UA46815C2 - Спосіб модуляції реакції тн1 і тн2 в активованих т-клітинах людини, спосіб лікування пацієнта, спосіб лікування захворювання - Google Patents
Спосіб модуляції реакції тн1 і тн2 в активованих т-клітинах людини, спосіб лікування пацієнта, спосіб лікування захворювання Download PDFInfo
- Publication number
- UA46815C2 UA46815C2 UA98073815A UA98073815A UA46815C2 UA 46815 C2 UA46815 C2 UA 46815C2 UA 98073815 A UA98073815 A UA 98073815A UA 98073815 A UA98073815 A UA 98073815A UA 46815 C2 UA46815 C2 UA 46815C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- disease
- ribavirin
- fact
- cells
- reaction
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 24
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims abstract description 65
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 25
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 claims 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 claims 1
- 101000982628 Homo sapiens Prolyl 3-hydroxylase OGFOD1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 1
- 102100026942 Prolyl 3-hydroxylase OGFOD1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 abstract 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 14
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 10
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 9
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 5
- -1 ribavirin nucleoside Chemical class 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000408490 Sovia Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CAUBWLYZCDDYEF-UHFFFAOYSA-N N-Nitroso-N-methylurethane Chemical compound CCOC(=O)N(C)N=O CAUBWLYZCDDYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037624 Nuclear transition protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101100099270 Arabidopsis thaliana THA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100148124 Caenorhabditis elegans rsp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101150030193 Nanp gene Proteins 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710141795 Ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122208 Ribonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000963384 Zingiber mioga Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Рибавірин вводять пацієнту в діапазоні доз, що є ефективними для модулювання експресії лімфокінів в активованих Т-клітинах. Зокрема, рибавірин використовується для пригнічення Т-клітинної відповіді, що є Тh2-опосередкованою, та стимулювання Тh1-опосередкованої відповіді. В інших пунктах винаходу описано застосування аналогів рибавірину в діапазоні доз, що є ефективними для модулювання експресії лімфокінів в активованих Т-клітинах. Аналоги рибавірину можуть використовуватись для пригнічення або підсилення Тh1 або Тh2-опосередкованої відповіді Т-клітин.
Description
Опис винаходу
Область настоящего изобретения - иммунология. 2 Лимфокинь - зто группа полипептидов, принадлежащих к семейству цитокинов, то есть к гормоноподобньм молекулам, которье могут влиять на различнье функции клеток и способствуют взаймодействию между различньми клетками. Последние исследования помогают прояснить роль лимфокинов в иммунной реакции.
Производство лимфокинов Т-клетками-хеллерами СО4" (а такхе СО8") часто распадаєтся на один из двух фенотипов ТИ и ТН2 как в мьішиньхх системах, так и в системах человека (Котаодпапі, 1991, Іттипої! Тодау 12: 256 - 257, Мозтапп, 1989, Аппи Кем Ітипоїй 7: 145 - 173). Тп1 - клетки производят интерлейкин 2 (ІІ-2), фактор некроза опухоли (ТМЕРо) и у-интерферон (ІЕМу) и они, главньімм образом, отвечают за клеточньй иммунитет, например, такой как гиперчувствительность подавляющего типа. Тп2-клетки производят интерлейкинь ІІ -4, І -5, 1-6, 11 -9, 1/-10 и 1/-13, и, главньім образом, участвуют в обеспечений оптимального 75 хелперного сигнала для гуморальньїх иммунньїх реакций, таких как переключение изотипа антител ІДЕ и ІдсС4 (Мозтапп, 1989, Аппи Кем Іттипої. 7: 145 - 173).
Сильно поляризованнье реакции ТА и Тп2 не только играют различную роль в защите, они также вьізьівают различнье иммунопатологические реакции. Реакции ТИ1 - типа участвуют в специфическом аутоиммунитете органа, таком как зкспериментальньйй аутоиммунньй увеоретинит (ЮОибеу еї аї, 1991, Єшг Суїокіпе Меїмогк 2: 147 у 152), зкспериментальньй аутоиммунньій знцефалит (ЕАЕ) (Вегаца еї а! 1991, СеїЇ Іттипо! 133: 379 - 389) и инсулинозависимьїй сахарньй диабет (Нанп еї аї, 1987, Еиг У Іптипої! 18: 2037 - 2042), в контактном дерматите (Карзепрего еї аї, Іттипо! Тодау 12: 392 - 395) и в некоторьїх хронических воспалительньїх заболеваниях.
Напротив, реакции Тп2 - типа отвечают за стимуляцию аллергических атонических заболеваний (вьізьіваемьх обьічньмми аллергенами окружающей средьї), таких как аллергическая астма (УМаїКег еї аї, 1992, Ат Кем Кезр 0ів ря 148: 109 - 115) и атонический дерматит (мап дег Неїдеп еї аїЇ, 1991, ) Іпмеві ЮОегт 97: 389 - 394). Считают, см что реакции Тп2-типа обостряют течение инфекционного заболевания, вьїізванного живущими в тканях о простейшими, такими как гельминть (РіпКеїтап еї аї, 1991, Іттипорагазі! Тодау 12: Аб2 - 66) и возбудители
Лейшманиоза (Сасегез-Оійтаг еї аї, 1993, Сіїп Ехр Іттипої 91: 500 - 505). Зти реакции индуцируются прежде всего при обьічньїх первичньїх иммунодефицитньїх состояниях, таких как синдром гипер-І9ЧЕ (пурег-ІЧЕ) (Оеї ою
Ргебе еї аї, 1989. У Сіїп Іпмеві 84: 1830 - 1835) и синдром ОтеппхХз (Зспапаепе еї аї, 1993, ЕЄиг У Іттипої 23: 56 - 60), и ассоциируется с ослабленньім синдромом гипер-І9Е (пурег-ІЧЕ) (Оеї! Ргеїбе еї аї, 1989, .) Сіїп Іпмеві - 84: 1830 - 1835) и синдромом ОтеппхХз» (Зспапдепе еї аї, 1993, Еиг у) Іттипої! 23: 56 - 60) и ассоциируется с со ослабленной способностью подавлять репликацию ВИЧ (НІМ) (ВагкКег еї аї, 1995, Ргос бос Маї Асад беї ОА 92: 11135 - 11139). (Се)
Итак, очевидньїм является тот факт, что модуляция лимфокинньїх профилей вьішеупомянутьїх заболеваний « будет демонстрировать терапевтически зффект. Стимуляция реакции ТА1 вероятней всего приведет к реверсии фенотипа ТН2 и наоборот. Біло продемонстрировано, что моноклональньсе антитела (тАбБ) к лимфокинам, сами лимфокиньі и другие агентьії, такие как тиоловьіе антиоксидантні (Чеаппіп еї аїЇ, 1995, У) Ехр Мей 182: 1785 - 1792), вьізьівают изменения в патогенезе некоторьїх заболеваний путем ингибирования цитокинного типа Тп1 « дю или Тп2, стимулирующего заболевание. Например, инфекционнье заболевания, вьізванньіе внутриклеточньіми - простейшими, ограничиваются у-интерфероном (ІЕМу), но обостряются І/-4, в то время, как течение с инфекционньїх заболеваний, вьізванньїх нематодами, контролируются ІЇ/-4 и обостряются у-интерфероном :з» (Неїп2еї еї аї, 1989, У Ехр Мей 162: 59 - 72, Еїве еї аї, 1994, ) Ехр Мей 179: 347 - 351). Уменьшить симптомь! инсулинозависимого сахарного диабета у МОЮ - мьішей и зкспериментального аутоиммунного знцефалита у мьішей и крьіс можно путем лечения 1-4 или моноклональньми антителами анти-у-интерферона (апі-ІєМу тАБ) їз до развития заболевания (Каророгі еї аї, 1993, У Ехр Меа 178: 87 - 99, КаскКе еї аї, 1994, ) Ехр Меа 180: 1961 - 1966, Сатррбеї! еї аї, 1991, 9 Сіїп Іпмеві 87: 739 - 742). Кроме того, аутоиммунная реакция "трансплантат
Ме против хозяина" (ЗМНО), которая характеризуется синдромом подобньм системной красной волчанке,
Го) связанньім с производством лимфокинов Тп2 и ингибируется антителом анти-1І -4 (апіі-ІЇ -4) (тіапа еї аї, 1992,
Сіїп Іттипої! ІПтипораїйо! 63: 66 - 73). С другой стороньі), цитокиньії ТАТ производятся при острой реакции - "трансплантат против хозяйина", в которой донорнье Т-клетки СО8" развиваются в цитотоксический Т-лимфоцит сл (СТ) и разрушают иммунную систему хозяина. Лечение анти-у-интерфероном (апіі-ІЕМу) или моноклональньми антителами (тАбБ) анти-фактора некроза опухоли о, (апі-ТМЕо) уменьшает симптомь! заболевания, а лечение моноклональньми антителами анти-І/-2 превращаєт острую реакцию "трансплантат против хозяина" в аутоиммунную реакцию "трансплантат против хозяйина" (Міа апа РіпкеІтап, 1993, Іпг Іттипої 5: 565 - 572). о Клинические испьітания с нативньім и рекомбинантньїм 1-2 при лечений ВИЧ-инфицированньїх пациентов развивались с 1983 года (Моїірегаїпд еї аї, 1987, АБ Кез Нит Кеїгомігивзев, З: 115 - 124). В данном случає ко взаймосвязь установили из того факта, что, как сообщалось, СПИД связан со сдвигом в структуре производимьїх лимфокинов (Сіегісі апа ЗпПеагег, 1994. Іпттипо! Тодау 15: 575 - 581). Со временем у бо инфицированньїх пациентов с прогрессирующим заболеванием иногда проявляется уменьшенная зкспрессия лимфокинов ТИ1, таких как 1ІІ/-2 (Мадаї еї аїЇ, 1987, Еиг ) Іттипо! 17: 1685 - 1690, Огшіегв еї аї, 1990, ЄЕшцг У
Іттипо!ї 20: 1039 - 1044, Сіегісі ес а), 1993, 9 Сііп Іпмеві 91: 759 - 765), которому сопутствует увеличение производства лимфокинов Тп2, таких как І//-4 и 1Ї/-10 (СіІегісі е( а), 1994, 9) Сіпй Іпмеві 93: 768 - 775,
Нойтап еї аї, 1985, Мігоїоду 147: 326 - 335). Т-клетки у бессимптомньїх пациентов или у пациентов с 65 длительньмм сроком вьіживания, которьїх лечили 1-2, увеличили свою анти-ВИЧ активность, в то время, как лечение ІІ -4 или 1І/-10 ослабило их способность подавлять репликацию ВИЧ и производить І! -2 (ВагКег еї аї
1995, Ргос ос Маї Асаа Зеї ОБА 92: 11135 - 11139).
Зта современная терапия иммуномодуляторами (моноклональнье антитела и рекомбинантнье цитокиньї), тем не менее, имеет ограничения. Например, при хроническом лечений моноклональньми антителами у Животного-хозяина развиваются антитела против моноклональньх антител, что ограничивает их полезность.
Бьіли разработаньі "гуманизированнье" моноклональнье антитела, которье, по-видимому, уменьшают риск возникновения индуцированньх иммунньх о реакций на зти моноклональнье антитела. Однако, зти моноклональнье антитела все еще находятся в стадии разработки, и, кроме того, зти нове моноклональнье антитела все еще представляют собой крупнье белки, и позтому может возникнуть трудность в доставке их к 7/0 участкам, на которніе должно бьіть направлено их действие. Лечебнье препарать! на основе цитокинов также имеют ограничения. Например, лечение ІЇ-12 аутоиммунной реакции "трансплантат против хозяина" может стать причиной развития острой реакции "трансплантат против хозяина" у мьішей.
Рибавирин (1-8-О-рибофуранозил-1,2,4-триазол-З-карбоксамид) является синтетическим нуклеозидом, способньїм ингибировать репликацию вирусньїх РНК и ДНК (Нийтанп еї аї, 1973, Апіїтісгор. Адепів СпетоїНег 3: 75 235, Зідмеї| еї а, 1972, Зсіепсе 177: 705). Мьі подтвердили наблюдения тех, кто предположил, что рибавирин в дополнение к своей противовирусной активности, оказьівает влияние на некоторье иммуннье реакции (оЇПеу и
Зиспії, 1984, Сіїпіса! Арріїсайопе ої Кіраміїп р 93 - 96). Мьї также подтвердили наблюдения того, что рибавирин влияєт на пролиферацию митоген- и антиген-активированньїх Т и В лимфоцитов. (Тат еї аї, 1995 (даннье не демонстрируются), Реаму еї аЇ, 1980, Іптесіоп апа Іттипйу 29: 583 - 589) а затем и при сочетаний с циклоспорином рибавирин демонстрировал зффективность при большом сроке жизнеспособности аллотрансплантата, УоїІеу еї а! (1988, Тгапезріапіайоп Ргос 20: 703 - 706).
Кроме того, мьї значительно продвинулись вперед по сравнению с предшествующими исследованиями, продемонстрировав, что рибавирин модулирует цитокинную структуру иммунной реакции, по крайней мере частично, путем стимулирования реакции ТП и подавления реакции Тп2. Зто открьтие совместимо с с предшествующими исследованиями. Во-первьїх, известно, что рибавирин ингибирует как функциональнье гуморальнье иммуннье реакции, (Реаму еї аїЇ, 1981, У ІПтипо! 126: 861 - 864, Ромегз еї а), 1982, Апіітістор о
Адепів СпетоїПег 22: 108 - 114), так и ІОЕ-опосредованную модуляцию секреции тучньїх клеток (Магачагаї еї аї, 1987, У Ріпаптасо! Ехр Тпегареціїсв 240: 145 - 149 (оба Тп2 лимфокин-опосредованньїх собьтия). Во-вторьх, рибавирин противодействует антивирусному влиянию азидотимидина (АЗТ) в лимфоцитах периферической ою зо крови у ВИЧ-пациентов (Моді еї аї, 1987. Зсіепсе 235: 1376 - 1379). Зто открьтие имеет большое значение потому, что АЗТ ослабляет рецептор 1-2 (1/-2К), а не зкспрессию 1/-2 (Міога апа Сатропезсні, 1995, Сеї -
Іттипо! 163: 289 - 295). Позтому, возможно, что рибавирин противодействует АЗТ путем модулирования Ге) зкспрессии ІЇ/-2 и повьішения депрессированньїх уровней рецептора ІІ/-2. В-третьих, лечение рибавирином пациентов с ослабленньм иммунитетом, страдающих хронической реакцией "трансплантат против хозяина" ее, (Тп2-опосредованноє нарушениє), привело к впечатляющему излечиванию, к результату, которьй не « наблюдался при применений традиционньїх иммуносупрессантов, таких как циклоспорин и глюкокортикоидь! (Саззапо, 1991, Вопе Маїгтом/ Тгапзріапіайоп 7: 247 - 248). Наконец, в результате лечения рибавирином (в течение 1 года) пациентов с гепатитом С (НСМ) уменьшилось количество скоплений лимфоцитов и значительно уменьшилось поражение печени, по сравнению с препаратами плацебо (Юизпеїко еї аї, 1994. Нерайюіоду 20: « 206А). Зто наблюдение отражаєт тот факт, что доминирующая иммунная реакция на гепатит С опосредована шщ с лимфокинами ТИ1, Т-клетки фенотипа ТО / ТН2 могут бьіть инфицировань!ї вирусом гепатита С (7ідпедо еї аї, й 1994, неопубликованнье даннье) и такое инфицированиє может привести Кк дальнейшему "» антитело-опосредованному разрушению гепатоцитов.
Таблица 1 представляет остаточнье и форбол 12-миристат 13-ацетата (ФМА) / иономицин-активированнье
Ууровни, при 48 и 72 часах, лимфокинов, 1-2, 1-4, фактора некроза опухоли о (ТМРо) и у-интерферона (ІРМу) г» (пг/мл), измереннье во внеклеточньїх супернатантах, и поверхностно-клеточную зкспрессию рецепторов 1-2 о (П--2К) и 1-4 (1--4К) (средняя интенсивность канальной флуоресценции) из Т-клеток человека.
Фиг.1 - график, изображающий воздействие рибавирина и о-интерферона на внеклеточную зкспрессию І! -2, (ее) І.-4, фактора некроза опухоли о (ТМЕо) и у-интерферона (ІРМу) в ФМА / йиономицин-активированньмх шу 50 Т-лимфоцитах. Результать! представлень! как процентное соотношение увеличенной лимфокинной зкспрессийи после лечения только ФМА / иономицином. сл Фиг2 - график, изображающий воздействие 2, 10 или 5ОММ рибавирина в присутствий 2000МЕ/мл о-интерферона (слева) и воздействие 500, 1000 или 2000МЕ/мл о-интерферона (справа) в присутствий 10мММ рибавирина на внеклеточную зкспрессию 1-2 (А и С) и І/4 (В и 0) в ФМА / 22 йономицин-активированньїх Т-лимфоцитах.
ГФ! Фиг.3 - график, изображающий воздействие рибавирина и с-интерферона на зкспрессию ІІ -2, І. -4 й мРНК з (птАМА) у-интерферона (ІРМу) в ФМА / иономицин-активированньїхх Т-лимфоцитах.
Фиг.4 - график, изображающий воздействие рибавирина и о-интерферона на поверхностно-клеточную зкспрессию рецепторов 1-2 и 1-4 в ФМА / ийиономицин-активированньх Т-лимфоцитах. Результать 60 представлень! как процентнье соотношения усиленной зкспрессий лимфокинньїх рецепторов после лечения только ФМА / иономицином.
Фиг.5 - график, изображающий зкспрессию внутриклеточного ІЇ/-2 в остаточньх (А и Е) Т-клетках или активированньїх Т-клетках СО4" (вверху), или в активированньїх Т-клетках СО8" (внизу) после лечения только б ФМА / иономицином (В и Е) или в присутствии 10мММ рибавирина (С и б) или 5Б00ОМЕ/мл ос-интерферона (0 и Н).
Результать! одного зксперимента представлень! как процентное отношение клеток, демонстрирующих двойное положительное окрашивание для 1І -2 и СО4 или СОВ8.
Фиг.6 - график, изображающий рассматриваемьсе аналоги рибавирина.
Фиг.7 - набор графиков, демонстрирующий результатьь действия различньїх концентраций аналогов рибавирина на 1-2, ТМЕо,, у-интерферон, 1І--4 или 1-5.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения нуклеозид рибавирин вводят пациенту в диапазоне доз, зффективном для модулирования зкспрессии лимфокинов в активированньїх Т-клетках. В частности, рибавирин используется для подавления ТП2 - опосредованньїх реакций Т-клеток и стимулирования ТНА1 - опосредованной реакции Т-клеток. 70 Итак, вместо введения рибавирина в качестве общеизвестного антивирусного агента, рибавирин в настоящей работе используется при лечений нарушений лимфокинной зкспрессии. Такие нарушения могут сопровождаться аллергическими атоническими заболеваниями, такими как аллергическая астма и атонический дерматит, инфекционньми заболеваниями, вьїізванньми гельминтами и возбудителями лейшманиоза, и различньми первичньми и вторичньми иммунодефицитньмми состояниями, которье могут бьїть связаннь, а 7/5 Могут и не бьїіть связань с вирусной инфекцией.
Согласно другим аспектам настоящего изобретения, один или более аналогов рибавирина вводятся пациенту в диапазоне доз, зффективном для модулирования зкспрессий лимфокинов в активированньх
Т-клетках. Аналоги рибавирина могут использоваться для подавления или усиления Тп1 или
Тп2-опосредованньїх реакций Т-клеток.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения рибавирин вводится перорально пациенту в дозировке, которая достигает уровня сьворотки крови, а именно от 0,25 до 12,5мг/мл, и в более предпочтительной дозировке - 2,5мг/мл. У обьчньмх пациентов зтот оптимальньій сьівороточньій уровень составляет примерно 4,5мг/кг массьі тела в день, которьій можно вводить в дозах от 200 - 120Омг.
Предпочтительно разбивать дозь! на более мелкие и вводить их в течение дня. с
Так как рибавирин находится на рьінке уже несколько лет, известно множество его форм вьіпуска и способов введения, которне можно использовать соответствующим образом. Например, кроме перорального введения, о рибавирин можно вводить внутривенно, внутримьшечно, интраперитонеально, местно и им подобньми способами, все из которьїх известньі. Технология приготовления лекарственного препарата, включающего рибавирин, может также включать один или более фармацевтически приемлемьй носитель, которьй может (З Включать составнье части такие как стабилизаторь (для продления срока хранения), змульгаторь, связьвающие агентьі, загустители, соли, консерванть), растворители, дисперснье средьі), оболочки, -- антибактериальньсе и противогрибковне агенть, изотонические агенть и агентьі, замедляющие абсорбциюй им. 0 о подобнье агенть Использование таких сред и агентов для фармацевтически активньїх веществ хорошо известно в науке. За исключением случаев, когда некоторье традиционнье средь! или агенть! несовместимь! с ее, рибавирином, сейчас рассматриваєтся возможность его использования в лечебньїх соєдинениях и препаратах. «
В соединения и препарать! можно также включать дополнительнье активньсе ингредиенть.
Кроме рассматриваемьх здесь терапевтических вариантов использования рибавирина, рибавирин можно также использовать в лабораторньїхх исследованиях абсорбции, дистрибуции, клеточного поглощения и зффективности. «
Таюке обнаружили, что некоторніе аналоги виразола (известнье и неизвестнье ранее), от которьїх раньше (пе) с отказались из-за того, что они имеют минимальную активность, также обладают существенной цитокинной й активностью. Наши исследования демонстрируют, что существует несколько классов аналогов виразола, "» которье имеют такую активность; их примерь! приводятся ниже под заголовком "Аналоги рибавирина". Зти примерь! характеризуют позиции, в которьіх можно модифицировать виразол для получения активньх составов,
М позтому зто откритие не должно оограничиваться специфическими модификациями, которье ї» демонстрируются. Кроме того, рассматриваєтся возможность применения таких модификаций к стандартной
О-форме виразола наряду с применением к І -форме виразола.
Фо Примерь!
Го) Клеточнье линии и очистка Т-клеток
Мононуклеарьї периферической крови (МПК) (РВМС»з) изолировали от лейкоцитарной пленки вслед за - центрифугированием в градиенте плотности РісоіІ-Нурадое бОмл крови здоровьїх доноров. Затем Т-клетки сл очистили от мононуклеаров периферической крови с использованием реагента изоляциий лимфоцитов
ГутрпокКмікК специфического для Т-клеток (ІК-25Т, Опе Іатраа, Сапода Рагк СА). Затем средний урожай
Т-клеток 40 - 60 х 109 инкубировали в течение ночи при 37"С в 20 - Зомл ЕРМІ-АР5 (в среде ЕРМІ-1640 (ІСМ,
Совіа Меза, СА), содержащей 20мММ буфер НЕРЕ5, рН7,4, 595 аутологичную плазму, 195 І-глюталин, 195 пенициллин / стрептомицин и 0,0595 2-меркаптозтанол) для того, чтобьїь удалить любье загрязняющие
ІФ) прилегающие клетки. Во всех зкспериментах Т-клетки промьівали КРМІ-АРБ, а затем нанесли на титровальнье ко микропланшеть с 96 лунками при концентрации клеток 1 х 10бклеток/мл.
Активация Т-клеток и лечение рибавирином бо Т-клетки активировали, добавив 5бООнг иономицина и ЛОнг форбол 12-миристат 13-ацетата (ФМА) (СаіІрбіоснет, І а доІІа, СА), и инкубировали в течение 48 - 72 часов при 37"С. ФМА / иономицин-активированнье
Т-клетки обработали 0,5 - 5О0ММ рибавирином или 250 - 1000ОМЕ/мл контрольного антивирусного о-интерферона (Ассигайе, УУезіригу, МУ) сразу после активации и повторили обработку через 24 часа. Т-клетки с каждого планшета использовали для иммунофлуоресцентного анализа, а супернатанть бо использовали для внеклеточньїх цитокинньїх измерений. После активации 90Омл клеточного супернатанта с каждого микропланшета переместили на другой микропланшет для анализа производства цитокинов,
являющихся производньми оклеток. Затем клетки использовали в иммунофлуоресцентном анализе внутриклеточньїх цитокинньїх уровней и зкспрессии рецепторов цитокинов.
Внеклеточньїй анализ цитокинов
Определили концентрации производньїх от клеток цитокинов человека в супернатантах клеток из каждого микропланшета. Изменения, индуцированнье активацией, в уровнях интерлейкина-2 (І/-2) определили с использованием имеющегося на рьінке набора ЕПІЗА (К 8 ОО вузіетв ОпцапіїКіпе Кії, Міппеароїїв, ММ) или путем биоанализа с использованием 1/-2-зависимой клеточной линии, СТІ1-2 (АТСС, КосКмШе, МО).
Индуцированнье активацией изменения в уровнях интерлейкина-4 (ІЇ-4), фактора некроза опухоли (ТМЕ о), 7/0 интерлейкина-8 (ІІ--8) (К 5. О зувіетв (ОпцапіїйКкіпе Кії, Міппеароїїз, ММ) и у-интерферона (Епдодеп (Сатрбгідде, МА) определили с использованием наборов ЕЇГІЗА. Все результатьь опьітов с ЕЇПІЗА вьражались в пг/мл, а результатьі бисанализа с СТІЇІ-2 - в импульсах в минуту, представляя І|І|-2-зависимое клеточное включение ЗН-тимидина (ІСМ, Совіа Меза, СА) клетками СТІ І -2. исследования непосредственной иммунофлуоресценции (рецепторь! цитокинов)
Для прямого окрашивания меченньїх флуоресцином антител для клеточньїх поверхностньїх антигенов клетки дваждь промьіли изотоническим солевьм раствором, рН7,4 (Весіоп Оіскіпгоп, Мапзіеід, МА) и повторно суспендировали в 5Омл изотонического солевого раствора и разделили на два образца. Один аликвотньй образец окрасили совместно РЕ-анти СО25 / ФИТЦ-анти СО4 или РЕ-крьісиньм антимьшиньм дес я анти-СОм124 / ФИТЦ-анти СО4 (моноклональное антитело), а неспецифическую флуоресценцию определили путем окрашивания второго аликвотного образца РЕ / ФИТЦ-меченньім, изотонически сходньім контрольнь!м моноклональньм антителом. Все меченнье флуоресцином моноклональнье антитела получили от Весіоп
ОісКіпвоп (Зап дозе, СА), за исключением анти-СОм/124, которьій получили от РІагтіпдеп, Зап Оіедо, СА.
Инкубирование проводили при 47"С в темноте в течение 45 минут, используя насьщающие концентрации моноклональньїх антител. Невключенную метку удалили путем промьвания в забуференном фосфатом Ге! физиологическом растворе (РВ5) перед началом анализа с использованием проточного цитометра ГАСЗсап (5) (Весюп біскКіпвоп).
Антигенную плотность косвенно определили в открьїтьїх живьх Т-клетках СО4" и вьіразили как средний канал флуоресценции (СКФ) (МСЕ). Поверхностную зкспрессию специфического антигена (СОмж124, СО25) представили как смещение среднего канала (ССК) (МС5), полученное путем вьічитания среднего значения т) канала флуоресценции клеток, окрашенньх ФИТЦ- или РЕ-меченньми изотонически сходньми (Ідс1) «- контрольньіми тАбБ, из среднего канала флуоресценции клеток, окрашенньх ФИТЦ- или РЕ-меченньми антиген-специфическими тАбБ. Иначе, поверхностную зкспрессию субпопуляций СО4 " клеток, окрашенньх со моноклональньм антителом СО28, определили путем вьічитания среднего значения канала флуоресценции Ге клеток СО28" СО4" из среднего значения канала флуоресценции клеток СО287 СО.
Жизнеспособность контрольньїх необработанньїх клеток и клеток, ообработанньїх рибавирином З и о-интерфероном, определили в каждой серии опьтов всех олигонуклеотидов у многочисленньїх доноров путем окрашивания витальньм красителем, пропидиум йодидом (окончательная концентрация 5бмг/мл).
Процентное соотношение живьїх клеток, которне исключили пропидиум йодид, определили путем проточной « 20 цитометрии. Оно составляло » 9095 (от 90 до 99965) после обработки всеми используемьми концентрациями. -в
Иммунофлуоресцентньіїй анализ внутриклеточной зкспрессии цитокинов с Для анализа внутриклеточной зкспрессии І/-2 в Т-клеточньїх субпопуляциях СО4 7 и СО8", Т-клетки :з» первоначально обрабатьівали в течение последних 4 часов 48 - 72 часовой активации 1Омг Вгегеїдіп А ((зірсо
ВК, Сайпегериго, МО) для того, чтобьі минимизировать секрецию недавно синтезированного 1І/-2 во
Внеклеточную среду. После активации 90Омл клеточного супернатанта с каждого микропланшета переместили їз на другой микропланшет для анализа производства производньх от клеток цитокинов. Перед прямь/м окрашиванием (30 минут, 4"С, в темноте) ФИТЦ-меченньми антителами для клеточньїх поверхностньх (2) антигенов СО4 и СО8, клетки дваждь промьли в изотоническом солевом растворе, рН7/,4, и вновь со суспендировали в 100 - 150мл окрашивающего буфера (забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФР) (РВ5), рН7,4, содержащего 196-ную фетальную телячью сьіворотку (Нусіопе, Годап, ОТ) и 0.195 азид - натрия), и расщепили на 2 образца. Окрашеннье клетки промьіли в їмл окрашивающего буфера, а дебрис с клеток суспендировали в 100мл буфера фиксации (495-ньій параформальдегид в ЗФР) после аспирации супернатанта. Фиксированнье клетки в течение 20 минут содержали при 4"С, затем промьіли в імл окрашивающего буфера, и дебрис клеток суспендировали, смешав с 5Омл буфера проницаемости (0,195-ньй дв сапонин (ІСМ, Совіа Меза, СА) в ЗФР). Пермеабилизированнье клетки окрашивали РЕ-меченньїм антителом 1-2 в течение 30 минут при 4"С в темноте, а затем промьіли в їмл буфера проницаемости, вновь суспендировали в (Ф. 250мл окрашивающего буфера перед началом анализа с использованием клеточного сканера с возбуждением ко флуоресценции.
Анализ мРНК цитокинов во Всю РНК зкстрагировали из оставшихся Т-клеток и из необработанньїх активированньїх Т-клеток и активированньїх Т-клеток, обработанньїх рибавирином и о-интерфероном, с использованием коммерческого варианта методики зкстрагирования гуанидин тиоцианата / фенола (реагент Ттгі2о! (СВІВСО / ВК). РНК промьли 7095-ньїм зтанолом и, наконец, суспендировали в 1Омкл водьі, обработанной ОЕРС.
Реакцию синтеза кКДНК проводили согласно инструкциям производителей (Рготеда, Мадіоп, У/І). Вкратце, 65 1мкг всей РНК нагревали при 65"С в течение 10 минут и охлаждали на льду перед соединением с 2мкл буфера обратной транскрипции 10Х (100мМ Трис НС (рна,8), 500мММ КСІ, 190-ньій Тритон Х-100), 5ММ Мдсі», 2мкл 10ММ амМтР (1мМмМ каждьй амтР), О,5мкл ингибитора рибонуклеази, їмкл олиго (аТ)15 праймера (0,5мкг/мкг РНК) и 0,б5мкл обратной транскриптазьі АММ (Н. С.). Продукт реакции инкубировали при 42 "С в течение 1 часа, затем при 95"7С в течение 10 минут, а затем на 5 минут поместили на лед.
ПЦР вьіполняли с использованием набора СепеАтр для ПЦР (Регкіп-ЕІтег Сейи5, Ровіег СПУ, СА). В неиспользованной пробирке смесь для КТ-реакции (Змкл) соединили с бмкл 10Х буфера ПЦР (500ММ КСІ, 100мММ Трис-НСІ, рН8в,3, 15мММ Мдесі» и 0,0195 (96 отношение вес/обьем) желатин), їмкл 10мММ амтР и Тед. полимеразьь Тад ДНК. Использовали следующие праймерь: праймерь интерлейкина-2, интерлейкина-4, праймерь! у-интерферона (человека) (Зігагадепе, Га доа, СА) и рибосомньй ген рНЕ7. Условия, при которьх 7о осуществляли амплификацию, бьіли следующими: 45 секунд при 947С, 1 минута при 577С и 2 минуть! при 727С для 35 циклов, и затем 8 минут при 72"С. Продуктьї ПЦР анализировали на 295 агарозном геле, содержащем зтид бромид. После злектрофореза продуктьі ПЦР перенесли на мембрану Нуропа М (Атегезпат, Агіпдюп
Неїднів, І) в 20Х 55 на всю ночь, и иммобилизировали с использованием 0,4М Маон. Блоть! гибридизировали с пробами 32р-УАТР цеченньїх олигонуклеотидов в буфере Каріа - нур (АтегеНат) в течение 1 часа при 4270. 75 Каждую смесь праймеров цитокинов использовали в качестве пробь), меченной радисактивньм изотопом (согласно инструкциям). Зквивалентную нагрузку определили после гибридизации с пробой, генерируемой из смьіслового праймера рНЕ?7. Затем промьїітье блотьї анализировали с использованием РПозрпогітадег.
Воздействие рибавирина на внеклеточнье уровни циоюкинов в активированньїх Т-клетках
Обработка ФМА / иономицином (48 - 72 часа) Т-клеток человека существенно увеличивает уровни всех анализируемьх цитокинов, а именно: ІЇ--2, 1-4, ТМЕРо, у-интерферона (Таблица 2). Первое число в каждой клетке описьівает среднее арифметическое значение, а числа в кругльїх скобках описьівают релевантнье диапазонь!.
М - 4. В демонстрационном зксперименте на Фиг.1 рибавирин, добавленньй в диапазоне доз 0,5 - 5ОММ, увеличил активированнье уровни цитокинов ТИ1, І/-2 и ТМЕо максимально при 5мМ (3095) и 20мМ (36595), соответственно. Напротив, о-интерферон ингибировал зкспрессию 1-2 и ТМЕо, в зависимости от дозь СМ (диапазон 250 - 10000МЕ/мл, максимальноє ингибирование 33 и 3895, соответственно), при сравнений с Ге) уровнями в необработанньїх активированньїх Т-клетках. Кроме того, рибавирин служил промежуточньім звеном в сопутствующем снижений активированньїх уровней цитокина ТП2, ІЇ-4 (пиковое ингибирование 7495 при 2ММ), в то время как о-интерферон максимально увеличил внеклеточньій ІЇ/-4 на 2695 (10000МЕ/мл). Используя комбинации орибавирина и оо-интерферона, Фигура 2 демонстрируеєет, что постоянное количество о 2000МЕ/мл о-интерферона подавляет рост уровней активированного ІІ -2 (А), обусловленньій рибавирином, и -- реверсирует ингибирование уровней активированного ІІ -4 (С). Подобньім же образом, постоянное количество 10ММ рибавирина реверсировало, в зависимости от дозьі, ингибирование уровней активированного 1-2 (В), со обусловленное у-интерфероном, и тормозило рост уровней активированного І! -4 (03). (Се)
Воздействие рибавирина на уровни мРНК цитокинов в активированньх Т-клетках «
Зто противоположное воздействие рибавирина и д-интерферона на уровни активированньїх внеклеточньїх цитокинов также наблюдали на уровне транскрипции. Фигура З демонстрирует, что обработка ФМА / иономицином Т-клеток человека существенно увеличиваєт уровни 1-2, 1-4 и мРНК у-интерферона. Обработка рибавирином (2, 5 и 10мММ) после активации Т-клеток увеличиваєет ІІ -2, уменьшаєт ІЇ -4 и не оказьіваєт никакого « 70 Влияния на МРНИК у-интерферона. Напротив, о-интерферон при 1000, 2000 и 50О00МЕ/мл уменьшает 1-2, пт-у с увеличиваеєет ІЇ/-4 и уменьшаєт мРНК у-интерферона. Позтому, влияние рибавирина и интерферона, в й зависимости от дозьі, на зкспрессию 1-2, ТМЕо и мРНК 1-4 соответствует анализу, в котором используется "» набор ЕГІЗА. Зти даннье позволяют предположить, что рибавирин стимулирует синтез цитокинов ТА, 1-2 и
ТМЕо, и ингибирует зкспрессию цитокина ТН2, ІІ-4 в активированньх Т-клетках человека.
Воздействие рибавирина на уровни рецепторов І! -2 и ІІ-4 в активированньїх Т-клетках т. Используя анализ на основе клеточного сканера с возбуждением флуоресценции, мь! сравнили воздействие б рибавирина и а-интерферона на озкспрессию 1-2 (СО25) и озкспрессию рецепторов І/-4 (СОм124) в активированньїх Т-клетках. Обработка ФМА / иономицином усиливает зкспрессию СО25 и СОмМ/124 с остаточньх (ее) уровней 50,16 ї- 0,45 и 62,31 з 1,46 к активированньім уровням 162,48 хз 2,89 и 87,53 х 3,98, соответственно (п шу 50: 4). Изображая результать! трех зкспериментов, Фигура 4 демонстрирует, что рибавирин (1 - 5ОмММ) оказьіваєт незначительное воздействие на активированнье уровни рецептора 1-2 и 1-4, в то время как о-интерферон в сл диапазоне доз 250 - 1Л0000МЕ/мл, уменьшает зкспрессию рецептора І/-2 и усиливает зкспрессию рецептора
І/-4, в зависимости от дозьії, во время сравнения с уровнями рецепторов в контрольньїх активированньх
Т-клетках. Позтому, зти даннье демонстрируют, что воздействие рибавирина на синтез цитокинов происходит независимо от зкспрессии рецепторов цитокинов. Напротив, воздействие у-интерферона на рецепторь 1-2 и о І/-4 коррелирует с воздействием на зкспрессию активированньїх І! -2 и ІІ -4.
Воздействиє рибавирина на внутриклеточнье уровни І/-2 в субпопуляциях СО4 и СО8 " активированньмх о Т-клеток
Мь исследовали, является ли воздействие рибавирина на зкспрессию 1-2 специфичньїм для Т-клеток СО4" 60 или СОВ", Зкспрессию внутриклеточного ІЇ/-2 в фиксированньх и пермеабилизированньїх активированньх
Т-клетках определили путем двухцветной проточной цитометрии с использованием меченньїх флуоресцином антител для СО4 или СО8 и для 1-2. Фигура 5 демонстрирует, что после обработки рибавирином при 10мМ, процентноє соотношениє Т-клеток СО4", зкспрессирующих 1-2 вьросло с 82 до 9195, и процентноеє б5 боотношение СО87, зкспрессирующих 1-2, вьіросло с 81 до 9195. Напротив, процентное соотношение клеток ср4" и сО87, зкспрессирующих ІІ -2, после обработки о-интерфероном (БО00ОМЕ/мл) бьло, соответственно, 81 и
7196. Зти даннье позволяют предположить, что рибавирин оказьшвает воздействие на зкспрессию внутриклеточного І/-2 и не делаєт различий между субпопуляциями Т-клеток СО4 7 и СО8". Напротив, обработка о-интерфероном оказьіваєт незначительноє воздействиє на Т-клетки СО4" и даже уменьшаєт зкспрессию 1-2 в популяции Т-клеток СО8".
Аналоги рибавирина
Существует несколько классов аналогов рибавирина, которье, как полагают, являются зффективньми в клинических условиях при модулирований ТИ1 или Тй2 - опосредованньїх реакций Т-клеток. Зти аналоги включают молекульі, совпадающие с характерньми формулами Фигурь 6, где Х - зто О, 5, СН» СНОН или 10... М-СО-К.4; А, В и С - зто независимо М, Р, СН, С-ОН, С-СН»з, С-алкил, С-алкенил, С-СН»о, -СМ, С-галоген, С-СМ,
С-СООСНьЗ, С-МНо, С-5МН», С-505-МНо, С-СОМН»о, С-С5-МН»о, С-С(МН)МН», СРОО-МНо, или С «- гетероциклическая кольцевая система; О - зто 5, зе, Те, РН, МН или МК 45; Ку - зто Н, (СНО)р(ОН), галоген, СМ, (СНО)рОМН», (СНо)рМН», СНз, СН»ЗРН или (СН»е) - гетероциклическое кольцо; К» - зто Н, ОН, ОСН», ЗН, ЗСН», галоген, СМ, МН», ОМН», МНУН», (СНО)ОН, (СНо)рМН», СНз, или СООМЕе; Ку, Ку, Кб, Кв, К7 и Ка - независимо Н,
ОН, Осн», БН, СН», галоген, СМ, МН», ОМН», МНУН», (СНООН, (СНо)рМН», СНз, СООМе или фенил; Ко - зто
Н, галоген, МН», СНз, СОМН, СЗМН»о, СООМе, ЗМН»о, ЗО2МН», РОЗМН», (СНо)р, (СНо)р - гетероциклическая кольцевая система или (СН»)р-глюкоза; Ко - зто Н, галоген, МН», СНз3, СОМН, С5МН»о, СООМе, ЗМН», ЗО2МН»,
РО2МН», (СНо)р, (СНо)р - гетероциклическая кольцевая система, (СН з5)р-глюкоза, О-СН3з, О-СНЬСНУі или аминокислота; у - зто О, 5, МНеНСІ, МОН, МОСНз или МОСНоОРН; К:іо и у в комбинации - гетероциклические кольцевье системь, такие как тиазол, имидазол и тд; Кі. - зто СНаз (СНо)рМН», (СНо)р-гетероцикл, (СНо)р-аминокислота или (СН»о)р-сахар (глюкоза и т. д.); р -зто целое число между 0 и 8; описанное вьіше включает І и О нуклеозидь!.
Такие молекуль! можно производить согласно одной или более типовьїх схем, приведенньх далее: 1. Синтез ІСМ1369 (Пиразомицин): Методика синтеза для зтого соединения описана в следующих работах: с (а) 9. Раказ. 7. БІедеюма апа Б. богпт, Тейапедгоп Іейв., 22, 2279 (1972); (5) 5. Ое Вегпагдо апа М. г)
МУеїдеіе, У. Огд. Спет., 41, 287 (1976); (с) 9. с. Виспапап, А. 5іоріе апа Кк. Н. М/ідпігпап. 9. Спет. ос.
Спет. Соттип., 916 (1980); М. Кагадігі, К. ТаКказпігпа, Т. Напеда апа т. Каю, ). Спет. ос. РегКкіп Тгапв!., 553 (1984). 2. Синтез ІСМЗ3438 (1-8-О-ксилофуранозил-1,2,4-триазол-З-карбоксамид): Синтез зтого соединения о вьполнялся согласно процедуре, описанной в У. Т. МУйКомузКі, М. Рцегпез, Р. ОО. СооК апа Кк. К. Корбіпв. .. «--
Сагропуаг. Мисіеовідевз, Мисіеоїідез 2 (1), 1 (1975)).
З. Синтез ІСМ3844 (1(5-О-сульфамоил-р-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамид): Соединение со готовили согласно процедуре, описанной в (с. Ю. Кіпі, В. М. Непгу, К. К. Кобіпв, 5. В. І агвоп, у. У. Маїт, К. Ге)
І. Вегепв, С. 9. Васспі, Н. С. Маїпап апа 3. 5. Кейну, У. Мед. Спет., 33, 44 (1990). 4. Синтез ІСМ4625 (1(З-деокси-рД-О-зритропентофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамид): Соединение З готовили с применением следующего метода синтеза. ші с з щ» (22) (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о о,
ВО
О в; Ме М МеО М
ХХ - у шк ня М М -
В: то о Н 820 о (СН,)з5і ул Єсьлка: У. Мед. Свет., 8, 659(1965) ОВ; » СОН, ромем» с 16) о (8)
НМ М МеО М шк СНяООНЖИ, лик ою --- - - - - - А
М. М «- но но со о о Те; « он он « ші с 5. Синтез ІСМ5531 (5-амино-1-8)-Ю-рибофуранозилпиразол-4-карбоксамид): Метод синтеза, которьй й использовали для приготовления соединения, описан в В. К. Внацаспагуа, К. К. Кобіпз апа о. К. Кемапкаг. .). «» Неїйегосусіїс Спет., 21, 795 (1990). б. Синтез ІСМ5676 (1-3-О-арабинофуранозил-1,2,4-триазол-З-карбоксамид): Синтез зтого соединения осуществили с помощью процедурьї, описанной в У. Т. М/йКом/еКі, М Риепйез, Р. О. СооК апа Кк. К. Коріпв. У. ьч Сагропуаг. Мисіеовідевз, Мисіеоїідев, 2 (1), 1 (1975). о 7. Синтез ІСМ5839 (1-4-О-зритрофуранозил-1,2,4-3-карбоксамид):Зто соединение / готовили с использованием последовательности синтеза, описанной ниже: (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о о 0; МеО ж одер аю р не У о ---ь шк що, ІЄВеС що,
Н о део Одес сНОН/МН, МмаоМмемеон 0) о
НАМ МеО з ве СНОН/МН, ве що " Й о о о
ІС) зо но он но он - 8. Синтез ІСМ6242 (2-бромо-1-4-О-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид): ІСМб6242 готовили согласно со способу, представленному ниже: (Се) « « ші с з щ» (22) (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о;
МС
Ї М НМ і М х і н М
МНОННо, нен теенннн о
Ас ) 5 (0) 70 (0; о;
АсО Одес «(9) он
Ссьлка: Р. С. бгіуахіауа, С.А. Іуапоуісв,
Е. 1. Копиззеац апа К. К. Кобіпв, 7. Оге. Спет., 40 2920 (1975)
АсО/Ру с г; о щ на ум вх) о зо І в, -
Вг 1, МВА/ТНЕ со
Б знан нини
Но- о 2. Маоме/Меон./790- Од Ф « но ОН Ас ОАсе « 9. Синтез ІСМ11808 (1-4-О-рибофуранозил-пиразол-3,4-дикарбоксамид): Синтез зтого соединения осуществляли согласно описанию, представленному в У. 5. Запопмі, В. К. Впацаспагуа, 0. О. Кіпі, 5. 5, - с Маївитоїйо, 5. В. І аггоп, МУ. 9. доПеу, К. К. Кобіпз апа б. К. Кемапкаг, У. Мед. Спет., 33, 336 (1990). "з 10. Синтез ІСМ12204 (2-(8-О-рибофуранозил)имидазол-5-карбоксамид): Синтез зтого соединения " осуществлен согласно процедуре, описанной в .). Ідсоїео, Т. Н Оіпий, А. Кеїр апа С. Реїтецг, СпПітіє
Тпегарецшіїдце, 207 (1972).
Для карбоксильньх 4"-тиосахар и 4"-азасахар производньїх аналогов рибавирина следующие сахара можно ве конденсировать с соответствующими гет и оциклическими соединениями и синтезировать согласно описанньім б вьше схемам и ссьілкам. (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Асо Ас Ф ре Одес
Ас ОАс Асо ОАс 1 /; Сахар с углеродньмм 4-Тиосахар циклом
Асо щ
Одес с
АсОо ОАе о 4-Азасахар 1. Сахар с углеродньімм циклом можно приготовить согласно процедуре, описанной в: М. Мозпікажа, у. ІС о) Мозвпікажа, У. Іпоце, 5. Матадиснті апа М. Мигакаті, Тейгапедгоп, 50, 9961 (1994); Ї. Адгоїодію, Е. Зипавз, А. «-
Рагезе, К Сопаот, 5. К. Спайапа, К. А. Еаї! апа К. Спцеді), Теігапедгоп, 50, 10611 (1994). 2. 4-азасахар готовили согласно процедуре, описанной в: Е. 9). Кеївї, ОО. Е. Сцейтоу апа І. Соодтап, У. с
Ат. Спет. Зос., 87, 677 (1965). со 3. 4-тио-Ю-рибофуранозу готовили согласно процедуре, описанной в: М. Нобек апа Кк. ГІ. МУпізйег іп "Меїйодз іп Сагропуагаєе Спетівігу," Мої 1, 292 (1962). «І
Доказательство зффективности аналогов рибавирина при модулированиий цитокинов ТИ! и Т2 приведено на Фигуре 7 и в таблице, представленной ниже. Анализь, которне описань! здесь, включают короткий список 35 тестируемьх аналогов рибавирина, все анализьіь проводили три раза. Вообще, видно, что тестируемье « соединения делятся на три основнье категории: (1) соединения, такие как ІСМ1369 и ІСМЗ844, которье подавляют у-интерферон, ІІ--2, 1-4, І -5 и ТМЕо; (2) соединения, такие как рибавирин, которье усиливают ІЇ-2 - с и ТМЕРо, и подавляют ІГ А и 1І-5; и (3) соединения, такие как ІСМб6242, ІСМ3839 и ІСМЗ531, которне усиливают "» І--2 и у-'интерферон и подавляют 1-4 и ІЇ-5. Такой список видов активности позволяет определить, в какой " модуляции цитокина произойдет соответствующая иммунная реакция.
Таблица 2 ї» 15 Концентрация клеток на лунку 2 х 105 х 24 - 48 х 105 в 48мл (полньій обьем каждой лунки 2000мкл)
Ф 45 со 0 юммєм єм - 1 поммізво вмів ммізво, взмА| ема ом) оМАомА сома сл й /помкм зазв вмкм зазв гмкм зав томкМ звая мкм вла гмкм Звя, єм юмюмєм єм о / ломим 4625 вмкм 4625 гмкм 4625 10мкм ББзт вмкм 5531 гмкм Б. ю 5 ем ема ема сома омА сома емюмі єм ом; омро ом во | омкм вет |Бмкм 5676 |2мкм 5676 1омкм 5839 мкм 5839 |2мкМ 5839)
Концентрация клеток на лунку 2 х 105 х 24 - 48 х 105 в 48мл (полньій обьем каждой лунки 2000мкл)
ВІ ПТ ПОЛ ПО ПО НО НО бо ІСМ ІСМ ІСМ ІСМ ІСМ ІСМ
І зомем'взаз| викм в2а2| змкм ва томкм 1вов мкм 11вов|рмкм тво
ВНИЗ НИ 3 НН 3 НО НАС З НАС /омкміогол мкм 22оя мкм 1220 1омиМ ВІ смМАВ мем Ав
Итак, мьї продемонстрировали зффективность рибавирина и аналогов рибавирина в модифицирований зкспрессиий лимфокинов в активированньїх Т-клетках. Несмотря на специфические варианть! осуществления и применения настоящего изобретения, для специалистов в зтой области станет очевидной возможность /о /Вазличньх модификаций, не отходящих от концепций настоящего изобретения. Позтому изобретение не ограничивается, кроме как в духе прилагаемой формулой изобретения.
Claims (19)
1. Способ модулирования реакции ТИ и Тп2 в активированньїх Т-клетках человека, включающий введение рибавирина в Т-клетки в дозировке, которая стимулирует реакцию ТА1 и угнетает реакцию ТП2.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает лечение вирусного заболевания.
З. Способ лечения пациента, страдающего невирусньм заболеванием, характеризуемьм цитокинньм профилем, в котором ТИ1 угнетаеєтся, а ТП2 усиливаєется, включающий введение рибавирина пациенту по схеме, которая стимулирует реакцию ТА1 и угнетает реакцию Т2.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что заболевание включает аллергию.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что заболевание включает аутоиммунное заболевание.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что заболевание включаєт заболевание, вьізванное гельминтами.
7. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, которое включает вирусньй компонент и см невирусньй компонент, при зтом невирусньй компонент характеризуется уменьшением уровней ТИ1 и (о) увеличением уровней Тп2 в активированньїх Т-лимфоцитах, включающий введение рибавирина пациенту по схеме, достаточной для стимулирования реакции ТА1 и угнетения реакции ТН2.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что заболевание вовлекает первичное иммунодефицитное состояние. ою
9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что заболевание вовлекает вторичное иммунодефицитное состояние.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что вирусньій компонент вовлекает вирус иммунодефицита человека. «-
11. Способ лечения заболевания, чувствительного к воздействию рибавирина, включающий: со распознавание развития заболевания как опосредованного по крайней мере частично лимфоцитами ТПА1, распознавание рибавирина как зффективного средства для стимуляции реакции ТпП1 и подавления реакции (Се) ТН2 при введений в диапазоне доз, ниже которого обе реакции ТА1 и Тп2 угнетаются, и « введение рибавирина пациенту, имеющему такое заболевание, в пределах зтого диапазона доз.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что заболевание включает гепатит С.
13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что дозировка составляет около 4,5 мг/кг массь! тела пациента в день. « дю
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что дозировка достигает уровня сьіворотки крови пациента около з 0,25 - 12,5 мкг/мл рибавирина. с
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что заболевание включаеєт гепатит С и дозировка достигает уровня :з» сьіворотки крови пациента около 0,25 - 12,5 мкг/мл рибавирина.
16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что заболевание вьібирают из группьї, состоящей из аллергической астмьї, атопического дерматита, гельминтной инфекции и лейшманиоза. ї» 15
17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что заболевание - зто первичное или вторичное иммунодефицитное состояние. (о)
18. Способ по п. 11, отличающийся тем, что стимуляция реакции ТИ1 характеризуется ростом производства со интерлейкина 2 (ІІ--2), фактора некроза опухоли (ТМЕ 0.) и т -интерферона (ІМ т). шу 20
19. Способ по любому из пп. 011-147, оотличающийся тем, что дополнительно включаєет введение 9- -интерферона пациенту. сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/590,449 US5767097A (en) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| US3609497P | 1997-01-17 | 1997-01-17 | |
| PCT/US1997/000600 WO1997026883A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-01-21 | Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin® and ribavirin® analogs in activated t-lymphocytes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46815C2 true UA46815C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=26712784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98073815A UA46815C2 (uk) | 1996-01-23 | 1997-01-21 | Спосіб модуляції реакції тн1 і тн2 в активованих т-клітинах людини, спосіб лікування пацієнта, спосіб лікування захворювання |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879056B1 (uk) |
| KR (1) | KR100298158B1 (uk) |
| CN (1) | CN1190198C (uk) |
| AT (1) | ATE216886T1 (uk) |
| BR (1) | BR9707154A (uk) |
| CA (1) | CA2246162C (uk) |
| CZ (1) | CZ293584B6 (uk) |
| DE (1) | DE69712316T2 (uk) |
| DK (1) | DK0879056T3 (uk) |
| ES (1) | ES2172764T3 (uk) |
| HU (1) | HU220105B (uk) |
| IL (1) | IL125088A0 (uk) |
| NO (1) | NO983372L (uk) |
| NZ (1) | NZ330784A (uk) |
| PL (1) | PL187439B1 (uk) |
| PT (1) | PT879056E (uk) |
| RU (1) | RU2186569C2 (uk) |
| SI (1) | SI9720013A (uk) |
| SK (1) | SK283342B6 (uk) |
| UA (1) | UA46815C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997026883A1 (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1254911A1 (en) * | 1996-10-16 | 2002-11-06 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof |
| KR100518903B1 (ko) * | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
| KR20020023939A (ko) * | 1999-01-29 | 2002-03-29 | 와트 씨 데이빗, 해리 에이 루스제 | 리바비린에 의해 면역 반응을 조절하는 방법 |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
| ATE517184T1 (de) | 2000-08-17 | 2011-08-15 | Tripep Ab | Hcv ns3/4a kodierende nukleinsäure |
| US6858590B2 (en) | 2000-08-17 | 2005-02-22 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| US6680059B2 (en) | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
| JP4516748B2 (ja) | 2001-09-14 | 2010-08-04 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | ウィルス様粒子中への免疫賦活物質のパッケージ化：調製法および使用法 |
| WO2004084796A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US20070184068A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-08-09 | Cytos Biotechnology Ag | Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity |
| KR20080105048A (ko) * | 2006-03-09 | 2008-12-03 | 옴 파르마 | 면역조절 화합물 및 염증성 사이토킨의 과생성에 관련된 질병의 치료 |
| NZ573622A (en) | 2006-06-12 | 2011-12-22 | Cytos Biotechnology Ag | Processes for packaging oligonucleotides into virus-like particles of rna bacteriophages |
| EP2185195A2 (en) | 2007-08-16 | 2010-05-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
| EP2794627B1 (en) | 2011-12-22 | 2018-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CA2871547C (en) | 2012-05-25 | 2021-05-25 | Janssen R&D Ireland | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| AU2013361200A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-23 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| KR102314960B1 (ko) | 2013-10-11 | 2021-10-19 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 이의 유사체 |
| EP3143404B1 (en) | 2014-05-16 | 2018-08-29 | Amgen Inc. | Assay for detecting th1 and th2 cell populations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06507404A (ja) * | 1991-05-01 | 1994-08-25 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 感染性の呼吸性疾患の治療方法 |
-
1997
- 1997-01-21 HU HU9900681A patent/HU220105B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 IL IL12508897A patent/IL125088A0/xx unknown
- 1997-01-21 NZ NZ330784A patent/NZ330784A/xx unknown
- 1997-01-21 CA CA002246162A patent/CA2246162C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-21 DE DE69712316T patent/DE69712316T2/de not_active Revoked
- 1997-01-21 KR KR1019980705645A patent/KR100298158B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 PL PL97328003A patent/PL187439B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 SK SK1004-98A patent/SK283342B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 RU RU98115594/14A patent/RU2186569C2/ru active
- 1997-01-21 AT AT97904765T patent/ATE216886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 UA UA98073815A patent/UA46815C2/uk unknown
- 1997-01-21 WO PCT/US1997/000600 patent/WO1997026883A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-21 CN CNB971917760A patent/CN1190198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-21 EP EP97904765A patent/EP0879056B1/en not_active Revoked
- 1997-01-21 CZ CZ19982329A patent/CZ293584B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 BR BR9707154A patent/BR9707154A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-21 ES ES97904765T patent/ES2172764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-21 SI SI9720013A patent/SI9720013A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 PT PT97904765T patent/PT879056E/pt unknown
- 1997-01-21 DK DK97904765T patent/DK0879056T3/da active
-
1998
- 1998-07-22 NO NO983372A patent/NO983372L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU700642B2 (en) | 1999-01-14 |
| EP0879056B1 (en) | 2002-05-02 |
| PL187439B1 (pl) | 2004-07-30 |
| PL328003A1 (en) | 1999-01-04 |
| SK283342B6 (sk) | 2003-06-03 |
| NO983372L (no) | 1998-09-21 |
| NO983372D0 (no) | 1998-07-22 |
| CN1209747A (zh) | 1999-03-03 |
| ATE216886T1 (de) | 2002-05-15 |
| KR19990081930A (ko) | 1999-11-15 |
| KR100298158B1 (ko) | 2001-09-06 |
| EP0879056A1 (en) | 1998-11-25 |
| BR9707154A (pt) | 1999-05-25 |
| HUP9900681A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9900681A3 (en) | 1999-12-28 |
| CZ232998A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ293584B6 (cs) | 2004-06-16 |
| HU220105B (hu) | 2001-10-28 |
| SI9720013A (sl) | 1999-06-30 |
| WO1997026883A1 (en) | 1997-07-31 |
| CA2246162A1 (en) | 1997-07-31 |
| DK0879056T3 (da) | 2002-08-19 |
| RU2186569C2 (ru) | 2002-08-10 |
| EP0879056A4 (en) | 1999-01-13 |
| CA2246162C (en) | 2000-04-04 |
| NZ330784A (en) | 1999-02-25 |
| PT879056E (pt) | 2002-10-31 |
| SK100498A3 (en) | 2001-03-12 |
| DE69712316D1 (en) | 2002-06-06 |
| AU1747897A (en) | 1997-08-20 |
| CN1190198C (zh) | 2005-02-23 |
| ES2172764T3 (es) | 2002-10-01 |
| IL125088A0 (en) | 1999-01-26 |
| DE69712316T2 (de) | 2003-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46815C2 (uk) | Спосіб модуляції реакції тн1 і тн2 в активованих т-клітинах людини, спосіб лікування пацієнта, спосіб лікування захворювання | |
| Feldmann et al. | Filovirus-induced endothelial leakage triggered by infected monocytes/macrophages | |
| Joseph et al. | Expression and functions of the high‐affinity IgE receptor on human platelets and megakaryocyte precursors | |
| KR100348775B1 (ko) | 면역강화제 | |
| Borges et al. | Hantavirus cardiopulmonary syndrome: immune response and pathogenesis | |
| CZ55194A3 (en) | Preparation for treating mammals infected by hepatitis c virus | |
| Garcia-Tapia et al. | Replication of West Nile virus in equine peripheral blood mononuclear cells | |
| Maier et al. | Human gamma interferon production by cytotoxic T lymphocytes sensitized during hepatitis A virus infection | |
| Kawanishi | In vitro studies on IgG-mediated lymphocyte cytotoxicity in chronic active liver disease | |
| Vento et al. | T-lymphocyte sensitization to hepatocyte antigens in autoimmune chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis: evidence for different underlying mechanisms and different antigenic determinants as targets | |
| Jewett et al. | Concomitant killing in vitro of both gp120-coated CD4+ peripheral T lymphocytes and natural killer cells in the antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) system. | |
| Bernard et al. | Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C | |
| Argov et al. | Defective natural killing activity but retention of lymphocyte-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in patients with the X-linked lymphoproliferative syndrome | |
| JP2008133293A (ja) | 活性化ｔリンパ球におけるリバビリン及びリバビリン類似体によるｔｈ１型／ｔｈ２型サイトカインの発現の調節 | |
| Whittingham et al. | Epstein-Barr virus as an etiological agent in primary Sjögren's syndrome | |
| Vieillard et al. | Transfer of human CD4+ T lymphocytes producing beta interferon in Hu-PBL-SCID mice controls human immunodeficiency virus infection | |
| Goffard et al. | Antibodies enhance the infection of phorbol-ester-differentiated human monocyte-like cells with coxsackievirus B4 | |
| Moss et al. | EBV-specific immune response: early research and personal reminiscences | |
| Taub et al. | Alterations in mast cell function and survival following in vitro infection with human immunodeficiency viruses-1 through CXCR4 | |
| Khyatti et al. | The effect of indometacin, prostaglandin E2 and interferon on the multiplication of herpes simplex virus type 1 in human lymphoid cells | |
| Rich et al. | Induction of lupus inclusions by sera from patients with systemic lupus erythematosus | |
| Bergamini et al. | A tetrazolium-based colorimetric assay for quantification of HIV-1-induced cytopathogenicity in monocyte-macrophages exposed to macrophage-colony-stimulating factor | |
| Müller et al. | Effects of cyclosporin A upon humoral and cellular immune parameters in insulin-dependent diabetes mellitus type I: a long-term follow-up study | |
| JP2000500503A (ja) | 活性化ｔリンパ球におけるリバビリン及びリバビリン類似体によるｔｈ１型／ｔｈ２型サイトカインの発現の調節 | |
| JP3817273B2 (ja) | 免疫抑制治療、抗ガン治療および抗ウイルス治療用の薬学的組成物 |