SK283342B6 - Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku - Google Patents

Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku Download PDF

Info

Publication number
SK283342B6
SK283342B6 SK1004-98A SK100498A SK283342B6 SK 283342 B6 SK283342 B6 SK 283342B6 SK 100498 A SK100498 A SK 100498A SK 283342 B6 SK283342 B6 SK 283342B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ribavirin
disease
cells
treatment
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SK1004-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK100498A3 (en
Inventor
Robert Tam
Kandsamy Ramasamy
Devron Averett
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26712784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283342(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/590,449 external-priority patent/US5767097A/en
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Publication of SK100498A3 publication Critical patent/SK100498A3/sk
Publication of SK283342B6 publication Critical patent/SK283342B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie choroby spôsobenej nerovnováhou expresie lymfokinov, kde chorobou je nevírusové ochorenie, a kde farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo ribavirínu na inverznú moduláciu Th1 a Th2 odpovedí lymfocytov, ako aj na zvýšenie Th1 odpovede a zníženie Th2 odpovede a zníženie prevládajúcich hladín bez ošetrenia, pričom zvýšenie Th1 odpovede a zníženie Th2 odpovede zmierňuje sprostredkovanú chorobu. Th2 odpoveď je predtým zvýšená antigénom, helmintom alebo protilátkou. Choroba podľa vynálezu zahŕňa alergiu, autoimúnnu chorobu, hlístovú chorobu alebo leišmaniózu, alebo prvotný alebo druhotný deficit imunity. Chorobou podľa vynálezu je tiež vírusom spôsobený ľudský deficit imunity a hepatitída C, pričom množstvo ribavirínu v dennej dávkovej forme je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb spôsobených nerovnováhou expresie lymfokinov a na liečenie alergických atopických porúch, ktoré môžu alebo nemusia byť spájané s vírusovou infekciou.
Doterajší stav techniky
Lymfokiny predstavujú skupinu polypeptidov, ktoré patria do skupiny cytokínov, t. j. molekúl, ktoré sú podobné molekulám hormónov a môžu ovplyvňovať rad bunkových funkcií a aktivovať spojenie medzi rôznymi bunkami. Nedávny výskum pomohol objasniť úlohu lymfokinov v imunitných reakciách. Produkcia lymfokinov prostredníctvom stimulátora CD4+ (a tiež v CD8+) T buniek často spadá do jedného z dvoch fenotypov Thl a Th2 tak v myšom, ako aj v ľudskom systéme (Romagnani, 1991, Immunol Today 12: 256 - 257, Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol 7: 145 až 173). Thl bunky produkujú interleukin 2 (IL-2), faktor zvýšenia odumierania tkaniva (TNFa) a interferón gama (IFNx); tieto sú predovšetkým zodpovedné za imunitu sprostredkovanú bunkami, takú ako oneskorený typ precitlivenosti. Th2 bunky produkujú interleukiny (IL-intcrleukin), IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 a IL-13 a predovšetkým sa podieľajú na zabezpečení optimálnej podpory humorálnej imunitnej reakcie, takej ako IgE a IgG4 presun izotopických protilátok (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145 - 173).
Veľmi polarizované Thl a Th2 reakcie nemajú rôzne úlohy len v imunitných reakciách, ale môžu podporovať rôzne imunopatologické reakcie. Thl-typ reakcií predstavuje diskutovanú špecifickú autoimunitu orgánov, takú ako experimentálna autoimúnna retinitída prostrednej vrstvy očnej buľvy (Dubey a spol., 1991, Eur cytokine network 2: 147 - 152), experimentálna autoimúnna encefalitída (EAE) (Beraud a spol., 1991, Celí Immunol 133: 379 - 389) a inzulindependentná cukrovka (Hahn a spol., 1987, Eur. J. Immunol. 18: 2037 - 2042) v kontaktnej dermatitíde (Kapsenberg a spol., Immunol. Today 12: 392 - 395) a pri niektorých chronických zápalových ochoreniach. Oproti tomu Th2-typ reakcií je zodpovedný za náchylnosť k alergickým atopickým chorobám (proti bežným alergénom vonkajšieho okolia), takým ako alergická astma (Walker a spol., 1992, Am Rev Resp Dis 148: 109 - 115) a atopická dermatitída (van der Heijden a spol., 1991, J Invest Derm 97: 389 až 394), ktoré sú pravdepodobne znova vyvolané infekciami protózou zostávajúcou v tkanivách, takými ako napríklad vyvolané helmintmi (Finkelman a spol., 1991, Immunoparasitol Today 12 (Imunitná parazitológia dnes): A62 - 66) a Leishmania major (Caceres - Dittmar a spol., 1993, Clin Exp Immunol 91: 500 až 505), ktoré sú prednostne vyvolané pri istých primárnych deficitoch imunity, takých ako hyper-IgE syndróm (Del Prete a spol., 1989, J. Clin Invest 84: 1830 - 1835) a Omennôs syndróm (Schandene a spol., 1993, Eur J Immunol 23: 56 - 60) a sú spájané so zníženým hyper-IgE syndrómom (Del Prete a spol., 1989, J Clin Invest 84: 1830 - 1835) a Omennôs syndrómom (Schandene a spol., 1993, Eur J Immunol 23: 56 - 60 (a so znížením schopnosti potlačiť HIV replikáciu (Backer a spol., 1995, Proc Soc Nat Acad Sci USA (Akadémia vied USA) 92: 11135 - 11139).
Je teda jasné, že modulácia profilov lymfokinov uvedených stavov chorôb bude terapeuticky výhodná. Podpora Th 1 reakcie bude pravdepodobne viesť k zmene Th2 feno typov a naopak. Monoklonálne protilátky (mAb) k lymfokinom, lymfokiny samotné a iné činidlá, také ako antioxidačné činidlá založené na tiole (Jeannin a spol., 1995, J Exp Med 182: 1785 - 1792) sa prejavili ako meniace patogenéziu určitých chorôb potlačením cytokinových typov, podporujúcich chorobu ako Thl alebo Th2. Napríklad intracelulárne infekcie, spôsobené prvkami sú obmedzené pomocou IFNx ale znova vyvolané pôsobením IL-4, pričom infekcie vyvolané nematocidmi sú kontrolované pomocou IL-4 a znova vyvolávané ΙΕΝχ (Heinzel a spol., 1989, J Exp Med 162: 59 - 72, Else a spol., 1994, J Exp Med 179: 347 - 351). Inzulín dependentná cukrovka pri NOD myší a EAE pri myšiach a krysách môže byť zlepšená ošetrením pomocou IL-4 alebo anti-IFNymAb ešte pred plným rozvinutím choroby (Rapoport a spol., 1993, J Exp Med 178: 87 - 99, racke a spol., 1994, J Exp Med 180: 1961 až 1966, Campbell a spol., 1991, J Clin Invest 87: 739 - 742). Dodatočne, autoimúnny vštep oproti hostiteľskej chorobe (GVHD), ktorý je charakterizovaný syndrómom podobným lupus erythematodes, je spájaný s Th2 produkciou lymfokinov a je tlmený prostredníctvom IL-4 protilátky (Umland a spol., 1992, Clin Immunol Immunopathol 63: 66 - 73). Na druhej strane Thl cytokiny sú produkované pri akútnom GVHD, v ktorom darcovské CD8' T bunky sa vyvíjajú do CTL a narušujú hostiteľský imúnny systém. Ošetrenie s anti-IFN/_ alebo anti-TNFa a mAb zlepšuje chorobu a ošetrenie s anti-Il-2 mAb mení akútny GVHD na autoimúnny GVHD (Via a Finkelman, 1993, Int Immunol 5: 565 až 572).
Klinické skúšky vlastností a rekombinantu IL-2 pri ošetrení HIV infikovaných pacientov boli vo vývoji od roku 1983 (Volberding a spol., 1987, AIDS Res Hum Retroviruses, 3: 115 -124). Súvislosť tu vychádza zo skutočnosti, že vývoj AIDS bol spájaný so zvýšením typu produkcie lymfokinov (Clerici a Shearer, 1994, Immunol Today 15: 575 až 581). V priebehu doby progresie choroby vzniká u infikovaného jednotlivca znížená expresia Thl lymfokinov, takých ako IL-2 (Maggi a spol., 1987, Eur J Immunol 17: 1685 - 1690, Gruters a spol., 1990, Eur J Immunol 20: 1039 až 1044, Clerici a spol., 1993, J Clin Invest 91: 759 až 765), sprievodné javy a zvýšená produkcia Th2 lymfokinov, takých ako IL-4 a IL-10 (Clerici a spol., 1994, J Clin Invest 768 - 775, Hoffman a spol., 1985, Virology 147: 326 - 335). T-bunky z asymptomatického alebo dlhotrvajúceho ošetrenia s IL-2 zvýšili ich anti-HIV účinky, pričom vplyv IL-4 alebo IL-10 znížil ich schopnosť potlačiť HIV replikáciu a produkovať IL-2 (Barker a spol., 1995, Proc Soc Nat Acad Sci USA 92: 11135 - 11139).
Tieto bežné imunomodulačné terapeutiká (mAbs a rekombinant cytokínov) však nie sú neobmedzené. Napríklad pri vleklom ošetrení monoklonálnou protilátkou vyvíja hostiteľská fauna protilátky proti monoklonálnym protilátkam, čím sa obmedzuje ich celková použiteľnosť. Boli vyvinuté „humanizované monoklonálne protilátky, ktoré viditeľne znižujú riziko vyvolanej imunitnej reakcie na tieto mAbs. Ale tieto látky sa stále ešte vyvíjajú a nové mAbs v dodatku nechávajú značné proteíny a preto môžu nastať ťažkosti pri dosiahnutí ich cieľových lokalizácií. Terapeutiká založené na cytokinoch sú tiež limitované. Napríklad IL-2 ošetrenie autoimúnnej GVHD spôsobuje pri myšiach akútnu GVHD.
Ribavirin® (1 -b-D-ribofuranozyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid) je syntetický nukleozid schopný zamedziť replikáciu RNA a DNA vírusov (Huffman a spol., 1973, Antimicrok. Agents Chemother 3 (Antimikrobiálne činidlá chemoterapie): 235, Sidwell a spol., 1972, Science 177: 705). Máme overené poznatky z ďalších pozorovaní, v ktorých autori podotýkajú, že Ribavirin® v dodatku k jeho protivírusovým účinkom má vplyv na niektoré imunitné reakcie (prehľad lalley a Suchil, 1984, Clinical Applications of Ribavirin® (Klinické aplikácie Ribavirinu®): str. 93 - 96). Máme tiež overené poznatky z iných pozorovaní, že Ribavirin® ovplyvňuje proliferáciu mitogén- a antigén aktivovaných T a B lymfocitov. (Tam a spol., 1995 (údaje nie sú uvedené), Peavy a spol., 1980, Infection and Immunity 29 (Infekcia a imunita): 583 - 589 a ďalej, pokiaľ je kombinovaný s cyklosporinom, Ribavirin® prejavuje účinky na dlhodobé prežívanie aloimplantátu, Jolley a spol., (1988, Transplantation Pros 20 (transplantácia Proc.): 703 - 706.
Dodatočne máme pozoruhodne pokročilý predbežný výskum vďaka demonštrovaniu, že Ribavirin® aspoň sčasti modeluje typ cytokínov imunitnej reakcie podporou Thl reakcie a potlačením Thl reakcie. Z pohľadu do minulosti, tento objav nie je v rozpore s predbežným výskumom. Po prvé, Ribavirin® je známy pre svoje útlmové účinky na obidve funkčné humorálne imunitné reakcie (Peavy a spol., 1981, J Immunol 126: 861 - 864, Powers a spol., 1982, Antimicrob Agents Chemother (Antimikrobiálne chemoterapeutické činidlá) 22: 108 - 114 (a IgE-sprostredkovanú moduláciu vylučovania žírnych buniek (Marquardt a spol., 1987, J Pharmacol Exp Therapeutics (Časopis farmakologických experimentálnych terapeutik) 240: 145 - 149, (obidve Th2 lymfokin sprostredkované javy)). Po druhé, Ribavirin® antagonizuje protivírusové účinky azidotymidínu (AZT) na okrajové krvné lymfocyty u HIV pacientov (Vogt a spol., 1987, Science (Veda) 235: 1376 - 1379. Tento objav je pozoruhodný, pretože AZT znižuje IL-2 receptory (II-2R), ale nie IL-2 expresiu (Viora camponeschi, 1995, Celí Immunol (Imunológia buniek) 163: 289 - 295). Je preto možné, aby Ribavirin® antagonizoval AZT moduláciou IL-2 expresie a zvýšením znížených úrovní IL-2R. Po tretie, ošetrenie Ribavirinom® imunooslabených pacientov na chronické GVHD (Th2 sprostredkovaná porucha) vedie k dramatickému rozkladu choroby, výsledok ktorý nenastáva s bežnými imunosupresívnymi terapiami, takými ako cyklosporín a glukortikoidy (Cassano, 1991, Bone Marrow Transplantation (Transplantácia kostnej drene) 7: 247 až 248). Konečne, ošetrenie Ribavirinom® (jeden rok) pacientov na hepatitídu C (HCV) odhaľuje menej nahromadených lymfocitov a oveľa menšie poškodenie pečene ako kontrolou Placebom (Dusheiko a spol., 1994, Hepatology a spol., 1994, Hepatology 20: 206A). Tento výskum môže odrážať skutočnosť, že aj keď prevládajúca imunitná reakcia na hepatitídu C je sprostredkovaná Thl lymfokinmi, T bunkami ThO/Th2 fenotypu, môžu byť infikované HCV (Zigneco a spol., 1994, dátum neuvedený) a táto infekcia môže spôsobiť ďalšiu deštrukciu hepatocytov sprostredkovanú protilátkou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie ribavirinu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie choroby spôsobenej nerovnováhou expresie lymfokinov, kde chorobou je nevírusové ochorenie a kde farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo ribavirinu na inverznú moduláciu Thl a Th2 odpovedí lymfocytov, ako aj na zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede a zníženie prevládajúcich hladín bez ošetrenia, pričom zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede zmierňuje sprostredkovanú chorobu.
Ďalším znakom vynálezu je, že Th2 odpoveď je predtým zvýšená antigénom, helmintom alebo protilátkou.
Choroba podľa vynálezu zahŕňa alergiu, autoimúnnu chorobu, hlístovú chorobu alebo leišmaniózu, alebo prvotný alebo druhotný deficit imunity.
Chorobou podľa vynálezu je aj vírusom spôsobený ľudský deficit imunity a hepatitída C, pričom množstvo ribavirínu v dennej dávkovej forme je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti.
V súlade s predloženým vynálezom je nukleozid Ribavirin® podávaný pacientovi s intenzitou dávok, ktorá je efektívna pre moduláciu expresie lymfokinov v aktivovaných T bunkách. Vysvetlené podrobnejšie, Ribavirin®® je použitý na potlačenie Th2 sprostredkovanej reakcie T buniek a podporu Thl sprostredkovanej reakcie T buniek.
Vo svojom výhodnom celku je Ribavirin® podávaný pacientovi ústne s intenzitou dávok, ktorá dosahuje úrovne krvného séra, majúca priemerné hodnoty 0,25 až 6,7 μΜ/ml a najvýhodnejšie priemerne 2,5 mg/ml. Pri bežných jednotlivcoch je táto optimálna úroveň séra vymedzená približne 4,5 mg/kg/deň hmotnosti tela, ktorá môže byť podávaná s intenzitou dávok od 200 až 1200 mg. Výhodné dávkovanie je rozdelené do niekoľkých menších dávok, ktoré sú následne podávané v priebehu celého dňa
Farmaceutické formulácie obsahujúce Ribavirin® môžu tiež obsahovať jeden alebo viac farmaceutický akceptovateľných nosičov, ktoré môžu zahrnovať masťové základy, také ako stabilizátory (podporujúce dlhodobé skladovanie), emulgačné prostriedky, spojivá, zahusťovadlá, soli, ochranné činidlá, rozpúšťadlá, disperzné prostriedky, nánosy, antibakteriálne a protiplesňové činidlá, izotonické a absorpčné útlmové činidlá a podobne. Použitie takých prostriedkov alebo činidiel pre farmaceutické aktívne substancie je dobre známe zo súčasného stavu techniky. Okrem prostriedkov alebo činidiel, ktoré sú s Ribavirinom® nezlučiteľné, je možné akékoľvek použitie týchto prostriedkov a činidiel v terapeutických prostriedkoch a prípravkoch. Prídavné aktívne prímesi môžu byť tiež inkorporované do uvádzaných prostriedkov a prípravkov.
Ribavirin®, dodatočne k terapeutickému použitiu Ribavirinu® podľa vynálezu môže byť tiež použitý ako laboratórny nástroj na štúdium absorpcie, distribúcie, absorpcie buniek a pôsobenie.
Bolo tiež zistené, že niekoľko analógov Virazolu (predtým známych a neznámych), ktoré boli skôr zamietnuté pre ich minimálne účinky, tiež prejavujú výrazné cytokinické účinky. Náš výskum ukazuje, že existuje niekoľko tried analógov Virazolu, ktoré majú tieto účinky. Príklady sú uvedené následne v texte pod označením „Analógy Ribavirinu®“. Tieto príklady sú zamerané na charakteristiku pozícií, v ktorých Virazol môže byť modifikovaný na získanie aktívnych prostriedkov. Tento objav teda nebude limitovaný znázornenými špecifickými modifikáciami. Uvažuje sa, že tieto modifikácie môžu byť aplikované so štandardnou D formou Virazolu, rovnako ako s L formou Virazolu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje grafické znázornenie vplyvu Ribavirinu® a interferónu a na extracelulárnu expresiu IL-2, IL-4, TNFa a IFNy v PMA/jonomycínom aktivovaných T lymfocytoch. Výsledky sú vyjadrené ako percentá zvýšenia expresie lymfokinov následne po ošetrení len PMA/jonomycínom.
Obrázok 2 je grafickým znázornením vplyvu 2, 10 alebo 50 mM Ribavirinu® za prítomnosti 2000 U/ml interferónu ct (ľavá časť) a vplyvu 500, 1000 alebo 2000 U/ml interferónu a (pravá časť) za prítomnosti 10 mM Ribavirinu® na extracelulámej expresii IL-2 (A a C) a IL-4 (B a D) v PMA/jonomycínom aktivovaných T lymfocytoch.
Obrázok 3 je grafickým znázornením vplyvu Ribavirinu® a interferónu a na IL-2, IL-4 a ÍFN/_ mRNA expresiu v PMA/jonomycínom aktivovaných T lymfocytoch.
Obrázok 4 je grafickým znázornením vplyvu Ribovirinu® a interferónu a na expresiu bunkového povrchu IL-2 a IL-4 receptorov v PMA/jonomycínom aktivovaných T lymfocytoch. Výsledky sú vyjadrené ako percentá zvýšenia expresie receptorov lymfokinov následne po ošetrení len PMA/jonomycínom.
Obrázok 5 je grafickým znázornením expresie intracelulámej IL-2 expresie v pokoji (A a E) alebo aktivovaných CD4+ (vrchná časť) alebo CD8+(spodný panel) T bunkách ošetrených len PMA/jonomycínom (B a F) alebo za prítomnosti 10 mM Ribavirinu® (C a G) alebo 5000 U/ml interferónu a (D a H). Údaje z jedného experimentu sú ukázané a vyjadrené ako percentá buniek, prejavujúcich dvojité pozitívne zafarbenie, pokiaľ ide o IL-2 a CD4 alebo CD8.
Obrázok 6 je grafickým znázornením pozorovaných Ribavirin® analógov.
Obrázok 7 je súborom grafov, znázorňujúcich výsledky rôznych koncentrácií Ribavirinu® analógov na IL-2, TNF a, ΙΕΝχ, IL-4 a IL-5.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Typy buniek a purifikácia T buniek
Okrajové krvné mononukleárne bunky (PBMC) boli izolované zo žltočervenej vrchnej vrstvy použitím Ficoll-Hypaque centrifugácie s hustotným gradientom zo 60 ml krvi od zdravých darcov. T-bunky boli následne purifikované z PBMC použitím Lymphokwik izolačného činidla lymfocytov, špecifického pre T-bunky (LK-25T, One Lambda, Canora Park CA). Priemerný výnos 40 až 60 x 106 T-buniek bol následne podrobený inkubácii cez noc pri teplote 37 °C v 20 až 30 ml RPMI-AP5 (RPMI-1640 médium (ICN, Costa Mesa, CA), obsahujúci 20 mM HEPES útlmového roztoku, pH 7,4, 5 % autológna plazma, 1 % L-glutamínu, 1 % penicilín/streptomycín a 0,05 % 2-merkaptoetanol) na odstránenie akýchkoľvek nečistôt priľnutých na bunkách. T-bunky boli vo všetkých skúškach premyté RPMI-AP5 a následne umiestnené do mikrotitračných dosiek (plátov) s 96 otvormi (komôrkami), s koncentráciou buniek lxlO6 buniek/ml.
Príklad 2 Aktivácia T-buniek a liečba Ribavirinom®
T-bunky boli aktivované dodaním 500 mg jonomycínu a 10 mg forbol-12-myristát-13-acetátu (PMA) (Calbiochem, La Joíla, CA) a podrobené inkubácii počas 48 až 72 hodín, pri teplote 37 °C. T-bunky aktivované PMA/jonomycinom boli ošetrené 0,5 až 50 mM Ribavirinu® alebo 250 až 10 000 U/ml kontrolného antivírusového interferónu a (Accurate, Westbury, NY) ihneď po aktivácii a znova ošetrené po 24 hodinách. T-bunky z každého plátu boli použité pre imunofluorescenčnú analýzu a supematanty použité pre extraceluláme meranie cytokínov. Následne po aktivácii bolo 900 ml bunkového supernatantu z každého mikroplátu prenesené na inú na pre analýzu produkcie cytokínov pochádzajúcich z buniek. Bunky boli vzápätí použité v imunofluorescenčnej analýze, ktorou boli zistené úrovne intracelulámych cytokínov a expresia receptorov cytokinov.
Príklad 3
Analýza extracelulámych cytokínov
Koncentrácia ľudských cytokínov, pochádzajúcich z buniek boli určené v bunkových supernatantoch z každého mikroplátu. Aktiváciou vyvolané zmeny úrovní interleukinov-2 (IL-2) boli určené použitím obchodno dostupného prostriedku ELISA kit (R á D systems Quantikine kit, Minneapolis, MN) alebo biologickou skúškou použitím IL2 odvodených typov buniek, CTLL-2/ATCC, Rockville, MD). Aktiváciou vyvolané zmeny úrovní interleukinov-4 (IL-4), faktora zvýšenia odumierania tkaniva (TNFa) interleukinov-8 (IL-8) (R & D systems (Quantikine kit, Minneapolis, MN) a interferónu/ (IFN/J (Endogen (Cambridge, MN) a interferónu/ (IFN/) (Endogen (Cambridge, MA)) boli určené použitím ELISA kitov. Všetky výsledky získané použitím ELISA boli vyjadrené v pg/ml a použitím CTLL-2 biologického testu v počtoch za minútu vyjadrujúcich celulárnu inkorporáciu 3H-tymidínu závislú od IL-2 (ICN, Costa Mesa, CA) podľa CTLL-2 buniek.
Príklad 4
Štúdia priamej imunofluorescencie (Receptory cytokínov)
Bunky na účely priameho zafarbovania povrchových bunkových antigénov protilátkami konjugovanými fluorescenciou, boli dvakrát premyté izotonickým rozpúšťadlom soľného roztoku, pH 7,4 (Becton Dickinson, Mansfield, Ma), resuspendované v 50 ml izotonického rozpúšťadla soľného roztoku a rozdelené do dvoch vzoriek. Jedna časť vzorky bola zafarbená alebo s PE-anti CD25/FITC-anti CD4 alebo s PE-krysou anti myšou IgG + anti-CDwl24/FITC-anti CD4 mAb a nešpecifikovaná fluorescencia bola vyhodnotená zafarbením druhej časti s PE/FITC-označenou kontrolnou monoklonálnou protilátkou upravenou ako izotyp. Všetky monoklonálne protilátky označené fluorescenciou boli získané od Becton Dickinson (San Josc, CA) až na anti-CDwl24, ktorá bola získaná od Pharmingen, San Diego, Ca. Inkubácie boli uskutočnené pri teplote 4 °C v tme počas 45 minút použitím saturačných mAb koncentrácií. Nezaregistrovaný štítok bol odstránený umytím v PBS skôr ako bola uskutočnená analýza s FACScan prietokovým cytometrom (Becton Dickinson).
Hustota antigénov bola priamo určená v pretekajúcich živých CD4+T bunkách a vyjadrená ako stredná hodnota fluorescencie (MCF). Povrchová expresia špecifických antigénov (CDwl24, CD25) bola predstavená ako stredná hodnota zmeny (MCS), získaná odčítaním MCF FITC- alebo PE- označených upravených na izotyp (IgGl) kontrolných mAb-zafarbcných buniek od MCF FITC- alebo PE-označených antigén-špecifikovaných mAb zafarbených buniek. Alternatívne, povrchová expresia CD4'-podmnožiny buniek zafarbených s CD28 mAb bola určená odčítaním MCF CD28+ CD4+ od MCF CD28’ CD4 buniek.
Životaschopnosť kontrolných neošetrených buniek a buniek ošetrených Ribavirinom® a interferónom a bola určená v každej dávke všetkých oligonukleozidov od viacerých darcov zafarbením vitálnym farbivom propidiumjodidom (5 mg /ml konečná koncentrácia). Percentuálny podiel živých buniek, ktoré vylučujú propidium-jodid bol určený prietokovou cytometriou a bol > 90 % (rozmedzie 90 až 99 %) pri ošetrení, so všetkými použitými koncentráciami).
Príklad 5
Analýza imunofluorescencie intracelulámej expresie cytokinov
Pre analýzu intracelulámej expresie IL-2 v CD4+ a CD8+ T bunkových podmnožín boli T bunky najskôr ošet4 rené posledné 4 hodiny zo 48 až 72 hodín aktivácie s 10 mg Brefcldin A (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) pre minimalizáciu sekrécie novo syntetizovaných IL-2 do extracelulárneho prostredia. Následne po aktivácii, 900 ml bunkového supematantu z každého mikroplátu bolo premiestnené na inú mikrodosku na analýzu produkcie cytokínov odvodených z buniek. Pred priamym zafarbením (30 min., 4 °C, v tme) s FITC konjugovanými protilátkami bunkových antigénov povrchu, CD4 a CD8, bunky boli dvakrát premyté izotonickým riedidlom soľného roztoku. Pil 7,4 a resuspendované v 100 až 150 ml farbiaceho tlmiaceho roztoku (fosfátový' tlmiaci roztok, pH 7,4 obsahujúci 1 % fetálneho teľacieho séra (FCS) (Hyclone, Long, IJT) a 0,1 % azidu sodného) a rozdelené na dve vzorky. Zafarbené bunky boli premyté v 1 ml zafarbeného tlmiaceho roztoku a peletky buniek boli resuspendované v 100 ml ustaľovacieho roztoku (4 % paraformaldehyd v PBS); nasledovalo odsávanie supematantu. Ustálené bunky sa ponechali 20 minút pri teplote 4 °C, následne premyté v 1 ml zafarbeného tlmiaceho roztoku a peletky buniek boli resuspendované s premiešaním, v 50 ml rozpustného tlmiaceho roztoku (0,1 % aponín (ICN, Costa Mesa, CA) v PBS). Pórovité bunky boli zafarbené PE-označenou IL-2 protilátkou pri teplote 4 °C počas 30 minút v tme a následne premyté v 1 ml tlmiaceho roztoku upravujúceho priepustnosť, resuspendované v 250 ml farbiaceho tlmiaceho roztoku; nasledovala FACS analýza.
Príklad 6
Analýzy mRNA cytokínov
Celková RNA bola oddelená z pokojových T buniek a buniek ošetrených Ribavirinom® a interferónom a neošetrených aktivovaných T buniek, použitím obchodného variantu guanidium tiocyanát/fenol extrakčných techník (Trizol činidlo (GIBCO/BRL)). RNA bola premytá 70 % etanolom a nakoniec resuspendovaná v 10 μΐ DEPC upravenej vody.
CDNA reakcia syntézy bola uskutočnená pomocou inštrukcií výrobcov (Promega, Madion, WI). 1 pg celkovej RNA bol rýchlo zohriaty na teplotu 65 °C počas 10 minút a ochladený ľadom pred zlúčením s 2 μΐ 10 x tlmiaceho roztoku spätnej transkripcie (100 mM Tris-HCl (pH 8,8), 500 mM KCI, 1 % Triton X-100), 5 mM MgCl, 2 pl 10 mM dNTPs (1 mM každej dNTP), 0,5 μΐ Rnasc tlmiaceho prostriedku, 1 μΐ oligo (dT)15 primeru (0,5 pg/pg RNA) a 0,65 pl AMV spätnej transkriptázy (H. C.). Reakcia bola inkubovaná pri teplote 42 °C počas 1 hodiny, ďalej pri teplote 95 °C počas 10 minút a 5 minút na ľade.
PCR reakcia bola uskutočnená použitím Gene Amp PCR kitu (Perkin-Elmer Cetus, Foster City, Ca). RT reakčná zmes (3 pl) bola v novej skúmavke zlúčená s 5 pl 10 x x PCR tlmiaceho roztoku (500 mM KCI, 100 mM TrisHCl, pH 8,3, 15 mM MgCl2 a 0,01 % (w/v) želatíny), 1 pl 10 mM dNTP a 1 U taq DNA polymerátu. Použité priméry boli nasledujúce: interleukin-2, interleukin-4, interferón-g (ľudský) priméry (Stratagene, La Jolla, CA) a PHE7 ribozomálny gén. Podmienky zosilnenia boli 45 sekúnd pri teplote 94 °C, 1 min. pri teplote 57 °C a 2 minúty pri teplote 72 °C pre 35 cyklov, nasledovalo 8 minút pri teplote 72 °C. PCR produkty boli analyzované v 2 % géli agarózy obsahujúcom etidiumbromid. Podľa elektroforézy boli produkty PCR premiestnené na Hybond N+ membránu (Amersham, Arlington Heights, IL) v 20 x SSC cez noc a zbavené pohyblivosti použitím 0,4 m NaOH. Škvrny boli hybridizované s 32Ρ-χΑΤΡ označenými oligonukleotidovými sondami v Rapidhyb tlmiacom roztoku (Amersham) počas 1 hodiny pri teplote 42 °C. Každá cytokinová zmes primerov bola použitá ako sonda označená rádioaktívnym izotopom (podľa inštrukcií). Ekvivalentná dávka bola testovaná prostredníctvom hybridizácie sondou, vyvinutou z pHE7 testovacieho primeru. Premyté kvapky boli následne analyzované použitím Phosphorlmageru.
Príklad 7
Vplyv Ribavirinu® na úrovne extracelulámych cytokínov v aktivovaných T bunkách
Ošetrenie PMA/jonomycinom (48 až 72 hodín) ľudských T buniek látkovo zvýšilo úroveň všetkých analyzovaných citokinov, t. j. IL-2, IL-4, TNFa, IFN%, (tabuľka 2), Prvé číslo v každej bunke ukazuje aritmetický priemer a čísla v okrúhlych zátvorkách znázorňujú relevantné rozmedzie, N = 4. V predloženej skúške, znázornenej na obrázku 1 dodanie Ribavirinu® s intenzitou dávkovania 0,5 až 50 mM zvyšuje aktivované úrovne Thl cytokínov, IL-2 a TNFa maximálne v 5 mM (30 %) a 20 mM (36 %) jednotlivo. Oproti tomu interferón-a tlmil IL-2 a TNFa expresiu spôsobom závislým od dávkovania (rozmedzie 250 až 10 000 U/ml, maximálny útlm 33 % a 38 % jednotlivo) v porovnaní s úrovňami v neošetrených aktivovaných T bunkách. Dodatočne, Ribavirin® sprostredkoval súhlasný pokles v aktivovaných úrovniach Th2 cytokínov, IL-4 (medzný útlm 74 % v 2 mM), pričom intcrferón-a maximálne znížil extracelulámy IL-4 okolo 26 % (10 000 U/ml). Použitie kombinácií Ribavirinu® a interferónu a, obrázok 2 ukazuje, že konštantné množstvo 2 000 U/ml interferónu a potlačilo prírastok Ribavirinu®, závislý od dávkovania aktivovaných IL-2 úrovniach (A) a zvrátil útlm aktivovaných IL-4 úrovní (C). Podobne, konštantné množstvo 10 mM Ribavirinu® zvrátilo útlm sprostredkovaný interferónom a, ktorý bol závislý od intenzity dávkovania aktivovaných IL-2 úrovniach (B) a potlačil zvýšenie aktivovaných IL-4 úrovní (D).
Príklad 8
Vplyv Ribavirinu® na úroveň cytokínov mRNA v aktivovaných T bunkách
Tieto protichodné vplyvy Ribavirinu® a interferónu-a. na aktivovanej úrovni extracelulámych cytokínov boli tiež pozorované v úrovni transkripcie. Obrázok 3 znázorňuje, že ošetrenie PMA/jonomycinom ľudských T-buniek látkovo zvyšuje IL-2, IL-4 a IFNy mRNA úrovní. Ošetrenie Ribavirinom® (2,5 a 10 mM), následne po aktivácii T-buniek zvýšilo IL-2, znížilo IL-4 a nemalo žiadny vplyv na IFNy mRNA. Oproti tomu interferón a v 100, 2000 a 5000 U/ml znížil IL-2, zvýšil IL-4 a znížil ΙΕΝχ mRNA. Jednotlivé vplyvy Ribavirinu® a interferónu a závislé od intenzity dávkovania na IL-2, TNFa a IL-4 mRNA expresie sa teda zhodovali s analýzami ELISA. Tieto dáta ukazujú, že Ribavirin® podporuje syntézu Thl cytokínov, IL-2 a TNFa a potláča expresiu Th2 cytokínov, IL-4 v aktivovaných ľudských T bunkách.
Príklad 9
Vplyv Ribavirinu® na úrovne receptorov IL-2 a IL-4 v aktivovaných T bunkách
Použitím FACS analýzy sme porovnali vplyvy Ribavirinu® a interferónu a na expresiu IL-2 (CD25) a IL-4 (CDwl24) expresiu receptorov v aktivovaných T bunkách. Ošetrenie PMA/jonomycinom zvyšuje CD25 a CDwl24 expresiu z pokojových úrovní 50,16 ±0,45 a 62,31 ±1,46 na aktivovanej úrovni 162,48 ±2,89 a 87,53 ±3,98 jednotlivo (n = 4). Podľa troch predložených experimentov obrázok 4 ukazuje, že Ribavirin® (1 až 50 mM) má malý vplyv na
Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede a zníženie prevládajúcich hladín bez ošetrenia, pričom zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede zmierňuje sprostredkovanú chorobu.
7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde množstvo ribavirinu v dennej dávkovej forme je 4,5 mg/kg telesnej hmotnosti.
výkresov aktivované úrovne IL-2 a IL-4 receptorov, zatiaľ čo interferón s intenzitou dávkovania 250 až 10 000 U/ml znižuje IL-2 expresiu receptorov a zvyšuje IL-4 expresiu receptorov spôsobom závislým od dávkovania v porovnaní s úrovňami receptorov v kontrolných aktivovaných T bunkách. Tieto údaje teda ukazujú, že vplyv Ribavirinu® na syntézu cytokínov pôsobí nezávisle na expresiu receptorov cytokinu. Oproti tomu, vplyv ošetrenia interferónom a na 1L-2 a IL-4 receptory koreluje s pozorovaním ich vplyvu na aktivované IL-2 a IL-4 expresie.
Vplyv Ribavirinu® na intraceluláme IL-2 úrovne v CD4 a CD8+ podmnožinách aktivovaných T buniek
Testovali sme, či vplyv Ribavirinu® na IL-2 expresiu bol špecifický k CD4 alebo CD8+ T bunkám. Intraceluláma IL-2 expresia v ustálených priepustných aktivovaných T bunkách bola určená dvojfarebnou prietokovou cytometriou, s použitím fluorescenčné označených protilátok na CD4 alebo CD8 a na IL-2. Obrázok 5 znázorňuje, že pri ošetrení Ribavirinom® v 10 mM rastie percentuálny podiel CD4+ T buniek, vyjadrujúcich IL-2 z 82 % na 91 % a percentuálny podiel CD81 vyjadrujúci IL-2 sa zvyšuje z 81 % na 91 %. Oproti tomu percentuálny podiel CD4+ buniek vyjadrujúci IL-2 a CD8 buniek vyjadrujúci IL-2 pri ošetrení interferónom a (5000 U/ml) bol 81 % a 71 % jednotlivo. Tieto dáta ukazujú, že Ribavirin® má vplyv na intracelulámu IL-2 expresiu, ktorý nerozlišuje medzi CD4+ alebo CD8+ T bunkovými podmnožinami. Oproti tomu ošetrenie interferónom a má malý vplyv na CD44 T bunky a rovnomerne znižuje IL-2 expresiu v CD8+ T bunkovej podmnožine.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Použitie ribavirinu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie choroby spôsobenej nerovnováhou expresie lymfokinov, vyznačujúce sa tým, že chorobou je nevírusové ochorenie a že farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo ribavirinu na inverznú moduláciu Th 1 a Th2 odpovedí lymfocytov, ako aj na zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede a zníženie prevládajúcich hladín bez ošetrenia, pričom zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede zmierňuje sprostredkovanú chorobu.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde Th2 odpoveď je predtým zvýšená antigénom, helmintom alebo protilátkou.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde choroba zahŕňa alergiu, autoimúnnu chorobu, hlístovú chorobu alebo leišmaniózu.
  4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde chorobou je prvotný alebo druhotný deficit imunity.
  5. 5. Použitie ribavirinu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie choroby spôsobenej nerovnováhou expresie lymfokinov, vyznačujúce sa tým, že chorobou je vírusom spôsobený ľudský deficit imunity a že farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo ribavirínu na inverznú moduláciu Thl a Th2 odpovedí lymfocytov, ako aj na zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede a zníženie prevládajúcich hladín bez ošetrenia, pričom zvýšenie Thl odpovede a zníženie Th2 odpovede zmierňuje sprostredkovanú chorobu.
  6. 6. Použitie ribavirinu na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie choroby spôsobenej nerovnováhou expresie lymfokinov, vyznačujúce sa tým, že chorobou je hepatitída C a že farmaceutický prostriedok obsahuje účinné množstvo ribavirinu na inverznú moduláciu Thl a Th2 odpovedí lymfocytov, ako aj na zvýšenie
SK1004-98A 1996-01-23 1997-01-21 Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku SK283342B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/590,449 US5767097A (en) 1996-01-23 1996-01-23 Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US3609497P 1997-01-17 1997-01-17
PCT/US1997/000600 WO1997026883A1 (en) 1996-01-23 1997-01-21 Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin® and ribavirin® analogs in activated t-lymphocytes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK100498A3 SK100498A3 (en) 2001-03-12
SK283342B6 true SK283342B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=26712784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1004-98A SK283342B6 (sk) 1996-01-23 1997-01-21 Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0879056B1 (sk)
KR (1) KR100298158B1 (sk)
CN (1) CN1190198C (sk)
AT (1) ATE216886T1 (sk)
BR (1) BR9707154A (sk)
CA (1) CA2246162C (sk)
CZ (1) CZ293584B6 (sk)
DE (1) DE69712316T2 (sk)
DK (1) DK0879056T3 (sk)
ES (1) ES2172764T3 (sk)
HU (1) HU220105B (sk)
IL (1) IL125088A0 (sk)
NO (1) NO983372L (sk)
NZ (1) NZ330784A (sk)
PL (1) PL187439B1 (sk)
PT (1) PT879056E (sk)
RU (1) RU2186569C2 (sk)
SI (1) SI9720013A (sk)
SK (1) SK283342B6 (sk)
UA (1) UA46815C2 (sk)
WO (1) WO1997026883A1 (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302474A1 (en) * 1996-10-16 2003-04-16 Ribapharm, Inc. Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
KR20020023939A (ko) * 1999-01-29 2002-03-29 와트 씨 데이빗, 해리 에이 루스제 리바비린에 의해 면역 반응을 조절하는 방법
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
RU2286172C2 (ru) 2000-08-17 2006-10-27 Трипеп Аб Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования
WO2002014362A2 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Tripep Ab A hepatitis c virus non-structural ns3/4a fusion gene
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
ATE447967T1 (de) 2001-09-14 2009-11-15 Cytos Biotechnology Ag Verpackung von immunstimulierendem cpg in virusähnlichen partikeln: herstellungsverfahren und verwendung
MXPA05010419A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Pharmasset Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
EP1973608A1 (en) 2005-12-14 2008-10-01 Cytos Biotechnology AG Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity
RU2498813C2 (ru) * 2006-03-09 2013-11-20 Ом Фарма Иммуномодуляторные соединения и лечение заболеваний, связанных со сверхпродукцией воспалительных цитокинов
DK2032592T3 (da) 2006-06-12 2013-09-02 Cytos Biotechnology Ag Fremgangsmåder til pakning af oligonukleotider til virus-lignende partikler af rna-bakteriofager
EP2185195A2 (en) 2007-08-16 2010-05-19 Tripep Ab Immunogen platform
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
AU2015259053B2 (en) 2014-05-16 2020-12-24 Amgen Inc. Assay for detecting Th1 and Th2 cell populations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06507404A (ja) * 1991-05-01 1994-08-25 ヘンリー　エム．ジャクソン　ファウンデイション　フォー　ザ　アドバンスメント　オブ　ミリタリー　メディスン 感染性の呼吸性疾患の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO983372L (no) 1998-09-21
CZ293584B6 (cs) 2004-06-16
RU2186569C2 (ru) 2002-08-10
HUP9900681A2 (hu) 1999-07-28
CA2246162A1 (en) 1997-07-31
WO1997026883A1 (en) 1997-07-31
KR19990081930A (ko) 1999-11-15
KR100298158B1 (ko) 2001-09-06
NZ330784A (en) 1999-02-25
PL328003A1 (en) 1999-01-04
ATE216886T1 (de) 2002-05-15
AU1747897A (en) 1997-08-20
NO983372D0 (no) 1998-07-22
CZ232998A3 (cs) 1999-04-14
HUP9900681A3 (en) 1999-12-28
SI9720013A (sl) 1999-06-30
HU220105B (hu) 2001-10-28
PT879056E (pt) 2002-10-31
UA46815C2 (uk) 2002-06-17
CA2246162C (en) 2000-04-04
PL187439B1 (pl) 2004-07-30
DK0879056T3 (da) 2002-08-19
CN1209747A (zh) 1999-03-03
BR9707154A (pt) 1999-05-25
AU700642B2 (en) 1999-01-14
DE69712316T2 (de) 2003-01-02
EP0879056A1 (en) 1998-11-25
CN1190198C (zh) 2005-02-23
EP0879056A4 (en) 1999-01-13
SK100498A3 (en) 2001-03-12
DE69712316D1 (en) 2002-06-06
IL125088A0 (en) 1999-01-26
ES2172764T3 (es) 2002-10-01
EP0879056B1 (en) 2002-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283342B6 (sk) Použitie ribavirínu na prípravu farmaceutického prostriedku
US6063772A (en) Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US6150337A (en) Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes
Van Praag et al. OKT3 and IL-2 treatment for purging of the latent HIV-1 reservoir in vivo results in selective long-lasting CD4+ T cell depletion
Lodi et al. Current controversies in oral lichen planus: report of an international consensus meeting. Part 1. Viral infections and etiopathogenesis
Wang et al. Immune regulation by 4‐1BB and 4‐1BBL: complexities and challenges
Bailer et al. IL-13 and IFN-γ secretion by activated T cells in HIV-1 infection associated with viral suppression and a lack of disease progression
Fuchs et al. Clinical, hematologic, and immunologic effects of interleukin-10 in humans
Diamond et al. An essential contribution by IFN-γ to CD8+ T cell-mediated rejection of pancreatic islet allografts
Hashimoto et al. Modulation of Bcl-2 protein by CD4 cross-linking: a possible mechanism for lymphocyte apoptosis in human immunodeficiency virus infection and for rescue of apoptosis by interleukin-2
CZ55194A3 (en) Preparation for treating mammals infected by hepatitis c virus
Mohammadizad et al. TIM-3 as a marker of exhaustion in CD8+ T cells of active chronic hepatitis B patients
SE513429C2 (sv) Preparat för aktivering av naturliga mördarceller, vilket preparat innehåller interferon alfa och biogena aminer
US20090130144A1 (en) Direct vaccination of the bone marrow
JP2008133293A (ja) 活性化ｔリンパ球におけるリバビリン及びリバビリン類似体によるｔｈ１型／ｔｈ２型サイトカインの発現の調節
US20030212015A1 (en) Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
Ank et al. Age-dependent role for CCR5 in antiviral host defense against herpes simplex virus type 2
Pedersen et al. Effects of isoprinosine treatment of HIV‐positive patients on blood mononuclear cell subsets, NK‐and T‐cell function, tumour necrosis factor, and interleukins 1, 2, and 6
ORLIKOWSKY et al. The cell surface marker phenotype of macrophages from HIV-1-infected subjects reflects an IL-10-enriched and IFN-γ-deprived donor environment
Yasukawa et al. Two Distinct Mechanisms of Cytotoxity Mediated by Herpes Simplex Virus-Specific CD4+ Human Cytotoxic T Cell Clones
AU700642C (en) Modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin and ribavirin analogs in activated T-lymphocytes
Giraud et al. Plasmacytoid dendritic cell reconstitution following bone marrow transplantation: subnormal recovery and functional deficit of IFN-α/β production in response to herpes simplex virus
Bergamini et al. Ribavirin increases mitogen-and antigen-induced expression of CD40L on CD4+ T cells in vivo
Pérez‐Blas et al. Impaired T cell signal transduction through CD28 in a patient with idiopathic thrombocytopenia
Zamarchi et al. B and T cell function parameters during zidovudine treatment of human immunodeficiency virus-infected patients

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100121