, hogy 9ő-üregy femezal&kot alkalmíszíursk 0,2 x ló6 sejttel 0,2 ml. téríőgafhan, és .az aktiválást 2 ng PMA-val és 0,1 p.g iwotócíimeí végeztük. Killős vizsgálatainkba» 5 x 10'’ T-sejtel 2 ml térfogatban akíiváteRk 20-»g PMA-val * 1 μ§ ionomícimel. Alternatív módon a sejtek fó vIóo körülmények között is aktiválhatok SEÖ-val, közölt eljárások alkalmazásával, itt az. összes RNS-t izoláltuk T-sejiekbol ő-24 órás: ínkubálás után, és RT~PCR módszerrel elemeztük a különböző eitokluek és gyulladásközvetitök mRKS szintjeinek a meghatározása céljából. Továbbá, külön kísérletekbe» emberi T-sejteket további tisztitássak vetettünk alá (ehhez: sejtdúsitó reagenseket alkalmaztunk, amelyek beszerezhetők a Siet» Cell Tecimologies cégtől, Vancouver,. ÖC) és: igy CD-fe tiszta popniádóit nyertük (<1 % CDfef a RosetfeSEB tanán CD4* T-sejt izolálás! reagens), valamint tiszta populációkban CDS·!· (<í % CD4+ a RoseöeSEB humán CD4+ T-sejt izolálást reagens alkalmazásával) alcsoportokat kaptunk, amelyek után 1 x lé/' sejbnsl sejtet aktiváltunk PMA-val és ionomiemuel ugyanúgy, mint az összes T-sejtet involváló kísérletelnkherí.
A^gOdyjibjegragelfefóri^cjmta.elemzése
Az -emberi citokin koncentrációit meghatároztuk sejtes felülúszőkban, megfelelő hígítás után BUSA készlet alkalmazásával, amely specifikus követező anyagokra: 1L-2, ihbig, TOFö,. IL--4 és 1L-5 iBiosettrce Intemstioual, Camorilfó, CA)·. Az egér citokin szintjeit (cltökínkonceníráclóit) olyan EUSÁ készlettel határoztuk meg, amely az egér IFNg és IL-4 anyagaira specifikus (R és B rendszerek, Μίηκβκροϋδ, NM). Az összes· EUSÁ eredményt pg/ml egységekben fejeztük ki. Bemutatunk egyes adatokat az aktivált kontroli százalékában, amit úgy számhotíunk ki, hogy az aktivált T-sejt teszt-nukleozki jelenlétében mutatott citokin szintjét osztottuk a kezdetien, aktivált T-sejtek. dtokinszlntjávd, és az eredményt. 1 Oö-zal szoroztuk. Ha a teszt-nukleozidok dtokinszintjeire kifejtett hatás zérus, akkor ez 1Ö0 %-os aktivált korstrollértéket ad. Alternatív utódon szemléltetjük, az adatokat, mint az aktíváit kontrolihoz viszonyítod százalékos változást [feszt pgónl-ből kivonjuk az aktivált kontroll pghol-í, és a kapott értéket őszijük az aktivált kontroll pg/mi~rel, majd a kapott eredményt l ΟΘ-zal szorozzuk). Ha a teszt-nukleozldek által a citokinszintekre kifejtett hatás zérus, akkor ez 0 %~oí jeteot.
Á kontakt btarszeazíbifitás (CHS)
A DNFB kontakt allergéo reakcióképességét BAEB/c egereken határoztuk meg régebbi közlés szerint (N. K. Ishü és munkatársai (1994): ,,A BNF'B kontakt érzékenysége (CS) BALB/e egereken'', 3. hívest, Dersnafói., 102, 321], Röviden: Satal egereket érzékenyitettüuk (szenzíbílízáitunk) 20· pl 0,3 %-os DN.FB oldattal (oldószer aeeton és olívaolaj 4 : 1 arányú keveréke) a leberotvált hasi területükön.. A CHS optimális kiváltása céljából az egereket mindkét Öllök mindkét oldalár· kezeltük 2Ő μί. 0,22 %-os DhíFB oldattal a szeszibiltzálás után 5 nappal. A nen?-érzékcnyÍíett egeerket szintén kihívásnak tettük ki, és kontra Siókként alkalmaztuk minden egyes kísérletünkben. 24 óra nfelva a fel vastagságot mórfek, és a DNFB-re adott választ úgy értékeltük ki, hogy a kihívás utáni -értéket a kihívás előtti értékből kivontuk. A meghatározott esetekbe»
3Ζ
7-p-D-riboíkranozi:i-4-oxoplrröiö[2,3-d]pírímidrn-5-karhoxaHhdhst adagolunk 6,2 gg metmylségbes 5Ö pl PBS-ban (0,3 mg/kg) vagy 12,4 pg mennyiségben 100 gl PBS-ban (0,6 mg/kg) irslraperitoneáíis hyiekcsó útján a DNFB-vel végzett kihívás Időpontjában. A 7-p-D~ríboíhr<an<í2.:il-4-ox.opirroio(2J3:-djpírímkíin-5-karboxamídrnnek ezek a dózisai előzetes optimálást vizsgálatok során, maximális hatást váltottak ki. A végső fülvastagság mérése után az egereket lefejez®, és axilláris/iateráhs axílláris nyirokcsomóikat eltávolitolíük. Az összes sejtes RNS-oak az izolált nyirokcsomóból való -elkülönítése után RT-F'GR és Sonthem Slot elemzéseket végeztünk, és az egér H-'Ng, 1L-2 és IL-19 mRNA szintjeit monltoroztuk.
Általában feltételezik, hogy az. Immunválasz eltolódása egy t típusú válasz irányában kedvező, Ennek következményeként ágy tekintjük, hogy a találmányi szintnek megfelelő vegyületek különösen hasznosak lehetnek vtebetegségek kezelésében (előnyösen olyan vírusfertőzések esetén, ahol az 1 tipasú válasz csökken, vagy gátolt). Különböző vizsgálatokat végeztünk immunválasz módosítása hatékonyságának az alátámasztására, és az alábbiakban példaszerűen összefoglaljuk a kiszemelt vegyüietekkei végzett néhány kísérletünket.
/» v/mo;
Viratnidiue'^ gátolta a Ruta i'oro vírusfertőzést LLC-MK2-ben (Rhesns-majom sesesejtjerben) ECÍ£Í 8· mg/ml értékkel (Adames-íörzs), illetve 12 mg/ml értékkel (Ballíeí-törzs); s CG;·® értek 3-2Θ mg/ml-nek adódott (1,0-1,2 vírusfökozat).
/» vívó.'
ViramidmeíM sznhkutás vagy orális adagolása 100 %-os túlélést eredményezett (1.Ö C57BL/6 egér/csoport) PTV' szubkután befecskendezés- útján (Adames-íörzs).
órával a PTV fertőzés titán í« v/vo körülmények között a minimális hatásos sznbkntán adag 32 mg/kg-nak adódott a riba-vlrin esetében és 96 mg/kg-nak a VlramidmefM esetében, ha azt szubkutáa úton naponta kétszer 5 napon át adtuk. A PTV általi fertőzés után 24 órával m vívó a legkisebb hatásos orális adag 2Ö mg/kg-nak adódott rtbavirm esetében és 40 nag/kg-nak találtuk Vúamidme!M esetében, ha az: adagolást orálisan: naponta kétszer 5 napon át végeztük.
Általában- a találmány szerinti .legelőnyösebb alkalmazások azok az. alkalmazások, ahol a hatásos vegyületek relatíve kevésbé dtotoxlkusak a nem célzott gazdasejtekkel szemben, és relatíve hatékonyabbak a célsejtekkel szemben. Ebből a szempontból az is előnyös lehet, hogy az L-noktozidoknak nagyobb & stabilitásuk a D-unkieozidokkai összehasonlítva, és ez kedvező fermakokinetlkát eredményezhet. Ez az eredmény abból következik, hogy az: L-nukleozidokat az enzimek nem Ismerik fél, és így élettartamuk felezési ideje hosszabb..
Nézetünk szerint a találmány szerinti vegyületek: í« vívó, í« váró vagy m? vivő körülmények között adagolhatok, bármilyen megfelelő gyógyszerlórtnában, bármilyen megfelelő protokoll (adagolást rend) szerint így tehát az adagolás orálisam parenterállsau (igy sznhkután injekció útján, intravénásán, hrtramuszknlártsan, Hi&aeíszterfiáhs injekcióval vagy Inöíziós eljárással), inhalálhaíö (be lélegezhető) permet (porlasztás) álján; rektálisan, topikosan és más úton is adagolhatok olyan adagban és adagolási egységekben, amelyek a szokásos nemtoxikus gyógyászati szempontból elfogadható vivőattyagokaí, segédanyagokat és vehitelamokat tartalmazzák,
Nézetünk szerint a találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve fermulálhatók, Á találmány szerinti vegyületek például orális úton gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában adagolhatók. Mivel a találmány szerinti vegyületek legtőbbnyire vízben oldhatók, intravénásán fiziológiás konyhasőoldatban (például kdiülbelül 7,2-7,5 pH-értékre pufferoiva) sdagolhaíók. Erre a célra a szokásos pufferokat, így foszfátokat, dikarboaátokat vagy nitrátokat használhatjuk. Nyilvánvaló, hogy egy átlagos képzettségű szakember a gyógyszcrfermákat (összetételeket) a leírás kitatsitásafe belől módosíthatja, és így számos összetételt (gyógyszeribrmát) alakíthat ki az adagolásiak egy bizonyos útjára anélkül, hogy a találmány szerinti készítmények stabilitása csökkenne, vagy terápiás aktivitásuk, veszendőbe menne. Különösképpen nyilvánvaló,, hogy a találmány szerinti vegyőletek olyan irányú módosítása, amelynek célja vízben vagy más vehikulsmhan való oldékonyságuk növelése, csekély módosítással (például sóképzés, észterezes) könnyen megvalósítható; és ez teljes egészében a szakterületen elért átlagos gyakorlattal megvalósítható. Ugyancsak teljesen belül van a szokásos képzettség határain egy -adott vegyület adagolási útjának a módosítása és adagolási rendje azzal a céllal, hogy a találmány szerinti vegyületek ibrrnakökinílkáját a betegekéit elérhető maximálisan kedvező hatás céljából módosítsuk.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek adagolhatok önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva a Emii fertőzések vagy kóros állapotok kezelésére. A találmány szerinti kombinációs terápiás értelmében legalább egy, találmány szerinti vegyületet vagy annak valamilyen funkciós származékát és legalább egy, másféle gyógyászati szempontból hatásos komponenst adagotok. A hatásos koraposens(ekj és gyógyászati szempontból hatásos szerek adagolhatok külön-külőn vagy együtt; ha küiön-külön adagoljuk őket, akkor ez történhet egyidőhen vagy elkülönítve, bármilyen sorrendben, A hatásos komponensek és gyógyászati: szempontból hatásos szerek mennyiségeit, valamint az adagolás időzítését ügy választjuk, hogy a. kívánt kombinált terápiás: hatást elérjük. A kombinációs terápia előnyösen azt jelenti, hogy egy találmátty szerinti vegyületet vagy annak fiziológiailag megfelelő funkciós származékát és agy, az alábbiakban felsorolt hatóanyagot adagolunk,
További, hatóanyagok és: hatásos komponensek, amelyek nézetünk szerint egy (I} képlet szerinti modulátorral kombinálva hatékonyak: antivirális hatóanyagok, például az interferon, beleértve, de azokra nem: korlátozva az interferon a és γ típusát, ríhavirín, aciklovir és AZT!M; gombaellenes hatóanyagok, igy a tolnádat, Fungizone!M, Lotrímhs^', MycelexX Nystatin és Ámphotoricfo; parazitaeliens hatóanyagok, például a Mlntezol™, Nicloeids™, Vcrmox™ és Elagyl':yí; bélrendszerben ható szerek, például az Iramodt»m,M, Loínotí:l!M és Pbazyme^k dagaoatgá&ő hatóanyagok, így az interferon a és y, AdriamycmX Cytoxan™, ItnuranX Msthotrexate, MithracmX Tia«oforin!M, 'faxolX dermatológiai' hatóanyagok, például az Aolovsfe™, Cyc.loeortÍN!, DenorexÍM, E!oroneíív', OxsoraíenX kőszénkátrány és szaíicnsav; migrén elleni készítmények, például ergotaminvegyüteíék;: fentebb fel net» sotölí szteroidok és imrmtnszppresszív agyagok, ezek között a clklospormok, Diprosose™, hklrokoríizon; Floron X Ltdex ' M, Toptort és Valisone; metabofikus szerek, igy az inzuiin és más hatóanyagok, amelyek a fenti kategóriákba nem oszthatók, ezek közé tartoznak péklátsi a chokrnek, így az IL-2, iL-4,1L-6, 1L-S, 3L-1Ö és IL-12, Különösen előnyős printer hatöaoyagök az AZT, 3TC, ^-szubsztítuált guanozinanaiógok, 2,3-didezoxlmtkleozíöok, jníerleukm 11, interferonok, például az laB-interferenok, tukarezoi, levamízol, izoprinozls és a cíklollgsánok,
Az ilyen további: terápiás szerek közé tartoznak például olyan ágensek, amelyek az immunrendszer módosítása szenipoutjóbók vagy ezzel kapcsolatos kóros álíapotokban hatásosak, amilyen például az AZT, 3?C, S-szsbsztituált gti&oozin-analőgok, 2’,3:>-átáezoxsnökleozjáok, interteukfo 11, interferonok, például az «-interferon., takarezol, levsraízol, izoprinozi.n és & clklolignánok. A találmány szerinti egyes vegyületek továbbá hatásosak lehetnek a találmány szerinti bizonyos ágensek biológiai aktivitásának a fokozásában olyan módon, hogy ezen vegyüfeek meíaboíizmasáí, illetve inaktivitását csökkentik; erre a célra. együttesen adagoljuk őket.
Ami az adagolást alléit, a szakterületen szokásos képzettséggel rendelkező személy tudatában w? annak, hogy egy terápiásait hatásos mennyiség, a fertőzés, vagy a kezelni kívánt kóros állapot, esnek súlyossága, az alkalmazandó kezelési rend, az alkalmazott hatóanyag f&rroakokmstíkája, valamint a kezelt páciens (állat vagy ember) szerint változik. Úgy tekintjük, hogy alternatív adagolások lehelnek. tnegfelelőek, beleértve a 0,5 mg/kg és 0,1 mg/kg közötti, és ennél alacsonyabb adagokat, úgyszintén a ö,5 és 1,0 mg/kg közötti: tartományt, vagy ennél nagyobb adagokat is. Továbbá, figyelembe kell venni, hogy a kezelés sikert érhet el viszonylag alacsony (í) képletö vegyületek viszonylag csekély pfezmakonceslrációlríál bizonyos vírusfertőzések esetén, más vírusfertőzések azonban relatíve megás adagokat: igényelhetnek. Nézetünk szerint azonban a megfelelő adagolási rendet úgy kell kidolgozni, hogy kis mennyiségei adagolunk, majd ezt a mennyiségei növeljük mindaddig, amíg megenge&eteileiméraem válnak a károsodások (mellékhatások), vagy addig, amíg a kívánt hálást el nem érjük.
Az aktív vegyidet adagolása terjedhet a folyamatos adagolástól (Intravénás becsepegtetés) a naponta többszöri, súlyosabb orális adagolásig (például naponta négy adagolásig); és ez például orálisan, helyileg, parenterálisan, Intramuszkulárísan, intravénásán, szubkután úton, trsnszderruálssan (arai szükségessé teheti egy behatolást .fokozó szer alkalmazását), bukkálís&n (száíüregen át) és végbélkúp alkalmazásával történhet egyéb adagolási utakon kívül.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása céljából egy vagy több, találmány szerinti vegyüld terápiásán hatásos mennyiségét előnyösen: bensőleg keverjük egy gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyaggal a szokásos gyógyszertechmiiógiai műveletek útján, és így adagolási formát kapunk. A vivőanyag változatos formákban lehet az adagolni kívánt készítmény formájától függően, például az orális vagy parenterális jelleg szerint. Orális adagolási formában .előállított gyógyszerkészítmények esetében bármilyen szokásos, a gyógyszerészi gyakorlatban alkalmazott közeget alkalmazhatunk. Folyékony orális készítmények, például szuszpenziők, elixírek és oldatok esetében megfelelő vívőanyagok és adalékok: víz, gíikolok, olajok, alkoholok; ízesítőszerek; tartósítószerek; színezékek; és ezekhez hasonló szerek. Orális, szilárd készífnfetiyek esetében - ami lyenek, a porok, tabletták és kapszulák—megfelelő vívőanyagok é$: adalékok: keraényitők, eukor-vívőanyag, így dextróz, maradt, Iaktóz és rokonaik; hígítószerek; szemesézó (granuláló) szerek, a gördülékenységet elősegítő anyagok, kötőanyagok; a készítmény szétesését elősegítő szerek. Kívánt esetben a tabletták vagy kapszulák bélben oldható vagy a tartós felszabadulást biztosító bevonató láthatók el standard eljárások útján.
Parenterális készítmények esetében a vívóasyag szokás szerint steril víz vagy vizes konyhasóoldat, bár más komponensek, ezek között diszpergálőszerek és foglalhatók a készítménybe. Természetesen, ha steril vizet kell alkalmazni és steril állapotában megtartani, akkor a készítményeket és vivöanyagokaí szintén sterilizálni kell. Eíóáiííthatók továbbá befecskendezhető szuszperodók is, ebben az esetben megfelelő, folyékorty vivőanyagohat, szuszpendáló- és ezekhez hasonló szereket alkalmazhatunk.

Claims (7)

  1. t Az {}.) képletü karboxamidin vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, ahol a vegyidet D-konilguráeióban van, az alkalmazása hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis 8 vírus (HBV) által okozott vírusos fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (!) képletü vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója a hídroklorídsó.
  3. 3. Az I. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vírusos fertőzés HCV- fertőzés.
  4. 4. Az i-3. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális adagolásra van kialakítva.
  5. 5. Az i-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer égy van kialakítva, hogy a ixáeg testtömegének I kg-jára vonatkoztatva ő, I mg és 4ö mg közötti vegyidet dózist tartalmaz.
    ö. Az l-S. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer klegészitöleg Interferont tartalmaz,
    ?. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az interferon alfa-interferon.
  6. 8. Az í, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény egy szilám orális preparátum.
  7. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítményben az (f) képlető vegyidet gyógyászati szempontból elfogadható sója a .hídroklorídsó.
HU0300027A 2000-02-15 2001-02-15 Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base HU229480B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18267600P 2000-02-15 2000-02-15
US09/595,365 US6455508B1 (en) 2000-02-15 2000-10-05 Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
PCT/US2001/040148 WO2001060379A1 (en) 2000-02-15 2001-02-15 Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300027A2 HUP0300027A2 (en) 2003-05-28
HUP0300027A3 HUP0300027A3 (en) 2003-09-29
HU229480B1 true HU229480B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=26878297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300912A HUP0300912A2 (hu) 2000-02-15 2001-02-15 Karboxamidin-módosított, kétgyűrűs bázisú nukleozidanalógok
HU0300027A HU229480B1 (en) 2000-02-15 2001-02-15 Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300912A HUP0300912A2 (hu) 2000-02-15 2001-02-15 Karboxamidin-módosított, kétgyűrűs bázisú nukleozidanalógok

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6455508B1 (hu)
EP (3) EP1278528A4 (hu)
JP (3) JP4975930B2 (hu)
KR (2) KR100811927B1 (hu)
CN (2) CN1268335C (hu)
AT (1) ATE377422T1 (hu)
AU (2) AU783142B2 (hu)
BR (2) BR0108402A (hu)
CA (2) CA2399208C (hu)
CY (1) CY1107103T1 (hu)
CZ (2) CZ20022799A3 (hu)
DE (1) DE60131250T8 (hu)
DK (1) DK1257281T3 (hu)
ES (2) ES2295148T3 (hu)
HK (1) HK1051149A1 (hu)
HR (2) HRP20020583A2 (hu)
HU (2) HUP0300912A2 (hu)
IL (3) IL150990A0 (hu)
MX (2) MXPA02007931A (hu)
NO (2) NO20023852L (hu)
NZ (2) NZ521390A (hu)
PL (2) PL200140B1 (hu)
PT (1) PT1257281E (hu)
RS (1) RS20090086A (hu)
RU (2) RU2259831C2 (hu)
SI (2) SI21077A (hu)
SK (2) SK287765B6 (hu)
WO (2) WO2001060381A1 (hu)
YU (1) YU61502A (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831069B2 (en) * 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US7638496B2 (en) * 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) * 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
CA2434386C (en) 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003037908A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Ribapharm Inc. Antiviral combination therapy and compositions
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
HUE033832T2 (hu) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil-nukleozidok, interferonnal és Flaviviridae mutációval kombinációban
PL377287A1 (pl) 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US20040197292A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 The Procter & Gamble Company Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant
US20040202636A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Kaczvinsky Joseph Robert Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant
US20040197287A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 The Procter & Gamble Company Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant
US20050009848A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. Use of antivirals against inflammatory bowel diseases
US6930093B2 (en) * 2003-07-10 2005-08-16 Valeant Research & Development Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
US20050095218A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-05 The Procter & Gamble Company Personal care composition containing a detersive surfactant, an antidandruff component, and ketoamide surfactants
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
JP4516863B2 (ja) * 2005-03-11 2010-08-04 株式会社ケンウッド 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
CA2634749C (en) 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
JP2009522281A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 トランスレーショナル セラピューティクス，インク． 翻訳機能障害に基づく治療法
US8497292B2 (en) 2005-12-28 2013-07-30 Translational Therapeutics, Inc. Translational dysfunction based therapeutics
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345941B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) 2006-10-27 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
RU2466729C2 (ru) * 2006-12-28 2012-11-20 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
CN101801982A (zh) 2007-07-17 2010-08-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 用于治疗丙型肝炎感染的大环吲哚衍生物
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
NZ590638A (en) 2008-07-22 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLIC QUINOXALINE COMPOUNDS AS Hepatitis C Virus NS3 PROTEASE INHIBITORS
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
CN102978264B (zh) * 2012-11-14 2014-12-10 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 一种他立韦林的制备方法
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
MX2018001073A (es) * 2015-08-06 2018-06-12 Chimerix Inc Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales.
EP3684771A1 (en) 2017-09-21 2020-07-29 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3991078A (en) 1971-06-01 1976-11-09 Icn Pharmaceuticals, Inc. N-substituted 1,2,4-triazoles
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3984396A (en) 1971-06-01 1976-10-05 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters
US3962211A (en) * 1975-01-13 1976-06-08 The University Of Utah 7-substituted nucleoside compounds
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
JPS6426593A (en) 1987-07-21 1989-01-27 Asahi Glass Co Ltd Nucleoside derivative
US4892865A (en) * 1987-12-01 1990-01-09 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents
UA46815C2 (uk) * 1996-01-23 2002-06-17 Ай-Сі-Ен Фармасьютикалз, Інк. Спосіб модуляції реакції тн1 і тн2 в активованих т-клітинах людини, спосіб лікування пацієнта, спосіб лікування захворювання
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
ES2195970T3 (es) * 1996-10-16 2003-12-16 Ribapharm Inc L-ribavirina y usos de la misma.
JP2003511454A (ja) * 1999-08-27 2003-03-25 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2399208C (en) 2010-04-13
NO20023852L (no) 2002-10-09
JP4975930B2 (ja) 2012-07-11
SK11492002A3 (sk) 2003-02-04
DE60131250D1 (de) 2007-12-20
PT1257281E (pt) 2007-12-11
DE60131250T8 (de) 2009-01-15
ES2295148T3 (es) 2008-04-16
RS20090086A (en) 2010-06-30
JP2004510691A (ja) 2004-04-08
IL150555A0 (en) 2003-02-12
CA2395854A1 (en) 2001-08-23
BR0108401A (pt) 2004-01-06
EP1257281B8 (en) 2008-01-23
IL150990A0 (en) 2003-02-12
HRP20020583A2 (en) 2005-10-31
AU3845001A (en) 2001-08-27
EP1813278B1 (en) 2014-10-29
IL150990A (en) 2009-05-04
CY1107103T1 (el) 2012-10-24
AU783142B2 (en) 2005-09-29
WO2001060381B1 (en) 2001-11-01
NO20023852D0 (no) 2002-08-14
PL200140B1 (pl) 2008-12-31
NO329927B1 (no) 2011-01-24
RU2002120483A (ru) 2004-01-27
WO2001060379A1 (en) 2001-08-23
BR0108402A (pt) 2003-03-11
DK1257281T3 (da) 2008-01-14
EP1278528A1 (en) 2003-01-29
KR100811927B1 (ko) 2008-03-10
EP1278528A4 (en) 2003-03-19
HUP0300912A2 (hu) 2003-08-28
KR20030032917A (ko) 2003-04-26
HK1051149A1 (en) 2003-07-25
DE60131250T2 (de) 2008-08-28
PL365239A1 (en) 2004-12-27
CZ20022798A3 (cs) 2003-03-12
RU2259831C2 (ru) 2005-09-10
JP2009102406A (ja) 2009-05-14
SK11572002A3 (sk) 2003-02-04
HUP0300027A3 (en) 2003-09-29
MXPA02007932A (es) 2004-10-15
EP1813278A1 (en) 2007-08-01
NZ520877A (en) 2004-12-24
CN1268335C (zh) 2006-08-09
EP1257281B1 (en) 2007-11-07
US6455508B1 (en) 2002-09-24
PL357945A1 (en) 2004-08-09
CN1420779A (zh) 2003-05-28
SI21076A (sl) 2003-06-30
EP1813278B9 (en) 2015-04-01
NO20023855L (no) 2002-10-08
CN1438891A (zh) 2003-08-27
ES2528429T9 (es) 2015-05-07
NZ521390A (en) 2004-05-28
CA2399208A1 (en) 2001-08-23
JP5253204B2 (ja) 2013-07-31
RU2002120922A (ru) 2004-01-27
ES2528429T3 (es) 2015-02-09
YU61502A (sh) 2006-03-03
SI21077A (sl) 2003-06-30
JP2004509061A (ja) 2004-03-25
EP1257281A1 (en) 2002-11-20
CZ20022799A3 (cs) 2003-09-17
AU4798801A (en) 2001-08-27
EP1257281A4 (en) 2003-03-19
MXPA02007931A (es) 2004-10-15
KR20030005190A (ko) 2003-01-17
HRP20020657A2 (en) 2005-10-31
CZ302327B6 (cs) 2011-03-16
HUP0300027A2 (en) 2003-05-28
SK287765B6 (sk) 2011-09-05
NO20023855D0 (no) 2002-08-14
ATE377422T1 (de) 2007-11-15
WO2001060381A1 (en) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229480B1 (en) Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US6815542B2 (en) Nucleoside compounds and uses thereof
US6495677B1 (en) Nucleoside compounds
FI91764C (fi) Analogiamenetelmä asyylideoksiribonukleosidijohdannaisten valmistamiseksi
JP2003160585A (ja) 造血改善のためのオキシプリンヌクレオシド、およびそれらの同族体、ならびにそのアシル誘導体
CA2384326A1 (en) Compositions and methods for l-nucleosides, l-nucleotides, and their analogs
US20090176721A1 (en) Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
WO2008052722A2 (en) Use of ribavirin-conjugates as an anti-viral drug
EP1132393A1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
ZA200206468B (en) Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base.