JP2009102406A - カルボキサミジンで修飾した単環式塩基を有するヌクレオシドアナログ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、新規なヌクレオチドアナログ化合物に関する。本発明はまた、医薬組成物の製造における該新規な化合物またはその医薬的に許容し得るエステルもしくは塩の使用に関する。本発明はまた、感染、侵しゅう、新生生物または自己免疫疾患を処置するための該医薬組成物に関する。本発明は更に、免疫系の態様(例えば、1型または2型の活性のモジュレートを含む)をモジュレートするための該新規なヌクレオチドアナログ化合物に関する。
【選択図】なし
Description
本発明のヌクレオシドアナログ化合物は、一般的に式:
式Iに記載の化合物を用いて、広範囲な病気、実際には1つ以上の該化合物の投与に陽性に反応するいずれかの病気を処置することを企図する。その他に、本発明の化合物を用いて、感染、侵しゅう、癌、腫瘍または自己免疫疾患を処置することができると特に企図する。本発明の化合物を用いて、患者の特定の器官(例えば、肝臓または心臓)における病気または疾患を標的とすることができると更に企図する。
3−シアノ−1−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾール(7)の製造
3−シアノ−1,2,4−トリアゾール(18.8g、200mmol)(6)、1,2,3,5−テトラ−O−アセチル−β−D−リボフラノース(63.66g、200mmol)およびビス(p−ニトロフェニル)ホスフェート(1g)の混合物を、RBフラスコ(500mL)に置いた。該フラスコを、165〜175℃で予め加熱した油浴中に置き、水流アスピレーター減圧下で25分間撹拌した。置き換えられた酢酸をアスピレーターとRBフラスコの間に置いた氷冷トラップに集めた。該フラスコを該油浴から取り出し、冷却させた。該フラスコの温度が約60〜70℃に達すると、EtOAc(300mL)および飽和NaHCO3(150mL)を入れ、EtOAc中に抽出させた。該水相をEtOAc(200mL)を用いて再び抽出した。該EtOAc抽出液を合わせて飽和NaHCO3水溶液(300mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)を用いて洗浄した。該有機抽出液を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、該ろ液を蒸発させて乾固させた。残渣をエーテル(100mL)に溶解させて、このものを0℃で12時間冷却させることにより、無色の結晶を得た。該固体をろ過し、最少量の冷EtOH(20mL)を用いて洗浄し、固体のNaOHを用いて高真空下で乾燥した。収量は56.4g(80%)であった。
(7)(14.08g、40.0mmol)、NH4Cl(2.14g、40.0mmol)および無水アンモニア(150ml)の混合物を、スチール製のボンベ中、85℃で18時間加熱した。該スチール製ボンベを冷却し、開封し、該内容物を蒸発させて乾固させた。残渣をMeCN−EtOHから結晶化させて、(8)(10.6g、95%)を得た。
2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(9)
1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(リバビリン(登録商標)(28.4g、116.4mmol)(5)の無水酢酸(200mL)およびピリジン(50mL)の懸濁液を、室温で終夜撹拌した。得られた透明溶液を真空下で濃縮して、透明な発泡体(43.1g、定量)を得た。この発泡体をTLC上で均質とし、更に精製することなく次の工程に直接的に使用した。少量をフラッシュクロマトグラフィー精製を行なうことにより、分析用の試料を得た。
(9)(43.1g、116.4mmol)のクロロホルム(500mL)溶液に、トリエチルアミン(244mL)を加え、該混合物を氷−塩浴下で0℃まで冷却した。オキシ塩化リン(30.7mL、330mmol)を撹拌しながら滴下し、該溶液を室温まで昇温させた。該混合物を室温で1時間撹拌した後、TLC(ヘキサン/アセトン(3:1))は出発物質の完全な消失を示した。該褐色の反応混合物を真空下で濃縮して乾固させて、残渣をクロロホルム(500mL)に溶解させた。該有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×200mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(20%アセトンのヘキサン溶液を使用)を行って、アモルファス状固体の純粋な(10)(33.14g、リバビリンからの81%)を得た。この固体は標準的な試料のすべての面で一致した。
(10)(4.0g、11.4mmol)のメタノール(100mL)の懸濁液に、メトキシナトリウム(12mL)(1モル)のメタノール溶液を加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶液をメタノールで洗浄したDowex H+樹脂を用いてpHが4にまで酸性とし、該樹脂をろ過し、該ろ液を真空下で濃縮して乾固させた。該残渣を最少量のメタノール(15mL)に溶解し、耐圧ボトルに移した。塩化アンモニウム(0.61g、11.4mmol)および乾燥アンモニアガス(75mL)を用いて0℃で飽和としたエタノール溶液を加えて、該ボトルを封し、該溶液を室温で終夜撹拌させた。該溶液を真空下で濃縮して乾固させて、得られた残渣をアセトニトリル/エタノールから結晶化して、結晶性の固体の(8)(2.95g、93%)を得た。この試料は標準的な試料の全ての面で一致した。
ビラミジン(登録商標)(1.39mg/mL)はT−リンパ球(活性化されたものが好ましい)中での1型サイトカインの発現および産生を増大させると、特に企図する。様々な実験からの結果を図2〜5に示す。図2は、5μMのビラミジン(これは、式1に記載の化合物である)、リバビリンおよびレボビリンがSEBで活性化されたヒトT細胞(n=5ドナー)における1型サイトカインの製造に及ぼす影響を示す。この場合に、ビラミジンはトリアゾールを用いるコントロールの場合と比べて、1型応答の明確な増加を示す。図3は、用量が0.625〜10μMの範囲のビラミジンがSEB(黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB)で活性化されたヒトT細胞における1型サイトカイン産生に及ぼす用量応答性効果の図面である(データは4つの個体のドナーによるものである)。ビラミジンの接触過敏症(CHS)アッセイにおける1型応答の増加のインビボ効果を、図4において明確に示す。図5はビラミジンおよびレボビリン/リバビリンのピーク応答でのヌクレオシドの濃度と、応答のピーク領域との間の比較を示す(該図面中、y軸はある実験における応答者の数を示す)。
末梢血液単核細胞を健康なドナーまたはリウマチ関節炎の患者から、密度勾配遠心分離、続いてLymphokwik(One Lambda, Canoga Park CA)を用いたT細胞の濃縮によって単離した。混入している単球をプラスチックに粘着させることによって除いた。精製したT細胞は、>99%のCD2+、<1%のHLA−DR+および<5%のCD25+であり、このものをRPMI−AP5(RPMI−160媒質、これは20mMのHEPES緩衝液(pHが7.4)、5%の自己血漿、1%のL−グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシンおよび0.05%の2−メルカプトエタノールを含有する)中で保存した。
適当に希釈後、IL−2、IFNg、TNFa、IL−4およびIL−5(Biosource International, Camarillo, CA)に特異的なELISAキットを用いて、細胞上清中のヒトサイトカインのレベルを測定した。マウスのサイトカインのレベルを、マウスのIFNgおよびIL−4に特異的なELISAキット(R and D Systems, Minneapolis, MN)を用いて測定した。すべてのELISAの結果をpg/mLで表わした。いくつかのデータを、活性化コントロールの%で示し、未処置の活性化したT細胞のサイトカインのレベルに対する、試験ヌクレオシドの存在下での活性化したT細胞サイトカインのレベルの比率×100%として算出した。試験ヌクレオシドによるサイトカインレベルでのゼロ効果は、活性化コントロール値(100%)のパーセントとして示す。あるいは、データを活性化したコントロールからのパーセントの変化([(試験のpg/mL−活性化したコントロールのpg/mL)/活性化したコントロールのpg/mL]×100%)として示す。試験ヌクレオシドがサイトカインレベルに及ぼすゼロ効果は、0%であろう。
接触性アレルゲンであるDNFBとの反応性を、上記(Ishii, N., K. Takahashi, H, Nakajima, S. Tanaka, P. W. Askenase.による, 1994. DNFB contact sensitivity (CS) in Balb/c and C3H/3He mice. J. Invest. Dermatol. 102: 321)の通り、測定した。要するに、未処置のマウスのせん毛した腹部上ヘアセトン:オリーブ油(4:1)中の0.3%のDNFB(20μL)を適用することによって、マウスを感作した。CHSの最適な誘発として、マウスを感作の5日後に各耳の両側に0.12%のDNFB(20μL)を用いてチャレンジした。未感作のマウスについてもチャレンジし、各実験のコントロールとして使用した。24時間後、耳の厚さを測定し、チャレンジ前の値からチャレンジ後の値を引くことによってDNFBヘの応答を評価した。提示する通り、7−β−D−リボフラノシル−4−オキソピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミジンを用量がPBS(0.3mg/kg)(50μL)中に6.2μgで、またはPBS(0.6mg/kg)(100μL)中に12.4μgで、DNFBを用いたチャレンジ時に腹膜内注射によって投与した。これらの用量の7−β−D−リボフラノシル−4−オキソピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミジンは、予備的な最適化実験において最大効果を示した。最終的な耳の厚さの測定後に、マウスを中枢の脱臼によって犠牲にし、腋/外側の腋のリンパ節を取り出した。単離したリンパ節細胞からの全細胞RNAの単離後に、RT−PCRおよびサザンブロット分析を行って、マウスのIFNg、IL−2およびIL−10のmRNAレベルを追跡した。
免疫応答は1型応答へ変化することが好ましいと、通常企図する。結論として、本発明の化合物はウイルス疾患(1型応答が減少したりまたは抑圧される、ウイルス感染が好ましい)の処置において特に有用であると企図する。免疫応答をモジュレートする際の有効性を確認するために、様々な実験を行なった。企図する化合物を用いて行なったいくつかの実験の典型的な概要を以下に示す。
Claims (11)
- 医薬的に許容し得る塩は式1で示される塩酸塩である、請求項1記載の使用。
- ウイルス感染症はHCV感染症である、請求項1または2のいずれかに記載の使用。
- 医薬は経口投与用に製剤化される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
- 医薬は、化合物の用量を患者の体重kg当たり0.1mg〜患者の体重kg当たり40mgの間を含むように製剤化する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- 医薬は更にインターフェロンを含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用。
- インターフェロンはインターフェロン−αである、請求項6記載の使用。
- 医薬的に許容し得る塩は式1で示される塩酸塩である、請求項8記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は経口投与用に製剤化される、請求項8または9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は固形製剤である、請求項10記載の医薬組成物。
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