JP2004509061A - カルボキサミジンで修飾した単環式塩基を有するヌクレオシドアナログ - Google Patents
カルボキサミジンで修飾した単環式塩基を有するヌクレオシドアナログ Download PDFInfo
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、ヌクレオシドアナログの分野に関する。
【0002】
(背景技術)
リバビリン(1−β−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)は、単独療法として(呼吸器合胞体ウイルス、Hall, C. B., McBride, J. T., Walsh, E. E., Bell, D. M., Gala, C. L., Hildreth, S., Ten Eyck, L. G., W. J. HallによるAerosolized ribavirin treatment of infants with respiratory syncytial viral infection. N. Engl. J. Med. 1983, 308, 1443−1447)、およびインターフェロンαとの組み合わせ療法として(C型肝炎ウイルス、Reichard, O., Norkrans, G., Fryden, A., Braconier, J−H., Sonnerborg, A., Weiland, O.によるRandomized double blind, placebo controlled trial of interferon alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998, 351, 83−87)、ウイルス疾患を処置する際の効能が実証されている、ヌクレオシドアナログである。最近報告された研究は、リバビリンのインビボ使用は、ウイルス複製の直接的な抑制によるだけでなく、T細胞が媒介する免疫を増大する能力によることができることを示している(Hultgren, C., Milich, D. R., Weiland, O., Sallberg, M.によるThe antiviral compound ribavirin modulates the T helper Type 1/ Type 2 subset balance in hepatitis B and C virus−specific immune responses. J. Gen. Virol. 1998, 79, 2381−2391; Ning, Q., Brown. D., Parodo, J., Cattral, M., Fung. L., Gorczynski, R., Cole, E., Fung, L., Ding, J. W., Liu, M. F., Rotstein, O., Phillips, M., J. Levy, G.によるRibavirin inhibits viral−induced macrophage production of tumor necrosis factor, interleukin−1, procoagulant activity fgl2, prothrombinase and preserves Th1 cytokine production but inhibits Th2 cytokine response. J. Immunol. 1998, 160, 3487−3493; Martin, M., Navas. S., Quiroga, J. A., Pardo, M., Carreno, V.によるEffects of the ribavirin−inteferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis hepatitis C patients. Cytokine 1998, 79, 2381−2391)。リバビリンのこの免疫調節効果は、ヒトおよびマウスの両方由来の活性化T細胞によって産生される1型サイトカインのレベルを測定することによって(Tam, R. C., Pai, B., Bard, J., Lim, C., Averett, D. R., Phan, U. T., Milovanovic, T.によるRibavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile. J. Hepatol. 1999, 30, 376−382)、および他の測定法によって、インビトロで実証され得る。リバビリンによる1型サイトカインバイアスの誘発は、マウス系のインビボにおいて機能的に重要である(Tam, R. C., Lim, C., Bard, J., Pai, B.によるContact hypersensitivity responses following ribavirin treatment in vivo are influenced by Type 1 cytokine polarization, regulation of IL−10 expression and costimulatory signaling, J. Immunol. 1999, 163, 3709−3717)。
【0003】
哺乳動物の免疫系は、2つの主なクラスのリンパ球:Bリンパ球(B細胞)お(これは、骨髄で生成する)およびTリンパ球(T細胞)(これは、胸腺で生成する)を含む。B細胞は体液性免疫(すなわち、抗体産生)に大きく関与し、T細胞は細胞性免疫に大きく関与する。
【0004】
T細胞は通常2つのサブクラス、ヘルパーT細胞および細胞毒性T細胞に分類されると考えられる。ヘルパーT細胞は、サイトカインと呼ばれる溶解性タンパク質メディエーター(これは、細胞性免疫に関与する)を放出することによって、他のリンパ球(これは、B細胞、細胞毒性T細胞およびマクロファージを含む)を活性化する。本明細書で使用するリンホカインは、サイトカインのサブセットである。
【0005】
ヘルパーT細胞はまた、通常2つのサブクラス:1型および2型に分類されると考えられる。1型細胞はインターロイキン2(IL−2)、腫瘍壊死因子(TNFα)およびインターフェロンγ(IFNγ)を産生し、このものは細胞性免疫(例えば、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫)に主に関与している。それに対して、2型細胞はインターロイキン、IL−4、L−5、IL−6、IL−9、IL−10およびIL−13を産生し、このものは主に体液性免疫反応(例えば、例えばIgEおよびIgG4抗体のイソタイプのスイッチングなどのアレルゲンヘの応答)を助けるのに関与する(Mosmannによる 1989, Annu Rev Immunol, 7; 145−173)。
【0006】
本明細書で使用する用語「1型」および「2型」応答とは、それぞれ1型および2型リンパ球の誘発から得られる効果の全範囲を含むことを意味する。とりわけ、それらの応答としては、転写、翻訳、分泌および他の可能な機構による対応するサイトカインの産生の変化、対応するリンパ球の増殖の増大、およびサイトカインの産生の増大に関係する他の効果(これは、運動性の効果を含む)を含む。
【0007】
従来の出願(09/426714, 09/291097, 09/291093, 09/471513, 60/164365, 60/164366, 60/172097, 60/175111)(これらは本明細書の一部を構成する)は、我々の最近の発見の側面に関連する。該発見は様々なヌクレオシド(このものは、本明細書において天然のヌクレオシドの誘導体およびアナログを含むと定義する)が互いに関連するリンパ球の応答の選択的なモジュレートに及ぼす効果に関係する。とりわけ、我々は1型もしくは2型の応答の一方が選択的に抑圧され得るが、他方は誘導されるかもしくは比較的に影響を受けないままであったり、1型もしくは2型の応答の一方が選択的に誘導され得るが、その他方は抑圧されるかもしくは比較的に影響を受けないままであることが分かった。我々はまた、互いに関連する1型および2型の応答を選択的にモジュレートするのに有効であるあるヌクレオシドが二峰性の効果を有する傾向があるという驚くべき事実をも発見した。とりわけ、通常比較的に高い用量では1型および2型の活性の両方を抑圧するかもしくは誘発する傾向があるヌクレオチドは、比較的に低い用量では互いに関連する1型および2型を選択的にモジュレートする傾向がある。
【0008】
ビラミジン(Viramidine)(登録商標)(1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミジン・塩酸塩)は、10個の異なるウイルスにおいて活性であることを示し、そのことはリバビリンと比較することができる(J. T. Witkowski, R. K. Robins., G. P. Khare, R. W. SidwellによるJ. Med. Chem., 16, 935−937, 1973; R. W. Sidwell, J. H. Huffmann, D. L. Barnard, D. Y. PifatによるAntiviral Research, 10, 193−208, 1988; B. Gabrielsen, M. J. Phelan, L. Barthel−Rosa, C. See, J. W. Huggins, D. F. Kefauver, T. P. Monath, M. A. Ussery, G. N. Chmurny, E. M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D. A. Carter, J. A.によるSecrist III; J. J. Kirsi, W. M. Shannon, R. d. Sidwell, G. D. Kini, R. K. Robinsによる J. Med. Chem., 35, 3231−3238, 1992)。加えて、リバビリンと同様にビラミジン(登録商標)はIMPデヒドロゲナーゼのインヒビターである(R. C. Willis, R. K. Robinsによる J. E. SeegmillerによるMolecular Pharmacology, 18, 287−295, 1980)。その上、予備的な毒性学の研究は、ビラミジン(登録商標)はリバビリンよりも毒性が低いことを示す(D. Y. Piflat, R. W. Sidwell, P. G. Canonicoによる Antiviral Reserch, 9, 136, 1988)。また、我々の研究室での最近の研究(R. Tam, K. Ramasamyによる ICN Pharmaceuticcals, Inc., 未公開の結果, 1999)は、ビラミジン(登録商標)およびリバビリンが同様な免疫調節性質を示すことを示した。リバビリンと関係する低いバイオアベイラビリティーおよび毒性とこれらの結果を組み合わせることにより、我々が他のウイルス疾患のためのビラミジン(登録商標)を開発するだけではなく、ビラミジン(登録商標)の他の誘導体を製造し(これは、ビラミジン(登録商標)のプロドラッグの製造を含む)、それらを潜在的な抗ウイルス薬としてスクリーニングすることを促進する。
【0009】
他のヌクレオシドアナログ化合物が互いに関連するリンパ球の応答を選択的にモジュレートするのに及ぼす影響は、これまで研究されても、または記載されてもいない。我々は、二峰性の効果、または互いに関連する1型および2型応答の選択的なモジュレートもまた、他のヌクレオシドアナログ(例えば、該化合物のプロドラッグ形態)を投与後に生じることを発見した。
【0010】
生物学的に活性な化合物を臨床的に有用な薬物に発展させるのに解決すべき多数の障壁が存在する。多数の強力な生物学的に活性な化合物は決して臨床的に有用な薬物ではない。その理由としては、生物学的な関門(例えば、血液脳関門(BBB)および腸管関門)を通過する透過性が低いことに起因するバイオアベイラビリティーの低さを含めた、望ましくない生物薬剤上の性質のためである。多数の因子が薬物のバイオアベイラビリティーに影響を及ぼすが、多数の薬物の望ましくない物理化学的な性質(例えば、電荷、親油性、水素結合能、サイズ)は薬物が生物学的な関門を通過する透過を妨害する最も一般的な因子の1つであるようである。従って、薬物の物理化学的な性質(電荷、親油性、水素結合能、サイズ)の最適化は、それら膜関門を通過する薬物の輸送を促進するための最の可能性のある一般的な方法であろう。
【0011】
薬物の物理化学的な性質を最適化するために、1つの可能な方法はプロドラッグである(H. Bundgaarによる、Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; N. Bodor, L. Prokai, W. M. Wu, H. Farag, S. Jonalagadda, M. Kawamura, J. Simpkinsによる Science, 257, 1698−1700, 1992; H. E. Taylor, K. B. Sloanによる、J. Pharma. Sci., 87, 5−20, 1998)。該用語「プロドラッグ」とは、投与後に化学的なまたは酵素学的な変換を受けて活性薬物または親薬物となり、続いて該代謝産物または親薬物が所望する薬理学的な応答を示し得るような薬物を記載するのに使用する。小有機分子中のある極性の官能性の基を一時的におよび生可逆的に誘導化することによって、該分子の薬理学的な性質を永久的に変えずに、これらの基の望ましくない物理化学的な性質(例えば、電荷、水素結合能)を「マスク」した。この方法は、プロドラッグの誘導化がカルボキシルまたはヒドロキシル官能基をエステル(これは、インビボで化学的にまたは酵素的に容易に加水分解することができる)に変換することに関係する場合に用いると非常に成功した。将来有望な方法として、該親薬物中に他の部分を導入することにより、バイオアベイラビリティー、吸収および抗ウイルス効果が増大するであろうと、我々は予想する。
【0012】
現在のところ、未決定の機構が存在するにも関わらず、我々は多数の潜在的な利益が互いに関連する1型および2型の応答の選択的なモジュレートから得ることができることを発見した。我々は、例えば2型に関連する1型の特定のモジュレートが広範囲の病気および疾患(これは、感染、侵しゅう、腫瘍および自己免疫疾患に対する過敏症におよぶ)を処置するのに有用であり得ると結論付けた。
【0013】
上記の疾患の多数についての最近の処置方法は有効性が限られており、有意な副作用があり、またはその両方であるので、これらの発見は特に重要である。自己免疫疾患の処置は、例えば対症療法、毒性の抗体の除去(例えば、無症筋無力症の場合)および危険な薬物(例えば、コルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝性または抗腫瘍性の薬物、並びに例えば、免疫系細胞を標的とするシクロスポリンなどの薬物)の投与に限定されることが多い。
【0014】
(発明の概要)
本発明は、新規なヌクレオシドアナログ化合物、およびその関連化合物(例えば、プロドラッグ)、並びにそれらの治療学的な使用および製造に関する。
【0015】
本発明の1態様において、式1:
【化3】
のヌクレオシドアナログ化合物を提供する。
【0016】
本発明の別の態様において、医薬組成物は少なくとも1つの医薬的に許容し得る担体と混合される、治療学的に有効な量の式Iのカルボキサミジンまたはその医薬的に許容し得るエステルもしくは塩を含む。
【0017】
本発明の更に別の態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬的に許容し得る担体と混合される、式1のカルボキサミジンのプロドラッグ形態またはその医薬的に許容し得るエステルもしくは塩を含む。
【0018】
本発明の更なる態様において、式Iに記載の化合物は該化合物の投与に陽性に応答するいずれかの疾患を処置するのに、陽性の応答を示すいずれかの製剤およびプロトコールに従って使用する。その他に、式1の化合物は感染、侵しゅう、癌、腫瘍または他の新生生物、巨細胞動脈炎または自己免疫疾患を処置するのに使用することができると企図する。
【0019】
(詳細な記載)
以下の用語を本明細書において使用する場合には、それらは以下に定義する通り使用する。
【0020】
用語「ヌクレオシド」および「ヌクレオシドアナログ化合物」とは相互交換することができ、そしてそれらはヘテロサイクル、芳香族性ヘテロサイクルの特定の位置と、プリン(9−位)もしくはピリミジン(1−位)の天然の位置と、または該アナログの等価な位置と結合したいずれかのペントースまたは修飾したペントース部分を含む化合物を意味する。
【0021】
用語「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの5’−位で置換されたリン酸エステルを意味する。
【0022】
用語「ヘテロサイクル」とは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を有する1価の飽和または不飽和の炭環式基を意味し、該環中、そのの利用できる各々の位置が場合により独立して、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび/またはシアノで置換され得る。このクラスの置換基は、プリンおよびピリミジンを含む。
【0023】
用語「プリン」とは、窒素性のニ環性ヘテロサイクルを意味する。
【0024】
用語「ピリミジン」とは、窒素性の単環性ヘテロサイクルを意味する。
【0025】
用語「D−ヌクレオシド」とは、D−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物(例えば、アデノシン)を意味する。
【0026】
用語「L−ヌクレオシド」とは、L−リボース糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。
【0027】
用語「L−配置」および「D−配置」とは、本明細書中、分子のピロロ−ピリミドン部分と結合している化合物のリボフラノシル部分の化学的な配置を記載するのに使用する。
【0028】
用語「C−ヌクレオシド」とは、本明細書中、リボース糖部分とヘテロ環式塩基との間で形成する結合タイプを記載するのに使用する。C−ヌクレオシドにおいて、該結合はリボース糖部分のC−1位を起点とし、ヘテロ環式塩基の炭素と結合する。C−ヌクレオチドにおいて形成する結合は、炭素−炭素のタイプである。
【0029】
用語「N−ヌクレオシド」とは、本明細書中、リボース糖部分とヘテロ環式塩基との間で形成する結合タイプを記載するのに使用する。N−ヌクレオシドにおいて、該結合はリボース糖部分のC−1位を起点とし、ヘテロ環式塩基の窒素と結合する。N−ヌクレオシドにおいて形成する結合は、炭素−窒素のタイプである。
【0030】
用語「保護基」とは、酸素または窒素が存在する分子の他の部分の誘導化反応の間における更なる反応を防止するために、酸素または窒素に加えられる化学基を意味する。広範囲な酸素または窒素保護基が、有機合成の分野における当業者にとって知られる。
【0031】
用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチルまたはn−ヘキシルを意味する。該用語は更に、炭素数が1〜6個の環状、分枝または直鎖の基を意味する。
【0032】
用語「アリール」とは、単環(例えば、フェニル)および2つの縮合環(例えば、ナフチル)を有する一価の不飽和の芳香族性炭素環式基を意味し、これは場合によりヒドロキシル、低級アルキル、クロロおよび/またはシアノで置換され得る。
【0033】
用語「ヘテロサイクル」とは、少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、N、O、S、SeまたはP)を有する一価の飽和または不飽和の炭素環式基を意味し、その各々の利用可能な位置は場合により独立して、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロおよび/またはシアノで置換され得る。
【0034】
用語「単環」とは、該環中に少なくとも1つのヘテロ原子(例えば、O、N、S、SeまたはP)を有する一価の飽和の炭素環式基を意味し、それは場合により独立して、糖部分またはいずれかの他の基(例えば、ブロモ、クロロおよび/またはシアノ)で置換され得て、その結果、該単環式基は最終的に芳香族化される(例えば、チミジン)。
【0035】
用語「免疫調節物質」および「モジュレーター」とは本明細書中で互換的に使用することができ、それらは刺激または抑圧によって正常なまたは異常な免疫系を改変することができる天然または合成産物を意味する。
【0036】
用語「有効な量」とは、免疫機能を正常なレベルに回復したり、または感染を除くために正常なレベルを超えて免疫機能を増大させる、式(1)の化合物の量を意味する。
【0037】
式Iの化合物は、多数の不斉中心を有し得る。従って、それらは光学的に活性な形態またはラセミ混合物のいずれかで製造することができる。記載したり、特許請求する本発明の範囲は、式1の化合物の個々の光学活性異性体およびそれらのラセミ混合物、並びに該化合物のラセミ体を含む。
【0038】
用語「α」および「β」とは、図示する化学構造における不斉炭素原子上での置換基の特定の立体化学的な配置を意味する。
【0039】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対を意味する。エナンチオマーの1:1の比率の混合物は「ラセミ」混合物である。
【0040】
用語「異性体」とは、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異性体」とは、原子が空間に配列する様式だけが異なる異性体である。
【0041】
「医薬的に許容し得る塩」とは、無機および有機の酸または塩基から誘導されるいずれかの塩であり得る。
【0042】
化合物
本発明のヌクレオシドアナログ化合物は、一般的に式:
【化4】
によって記載される。該式中、該化合物の化学的な配置はL−配置またはD−配置である。企図する化合物(本明細書においては、ビラミジン(登録商標))の典型的な製造は、以下に概略する方法および図1に示す方法に従うことができる。
【0043】
3−シアノ−1−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾール(7)の製造
3−シアノ−1,2,4−トリアゾール(18.8g、200mmol)(6)、1,2,3,5−テトラ−O−アセチル−β−D−リボフラノース(63.66g、200mmol)およびビス(p−ニトロフェニル)ホスフェート(1g)の混合物を、RBフラスコ(500mL)に置いた。該フラスコを、165〜175℃で予め加熱した油浴中に置き、水流アスピレーター減圧下で25分間撹拌した。置き換えられた酢酸をアスピレーターとRBフラスコの間に置いた氷冷トラップに集めた。該フラスコを該油浴から取り出し、冷却させた。該フラスコの温度が約60〜70℃に達すると、EtOAc(300mL)および飽和NaHCO3(150mL)を入れ、EtOAc中に抽出させた。該水相をEtOAc(200mL)を用いて再び抽出した。該EtOAc抽出液を合わせて飽和NaHCO3水溶液(300mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)を用いて洗浄した。該有機抽出液を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固させた。残渣をエーテル(100mL)に溶解させて、このものを0℃で12時間冷却させることにより、無色の結晶を得た。該固体をろ過し、最少量の冷EtOH(20mL)を用いて洗浄し、固体のNaOHを用いて高真空下で乾燥した。収量は56.4g(80%)であった。
【数1】
元素分析(C14H16N4O7(352.30)として計算);理論値:C 47.33、H 4.58、N 15.90;実測値:C 47.70、H 4.63、N 16.01。
【0044】
1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミジン(ビラミジン(登録商標))・塩酸塩(8)
(7)(14.08g、40.0mmol)、NH4Cl(2.14g、40.0mmol)および無水アンモニア(150ml)の混合物を、スチール製のボンベ中、85℃で18時間加熱した。該スチール製ボンベを冷却し、開封し、該内容物を蒸発させて乾固させた。残渣をMeCN−EtOHから結晶化させて、(8)(10.6g、95%)を得た。
【数2】
元素分析(C8H14ClN5O4(279.68)として計算);理論値:C 34.35、H 5.05、N 25.04、Cl 12.69;実測値:C 34.39、H 5.10、N 25.14、Cl 12.71。
【0045】
別法として、該製造を以下の通り、商業的に入手可能なリバビリン(登録商標)から進めることができる。
2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(9)
1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(リバビリン(登録商標)(28.4g、116.4mmol)(5)の無水酢酸(200mL)およびピリジン(50mL)の懸濁液を、室温で終夜撹拌した。得られた透明溶液を真空下で濃縮して、透明な発泡体(43.1g、定量)を得た。この発泡体をTLC上で均質とし、更に精製することなく次の工程に直接的に使用した。少量をフラッシュクロマトグラフィー精製を行なうことにより、分析用の試料を得た。
【数3】
元素分析(C10H18N4O8として計算)C、H、N。
【0046】
3−シアノ−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール(10)
(9)(43.1g、116.4mmol)のクロロホルム(500mL)溶液に、トリエチルアミン(244mL)を加え、該混合物を氷−塩浴下で0℃まで冷却した。オキシ塩化リン(30.7mL、330mmol)を撹拌しながら滴下し、該溶液を室温まで昇温させた。該混合物を室温で1時間撹拌した後、TLC(ヘキサン/アセトン(3:1))は出発物質の完全な消失を示した。該褐色の反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、残渣をクロロホルム(500mL)に溶解させた。該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×200mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(20%アセトンのヘキサン溶液を使用)を行って、アモルファス状固体の純粋な(10)(33.14g、リバビリンからの81%)を得た。この固体は標準的な試料のすべての面で一致した。
【数4】
【0047】
1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミジン・塩酸塩(8)
(10)(4.0g、11.4mmol)のメタノール(100mL)の懸濁液に、メトキシナトリウム(12mL)(1モル)のメタノール溶液を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶液をメタノールで洗浄したDowex H+樹脂を用いてpHが4にまで酸性とし、該樹脂をろ過し、該ろ液を真空下で濃縮して乾固させた。該残渣を最少量のメタノール(15mL)に溶解し、耐圧ボトルに移した。塩化アンモニウム(0.61g、11.4mmol)および乾燥アンモニアガス(75mL)を用いて0℃で飽和としたエタノール溶液を加えて、該ボトルを封し、該溶液を室温で終夜撹拌させた。該溶液を真空下で濃縮して乾固させて、得られた残渣をアセトニトリル/エタノールから結晶化して、結晶性の固体の(8)(2.95g、93%)を得た。この試料は標準的な試料の全ての面で一致した。
【0048】
ある医薬的な投与形態において、該化合物のプロドラッグ形態(これは、特に本発明の化合物のアシル化(例えば、アセチル化またはその他)誘導体、ピリジンエステルおよび様々な塩形態を含む)が好ましく、患者の病気の処置方法に投与することができる。当該分野の当業者は、本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に改変して、活性な化合物を宿主生物または患者における標的部位に容易に運搬することができる方法を認めるであろう。当該分野の当業者は、本発明の化合物を宿主生物または患者における標的部位に運搬して、該化合物の目的の効果を最大限とする際に適宜、プロドラッグ形態の有利な薬物動態学的なパラメーターをも利用する。
【0049】
本明細書で開示する該化合物のプロドラッグ形態の製造例は、以下の通りである。ビラミジン(登録商標)の最も簡単なプロドラッグ例の1つは、ビラミジン(登録商標)のトリ−O−アセチル誘導体である。該トリ−O−アセチル誘導体を、スキーム1に示す通りに製造する。
【化5】
【0050】
ビラミジン(登録商標)の5’−レチノイル誘導体は別の簡単なプロドラッグ形態であり、このものは以下の通りに製造する。
【化6】
【0051】
ビラミジン(登録商標)の他の5’−誘導体としては、以下のスキーム3に示すものを含む。
【化7】
【0052】
これらの化合物のほとんどは、上記の通り(C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin, M. LemaitreによるJ. Med. Chem., 36, 826−830, 1993)、得ることができる。
【0053】
ビラミジン(登録商標)のクマリンベースのプロドラッグ形態の製造は、以下の通り得ることができる。
【化8】
【0054】
立体選択的なトランスポーターの関与が可能であるために、アミノ酸エステルはより良いプロドラッグ形態と考えられる。ビラミジン(登録商標)のアミノ酸誘導体を、以下に示す通りに製造することができる。
【化9】
【0055】
肝臓および胆汁系ヘの薬物の特異的な運搬として、内因性の胆汁酸輸送系は魅力的な候補である。ビラミジン(登録商標)の胆汁酸複合体の製造は、以下に示す通りに達成することができる。
【0056】
ヌクレオチド誘導体は、別クラスのプロドラッグまたはプロドラッグ形態である。保護した5’−モノホスフェート誘導体の製造を以下に示す。該ホスフェートの負電荷を中性の置換基を用いて保護することによって、1度細胞内で対応するモノホスフェートに戻ると期待されるより親油性の誘導体を形成するであろう。
【化10】
【0057】
ヌクレオチド誘導体は、別クラスのプロドラッグまたはプロドラッグ形態である。保護した5’−モノホスフェート誘導体の製造を以下に示す。該ホスフェートの負電荷を中性の置換基を用いて保護することによって、1度細胞内で対応するモノホスフェートに戻ると期待されるより親油性の誘導体を形成するであろう。
【化11】
式中、R1は、例えばCH3C(O)S−CH2CH2−;(CH3)2CHC(O)S−CH2CH2−;(CH3)3CC(O)S−CH2CH2−;(CH3)3CC(O)OCH2−;C6H5C(O)S−CH2CH2またはHOCH2CH2SSCH2CH2−などである。
【0058】
アミノ酸ホスホルアミデートは、以下の通り製造することができる、別クラスのプロドラッグである。
【化12】
【0059】
モノホスフェートプロドラッグの他の誘導体を以下に示す。
【化13】
【0060】
ビラミジン(登録商標)のサリチル酸ベースのプロドラッグを、以下のスキームによって得ることができる。
【化14】
【0061】
ヌクレオシド5’−ジまたはトリ−ホスフェートのプロドラッグは、それらが代謝的な経路をより迂回するであろうと言う理由で、より関心が持たれる。
【0062】
以下に、潜在的なヌクレオチド親油性のプロドラッグを示し、このものは以下に示す通りに製造する。
【化15】
【0063】
別クラスのビラミジン(登録商標)の潜在的なホスフェートを、以下に示す。
【化16】
【0064】
他の可能なプロドラッグとしては、例えばPCT特許出願WO98/39342、WO98/39343、WO98/39344およびWO98/45016に示される群の可能な組み合わせを含む。
【0065】
ビラミジン(登録商標)のプロドラッグは、該親分子の糖部分を改良することによるだけでなく、アミジン官能基を誘導化することによっても得ることができた。アミジン基を改変することによって製造することができるいくつかのクラスのプロドラッグを、以下に示す。
【化17】
【化18】
【0066】
用途
式Iに記載の化合物を用いて、広範囲な病気、実際には1つ以上の該化合物の投与に陽性に反応するいずれかの病気を処置することを企図する。その他に、本発明の化合物を用いて、感染、侵しゅう、癌、腫瘍または自己免疫疾患を処置することができると特に企図する。本発明の化合物を用いて、患者の特定の器官(例えば、肝臓または心臓)における病気または疾患を標的とすることができると更に企図する。
【0067】
本発明の化合物を用いて処置することを企図する感染としては、例えば呼吸器合成体ウイルス(RSV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、単純ヘルペス1型および2型、陰部疱疹、ヘルペス性角膜炎、ヘルペス性脳炎、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザA型ウイルス、ハンターンウイルス(出血熱)、ヒトパピローマウイルス、麻疹および真菌を含む。
【0068】
本発明の化合物を用いて処置することを企図する侵しゅうとしては、例えば原虫の侵しゅう、並びにぜん虫および他の寄生虫の侵しゅうを含む。
【0069】
処置することを企図する癌または腫瘍としてはウイルスが原因のものを含み、その効果としてはウイルスに感染した細胞の新生生物状態への癌化を抑制すること、癌化した細胞から他の正常な細胞ヘのウイルスの蔓延を抑制すること、および/またはウイルスにより癌化した細胞の増殖を抑止することを含み得る。
【0070】
処置することを企図する自己免疫疾患および他の疾患としては、例えば関節炎、かん鮮、腸疾患、若年性糖尿病、ループス、多発性硬化症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ性関節炎、移植の拒絶反応、巨細胞関節炎、アレルギーおよび喘息を含む。
【0071】
本発明に記載する化合物の更なる他の企図する使用としては、それ自身、治療剤として有用であるかまたは他の目的に有用である、他のヌクレオシドアナログまたは他のヌクレオチドアナログの化学的な製造における中間体としての使用を含む。
【0072】
更に別の態様においては、哺乳動物の処置法は治療学的におよび/または予防学的に有効な量の本発明の化合物を含有する医薬物を投与することを含む。本態様において、該効果は哺乳動物の免疫系のある部分のモジュレートに関連し得て、特に互いに関連する1型および2型のリンホカインのモジュレートに関連し得る。1型および2型のリンホカインのモジュレートが生じる場合に、該モジュレートとしては1型および2型の両方の抑圧を含めることができ、1型リンホカインの刺激または2型の応答と比べた1型の応答の増加がより好ましい。
【0073】
ビラミジン(登録商標)(1.39mg/mL)はT−リンパ球(活性化されたものが好ましい)中での1型サイトカインの発現および産生を増大させると、特に企図する。様々な実験からの結果を図2〜5に示す。図2は、5μMのビラミジン(これは、式1に記載の化合物である)、リバビリンおよびレボビリンがSEBで活性化されたヒトT細胞(n=5ドナー)における1型サイトカインの製造に及ぼす影響を示す。この場合に、ビラミジンはトリアゾールを用いるコントロールの場合と比べて、1型応答の明確な増加を示す。図3は、用量が0.625〜10μMの範囲のビラミジンがSEB(黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB)で活性化されたヒトT細胞における1型サイトカイン産生に及ぼす用量応答性効果の図面である(データは4つの個体のドナーによるものである)。ビラミジンの接触過敏症(CHS)アッセイにおける1型応答の増加のインビボ効果を、図4において明確に示す。図5はビラミジンおよびレボビリン/リバビリンのピーク応答でのヌクレオシドの濃度と、応答のピーク領域との間の比較を示す(該図面中、y軸はある実験における応答者の数を示す)。
【0074】
ヒトT−細胞の調製およびインビトロでの活性化
末梢血液単核細胞を健康なドナーまたはリウマチ関節炎の患者から、密度勾配遠心分離、続いてLymphokwik(One Lambda, Canoga Park CA)を用いたT細胞の濃縮によって単離した。混入している単球をプラスチックに粘着させることによって除いた。精製したT細胞は、>99%のCD2+、<1%のHLA−DR+および<5%のCD25+であり、このものをRPMI−AP5(RPMI−160媒質、これは20mMのHEPES緩衝液(pHが7.4)、5%の自己血漿、1%のL−グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシンおよび0.05%の2−メルカプトエタノールを含有する)中で保存した。
【0075】
サイトカインタンパクのレベルの測定のために、T−細胞(1mLの容量中に1×106細胞)を、0.5μgのイオノマイシンを加えた10ngのPMA(これらは共にCalbiochem, La Jolla, CA製)を加えることによって活性化し、加湿したインキュベーター(0〜20μMのヌクレオシドの存在下、37℃、5%CO2下で)中の24ウェルプレートで48時間までインキュベートした。活性化の後、細胞由来のサイトカインの産生について上清を分析した。増殖および生存度の研究において、上記のプロトコールを、96ウェルプレートフォーマット(これは、0.2mLの容量中、0.2×106の細胞を使用し、2ngのPMAおよび0.1μgのイオノマイシンを用いて活性化)に改変した。別実験では、2mL中、5×106のT細胞を1μgのイオノマイシンを加えた20ngのPMAを用いて活性化した。あるいは、文献の方法に従って細胞をSEBを用いてインビトロで活性化することができる。ここで、6〜24時間インキュベートした後に、全RNAをT細胞から単離し、RT−PCRによって分析して様々なサイトカインおよび炎症性メディエーターのmRNAレベルを測定した。また、別実験において、ヒトT細胞を更に精製して(Stem Cell Technologies, Vancouver, BC製の細胞濃縮試薬を使用)、CD4+(RosetteSepヒトCD4+T細胞単離試薬を用いてCD8+は<1%)、およびCD8+(RosetteSepヒトCD4+T細胞単離試薬を用いてCD4+は<1%)のT細胞サブセットの純粋な個体群を得た。その後に、mL当たり1×106細胞をPMAおよびイオノマイシンを用いて、全T細胞実験の通りに活性化した。
【0076】
細胞外サイトカインの分析
適当に希釈後、IL−2、IFNg、TNFa、IL−4およびIL−5(Biosource International, Camarillo, CA)に特異的なELISAキットを用いて、細胞上清中のヒトサイトカインのレベルを測定した。マウスのサイトカインのレベルを、マウスのIFNgおよびIL−4に特異的なELISAキット(R and D Systems, Minneapolis, MN)を用いて測定した。すべてのELISAの結果をpg/mLで表わした。いくつかのデータを、活性化コントロールの%で示し、未処置の活性化したT細胞のサイトカインのレベルに対する、試験ヌクレオシドの存在下での活性化したT細胞サイトカインのレベルの比率×100%として算出した。試験ヌクレオシドによるサイトカインレベルでのゼロ効果は、活性化コントロール値(100%)のパーセントとして示す。あるいは、データを活性化したコントロールからのパーセントの変化([(試験のpg/mL−活性化したコントロールのpg/mL)/活性化したコントロールのpg/mL]×100%)として示す。試験ヌクレオシドがサイトカインレベルに及ぼすゼロ効果は、0%であろう。
【0077】
接触過敏症(CHS)
接触性アレルゲンであるDNFBとの反応性を、上記(Ishii, N., K. Takahashi, H, Nakajima, S. Tanaka, P. W. Askenase.による, 1994. DNFB contact sensitivity (CS) in Balb/c and C3H/3He mice. J. Invest. Dermatol. 102: 321)の通り、測定した。要するに、未処置のマウスのせん毛した腹部上ヘアセトン:オリーブ油(4:1)中の0.3%のDNFB(20μL)を適用することによって、マウスを感作した。CHSの最適な誘発として、マウスを感作の5日後に各耳の両側に0.12%のDNFB(20μL)を用いてチャレンジした。未感作のマウスについてもチャレンジし、各実験のコントロールとして使用した。24時間後、耳の厚さを測定し、チャレンジ前の値からチャレンジ後の値を引くことによってDNFBヘの応答を評価した。提示する通り、7−β−D−リボフラノシル−4−オキソピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミジンを用量がPBS(0.3mg/kg)(50μL)中に6.2μgで、またはPBS(0.6mg/kg)(100μL)中に12.4μgで、DNFBを用いたチャレンジ時に腹膜内注射によって投与した。これらの用量の7−β−D−リボフラノシル−4−オキソピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミジンは、予備的な最適化実験において最大効果を示した。最終的な耳の厚さの測定後に、マウスを中枢の脱臼によって犠牲にし、腋/外側の腋のリンパ節を取り出した。単離したリンパ節細胞からの全細胞RNAの単離後に、RT−PCRおよびサザンブロット分析を行って、マウスのIFNg、IL−2およびIL−10のmRNAレベルを追跡した。
【0078】
更なる実験
免疫応答は1型応答へ変化することが好ましいと、通常企図する。結論として、本発明の化合物はウイルス疾患(1型応答が減少したりまたは抑圧される、ウイルス感染が好ましい)の処置において特に有用であると企図する。免疫応答をモジュレートする際の有効性を確認するために、様々な実験を行なった。企図する化合物を用いて行なったいくつかの実験の典型的な概要を以下に示す。
【0079】
インビトロ:ビラミジンは、LLC−MK2(アカゲザルの腎臓細胞)のプンタ トロ(Punta Toro)ウイルス感染を抑制した。ここで、8mg/mL(Adames菌株の場合)で、および12mg/mL(Balliet菌株の場合)で、EC50であった。320mg/mLで、CG50であった(1.0〜1.2のウイルス評点)。
【0080】
インビボ:ビラミジンを皮下または経口投与することにより、PTVを皮下注射した場合(Adames菌株)には、100%の生存(C57BL/6マウス/gp)が得られた。
【0081】
PTVによる感染後の24時間では、インビボでの最少限に有効な皮下用量である32mg/kgのリバビリンおよびビラミジンを、1日に2回、5日間皮下的に与えることにより、96mg/kgであった。PTVによる感染後の24時間では、インビボでの最少限に有効な経口用量である20mg/kgのリバビリンおよびビラミジンを、1日に2回、5日間経口的に与えることにより、40mg/kgであった。
【0082】
通常、本発明に記載の最も好ましい使用は、活性化合物が非標的宿主細胞に対して比較的に細胞毒性ではなく、標的に対して比較的により活性である使用である。この点で、L−ヌクレオシドはD−ヌクレオシドよりも増大した安定性を有し得るので有利でもあり、この為により良い薬物動態力学を得ることができる。L−ヌクレオシドは酵素によって認識されることがなく、従ってより長い半減期を有するので、この結果を得ることができる。
【0083】
本発明の記載の化合物をいずれかの適当な医薬製剤として、且ついずれかの適当なプロトコール下、インビボ、インビトロまたはエキソビボで投与することを企図する。従って、投与は経口、非経口(例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入方法によることを含む)、吸入スプレー、直腸、局所などによって、通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位用量形態で投与することができる。
【0084】
例えば、本発明の化合物を医薬的に許容し得る担体と一緒に混合して製剤化することができると企図する。例えば、本発明の化合物を薬理学的に許容し得る塩として経口投与することができる。本発明の化合物のほとんどは水溶性であるので、それらは生理学的なサリン溶液(これは、例えばpHを約7.2〜7.5にまで緩衝化する)として静脈内投与することができる。通常の緩衝液(例えば、リン酸塩、炭酸水素塩またはクエン酸塩)を本目的に使用することができる。当然に、当該分野の当業者は本明細書の教示内で製剤化を改良して、本発明の組成物が不安定になったりまたはそれらの治療学的な活性を損なったりすることなく、ある投与経路のための多数の製剤を得ることができる。特に、本発明の化合物を水または他のビヒクルについてより可溶にするという改良は、当該分野でよく知られている小さな改良(例えば、塩の形成、エステル化など)によって容易に達成することができる。患者において有益な効果を最大とするために本発明の化合物の薬物動態学を管理する目的で、ある化合物の投与経路および投与レジメを改良することは、当該分野の通常の知識の範囲内である。
【0085】
加えて、上記の感染または病気の処置のために、本発明の化合物を単独で、または他の薬物と組み合わせて投与することができる。本発明に記載の組み合わせ療法は、本発明の化合物またはその官能性誘導体の少なくとも1つ、および他の医薬的に活性な成分の1つを投与することを含む。該活性成分および医薬的に活性な薬物を別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与する場合には、これらは同時にまたはいずれかの順序で別々に投与することができる。活性成分および医薬的に活性な薬物の量、並びに投与の相対的なタイミングを選んで、所望する組み合わせ療法の効果を得る。該組み合わせ療法は、本発明のある化合物、その生理学的な官能性誘導体および本明細書に下記する薬物の1つを投与することを含む。
【0086】
式1に記載のモジュレートと組み合わせて有効であると企図される、他の薬物または活性成分としては、例えば抗ウイルス薬(例えば、インターフェロン、これはインターフェロンαおよびγ、リバビリン、アシクロビル(acyclovir)およびAZT(登録商標);抗真菌剤薬(例えば、トルナフテート(tolnaftate)、フンギゾン(Fungizone)(登録商標)、ロトミリン(Lotrimin)(登録商標)、ミセレックス(Mycelex)(登録商標)、ナイスタチンおよびアンフォテラシン(Amphoteracin)を含むが、これらに限定されない);駆虫薬(例えば、ミンテゾール(MIntezol)(登録商標)、ニクロシド(Nicloside)(登録商標)、ベルモックス(Vermox)(登録商標)およびフラギル(Flagyl)(登録商標));腸剤(例えば、イモジウム(Immodium)(登録商標)、ロモチル(Lomotil)(登録商標)およびファジメ(Phazyme)(登録商標));抗腫瘍薬(例えば、インターフェロンαおよびγ、アドリアミシン(Adriamycin)(登録商標)、サイトキサン(Cytoxan)(登録商標)、イムラン(Imuran)(登録商標)、メトトレキセート、ミトラシン(Mithracin)(登録商標)、チアゾフリン(Tiazofurin)(登録商標)、タキソール(Taxol)(登録商標));皮膚科学用の薬物(例えば、アクロベート(Aclovete)(登録商標)、シクロコルト(Cyclocort)(登録商標)、デノレックス(Denorex)(登録商標)、フロロン(Florone)(登録商標)、オキソラレン(Oxsoralen)(登録商標)、コールタールおよびサリチル酸);偏頭痛用製剤(例えば、エルゴタミン化合物);上記以外のステロイドおよび免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ディプロソン(Diprosone)(登録商標)、ヒドロコルチゾン、フロロン(Floron)(登録商標)、リデックス(LIdex)(登録商標)、トピコルト(Topicort)およびバリソン(Valison)を含む);代謝薬(例えば、インスリン)および上記の分類にうまく適合し得ない他の薬物)(例えば、サイトカイン(例えば、IL2, IL4, IL6, IL8, IL10およびIL12)を含む))を挙げられる。特に好ましい主な薬物は、AZT、3TC、8−置換のグアノシンアナログ、2,3−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンII、インターフェロン(例えば、IαB−インターフェロン)、ツカレゾール(tucaresol)、レバミゾール(levamisole)、イソプリノシンおよびシクロリグナンス(cyclolignans)である。
【0087】
それらの更なる治療学的な薬物としては、例えば免疫系のモジュレートまたは関連する病気に有効である薬物(例えば、AZT、3TC、8−置換のグアノシンアナログ、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンII、インターフェロン(例えば、α−インターフェロン)、ツカレゾール、レバミゾール、イソプリノシンおよびシクロリグナンス)を含む。本発明に記載のある化合物は、この目的の効果のために共投与される他の化合物の代謝または失活などを低下させることによって、本発明に記載のある薬物の生物学的な活性を増大させるのに有効であり得る。
【0088】
用量について、当該分野の当業者は治療学的に有効な量が処置する感染もしくは病気、その激しさ、使用する処置レジメ、使用する薬物の薬物動態学、並びに処置する患者(動物またはヒト)に応じて変わるであろうと認めるであろう。様々な別の用量(例えば、0.5mg/kg〜0.1mg/kg以下の用量、0.5mg/kg〜1.0mg/kg以上の用量を含む)もまた適当であると企図する。処置の成功は式1の化合物の比較的に低い血中濃度でいくつかのウイルス感染について得ることができるが、他のウイルス感染は比較的に高い用量を必要とし得るとも更に企図する。しかしながら、適当なレジメは、少量を投与し、次いで副作用が過剰に有害となるかまたは目的の効果が得られるまでその量を増加させることによって展開されるであろうと企図する。
【0089】
活性化合物の投与は、連続(静脈内点滴)から1日当たり数回の経口投与(例えば、Q.I.D.)にまで多岐にわたることができ、例えば経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(これは、透過増大薬を含むことができる)、頬側および坐薬の投与、並びに他の投与形態を含むことができる。
【0090】
本発明の医薬組成物を製造するために、本発明の化合物の1つ以上の治療学的に有効な量を通常の医薬の混合方法に従って、医薬的に許容し得る担体と密に混合して、用量を得ることが好ましい。担体は投与(例えば、経口または非経口)に望ましい製剤の形態に応じた広範囲な形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物を製造する場合には、通常の医薬的な媒質のいずれかを使用することができる。従って、液体の経口製剤(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤)の場合には、安定な担体および添加物(例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤など)を使用することができる。固体の経口製剤(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤)の場合、および固体の製剤(例えば、坐剤)の場合には、適当な担体および添加物(例えば、デンプン、糖担体(例えば、デキストロース、マンニトール、ラクトース)を含む)および関連する担体、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。望むならば、錠剤またはカプセル剤を、標準的な方法によって腸溶性としたりまたは持続的な放出とすることができる。
【0091】
非経口製剤の場合には、担体は分散を助ける成分を含めた他の成分を含むことができるが、通常は減菌した水または塩化ナトリウム水溶液を含むであろう。当然に、減菌した水を使用して減菌のまま保存する場合には、該組成物および担体もまた減菌でなければいけない。適当な担体、懸濁化剤などを使用することができる場合には、注入可能な懸濁剤をも製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、式1に記載の化合物の製造に関する典型的な製造スキームである。
【図2】図2は、企図する化合物および他の関連する化合物がSEBで活性化されたヒトT細胞における1型サイトカインの産生に及ぼす影響を示すグラフである。
【図3】図3は、0.625〜10μMの濃度の企図する化合物がSEBで活性化されたヒトT細胞における1型サイトカインの産生に及ぼす効果を示すグラフである。
【図4】図4は、企図する化合物がBALB/cマウスにおけるCHS応答に及ぼす影響を示すグラフである。
【図5】図5は、SEBで活性化されたヒトT細胞における1型サイトカインおよび他の関連する化合物のピーク応答およびピーク範囲を示すグラフである。
Claims (12)
- 病気はHIV感染、HCV感染、HBV感染、並びにヒトパピローマウイルス感染からなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 病気は肝臓疾患を含む、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程は患者においてタイプ2の応答と比べてタイプ1の応答を増大させる、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程は経口投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 投与の工程は、用量が患者の体重kg当たり0.1mg〜患者の体重kg当たり1.0mgである化合物を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 病気は、HIV感染、HCV感染、HBV感染およびヒトパピローマウイルス感染からなる群から選ばれる、請求項2に記載の方法。
- 病気は肝臓疾患を含む、請求項2に記載の方法。
- 投与の工程は患者におけるタイプ2の応答と比べてタイプ1の応答を増大させる、請求項2に記載の方法。
- 投与の工程は経口投与を含む、請求項2に記載の方法。
- 投与の工程は、用量が患者の体重kg当たり0.1mg〜患者の体重kg当たり1.0mgである化合物を投与することを含む、請求項2に記載の方法。
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