NO329178B1

NO329178B1 - Esterforbindelser og farmasoytiske midler og sammensetninger omfattende forbindelsene, MTP inhibitor samt bfenylforbindelse

Info

Publication number: NO329178B1
Application number: NO20041872A
Authority: NO
Inventors: Atsushi Hagiwara; Yasuhiro Ohe; Naoya Odani; Shizue Watanabe; Taku Ikenogami; Takashi Kawai; Kenya Madono; Toshio Taniguchi
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2004-05-06
Publication date: 2010-09-06
Also published as: RU2004124370A; US7625948B2; CO5570695A2; CN1943786A; CA2460682C; CA2460682A1; NZ531890A; ZA200502495B; RU2006106451A; KR20060053023A; CN1630629B; MXPA04002602A; CN1630629A; NO20041872L; EP1479666A1; KR20040077852A; BR0306292A; AU2003211617C1; CN101838218A; WO2003072532A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny esterforbindelse og angår også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter ny esterforbindelse som selektivt inhiberer mikrosomalt triglyserid overføringsprotein (MTP) i tynntarmen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ytterligere angår foreliggende oppfinnelse et middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, aterosklerose, koronar hjertesykdom, fedme, diabetes eller hypertensjon som innbefatter en ny esterforbindelse som selektivt inhiberer MTP i tynntarmen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens. I tillegg angår foreliggende oppfinnelse et middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, aterosklerose, koronare hjertesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon, som har en ny funksjon som aldri tidligere har vært kjent. Videre angår oppfinnelsen bifenylforbindelser, farmasøytiske sammensetninger samt kapselformulering.

Det er kjent at hyperlipidemi, diabetes, hypertensjon eller lignende er en av risikofaktorene for arterosklerose. Hyperlipidemi er en tilstand hvor konsentrasjonen av lipid slik som kolesterol, er unormalt hevet i blodet. Typer hyperlipidemi, avhengig av årsak, inkluderer primær hyperlipidemi forårsaket av genetisk abnormalitet i enzym, protein, lipoprotein og lignende som deltar i metabolismen av lavtetthets protein (LDL), sekundær hyperlipidemi på grunn av forskjellige sykdommer eller legemiddeladministrasjon og oppnådd hyperlipidemi som et resultat av overemæring.

Lipid som blir tatt opp fra mat absorberes i tynntarmen ved hjelp av gallesyre og skilles ut som kylomikron i blodet via lymfatiske kar. Triglyseriddelen i de utskilte kylomikronene hydrolyseres til frie fettsyrer ved hjelp av lipoproteinlipase (LPL) som eksisterer i kapillære kar og blir kylomikronrester som har høyt innhold av kolesterylester (CE), som deretter absorberes i leveren ved hjelp av kylomikron restreseptoren i leveren. I leveren blir videre absorbert kylomikronrest og fri fettsyre omdannet til CE og TE respektivt, som deretter assosieres med apoliprotein B syntetisert på endoplasmisk retikulum med ujevn overflate for å danne svært lavtetthets lipoprotein (VLDL). VLDL overføres til Golgi apparatur, modifiseres og skilles ut på utsiden av cellene, og det blir intermediat-tetthetslipoprotein (IDL) ved hjelp av LPL. IDL omdannes til LDL ved hjelp av hepatisk triglyseirdlipase (HTGL) og lipidene blir fordelt til periferale vev.

Det har lenge blitt indikert at i løpet av den ovenfor nevnte dannelsen av kylomikron i tynntarmen eller VLDL i leveren, vil et protein som har TG- eller CE-overføringsaktivitet eksistere i mikrosomale fraksjoner i tynntarmen eller leveren. Proteinet, dvs. MTP (mikrosomal triglyserid overføringsprotein) ble renset og separert fra mikrosomale fraksjoner av bovine lever av Wetterau et al., i 1985 (Wetterau, J.R. et al.: "Chem. Phys. Lipids" 38, 205-222 (1985)). MTP begynte imidlertid å få stor oppmerksomhet innenfor feltet klinisk medisin først etter at det i 1993 ble rapportert at årsaken til abetalipoproteinemi lå i svakheter ved MTP. Med andre ord er sykdommen karakterisert ved at, mens gener relatert til apolipoprotein B er normale, blir apoliporotein B nesten ikke detektert i serum, nivået av serumtriglyserid er ekstremt lavt og videre eksisterer lipoproteiner som inkluderer apoliprotein B slik som kylomikron, VLDL, LDL etc. over hodet ikke i blodet. Ved dette funnet har det blitt vist at MTP er et integralprotein involvert i assosiasjon med apoliprotein B og TG eller CE, dvs. blandingen av VLDL eller kylomikron, og spiller en essensiell rolle i utskillelse derav.

Siden lipid naturlig er uløselig i vann blir lipid i blod kombinert med et hydrofilt protein kjent som apolipoprotein og eksisterer som såkalt lipoprotein. Alle VLDL, IDL, LDL eller kylomikroner etc. relatert til hyperlipidemi er et lipoprotein.

MTP eksisterer i mikrosomfraksjonene til hepatocytter og intestinale epitelialceller, og katalyserer overføring av TG eller CE i cellene. I leveren og tynntarmen blir, sammen med syntese av apolipoprotein (apolipoprotein Bl00 i lever og apolipoprotein B48 i tynntarmen) TG og CE kombinert med respektivt apolipoprotein B ved overføring av aktiviteten til MTP, og således blir VLDL eller kylomikron dannet. Som et resultat blir disse lipoproteinene skilt ut utenfor cellen som VLDL i leveren eller som kylomikron i tynntarmen. Det bør sies at MTP er avgjørende for konstruksjonen til disse lipoproteinene. Dersom aktiviteten til MTP blir blokkert, blir nemlig overføring av lipid slik som TG og CE etc. til apolipoprotein blir inhibert hvorved dannelse av et lipoprotein kan bli inhibert.

På den annen side har det blir avdekket at LDL generelt er nært beslektet med progresjonen av arterosklerose. Det vil si at LDL som kommer gjennom endotelium til blodkarene avsettes i intracellulær matriks i karveggen, hvor oksidativ denaturering finner sted og lipidperoksider eller denaturerte proteiner induserer en serie av inflammasjonsreaksjoner. Som en konsekvens av dette finner makrofaginvasjon, som fører til lipidavsetning eller skummende celler, migrasjon eller proliferasjon av glattmuskelceller og økning i intracellulær matriks etc sted, hvilket fører til utvikling av arteroskleroseplakk. På basis av det ovenfor nevnte antas det at det er mulig å hindre eller behandle arterosklerose, koronare arteriesykdommer og hypertensjon ved å redusere nivået av LDL.

Som allerede nevnt er det mulig å inhibere danningen av lipoprotein slik som kylomikron, VLDL, LDL etc. ved å inhibere virkningen til MTP. Følgelig har det blitt forventet av det skulle bli mulig å kontrollere lipoprotein slik som TG, kolesterol og LDL etc. i blod og å kontrollere lipid i celler ved å justere aktiviteten til MTP, og derfor er det forventet at det kunne bli tilveiebrakt et nytt middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arterosklerose, koronare arteriesykdommer, diabetes, fedme eller hypertensjon og videre et middel for behandling eller profylakse av pankreatitt, hyperkolesterolemi, hyperglyseridemi etc.

Imidlertid, ved utvikling av MTP-inhibitorer, ble noen tilfeller med fettaktig lever rapportert og bekymring vedrørende hepatotoksisitet oppsto.

Av disse grunner er en ny MTP-inhibitor som ikke gir bivirkninger, slik som fettaktig lever etc, sterkt ønskelig.

På vanlig måte har kombinerte behandlinger av forskjellige kombinasjoner av forskjellige antihyperlipidemiske legemidler blitt prøvd. Når imidlertid for eksempel et statin-type legemiddel og et resin-type legemiddel gis sammen er uønskede bivirkninger slik som økt GTO og GTP, konstipasjon, blokkering av absorpsjon av vitamin A, D, E og K og lignende blitt observert. På den annen side, når et statin-type legemiddel og et fibratlegemiddel gis sammen, blir bivirkninger slike som rhadomylose eller økt CPK (kreativ fosfokinase) observert. Således er, med hensyn til en kombinasjonsterapi for hyperlipidemi, et medikament for en kombinert administrasjon som kan administreres i kombinasjon med et vanlig antihyperlipidemisk legemiddel uten å forårsake nevnte bivirkninger vært ønskelig.

Nedenfor beskrives eksempler på kjente forbindelser som har MTP-inhiberingsaktivitet med tilsvarende struktur som forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 97/26240.

Følgende forbindelser er beskrevet i WO 97/43257.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 98/23593.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 99/63929.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 2000/5201.

Følgende forbindelse er beskrevet i J. Med. Chem. (2001), 44(6), s. 851-856.

Følgende forbindelse er beskrevet i EP 1099701.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 2001/77077.

Følgende forbindelse er beskrevet i J. Med. Chem. (2001), 44(6), s. 4677-4687.

Følgende forbindelse er beskrevet i WO 2002/4403.

I litteraturhenvisningene ovenfor er det imidlertid ingen beskrivelse av en forbindelse som innbefatter ester som den essensielle strukturen som er beskrevet ifølge foreliggende oppfinnelse, langt mindre beskrivelse av data som indikerer at når en forbindelse har den beskrevne strukturen ifølge oppfinnelsen inhiberer forbindelsen selektivt MTP i tynntarmen mens den sjeldent påvirker MTP i leveren.

Selv om utviklingen av nye antihyperlipidemiske legemidler som virker på grunn av deres MTP-inhiberende aktivitet arbeides med per i dag, er disse legemidlene ikke tilfredsstillende med hensyn til virkningsnivå og ledsagende bivirkninger slik som fettaktig lever etc. Således har utvikling av et antihyperlipidemisk legemiddel som ikke har bivirkninger i forhold til leveren som observeres i tilfellet vanlige MTP-inhibitorer, som også har svært god MTP-inhiberende aktivitet vært sterkt ønskelig.

Oppfinnerne og de som er involvert i foreliggende oppfinnelse har utført inngående studier for å tilveiebringe en ny MTP-inhibitor som ikke forårsaker de ovenfor nevnte bivirkningene slik som fettaktig lever. Som et resultat er det funnet at en MTP-inhibitor, som selektivt inhiberer MTP i tynntarmen, men i det vesentlige ikke inhiberer MTP i leveren, signifikant reduserer nivået av uønsket TG eller kolesterol uten å forårsake en bivirkning slik som fettaktig lever etc. Overraskende har de også funnet at forbindelsen som har esterstruktur representert ved nedenfor angitte formel (1) blir umiddelbart metabolisert i tynntarmen, blod eller lever hvilket gjør det mulig for forbindelsen selektivt å påvirke MTP i tynntarmen uten substansielt å inhibere MTP i leveren.

For å være mer spesifikk blir, i henhold til vanlig utviklingskonsept for legemiddel for fremstilling av et prodrug, karboksylsyren som er den aktive hovedbestanddelen forestret for å forbedre absorpsjonshastigheten i tynntarmen og blir metabolisert i blodet for å reprodusere karboksylsyren som er den aktive hovedbestanddelen. På den annen side blir et legemiddel utviklingskonsept som er forskjellig fra det ovenfor angitte konseptet for fremstilling av et prodrug anvendt ifølge oppfinnelsen. Ved å introdusere minst en ester i molekylstrukturen til en forbindelse som har en MTP-inhiberingsaktivitet, blir forbindelsen, etter at den har fremvist MTP-inhiberingsaktivitet på slimmembraner i tynntarmen, umiddelbart metabolisert ved en esterase eller metabolittisk enzym etc. i tynntarmen, portal (blod) og lever for å overføres til korresponderende karboksylsyre ovenfor som ikke har MTP-inhiberingsaktivitet. Dette er et fullstendig nytt konsept når det gjelder måten MTP i leveren i det vesentlige ikke blir påvirket og MTP i tynntarmen blir selektivt inhibert. Videre viser forbindelser ifølge oppfinnelsen sterk MTP-inhiberingsaktivitet in vitro, og inhiberer således potent MTP i tynntarmen og reduserer signifikant triglyserid og kolesterol i blod. I tillegg reduserer forbindelsen ifølge oppfinnelsen signifikant ikke-HDL kolesterol og overraskende økende plasma HDL-kolesterol.

Følgelig har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelsen funnet at når en forbindelse som innbefatter esterstmkturen representert ved den nedenfor angitte formel (1), blir forbindelsene umiddelbart metabolisert i tynntarmen, blod eller lever etter at den sterkt inhiberer MTP i tynntarmen og således blir MTP i leveren ikke substansielt inhibert, hvorved foreliggende oppfinnelse er blitt til.

Således angår følgende oppfinnelse

(1) En esterforbindelse representert ved formel (1)

hvori

R 1 og R 0 hver er hydrogen,

Ci-C6 alkyl,

C3-C7 cykloalkyl,

Ci-C6alkoksy,

halo Ci.C6 alkyl,

halo C1-C6 alkyloksy,

C6-C14 aryl, valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Q-C6 alkyl, hydroksy, Cj-Cealkoksy, halogen, nitro, cyano, Ci-C6acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido,

C6-C14 aryloksy valgt fra fenoksy og naftyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-Cé alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Q-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido,

C7-C15 arylkarbonyl valgt fra benzoyl og naftoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, heterosyklus valgt fra 1) en 5- til 6-leddet heteroaromatisk ring, 2) en 5-til 6-leddet mettet heterosyklus, 3) en 5- til 6-leddet umettet heterosyklus, hvor en hvilken som helst derav inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel som et atom som utgjør ringen bortsett fra karbonatom, og 4) en kondensert heterocyklisk ring hvori nevnte heterosyklus og benzenring er kondensert, usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Q-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C\- C& alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido,

C2-C7 alkoksykarbonyl,

halogen,

C2-C6 alkenyl, eller

-N(R<40>)(R<41>) hvori R40 og R<41> hver uavhengig er hydrogen eller C6-Ci4 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Q-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 akyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido;

ring A er C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, heterosyklus (heterosyklus som definert ovenfor) eller

X er-COO-(CH2)n-, -CON(R<10>)-(CH2)„- eller -N(R<10>)-CO-(CH2)n- hvori R<10> er hydrogen, C1-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl og n er et heltall på 0 -3;

R<3> og R<4> er hver uavhengig av hverandre

hydrogen,

hydroksy,

halogen,

C1-C6 alkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra halogen, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, cyano, C1-C6 alkoksy, C7-C16 aralkyloksy, C2-C7 alkoksykarbonyl, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, C1-C6 alkyltio, C1-C6 alkylsulfinyl, Q-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkylamino og acylamino,

C1-C6 alkoksy,

halo Ci-C6 alkyl,

C7-C16 aralkyloksy,

C1-C6 acyl heterosyklus (heterosyklus som definert ovenfor) som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido,

-CON(Rn)(R<12>) (hvori R11 og R<12> hver uavhengig er hydrogen, Ci-C6 alkyl, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Ci-Cg acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, Ci-Cé acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C1-C6 alkoksy eller R<1>1 og R1<2> tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne

hvori p er et heltall på 0-2),

-(CH2)q-N(R<13>)(R<14>) (hvori R13 og R<14> hver uavhengig er hydrogen, d-C6 alkyl, C2-C7 alkoksykarbonyl eller Ci-C6 acyl, eller R<13> og R14 kan tas sammen nitrogenet som de er bundet til for å danne

hvori p har samme betydning som definert ovenfor og q er et heltall på 0-3) eller-CO(R<15>) (hvori R<15> er hydroksy, Ci-C6 alkoksy, C6-Ci4 aryloksy, valgt fra fenoksy og naftyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Q-C6 alkyl, hydroksy, Ci-Cealkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido,

C7-C16 aralkyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido eller C1-C6 alkyl);

ring B er

hvori K er et heltall på 0-2 eller ring B kan tas sammen med R3, R1<0> og nitrogenet bundet til R<10> for å danne Alk<1> er C1-C6 alkandiyl eller C2-C6 alkendiyl; Alk<2> er C1-C6 alkandiyl eller C2-C6 alkendiyl; 1 er et heltall på 0-3; m er et heltall på 0-3; D er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2- C7 alkoksykarbonyl, -N(R<42>)-CO(R<43>) (hvori R<42> er hydrogen eller Ci-C6 alkyl og R<43> er C6-Ci4 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl eller C7-C16 aralkyl) eller gruppen representert ved følgende formel (hvori R<5>, R6 og R7 uavhengig er hydrogen, CrC6 alkyl, C1-C6 alkoksy, C2-C7 alkoksykarbonyl, karboksyl, halogen, cyano, nitro, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 acyl, hydroksy, amino, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl) amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, eller -(CH2)r-CON(R<16>)(R<17>) (hvori R16 og R<17> hver er uavhengig hydrogen, Ci-C6 alkyl eller halo Ci-C6 alkyl og r er et heltall på 0-3); ring C er C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, C7-C15 arylkarbonylamino valgt fra fenylkarbonylamino og naftylkarbonylamino, Cs- Cn aralkylkarbonylamino, heterosyklusrest, (heterosyklus er som definert ovenfor), C3-C7 cykloalkyl eller C7-C16 aralkyl, eller ring C kan tas sammen med R7 og R<8> for å danne

R<8> og R<9> er hver uavhengig -CON(R<18>)(R<19>) (hvori R<18> og R<19> uavhengig er hydrogen,

C,-C6 alkyl,

C3-C7 cykloalkyl,

halo Ci-C6 alkyl,

C2-C12 alkoksyalkyl eller

C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, Q-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido. -COO(R<20>) (hvori R<20> er hydrogen, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl);

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(2) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1) ovenfor, hvori D er d-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkoksykarbonyl eller-N(R<42>)-CCO(R<43>) hvori R42 og R<43> hver har samme betydning som definert ovenfor; (3) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1) ovenfor, hvori D er gruppen representert ved formel hvori R<5>, R<6> og R7 har samme betydning som definert ovenfor; (4) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (3) ovenfor, hvori ringen C er hvori q er et heltall på 0-3; (5) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (2) eller (4) hvori ringen B er (6) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (5) ovenfor hvori ringen A er (7) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (6) ovenfor, hvori X er -CON(R<10>)-(CH2)n- hvori R<10> og n hver har samme betydning som definert ovenfor; (8) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (6) ovenfor, hvori X er -COO-(CH2)n- hvori n har samme betydning som definert ovenfor; (9) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (7) eller (8), hvori n er 0; (10) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) ovenfor, som er representert ved formelen (1')

hvori

R<2>' og R<2>' hver uavhengig er hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 acyl, C2-C6 alkenyl eller cyano;

Xi er-O- eller-NR<10->, hvori R<10> er hydrogen, d-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl; og

R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, ring C, 1 og m hver har samme betydning som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

(11) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) ovenfor, hvori ringen C er

hvori q er et heltall på 0-3; (12) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (11) ovenfor, hvori Xi er -NR<10-> hvori R<10> har samme betydning som definert ovenfor; (13) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) ovenfor, hvori Xi er -O-; (14) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) til (13) ovenfor, hvori gruppen -(CH2)i- er lokalisert i h-posisjon i benzenringen i formel (1'); (15) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) til (13) ovenfor, hvori gruppen -(CH2)i- er lokalisert i i-posisjonen i benzenringen i formel (1'); (16) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) til (15) ovenfor, hvori R<8> og R<9> hver uavhengig er -CON(R<l8>)(R<19>)- hvori R<18> og R<19 >hver har samme betydning som definert ovenfor; (17) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (10) til (15) ovenfor, hvori R fl og R o hver uavhengig er -COO(R oft )- hvori R ort har samme betydning som definert ovenfor; (18) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (12) til (17) ovenfor, hvori ringen C er Cé-Cu aryl; (19) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av begge ifølge (18) ovenfor, hvori Cé-Cnaryl er fenyl; (20) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (12) til (17) ovenfor, hvori ringen C er C3-C7 cykloalkyl; (21) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (12) til (17) ovenfor, hvori ringen C er

(22) Esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge (1) ovenfor, som er utvalgt fra gruppen som består av

2-(2-{3-metyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyredietylester; (Eks. 1.3)

2-(2- {4-[metyl-(4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-4)

2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 1-9)

2-fenyl-2-(2-{4-[(4^trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre diisopropylester; (Eks. 1-11)

2-fenyl-2-(2- {4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyre dimetylester; (Eks. 1-13)

2-cyklopentyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 1-14)

2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre disykloheksylester; (Eks. 1-22)

2-benzyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fe^ acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-26)

2-(2-{2-metyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-f^ acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-27)

2-cykloheksyl-2-(2- {4- [(4' -Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-31)

2-fenyl-2-(2-{2-trifluormetyl-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbo amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-34)

2-pyridin-2-yl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-37)

2-pyridm-3-yl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-38)

2-fenyl-2-(2-{3-trifluoimetyl-4-[(4'-tri^ amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-40)

2-(2-{4-[(4'-metylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-46)

2-(2- {4- [(4' -metoksybifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-47)

2-fenyl-2-(2- {4-[(3'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-53)

2-(2- {4- [isopropyl-(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-58)

2-(2-{4-[cykloheksyl-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-59)

2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-1rifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-f^ acetoksymetyl)-malonsyredipropylester; (Eks. 1-62)

2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyrediisobutylester; (Eks. 1-63)

2-(2-{4-[etyl-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-68)

2-(2- {3 -etyl-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-78)

2-(2-{3-isopropyl-4-[(4'-rrifluormet<y>lbifen<y>l-2-karbon<y>l)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-80)

2-(2-{3-isobutyl-4-[(4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-83)

2-(2- {3-klor-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-84)

2-(2- {3 -brom-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-85)

2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-5)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-tirfluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester; (2-10)

2-(2-{3-diisopropylkarbamoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenylacetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester; (Eks. 2-11)

2-(2-{3-(etylmetylkarbamoyl)-4-[(4'-rrifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-13)

2-fenyl-2-(2- {3-(pyrrolidin-l -karbonyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 2-22)

2-fenyl-2-(2-{3-(piperidin-l-karbonyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 2-23)

2-[2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksy)-etyl]-2-fenyl-maJonsvre dietylester; (Eks. 2-32)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-fluorbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-33)

2-(2-{4-[(4'-brom-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-34)

2-(2-{3-dimetylkarbarnoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dimetylester; (Eks. 2-39)

2-cyldopentyl-2-(2-{3-dimetylkarbarnoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-40)

2-cykloheksyl-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-41)

2-(2- {4-[(4' -klorbifenyl-2-karbonyl)-amino] -3 -dimetylkarbamoylfenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-42)

2-(2-{4-[(4'-acetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-43)

2-(2-{4-[(4'-cyanobifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-46)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-47)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-48)

2-[3-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyI)-amino]-fenyl}-acetoksy)-propyl]-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-52)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metoksy-4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-53)

2-(2-{4-[(5-Wor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-54)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(6-metyl-4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-55)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(2'-lfuor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-57)

2-(2-{5-dimetylkarbamoyl-2-fluor-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-58)

2-(2-{3-brom-5-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trilfuonnetylbifen karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-59)

2-(2-{3-klor-5-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl }-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-60)

2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(3' -fluor-4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-aminoJ-fenyl}-aceotksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-61)

2-(2- {4-[(3 '-klor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dirnetylkarbamoylfenyl}-acetoksyrnetyl)-2-fenyl-rnalonsyre dietylester;

(Eks. 2-62)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(5-nitropyridin-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-63)

2-(5-aminopyridin-2-yl)-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-64)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-pyridin-2-yl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-65)

2-(2-{3-klor-5-dimetylkarbamoyl-2-fluor-4-[(4'-1rifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-66)

2-(2-{3-brom-5-dimetylkarbarnoyl-2-lfuor-4-[(4'-trifIuormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-67)

2-(2-{3-dimetylkarbamoy^^ amino]-fenyl}-acetoksyrnetyl)-2-o-tolyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-68)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-txifluonnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-m-tolyl-inalonsyre dietylester; (Eks, 2-69)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifl^ amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-p-tolyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-70)

2-(2-klorfenyl)-2-(2-{3-dimetylkarbamo karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-rnalonsyre dietylester; (Eks. 2-71)

2-(3-klorfenyl)-2-(2-{3-dimetylkarbam^^ karbonyl)-amino3-fenyl}-acetoksyrnetyl)-malortsyre dietylester; (Eks. 2-72)

2-(4-klorfenyl)-2-(2-{3-dimety&^ karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-73)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluomietylbifenyl-2-karbonyl^ amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-suksinimidsyre dietylester; (Eks. 2-74)

2-(2-{3-dimetylk^bamoyl-4-[(4'-uifluorøetylbifenyl-2-karbon^ ammo]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(2-m^ dietylester;

(Eks. 2-75)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(3-roetoksyfenyl)-malomyredi

(Eks. 2-76)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifrayl-2-karbon amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(4-metoksyfenyl)-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-77)

2-(2-{4-[(5,4'-bis-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amirio]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-78)

2-(2-{4-[6-klor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-aætoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-79)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(6-lfuor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-80)

2-[2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksy)-etyl] -2-fenylmalonsyre dietylester;

(Eks. 2-81)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-etoksy-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-82)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-isopropoksy-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-83)

2-[2-(2-{4-[(5,4'-bis-Mfluorrnet<y>lbifen<y>l-2-karbon<y>l)-arnino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksy)-etyl]-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-84)

2-(2-{3-dimetylkarbarnoyl-4-[(6-metoksy-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-85)

2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(3 -metyl-4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fOTyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 2-86)

2-{2-[4-(2,4-bis-1xifluormetylbenzoylamino)-3-dimetylkarbainoylfenyl]-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-87)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-metylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-88)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-(2-etyl-4-trifluormetylbenzoylamino)-fenyl]-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-89)

2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(4' -etylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-90)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-isopropenylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-91)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4,-isopropylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-92)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-105)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiofen-2-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-105)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiofen-3-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-106)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-(3 -metyltiofen-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-108)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl) ammo]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(5-rnetyltiofen-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-109)

2-(2-{3-dimetylkarbarnoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiazol-2-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-110)

2-(2- {3-etoksy-4-[(4 '-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3)

2-(2- {3 -metoksy-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-4)

2-(2- {3 -isopropoksy-4- [(4' -trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino] - fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-9)

2-(2-{3-benzyloksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-14)

2-(2- {3 -hydroksy-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-15)

2-fenyl-2-(2-{3-piperidin-l-yl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-4)

2-fenyl-2-(2-{3-pyrrolidm-l-yl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-5)

2-(2-{3-dimetylamino-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-6)

2- {3 -morfolin-4-yl-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] - fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 4-7)

2-(2- {3 -d ietylamino-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] - fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 4-8)

2-(2-{2-klor-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-benzoyloksy}-etyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 6-16)

2-(2-{3-etoksykarbonyl-4-[(4'-trifluormet<y>lbifen<y>l-2-karbon<y>l)-arnino]-fenylacetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-4)

2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fen<y>l}-<p>ro<p>ion<y>loks<y>met<y>l)-2-fen<y>l-malonsyre dietylester; (Eks. 9-5)

2-(2-{3-benzyloksykarbonyl-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-14)

2-(2-{3-karboksy-4-[4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-15)

2-(2-{3-isopropoksykarbonyl-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-18)

2-(2-{3-metoksykarbonyl-4-[4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-19)

2-(2-{3-acetylamino-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-21)

2-(2-{3-metoksykarbonylamino-4-[4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-22)

2-(2-{3-(4-metyltiazol-2-yl)-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-23)

2-fenyl-2-(2-{6-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-bifenyl-3-yl}-acetoksymetyl}-malonsyre dietylester; (Eks. 9-24)

2-(2-{3-formyl-4-[(4'-trifluormetylbifen^ acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-25)

2-(2-{3-dimetylaminome1yl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-26)

2-(2-{3-metoksymetylkarbamoyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl} -2-fenyl-malonsyre dietylester;

(Eks. 9-27)

2-(2-{3-isobutyryl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-28) og

2-(2-{3-(l-hydroksy-2-metylpropyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl} -2 -fenyl-malonsyre dietylester (Eks. 9-29).

(23) Farmasøytisk sammensetning, som innbefatter esterforbindelsene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer; (24) En MTP (mikrosomal triglyserid overføringsprotein) inhibitor som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (25) Middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (26) Middel for behandling eller profylakse av arterosklerose, som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (27) Middel for behandling eller profylakse av koronar arteriesykdom som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (28) Middel for behandling eller profylakse av fedme som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (29) Middel for behandling eller profylakse av diabetes som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (30) Middel for behandling eller profylakse av hypertensjon som innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor som en aktiv ingrediens; (31) Farmasøytisk sammensetning som innbefatter en effektiv mengde av esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av (1) til (22) ovenfor, en farmasøytisk akseptabel passende mengde av etanol og propylenglykol fettsyreester; (32) Farmasøytisk sammensetning ifølge (31) ovenfor, som innbefatter 25 til 35 vekt% etanol og 65 til 75 vekt% propylenglykolfettsyreester; (33) Kapselformulering som innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge (31) eller (32) ovenfor; (34) Kapselformulering ifølge (33) ovenfor, hvori kapselformuleringen er en hard kapsel eller myk kapsel;

(35) Bifenylforbindelse representert ved formel (100)

hvori

R<1> er hydrogen, C1-C6 alkyl, halogen, halo C1-C6 alkyl eller C1-C6 alkoksy;

R<2>' er hydrogen, C1-C6 alkyl, halogen, halo CrC6 alkyl eller C2-C6 alkenyl;

R<3>" er -CON(Rlla)(R<12a>) hvori Rll<a> og R<12a> hver uavhengig er hydrogen, C,-C6 alkyl, C6-C14 aryl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Ci-Cé acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Q-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, Ci-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C1-C6 alkoksy eller R1 la og R<l>2a tas sammen med nitrogenet som de er bundet til for å danne

(hvori p er et heltall på 0-2);

R<4> er hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl eller halo C1-C6 alkyl;

R<50> er hydrogen eller C1-C6 alkyl; og

la er et heltall på 1-3,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(36) Bifenylforbindelsen ifølge (35) ovenfor,

hvori

1»

R er hydrogen;

R<2>'" er halo d-C6 alkyl;

R<3>" er -CON(R' la)(R12a) hvori R1 la og R<12a> hver uavhengig er hydrogen, eller C1-C6 alkyl, eller R1 la og R12a kan tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne

(hvori p er et heltall på 0-2);

R<4> er hydrogen;

R<50> er hydrogen eller Ci-C6 alkyl,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(37) Esterforbindelsen i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(38) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(39) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(40) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(41) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(42) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(43) Esterforbindelse i henhold til (1) ovenfor, som har følgende strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

(44) Middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arteriosklerose, koronare arteriesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon, omfattende MTP-inhibitoren i henhold til (24) ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer. (45) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (44), hvor midlet er et middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi som anvendes i kombinasjon med et annet/andre antihyperlipidemiske legemidler. (46) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (45), hvor det andre antihyperlipidemiske legemidlet er et statintype-legemiddel. (47) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (46), hvor statintype-legemiddelet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og cerivastatin. (48) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (44), hvor midlet er et middel for behandling eller profylakse av fedme som anvendes i kombinasjon med andre anti-fedme legemidler. (49) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (48), hvor det andre anti-fedmelegemidlet er mazindol og/eller orlistat. (50) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (44), hvor midlet er et middel for behandling eller profylakse av diabetes som anvendes i kombinasjon med andre anti-diabetiske legemidler. (51) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (50), hvor det andre anti-diabetiske legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av insulinpreparater, sulfonylurealegemidler, insulinsekretagoger, sulfonamidlegemidler, biguanidlegemidler, a-glukosidaseinhibitorer og insulinresistens-forbedrende legemidler. (52) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (51), hvor det andre anti-diabetiske legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av insulin, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetoheksamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metforminhydroklorid,

buforminhydroklorid, boglibose, akarbose og pioglitazonhydroklorid.

(53) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (44), hvor midlet er et middel for behandling eller profylakse av hypertensjon som anvendes i kombinasjon med andre anti-hypertensjonslegemidler. (54) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (53), hvor det andre anti-hypertensive legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av sløyfediuretika, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II reseptorantagonister, kalsiumantagonister, J3-blokkere, a, Ø-blokkere og a-blokkere. (55) Middel for behandling eller profylakse i henhold til (54), hvor det andre anti-hypertensjonslegemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av furosemid-forsinket frigivelse, kaptopril, kaptopril-forsinket frigivelse, enalaprilmaleat, alacepril, delaprilhydroklorid, silazapril, lisinopril, benazeprilhydroklorid, imidaprilhydroklorid, temokaprilhydroklorid, kinaprilhydroklorid, trandolapril, perindopril erbumin, losartankalium, sandesartansileksetil, nikardipinhydroklorid, nikardipinhydroklorid-forsinket frigivelse, nilvadipin, nifedipin, nifedipin-forsinket frigivelse, benidipinhydroklorid, diltiazemhydroklorid, diltiazemhydroklorid-forsinket frigivelse, nisoldipin, nitrendipin, manidipinhydroklorid, barnidipinhydroklorid, efonidipinhydroklorid, amlodipinbesylat, felodipin, kilnidipin, aranidipin, propranololhydroklorid, propranololhydroklorid-forsinket frigivelse, pindolol, pindolol-forsinket frigivelse, indenololhydroklorid, karteololhydroklorid, karteololhydroklorid-forsinket frigivelse, bunitorololhydroklorid, bunitorololhydroklorid-forsinket frigivelse, atenolol, asebutololhydroklorid, metoprololtartrat, metoprololtartrat-forsinket frigivelse, nipradilol, penbutololsulfat, tilisololhydroklorid, karvedilol, bisoprololfumarat, betaksololhydroklorid, seliprololhydroklorid, bopindololmalonat, bevantololhydroklorid, labetalolhydroklorid, artotinololhydroklorid, amosulalolhydroklorid, prazosinhydroklorid, terazosinhydroklorid, doksazosinmesylat, bunazocinhydroklorid, bunazocinhydroklorid-forsinket frigivelse, urapidil og fentolaminmesylat.

Definisjonene av hver substituent som anvendes ifølge oppfinnelsen er som følger.

"C1-C6 alkyl" refererer til en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer og inkluderer for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-

butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl eller heksyl etc, foretrukket en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket metyl, etyl eller isopropyl. Foretrukne eksempler på R<1>, R2, R2 og R2 inkluderer metyl, etyl eller isopropyl; foretrukne eksempler for R<3> og R<4> inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl; foretrukket eksempel på R<5>, R<6> og R7 inkluderer metyl; foretrukne eksempler for R og R inkluderer metyl eller etyl; foretrukne eksempler på

R1<0> inkluderer metyl, etyl eller isopropyl; foretrukne eksempler for R<11> og R<12 >inkluderer metyl, etyl, propyl eller isopropyl; foretrukne eksempler for R13 og R<14> inkluderer metyl eller etyl; foretrukket eksempel for R<15> inkluderer isopropyl; foretrukne eksempler for R<1>6 og R1<7> inkluderer metyl eller etyl; foretrukne eksempler for R18 og R<19> inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl eller isopentyl, mer foretrukket etyl; foretrukne eksempler for R fyn inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl eller isobutyl, mer foretrukket etyl; foretrukne eksempler for R21 og R<22> inkluderer metyl; og foretrukne eksempler for D inkluderer etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, sek-pentyl etc

"C3-C7 cykloalkyl" refererer til et cykloalkyl som har 3-7 karbonatomer, spesifikt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 1-metylcykloheksyl eller cykloheptyl. Foretrukne eksempler inkluderer et cykloalkyl som har 3-6 karbonatomer, spesifikt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Mer foretrukne eksempler inkluderer cyklopropyl eller cykloheksyl. Et foretrukket eksempel for R<1> og R 9 inkluderer cykloheksyl; foretrukket eksempel for R i/x inkluderer cykloheksyl; et foretrukket eksempel for R18 og R<19> inkluderer cykloheksyl; et foretrukket eksempel for R Ofl inkluderer cykloheksyl; og foretrukne eksempler for ring C inkluderer cyklopentyl eller cykloheksyl. Det er også foretrukket at R<8> og R<9> tas sammen og danner cyklopentyl eller cykloheksyl.

"C1-C6 alkoksy" refererer til en rett eller forgrenet alkoksygruppe som har 1-6 karbonatomer og inkluderer for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, tert-pentyloksy eller heksyloksy etc, foretrukket en alkoksygruppe som har 1-4 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, isopropoksy, butoksy eller tert-butoksy, og mer foretrukket metoksy eller etoksy. Foretrukne eksempler for R<1>, R<2>, R<2> og R2 inkluderer metoksy, isopropoksy eller butoksy; foretrukne eksempler for R<3> og R<4> inkluderer metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy; foretrukne eksempler for R<5>, R<6> og R<7> inkluderer metoksy eller etoksy; foretrukket eksempel for R11 og R<12> inkluderer metoksy; og foretrukne eksempler for R<15> inkluderer metoksy, etoksy, propoksy eller isopropoksy.

"Halogen" refererer til klor, brom, fluor eller lignende. Foretrukne eksempler for R<1 >inkluderer fluor eller klor; foretrukne eksempler for R2 og R2 inkluderer fluor, klor eller brom; foretrukne eksempler for R<3> og R<4> inkluderer klor eller brom; og foretrukne eksempler for R<5>, R<6> og R7 inkluderer fluor eller klor.

"Halo C1-C6 alkyl" refererer til nevnte C1-C6 alkyl substituert med nevnte halogen, og eksempler inkluderer klormetyl, brommetyl, fluormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, tribrommetyl, trikloretyl, pentafiuorpropyl eller klorbutyl etc., foretrukket klormetyl, brommetyl, fluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl eller triklormetyl, og mer foretrukket trifluormetyl. Et foretrukket eksempel for R<1>, R<2>, R2 og R2 inkluderer trifluormetyl; et foretrukket eksempel for R<3> og R<4> inkluderer trifluormetyl; et foretrukket eksempel for R<5>, R<6> og R7 inkluderer trifluormetyl; foretrukne eksempler for R16 og R<17> inkluderer trifluormetyl eller trifluoretyl; og foretrukne eksempler for R18 og R<19> inkluderer trifluormetyl eller trifluoretyl.

"Halo C1-C6 alkoksy" refererer for eksempel til klormetyloksy, brommetyloksy, fluormetyloksy, trifluormetyloksy, triklormetyloksy, tribromrnetyloksy, trikloretyloksy, pentafluorpropyloksy eller klorbutyloksy etc, foretrukket klormetyloksy, brommetyloksy, fluormetyloksy, trifluormetyloksy eller triklormetyloksy, og mer foretrukket trifluormetyloksy. Et foretrukket eksempel for R<1>, R<2>, R2 og R2 inkluderer trifluormetyloksy.

"C2-C12 alkoksyalkyl" refererer til et alkoksyalkyl hvor alkoksydelen har samme betydning som nevnte alkoksy og alkyldelen har samme betydning som nevnte alkyl, og eksempler inkluderer metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, butoksymetyl, pentyloksymetyl, heksyloksymetyl, etoksyetyl eller metoksyetyl etc. Et foretrukket eksempel for R18 og R<19> inkluderer metoksyetyl.

"C2-C7 alkylkarbonyl" refererer til acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl etc, og et foretrukket eksempel for R<21> og R22 inkluderer acetyl.

"C1-C7 alkylsulfonyl" refererer til metansulfonyl, etansulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl eller heksylsulfonyl etc, og foretrukket eksempel for R<2>1 og R2<2> inkluderer metylsulfonyl.

"C2-C7 alkoksykarbonyl" refererer til et alkoksykarbonyl hvor alkyldelen har 1-6 karbonatomer slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl eller heksyloksykarbonyl etc. Foretrukne eksempler derav inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl eller butoksykarbonyl. Et foretrukket eksempel for R<2> inkluderer butoksykarbonyl; et foretrukket eksempel for R<5>, R<6> og R7 inkluderer metoksykarbonyl; et foretrukket eksempel for R13 og R<14> inkluderer metoksykarbonyl; og et foretrukket eksempel for D inkluderer etoksykarbonyl.

"C1-C6 acyl" refererer til formyl som har et karbonatom eller et alkanoyl som har 2-6 karbonatomer slik som acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl etc, og foretrukne eksempler inkluderer formyl, acetyl eller pivaloyl. Et foretrukket eksempel for R og R2 inkluderer acetyl; et foretrukket eksempel for R<3> inkluderer formyl; et foretrukket eksempel for R<5>, R<6> og R<7> inkluderer acetyl; et foretrukket eksempel for R<13> og R<14 >inkluderer acetyl; og et foretrukket eksempel for R<21> og R22 inkluderer acetyl.

"Alkandiyl" har foretrukket 1-6 karbonatomer, og eksempler inkluderer metylen, etan-1,2-diyl, etan-l,l-diyl, propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-l,5-diyl, heksan-l,6-diyl, l,l-dimetyletan-l,2-diyl, l,l-dietyletan-l,2-diyl, 2,2-dimetyletan-l,2-diyl, 2,2-dietyletan-l,2-diyl, l,l,dimetylpropan-1,3-diyl, 1,1-dietylpropan-1,3-diyl, 2,2-dimetylpropan-1,3-diyl, 2,2-dietylpropan-l,3-diyl, 3,3-dimetylpropan-l,3-diyl eller 3,3-dietylpropan-l,3-diyl etc. Foretrukne eksempler for Alk og Alk inkluderer metylen, etan-1,2-diyl, etan-1,1-diyl, propan-1,3-diyl etc.

"Alkendiyl" har foretrukket 2-6 karbonatomer og eksempler inkluderer etylen- 1,2-diyl, 1-propen-1,3-diyl, 2-propen-l,3-diyl, 1-buten-1,4-diyl, 2-buten-1,4-diyl, 3-buten-l,4-diyl eller 1,3-butadien-1,4-diyl etc. Foretrukne eksempler for Alk1 og Alk<2> inkluderer etylen-1,2-diyl, 1-propen-1,3-diyl, 2-propen-l,3-diyl etc.

"C6-C14 aryl" refererer til fenyl, naftyl eller bifenyl etc, foretrukket fenyl.

Et foretrukket eksempel for R<1> og R<2> inkluderer fenyl som kan være substituert med halo C1-C6 alkyl (for eksempel trifluormetyl etc), C1-C6 alkyl (for eksempel metyl, etyl etc), halogen (for eksempel fluor, klor, brom etc), Ci-C6alkoksy (for eksempel metoksy etc), C1-C6 acyl (for eksempel acetyl etc), C2-C6 alkenyl (for eksempel isopropenyl etc.) eller cyano; et foretrukket eksempel for R , R og R inkluderer fenyl som kan være substituert med halo C|-C6alkyl (for eksempel trifluormetyl etc.), Cj-Cealkyl (for eksempel metyl etc), halogen (for eksempel klor etc), eller Ci-C6alkoksy (for eksempel metoksy etc); et foretrukket eksempel for R<8> og R<9> inkluderer fenyl; et foretrukket eksempel for R<n>og R<12> inkluderer fenyl; et foretrukket eksempel for R18 og R<19> inkluderer fenyl; et foretrukket eksempel for R<43> inkluderer bifenyl; et foretrukket eksempel for ring A inkluderer fenyl; og foretrukne eksempler for ring C inkluderer fenyl eller naftyl.

"C7-C16 aralkyl" refererer til et arylalkyl hvor aryldelen er fenyl og alkyldelen er alkyl som har 1-6 karbonatomer. Eksempler inkluderer benzyl, fenetyl, fenylpropyl, fenylbutyl eller fenylheksyl etc, blant hvilke benzyl eller fenetyl er foretrukket. Et foretrukket eksempel for R<1> og R<2> inkluderer benzyl; et foretrukket eksempel for R<n> og R<12> inkluderer benzyl; og et foretrukket eksempel for ring C inkluderer benzyl.

"Q-C14 aryloksy" refererer til fenoksy, naftyloksy etc, foretrukket fenoksy. Et foretrukket eksempel for R<1> og R<2> inkluderer fenoksy, et foretrukket eksempel for R<15 >inkluderer fenoksy.

"C7-C16 aralkyloksy" refererer til et arylalkoksy hvor alkoksydelen har 1-4 karbonatomer, og eksempler inkluderer benzyloksy, fenetyloksy, fenylpropyloksy, fenylbutyloksy etc, foretrukket benzyloksy. Et foretrukket eksempel for R<1> og R inkluderer benzyloksy; et foretrukket eksempel for R inkluderer benzyloksy; og et foretrukket eksempel for R<15> inkluderer benzyloksy.

"C7-C15 arylkarbonyl" refererer til benzoyl, naftoyl etc, foretrukket benzoyl. Et foretrukket eksempel for R<1> og R<2> inkluderer benzoyl.

"C7-C15 arylkarbonylamino" refererer til fenylkarbonylamino, naftylkarbonylamino etc, foretrukket benzoyl. Et foretrukket eksempel for ring C inkluderer fenylkarbonylamino.

"Cg-Ci6 aralkylkarbonylamino" refererer til benzylkarbonylamino, naftylkarbonylamino etc, foretrukket benzylkarbonylamino. Et foretrukket eksempel for ring C inkluderer

benzylkarbonylamino.

"heterosykel" refererer til en 5- til 6-leddet heteroaromatisk ring, en 5- til 6-leddet mettet heterosykel, en 5- til 6-leddet umettet heterocyklus inneholdende 1 til 3

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og en kondensert ring hvori nevnte heterocyklus og benzenring er kondensert.

Et foretrukket eksempel for R<1> og R<2> inkluderer tiofen-3-yl; foretrukket eksempler for ring A inkluderer imidazol-5-yl, tiazol-5-yl, pyridin-3-yl eller pyrrolidin-2-yl; et foretrukket eksempel for R3 inkluderer tiazol-2-yl; og foretrukne eksempler for rin C inkluderer pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl eller tiazol-2-yl.

"C2-C6 alkenyl" refererer til en rett eller forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer og eksempler inkluderer vinyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, sek-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, isopentenyl, neopentenyl, 1-metylpropenyl, n-heksenyl, isoheksenyl, 1,1-dimetylbutenyl, 2,2-dimetylbutenyl, 3,3-dimetylbutenyl, 3,3-dimetylpropenyl, 2-etylbutenyl etc. Et foretrukket eksempel for R<2>og R2 inkluderer n-propenyl og et foretrukket eksempel for D inkluderer n-propenyl.

"Farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer forskjellige uorganiske addisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat eller nitrat etc; forskjellige organiske syreaddisjonssalter slik som acetat, propionat, suksinat, glykolat, laktat, malat, oksalat, tartrat, citrat, maleat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat eller askorbat etc; eller forskjellige salter med en aminosyre slik som aspartat eller glutamat etc. De kan også være hydratiserte forbindelser, hvor hydratet eller sol våtet er avhengig av omstendighetene.

"MTP i tynntarmen" refererer til MTP som eksisterer i tynntarm epiteliale celler.

"MTP i leveren" refererer til MTP som eksisterer i hepatiske celler.

Uttrykket "selektivt inhiberer MTP i tynntarmen" betyr at omfanget av inhiberingen er minst ca. 5 ganger høyere, foretrukket ca. 10 ganger høyere enn MTP-inhibering i andre deler av kroppen, slik som lever og hjerte, særlig lever. For å være mer spesifikk, på basis av S9 metabolittisk stabilitetstest betyr det at i testen ved anvendelse av menneske eller hamster S9, er gjenværende andel uforandret form 10 minutter etter behandling med tynntarm S9 ca. 10 ganger eller mer høyere enn i tilfellet behandling med lever S9 (se testeksempel 7).

Uttrykket "det er metabolisert til mengden hvorved resten av MTP-inhibitoren i leveren ikke substansielt inhiberer MTP i leveren" betyr at nesten alt av oralt administrert MTP-inhibitor metaboliseres til en inaktiv metabolitt før den når leveren eller idet den når leveren og viser i det vesentlige ingen MTP-inhiberingsaktivitet i leveren, dvs. MTP-inhibitorene er omdannet til de som ikke substansielt inhiberer TG-frigivelse fra leveren. Mer spesifikt betyr det tilstanden hvor TG-frigivelsesaktivitet i leveren holdes ved et nivå på ca. 80% eller mer, foretrukket ca. 90% eller mer, mer foretrukket 100% av den normale leveren. Når det gjelder metabolisme betyr det at forholdet mellom inaktiv metabolitt og uforandret form i portalveneblodet er ca. 8 eller mer til en, en time etter oral administrasjon til hamsteren, dvs. ca. 80% eller mer av middelet (forbindelse) metaboliseres før den når leveren (se testeksempel 6), eller på basis av lever S9 metabolittisk stabilitetstest betyr det at 10 minutter etter testen ved anvendelse av menneske eller hamster S9 er gjenværende mengde ikke forandret form ca. 20% eller mindre, foretrukket ca. 10% eller mindre, mer foretrukket ca. 8% eller mindre (se testeksempel 7).

Uttrykket "MTP-inhibitor inhiberer ikke-substansielt MTP i leveren" har essensielt den samme betydningen som ovenfor "den metaboliseres til mengden hvorved resten av MTP-inhibitorer i leveren ikke vesentlig inhiberer MTP i leveren", og betyr tilstanden hvor TG-frigivelsesaktiviteten til leveren holdes på et nivå på ca. 80% eller mer, foretrukket ca. 90% eller mer, foretrukket 100% av det normale nivået.

Som "farmasøytisk akseptabel bærer" blir forskjellige organiske eller uorganiske bærermaterialer som vanligvis anvendes som formuleringsmateriale anvendt, og formuleres som eksipient, smøremiddel, bindemiddel, desintegreringsmiddel, løsemiddel, løselighetsfremmer, suspenderingsmidler, isotonisitetsmidler, buffer, sotemiddel etc. Hvis ønskelig kan farmasøytiske additiver slike som konserveringsmidler, antioksidanter, fargestoffer, søtgjøringsmidler etc. også anvendes. Foretrukne eksempler på nevnte eksipient inkluderer laktose, sukkrose, D-mannitol, stivelse, krystallinsk cellulose, lett vannfri silisiumsyre etc. Foretrukne eksempler på nevnte smøremidler inkluderer magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum, kolloidal silika etc. Foretrukne eksempler på nevnte bindemidler inkluderer krystallinsk cellulose, sukkrose, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon etc. Foretrukne eksempler på nevnte disintegreringsmidler inkluderer stivelse, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium, krosskarmellosenatrium, natriumkarboksymetylstivelse etc. Foretrukne eksempler på nevnte løsemidler inkluderer vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamfrøolje, maisolje, propylenglykolfettsyreester etc. Foretrukne eksempler på nevnte løselighetsfremmere inkluderer polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trisaminmetan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat etc. Foretrukne eksempler på nevnte suspendeirngsmidler inkluderer surfaktanter (for eksempel stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glyserinmonostearat etc), polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcelluluosenatrium, metylcellulose, hydroksymetylcellulose etc. Foretrukne eksempler på nevnte isotonisitetsmidler inkluderer natriumklorid, glyserin, D-mannitol etc. Foretrukne eksempler på nevnte buffer inkluderer fosfat, acetat, karbonat, citrat etc. Foretrukne eksempler på nevnte sotemiddel inkluderer benzylalkohol etc. Foretrukne eksempler på nevnte konserveringsmidler inkluderer paraoksybenzosyreestere, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre etc. Foretrukne eksempler på nevnte antioksidant inkluderer sulfitter, askorbinsyre etc. Foretrukne eksempler på nevnte søtningsmiddel inkluderer aspartam, sakkarinnatrium, stevia etc. Foretrukne eksempler på nevnte fargestoff inkluderer matfarger slik som matgul nr. 5, matrød nr. 2 og matblå nr. 2, vannfarger for mat, jernoksid etc.

Detaljert beskrivelse er gitt nedenfor med hensyn til forskjellige substituenter.

R<1> er foretrukket hydrogen; C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl etc; C1-C6 alkoksy slik som metoksy, isopropoksy etc; halogen slik som fluor, klor etc; halo C1-C6 alkyl slik som trilfuormetyl etc; eller C2-C6 alkenyl slik som isopropenyl etc.

R<2> er foretrukket fenyl (som er substituert med halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetylmetyl etc; C1-C6 alkyl slik metyl, etyl etc; halogen slik som fluor, klor, brom etc; C1-C6 alkoksy slik som metoksy etc; C1-C6 acyl slik som acetyl etc; C2-C6 alkenyl slik som isopropenyl etc; eller cyano); C\- C& alkyl slik som etyl, isopropyl etc; C3-C7 cykloalkyl slik som cykloheksyl etc; C1-C6 alkoksy slik som butoksy etc; halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetyl etc; halo C1-C6 alkyloksy slik som trilfuormetoksy etc; C7-C16 aralkyl slik som benzyl etc; C6-C14 aryloksy slik som fenoksy (for eksempel aryldelen kan være substituert med halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetyl etc), etc; C7-C15 arylkarbonyl slik som benzoyl (av hvilket aryldelen kan være substituert med halogen slik som klor etc), etc; heterosykel slik som tiofen-3-yl etc; C2-C7 alkoksykarbonyl slik som butoksykarbonyl etc; -N(R40)(R<41>) (hvori R<40> og R<41> hver er uavhengig hydrogen eller eventuelt substituert fenyl).

R2 er foretrukket hydrogen eller halogen slik som klor etc.

R2 er foretrukket hydrogen, halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetyl etc; C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl etc; halogen slik som fluor, klor, brom etc; C1-C6 alkoksy slik som metoksy etc; Ci-C6acyl slik som metylkarbonyl etc; C2-C6 alkenyl slik som isopropenyl etc; eller cyano.

X er foretrukket -COO-, -N(R<10>)CO- eller -CON(R10)-(hvori R<10> er hydrogen; C1-C6 alkyl slik som metyl, isopropyl etc; eller C3-C7 cykloalkyl slik som cykloheksyl etc), blant hvilke -COO- eller -CONH- er særlig foretrukket.

eller mest foretrukket R<3> er foretrukket hydrogen; hydroksy; halogen slik som klor, brom etc; C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl, isopropyl, isobutyl etc; substituert C1-C6 alkyl slik som isobutyl substituert med hydroksy etc; C1-C6 alkoksy slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy etc; halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetyl etc; C7-Ci6aralkyloksy slik som benzyloksy etc; C1-C6 acyl slik som formyl etc; eventuelt substituert heterosykel slik som 4-metyltiazol-2-yl etc; -CON(R' *)(R12) (hvori R<1>1 og R1<2> er hver uavhengig hydrogen; C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl etc; C6-C14 aryl slik som fenyl etc; C7-C16 aralkyl slik som benzyl etc; C1-C6 alkoksy slik som metoksy etc; eller R 11 og R 1*7 kan tas sammen med nitrogenet og danne (hvori p er et heltall på 0 eller 1)); -N(R<13>)(R<14>) eller -CH2-N(R13)(R1<4>) (hvori R<1>3 og R1<4> er hver uavhengig hydrogen, C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl etc; C2-C7 alkoksykarbonyl slik som metoksykarbonyl etc; C1-C6 acyl slik som acetyl etc; eller R<13> og R1<4> kan tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet å danne (hvori p har samme betydning som definert ovenfor)); eller -CO(R<15>) (hvori R<15 >er Ci-C6alkoksy slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy etc; C7-C14 aryloksy slik som benzyloksy etc; eller hydroksy). Alternativt kan R<3> og R<10> tas sammen med nitrogenet til hvilket R<10> er bundet og ring B danne

R<4> er foretukket hydrogen eller halogen slik som fluor, klor, brom etc.

Alki<1> er foretrukket metylen eller etan-1,1-diyl.

1 er foretrukket 0,1 eller 2.

Alki er foretrukket metylen.

m er foretrukket 0 eller et heltall på 1 til 3.

D er foretrukket C1-C6 alkyl slik som etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, sek-pentyl etc; C2-C6 alkenyl slik som n-propenyl etc; C2-C7 alkoksykarbonyl slik som etoksykarbonyl etc; -N(R<42>)-CO(R43)(hvori R<42> er hydrogen eller Ci-C6alkyl; R<43> er C6-Q4 aryl slik som bifenyl etc; eller C7-C16 aralkyl); eller en gruppe med formel vist nedenfor:

(hvori ring C, R<5>, R<6> og R<7> hver har samme betydning som definert ovenfor). Ring C er foretrukket C6-C14 aryl slik som fenyl, naftyl etc; C3-C7 cykloalkyl slik som cyklopentyl, cykloheksyl etc; C7-C16 aralkyl slik som benzyl etc; eller heterosykel slik som pyridin-3-yl, tiofen-3-yl, tiazol-2-yl etc. Alternativt kan ringen C tas sammen med R<7> og R<8> å danne

R<5> er foretrukket hydrogen; C1-C6 alkyl slik som metyl etc; C|-C6alkoksy slik som metoksy etc; halogen slik som klor etc; nitro; amino; C6-Q4 aryl slik som fenyl etc; eller -CON(R16)(R17) eller -CH2-CON(R,6)(R17) (hvori R<16> og R17 er hver uavhengig hydrogen; C1-C6 alkyl slik som etyl etc, eller halo-Ci-C6 alkyl slik som 2,2,2-trifluoretyl etc).

R<6> er foretrukket hydrogen eller halogen slik som klor etc.

R7 er foretrukket hydrogen.

R<8> og R<9> er hver uavhengig foretrukket -CON(R18)(R<19>) (hvori R<18> og R<19> er hver uavhengig hydrogen; C1-C6 alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl etc; C3-C7 cykloalkyl slik som cykloheksyl etc; halo Ci-C6alkyl slik som 2,2,2-trifluoretyl etc; C2-C12 alkoksyalkyl slik som metoksyetyl etc;

eller C6-Ci4 aryl slik som fenyl etc); -COO(R<20>) (hvori R<20> er hydrogen; Ci-Cealkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl etc; eller C3-C7

cykloalkyl slik som cykloheksyl etc.

Foretrukne utførelsesformer av forskjellige substituenter og substitusjonssetet vil bli illustrert nedenfor.

R<1> er foretrukket hydrogen, halo Ci-C6alkyl eller C1-C6 alkyl, blant disse er hydrogen særlig foretrukket.

R<2> er foretrukket fenyl (som kan være substituert med halo C1-C6 alkyl slik som trifluormetylmetyl etc.; C1-C6 alkyl slik metyl etc; halogen slik som klor etc; eller C1-C6 alkoksy slik som metoksy etc).

R er foretrukket hydrogen.

R2 er foretrukket hydrogen, halo C1-C6 alkyl, halogen, Ci-C6alkyl eller C1-C6 alkoksy og trifluormetyl er særlig foretrukket.

X er foretrukket -COO- eller -CON(R<1>0)-(R1<0> har samme betydning som definert ovenfor), blant disse er -CONH- særlig foretrukket.

Ring B er foretrukket fenyl.

R<3> er foretrukket Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoksy, -CON(R<u>)(R<12>) (hvori R<n> og R12 er hver uavhengig foretrukket hydrogen eller C1-C6 alkyl) eller -CO(R<15>) (hvori R<15>er foretrukket Ci-C6 alkoksy).

R<4> er foretukket hydrogen eller metyl, særlig foretrukket metyl.

Alki<1> er foretrukket metylen.

Alki er foretrukket metylen.

1 er foretrukket 0 eller 1, særlig 1.

m er foretrukket 1 eller 2, særlig 1 eller 2.

D er foretrukket C1-C6 alkyl eller en gruppe med formelen vist nedenfor:

(hvori ring C, R<5>, R<6> og R7 hver har samme betydning som definert ovenfor).

Ring C er foretrukket fenyl, pyridin-3-yl, tiofen-3-yl, tiofen-2-yl og tiazol-2-yl, blant hvilke fenyl er særlig foretrukket.

R<5>, R<6> og R<7> er foretrukket hydrogen, halogen eller C1-C6 alkyl, blant hvilke hydrogen er særlig foretrukket.

R<8> og R<9> er hver foretrukket -CON(R<18>)(R<19>) (hvori R<18> og R<19> er hver foretrukket hydrogen eller C1-C6 alkyl) eller -COO(R<20>) (hvori R<20> er foretrukket hydrogen eller Ci-C6 alkyl), blant hvilke - CON(R<18>)(R<19>) (hvori R18 og R<19> hver foretrukket er hydrogen eller Ci-C6alkyl) eller -COO(R<20>) (hvori R<20> er foretrukket hydrogen eller Ci-C6 alkyl) mer foretrukket og -COO(R<20>) (hvori R<20> er foretrukket Ci-C6 alkyl) er særlig foretrukket.

Substitusjonssetet til -(CH2)i- på benzenringen i formel 1' er foretrukket i-posisjon.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere hydrater eller solvater, avhengig av tilfellet, og kan ytterligere inkludere deres metabolitter. Videre inkluderer forbindelsene ifølge oppfinnelsen racemater og optisk aktive forbindelser. De optisk aktive forbindelsene er foretrukket de hvori en av enantiomerene er i enantiomerisk overskudd på ca. 90% eller høyere, mer foretrukket i enantiomerisk overskudd på ca. 99% eller høyere.

Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som et middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi eller arterosklerose kan de administreres systemisk eller lokalt, og oralt eller parenteralt. Selv om dosen kan variere avhengig av alder, kroppsvekt, symptomer, terapeutiske effekter etc, er den daglige dosen per voksen i området fra 0,1 mg til 1 g per en dose og kan administreres en til flere ganger daglig. I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres til mennesker så vel som til dyr forskjellig fra mennesker, særlig pattedyr, for behandling eller forebyggelse av nevnte sykdommer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes på samme måte for behandling eller hindring av koronare arteriesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon.

Ved formulering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til faste sammensetninger og flytende sammensetninger for oral administrasjon eller injeksjoner etc., for parenteral administrasjon kan det tilsettes passende additiver slik som fortynningsmidler, dispergeringsmidler, adsorbenter, løselighetsfremmere etc. I tillegg kan sammensetningene ifølge oppfinnelsen ha en kjent utforming slik som tabletter, piller, pulvere, granuler, stikkpiller, injeksjoner, øyedråper, løsninger, kapsler, trokeer, aerosoler, eliksierer, suspensjoner, emulsjoner, siruper etc.

Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres til faste preparater slik som tabletter, piller, pulvere, granuler etc, inkluderer eksempler på slike additiver laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, magnesiumaluminometasilikat eller pulverisert kiselsyreanhydrid. I tilfellet hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres til tabletter eller piller kan de belegges med en gastroenterisk eller enterisk belegningsfilm som inneholder en substans slik som sukkrose, gelatin, hydroksypropylcellulose eller hydroksymetylcelluloseftalat. Videre kan tablettene eller pillene være multilags tabletter som innbefatter to eller flere lag.

Som de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan det også eksemplifiseres kapsler som fylles med flytende, delvis fast eller fast innhold fremstilt ved å løse opp forbindelsen ifølge oppfinnelsen i et løsemiddel og tilsette et additiv dertil. Eksempler på nevnte løsemidler er renset vann, etanol, vegetabilsk olje etc, blant hvilke etanol eller blandinger av renset vann og etanol foretrukket anvendes. Hvilke som helst additiver som vanligvis anvendes ved fremstilling av kapsler kan anvendes uten noen spesiell begrensning. Slike additiver inkluderer for eksempel propylenglykol fettsyreestere; lavmolekylvekt polyetylenglykoler slik som polyetylenglykol 200 til 600 etc, glyserinfettsyreestere derav og middelskjede fettsyretriglyserider derav; alkoholer/polyoler slik som stearylalkohol, cetanol, polyetylenglykol etc, eller estere derav; lipider slik som sesamolje, soyabønneolje, peanøttolje, maisolje, hydrogenert olje, parafinolje, bleket voks; fettsyrer slik som trietylcitrat, triacetin, stearinsyre, palmitinsyre, myristinsyre etc. og derivater derav. Disse additivene er egnet for fremstilling av flytende eller delvis faste innholdsstoffer. I kapslene ifølge oppfinnelsen er propylenglykolfettsyreestere foretrukket et slikt additiv. Eksempler på propylenglykolfettsyreestere er propylenglykolmonokaprylat (Campul PG-8 (varemerkenavn), Sefol 218 (varmemerkenavn), Capryo 190 (varmerkenavn), propylenglykolmonolaurat (Lauroglykol FCC (varmerkenavn)), propylenglykol monooleat (Myverol P-06 (varmerkenavn)), propylenglykolmyristat, propylenglykol-monostearat, propylenglykollisinolat (Propymuls (varmerkenavn)), propylenglykol-dikaprylat(dikaprat (Captex (varmerke) 200 (varmerkenavn)), propylenglykoldilaurat, propylenglykoldistearat eller propylenglykoldioktanoat (Captex (varmerke) 800 (varemerkenavn)). Som materialene som utgjør kapslene ifølge oppfinnelsen kan det for eksempel nevnes polysakkarider avledet fra naturlige produkter slik agar, algininsyresalt, stivelse, xantan, dekstran etc; proteiner slik som gelatin, kasein etc; kjemisk behandlede produkter slik som hydroksystivelse, pullulan, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylalkohol eller derivater derav, polyakrylderivater, polyvinylpyrrolidon eller derivater derav, polyetylenglykol etc.

I tilfelle hvor de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er væskeformuleringer for oral administrasjon slik som farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper eller eleksierer etc, blir fortynningsmidler anvendt som for eksempel inkluderer renset vann, etanol, vegetabilske oljer, emulgatorer etc. I tillegg til slike fortynningsmidler kan hjelpemidler slik som fuktemidler, suspenderingsmidler, søtgjøringsmidler, kondisjoneringsmidler, smaksstoffer eller antiseptiske midler tilsettes til nevnte væskeformuleringer.

I tilfelle der de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er parenterale formuleringer slik som injeksjoner anvendes det steriliserte vandige eller ikke-vandige løsninger, løselighetsfremmere, suspenderingsmidler, emulgatorer etc. Eksempler på vandige løsninger, løselighetsfremmere og suspendeirngsmidler inkluderer destillert vann for injeksjoner, fysiologisk saltvann, cyklodekstrin og derivater derav; organiske aminer slik som trietanolamin, dietylanolamin, monoetanolamin, trietylamin etc; og uorganiske alkaliske løsninger. Når vandige løsninger anvendes kan for eksempel propylenglykol, polyetylenglykol eller vegetabilske oljer slik som olivenolje eller alkoholer slik som etanol ytterligere tilsettes. Videre kan surfaktanter (for eksempel micelledannelse) slik som polyoksyetylenhydrogenert kastorolje, sukrosefettsyreestere eller lecitin eller hydrogenert lecitin (for liposom formdannelse) etc. anvendes som en løselighetsfremmer. Videre, med hensyn til de parenterale formuleringer ifølge oppfinnelsen kan de formuleres til emulsjoner som innbefatter ikke-vandige løselighetsfremmere slik som vegetabilske oljer, sammen med lecitin, polyoksyetylenhydrogenert kastorolje eller polyoksyetylen-polyoksypropylenglykol etc.

Videre tilveiebringer følgende oppfinnelse et nytt middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arteriosklerose, koronare hjertearterie sykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon med nye funksjoner som aldri tidligere har vært kjent. Midlene ifølge oppfinnelsen for behandling eller forebyggelse av nevnte sykdommer er kjennetegnet ved at de selektivt inhiberer MTP (mikrosomal triglyserid overføringsprotein) i tynntarmen. Blant disse midlene er et middel som ikke substansielt inhiberer MTP i leveren, men inhiberer kun MTP i tynntarmen ønskelig. Spesifikt er det foretrukket at MTP-inhiberingen til middelet i leveren er ca. 1/3 eller mindre, foretrukket 1/100 eller mindre sammenlignet med det i tynntarmen som estimeres med begrepene ED50 eller ED20. Som en foretrukket utførelsesform av de terapeutiske eller profylaktiske midlene ifølge oppfinnelsen for nevnte sykdom inhiberer de MTP i tynntarmen og de blir deretter metaboliserte i tynntarmen, blodet og leveren til en mengde hvorved restmiddelet som når leveren ikke vesentlig inhiberer MTP i leveren. Det er særlig foretrukket at, når 300 mg/kg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres oralt, er andelen lever TG-frigivelsesinhibering som frigis av restforbindelsen som når leveren ca. 20% eller mindre, foretrukket mindre enn ca. 10%, mer foretrukket ca. 0%. Spesifikt er det ønskelig at middelet har ca. 40% eller mindre, foretrukket ca. 20% eller mindre inhiberingsgrad av lever TG-frigivelse når den måles ved fremgangsmåten i testeksempel 4 som vil bli nevnt i det følgende.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon av andre farmasøytiske sammensetninger eller midler. Som andre midler kan det eksemplifiseres legemidler for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arterosklerose, koronar arteriesykdom, fedme, diabetes eller hypertensjon, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon med to eller flere typer av nevnte legemidler. Eksempler på antihyperlipidemiske legemidler inkluderer statin-type legemidler, mer spesifikt lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin eller cerivastatin. Eksempler på anti-fedme legemidler inkluderer mazindol eller orlistat. Eksempler på anti-diabetiske legemidler inkluderer insulin-preparater, sulfonylurea legemidler, insulin utskillings promoterlegemidler, sulfonamid legemidler, biguanid legemidler, a-glukosidase inhibitorer, insulinresistensforbedrende legemidler etc, mer spesifikt insulin, glibenclamid, tomutamid, glyklopyramid, acetoheksamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glibuzol, metforminhydroklorid, buforminhydroklorid, voglibos, akarbos, pioglitazonhydroklorid etc. Eksempler på anti-hypertensjons legemidler inkluderer sløyfediuretiske midler, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, angjotensin II reseptorantagonister, kalsium-antagonister, P-blokkere, a,P-blokkere og a-blokkere, og mer spesifikt furosemid-forsinket frigivelse, kaptopril, kaptopril-forsinket frigivelse, enalaprilmaleat, alacepril, delaprilhydroklorid, silazapril, lisinopril, benazeprilhydroklorid, imidaprilhydroklorid, temokaprilhydroklorid, kinaprilhydroklorid, trandolapril, perindoprilerbumin, losartakalium, kandeesartan cilexetil, nikardipinhydroklorid, nikardipinhydroklorid-forsinket frigivelse, nilvadipin, nifedipin, nifedipin-forsinket frigivelse, benidipinhydroklorid, diltiazemhydroklorid, diltiazemhydroklorid-forsinket frigivelse, nisoldipin, nitrendipin, manidipinhydroklorid, barnidipinhydroklorid, efondipinhydroklorid, amlodipinbesylat, felodipin, kilnidipin, arandipin, propranololhydroklorid, propranololhydroklorid-forsinket frigivelse, pindolol, pindolol-forsinket frigivelse, indenololhydroklorid, karteololhydroklorid, karteololhydroklorid-forsinket frigivelse, bunitrololhydroklorid, bunitrololhydroklorid-forsinket frigivelse, atenolol, asebutololhydroklorid, metoprololtartrat, metoprololtartrat-forsinket frigivelse, nipradilol, penbutololsulfat, tilisololhydroklorid, karvedilol, bisoprololfumarat, betaksololhydroklorid, celiprololhydroklorid, bopindololmalonat, bevantololhydroklorid, labetalolhydroklorid, arotinololhydroklorid, amosulaololhydroklorid, prazosinhydroklorid, terazosinhydroklorid, doksazosinmesylat, bunazosinhydroklorid, bunazosinhydroklorid-forsinket frigivelse, urapidil og fentolaminmesylat etc.

Det er ingen bestemt begrensning når det gjelder timing av administrasjon av farmasøytiske sammensetninger eller midler og andre legemidler for kombinasjonsanvendelse ifølge oppfinnelsen og de kan administreres simultant eller periodevis.

Mengden av slike legemidler for kombinasjonsanvendelse kan bestemmes basert på deres kliniske doser og kan velges avhengig av alder, vekt, tilstand, medisineringstid, doseringsform, administrasjonsfremgangsmåte, kombinasjon etc. Det er ingen bestemt begrensning når det gjelder doseringsform av legemidlene for kombinasjonsanvendelse og det kan være tilstrekkelig at de farmasøytiske sammensetningene eller midlene og andre legemidler for kombinasjon og anvendelse i henhold til oppfinnelsen kombineres på administrasjonstidspunktet.

Deretter vil en fremgangsmåte for fremstilling av en esterforbindelse representert ved formel (1) bli illustrert nedenfor som et eksempel. I fremgangsmåten nevnt nedenfor er D en gruppe med formel (2):

(hvori ring C, R<5>, R6 og R<7> hver har samme betydning som definert ovenfor), og når D er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkoksykarbonyl eller -N(R<42>)-CO(R<4>3)(R42 og R<43 >hvar hver samme betydning som definert ovenfor), kan forbindelsen fremstilles på samme måte.

I tillegg kan de funksjonelle gruppene som ikke reageres eventuelt beskyttes på et tidligere stadium og kan avbeskyttes på et passende stadium.

Videre kan reaksjonen i hvert trinn utføres på vanlig måte og separering og rensing kan utføres ved passende valg eller kombinasjon av vanlige fremgangsmåte slik som krystallisasjon, rekrystallisasjon, kolonnekromatografi, preparativ HPLC etc.

Fremgangsmåte 1

Blant forbindelsene representert ved formel (1) vil en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse hvori X er -CONH-(CH2)n- bli illustrert nedenfor.

I reaksjonsskjema ovenfor har R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>,1, m, n, Alk<2>, ring A, ring B og ring C hver samme betydning som definert ovenfor og R<23> er C1-C6 alkyl.

Trinn 1-1

En karboksylsyre med formel (2) blir omsatt med oksalylklorid eller tionylklorid i et løsemiddel for å gi syrekloridet med formel (3).

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc.; hydrokarboner slike som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slike som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler ifølge oppfinnelsen inkluderer metylenklorid, kloroform eller toluen, hvor alle inneholder en katalytisk mengde av en N,N-dimetylformamid.

Reaksjonstemperaturen er ca. -20°C til 120°C, foretrukket ca. 0°C til romtemperatur.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 8 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 4 timer.

Trinn 1-2

Dette trinnet er en generell reduksjonsfremgangsmåte for nitro-forbindelsen bundet direkte til den aromatiske ringen. En nitroforbindelse med formel (4) blir hydrogenert i et løsemiddel under nærvær av en katalysator for å gi en forbindelse med formel (5).

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i den foreliggende reaksjonen inkluderer alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc. og en blanding av nevnte alkoholløsemiddel og tetrahydrofuran og/eller vann.

Katalysatoren som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel palladium-karbon, palladiumhydroksid, Raney-Ni, platinaoksid og blant disse er palladium-karbon eller redusert jern foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 120°C, foretrukket ca. romtemperatur til ca. 100°C.

Reaksjonstiden er ca. 30 minutter til 8 dager, foretrukket ca. 1 time til 96 timer.

Trinn 1-3

Dette trinnet er en generell kondensasjonsreaksjon mellom syreklorider og aminer. Et syreklorid med formel (3) blir kondensert med et amin med formel (5) i et løsemiddel under nærvær av en base for å gi en forbindelse med formel (6).

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel eter slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon inkluderer metylklorid, kloroform, toluen, etylacetat eller tetrahydrofuran.

Eksempler på baser som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin etc; alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc; og alkalimetall karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat etc, blant hvilke trietylamin, natriumhydroksid eller natriumbikarbonat er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 80°C, foretrukket ca. 0°C til romtemperatur.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 48 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 24 timer.

I tilfellet en forbindelse med formel (5) hvori R<23> er hydrogen, kan en forbindelse med formel (7) fremstilles ved et trinn med kondensasjon mellom en aminokarboksylsyre og et syreklorid (Schotten-Baumann reaksjon).

Alternativt kan en forbindelse med formel (6) fremstilles ved anvendelse av et kondensasjonsreagens (for eksempel WSC-HOBT, DCC-HOBT) for en forbindelse med formel (2) og en forbindelse med formel (5). Videre kan en forbindelse med formel (6) bli tilveiebrakt ved omdanning av en forbindelse med formel (2) til dens blandede anhydrid, fulgt av reaksjon under nærvær av en base.

Trinn 1-4

Dette trinnet er en generell esterhydrolysereaksjon ved anvendelse av alkali. En forbindelse med formel (6) blir hydrolysert i et løsemiddel under nærvær av en base for å gi en forbindelse med formel (7).

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; og alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon inkluderer en blanding av tetrahydrofuran, etanol eller metanol. Eksempler på basene er vandige løsninger av alkalimetall karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc, eller vandige løsninger av alkalimetall hydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc, blant hvilke natriumhydroksid eller litiumhydroksid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 120°C, foretrukket ca. romtemperatur til 80°C.

Reaksjonstiden er ca. 1 time til 24 timer, foretrukket ca. 2,5 timer til 12 timer.

Trinn 1-5

Dette trinnet er en generell kondensasjonsreaksjon mellom en karboksylsyre og en alkohol.

En karboksylsyre med formel (7) blir kondensert med en alkohol med formel (8) i et løsemiddel under nærvær av en base og et kondensasjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel (1-1) som er en av de ønskede forbindelsene.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; polare løsemidler slik som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon inkluderer tetrahydrofuran, aceton, metylenklorid eller N,N-dimetylformamid.

Eksempler på basene som anvendes i reaksjonen inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc; blant hvilke dimetylaminopyridin er foretrukket.

Eksempler på kondensasjonsmidler anvendt i reaksjonen inkluderer l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrokloird (WSC.HC1), dicykloheksylkarbodiimid (DCC) etc, blant hvilke l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 80°C, foretrukket ca. 0°C til romtemperatur. Reaksjonstiden er ca. 1 time til 48 timer, foretrukket ca. 3 timer til 24 timer.

Som en alternativ fremgangsmåte kan en karboksylsyre med formel (7) omdannes til dens blandede anhydrid og deretter omsettes med en alkohol med formel (8) under nærvær av en base.

Fremgangsmåte la

Fremgangsmåte la som vist nedenfor er et alternativ til fremgangsmåte 1.

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<23>,1, m, n, Alk<1>, Alk<2>, ring A, ring B og ring C hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn la-1

En forbindelse med formel (105) fremstilles fra en forbindelse med formel (4) på tilsvarende måte som i Trinn 1-4 i fremgangsmåte 1.

Trinn la-2

En forbindelse med formel (106) kan fremstilles ved å kondensere en karboksylsyre med formel (105) med en alkohol med formel (8) på tilsvarende måte som i Trinn 1-5 i fremgangsmåte 1.

Trinn la-3

En forbindelse med formel (107) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (106) på tilsvarende måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1.

Trinn la-4

En forbindelse med'formel (1-1) som er en av de ønskede forbindelsene kan fremstilles ved å kondensere et amin med formel (107) med et syreklorid med formel (3) på tilsvarende måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte 1.

Fremgangsmåte 2

Blant forbindelser representert ved formel (1) vil en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene hvori X er -COO-(CH2)n- bli illustrert nedenfor.

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>,1, m, n, Alk<1>, Alk<2>, ring A, ring B og ring C hver samme betydning som definert ovenfor, og R<24> er en hydroksybeskyttende gruppe (for eksempel benzyl, p-metoksybenzyl, tert-butyl, trialkylsilyl etc).

Trinn 2-1

Dette trinnet er en kondensasjonsreaksjon mellom en karboksylsyre og en alkohol tilsvarende trinn 1-5 i fremgangsmåte 1. En forbindelse med formel (10) kan fremstilles ved å kondensere en karboksylsyre med formel (9) med en alkohol med formel (8) i et løsemiddel under nærvær av en base og et kondensasjonsmiddel.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc.; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; estere slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; polare løsemidler slike som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, vann etc; og kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler ifølge foreliggende reaksjon inkluderer tetrahydrofuran, metylenklorid eller N,N-dimetylformamid.

Eksempler på baser anvendt i reaksjon inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc, blant disse er dimetylaminopyridin foretrukket.

Eksempler på kondensasjonsmidler anvendt i reaksjonen inkluderer l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (WSC- HC1), dicykloheksylkarbodiimid (DCC) etc; blant disse er l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. fra 2 timer til 48 timer, foretrukket ca. 6 timer til 24 timer.

Trinn 2-2

Dette trinnet er en generell avbeskyttelsesfremgangsmåte for hydroksygrupper. For eksempel, når R<24> er benzyl i en forbindelse med formel (10), blir forbindelsen med formel (10) hydrogenert til et løsemiddel under nærvær av en katalysator for å gi en forbindelse med formel (11).

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slike som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc.

Eksempler på katalysator anvendt i reaksjonen inkluderer palladiumkarbon, palladiumhydroksid, Raney-Ni, platinaoksid etc; blant disse er palladiumkarbon foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. 1 time til 16 timer, foretrukket ca. 2 timer til 8 timer.

Trinn 2-3

Dette trinnet er en kondensasjonsreaksjon mellom en karboksylsyre og en alkohol tilsvarende trinn 1-5 i fremgangsmåte 1. En forbindelse med formel (11) blir kondensert med en alkohol med formel (2) i et løsemiddel under nærvær av en base og et kondensasjonsmiddel for å gj en forbindelse med formel (1-2) som er en ønsket forbindelse.

Løsemiddel anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksen, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og polare løsemidler slik som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc. og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler ifølge foreliggende reaksjon er tetrahydrofuran, metylenklorid, dimetylformamid etc.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc, blant disse er dimetylaminopyridin foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. 2 time til 48 timer, foretrukket ca. 6 timer til 24 timer.

Som en alternativ fremgangsmåte til fremgangsmåte 2 blir et fenol eller et alkoholderivat avledet fra en forbindelse med formel (9) (hvori R<24> er p-metoksybenzyl og karboksylgruppen er beskyttet med benzylester) gjort til gjenstand for fjerning av p-metoksybenzylgruppen med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ) etc; fulgt av kondensasjon med en forbindelse med formel (2). Etter fjerning av benzylgruppen fra den resulterende forbindelsen blir den beskyttede forbindelsen kondensert med en forbindelse med formel (8) for å gi en forbindelse med formel (1-2) som er en av de ønskede forbindelsene.

Fremgangsmåte A

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ring B er

(hvori R<4> har samme betydning som definert ovenfor, R<31> er C1-C6 alkyl og 1' er 1).

I reaksjonsskjema ovenfor har R31 og R<4> samme betydning som definert ovenfor, R<25> er C1-C6 alkyl, X2og X3CT hver halogen og Et er etyl.

Trinn A-I

En forbindelse med formel (14) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (12) med en malonsyreester med formel (13) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddel anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksen, xylen etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og polare løsemidler slik som N,N-dimetylformarnid, dimetylsulfoksid etc. og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er N,N-dimetylformamid.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc; alkalimetallamider slik som natriumamid, litiumbistrimetylsilylamid etc; og alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc, blant hvilke natriumhydrid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 120°C, foretrukket ca. romtemperatur til 100°C.

Reaksjonstiden er ca. 30 minutter til 24 timer, foretrukket ca. 1 time til 12 timer.

Trinn A-2

Dette trinnet er en hydrolysereaksjon av estere, fulgt av dekarboksylering. En forbindelse med formel (15) kan fremstilles ved å røre en forbindelse med formel (14) under oppvarming i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og vann; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er blandinger av alkohol og vann.

Eksempler på baser anvendt i reaksjon inkluderer alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc; og alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc, blant hvilke natriumhydroksid eller kaliumhydroksid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 150°C, foretrukket ca. 60°C til 120°C.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 12 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 6 timer.

Ifølge trinn la-2, la-3 og la-4 i fremgangsmåte la kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles med en forbindelse med formel (15) oppnådd i trinn A-2.

Et eksempel i tilfeller hvor Alk<1> er et forgrenet alkandiyl eller alkendiyl vil bli illustrert nedenfor.

Trinn A-3

En forbindelse med formel (17) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (14) med en forbindelse med formel (16) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er N,N-dimetylformamid etc.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc; alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat etc; alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc; alkalimetallkarboksylater slik som natriumacetat, kaliumacetat etc; og alkalimetallfosfater slik som natriumfosfat, kaliumfosfat etc, blant hvilke natriumhydrid er foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 24 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 12 timer.

Trinn A-4

På tilsvarende måte som i Trinn A-2 kan en forbindelse med formel (18) fremstilles fra en forbindelse med formel (17).

Ifølge trinnene la-2, la-3 og la-4 i fremgangsmåte la kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (18) oppnådd i trinn A-4 ovenfor.

Trinn B

(hvori R<3> og R<4> hver har samme betydning som definert ovenfor, og 1" er 2 eller 3).

Fremgangsmåte B

i tilfellet 1"=2

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<3> og R<4> hver samme betydning som definert ovenfor, Me er metyl og Bn er benzyl.

Trinn B-l

En forbindelse med formel (20) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (19) med et bromeringsmiddel i et løsemiddel under nærvær av en radikalinitiator (for eksempel 2,2'-azobisisobutyronitril eller benzoylperoksid).

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel hydrokarboner slik som benzen etc.; og halogenerte hydrokarboner slike som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er metylenklorid eller karbontetraklorid.

Bromeringsreagenset anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel brom, N-bromsuksinimid etc, blant hvilke N-bromsuksinimid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. romtemperatur til 120°C, foretrukket ca. 60°C til 100°C.

Trinn B-2

På tilsvarende måte som i trinn A-I i fremgangsmåte A kan en forbindelse med formel (22) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (20) med en forbindelse med formel (21).

Trinn B-2'

På tilsvarende måte som i trinn A-I i fremgangsmåte A kan en forbindelse med formel (22') fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (20') (fremstilt fra en forbindelse med formel (15) og en forbindelse med formel (22) via flere trinn) med en forbindelse med formel (21).

Trinn B-3

En forbindelse med formel (23) kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse med formel (22) for debenzylering i et løsemiddel, fulgt av dekarboksylering.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; og vann; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er alkoholer.

Eksempler på katalysatoren anvendt for debenzyleringen inkluderer palladiumkarbonat, palladiumhydroksid, Raney-Ni, platinaoksid etc; blant hvilke palladiumkarbon er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen i debenzyleringen er foretrukket ca. romtemperatur til 80°C, reaksjonstemperaturen i dekarboksyleringen er foretrukket 10°C til 150°C.

Reaksjonstiden i debenzyleringen er ca. 1 time til 16 timer, foretrukket ca. 2 timer til 8 timer, og reaksjonstiden i dekarboksyleringen er ca. 5 minutter til 4 timer, foretrukket ca. 10 minutter til 2 timer.

Trinn B-3'

På tilsvarende måte som i trinn B-3 i fremgangsmåte B kan en forbindelse med formel (23') fremstilles fra en forbindelse med formel (22').

I henhold til trinnene 1-2,1-4 og 1-5 i fremgangsmåte 1 kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (23) eller (23') oppnådd i trinn B-3 eller B-3'.

Fremgangsmåte C

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ringen B er (hvori R<4>har samme betydning som definert ovenfor, R32er -CON(R' ')(R12) hvori R<1>1 og R1<2> har samme betydning som definert ovenfor, og 1' er 1).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<4>, R<11> og R<12> samme betydning som definert ovenfor, Me er metyl og t-Bu er tert-butyl.

Trinn C-l

Et syreklorid kan fremstilles fra en forbindelse med formel (24) på tilsvarende måte som i trinn 1-1 i Fremgangsmåte 1. Det resulterende syrekloridet omsettes med en forbindelse med formel (25) på tilsvarende måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte 1 for å gi en forbindelse med formel (25).

I tillegg kan en forbindelse med formel (26) fremstilles ved å kondensere en forbindelse med formel (24) med en forbindelse med formel (25) ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel (for eksempel WSC, HOBT). Alternativt blir en forbindelse med formel (24) omdannet til dens blandede anhydrid, fulgt av reaksjon med en forbindelse med formel (25) under nærvær av en base, for å gi en forbindelse med formel (26).

Trinn C-2

På tilsvarende måte som i trinn A-I i fremgangsmåte A kan en forbindelse med formel (28) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (26) med en forbindelse fra formel (27).

Trinn C-3

En forbindelse med formel (29) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (28) med en syre (trifluoreddiksyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre etc.) under nærvær eller fråvær av et løsemiddel under oppvarming eller ved romtemperatur for å omdanne tert-butylester delen til karboksylsyre delen, fulgt av dekarboksylering.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel estere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og vann; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er metylenklorid, kloroform eller toluen.

Reaksjonstiden er ca. 1 time til 24 timer, foretrukket ca. 2 timer til 12 timer.

Trinn C-4

På tilsvarende måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (30) fremstilles fra en forbindelse med formel (29).

I henhold til trinn 1-2,1-4 og 1-5 i fremgangsmåte 1 kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (30) oppnådd i trinn C-4 ovenfor.

Fremgangsmåte D

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ring B er (hvori R<4> har samme betydning som definert ovenfor, R<33> er C1-C6 alkoksy eller C7-C16 aralkyloksy og 1' er 1).

I reaksjonsskjema ovenfor har R<4>, X2, Me og Et hver samme betydning som definert ovenfor og R<26>er C1-C6 alkyl eller C7-C16 aralkyl.

Trinn D-l

En forbindelse med formel (32) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (31) med en forbindelse med formel (16) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel estere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og polare løsemidler slik som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er N,N-dimetylformamid.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc, og alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat etc, blant hvilke natriumhydrid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 100°C, foretrukket ca. romtemperatur til 80°C.

Reaksjonstiden er ca. 2 timer til 48 timer, foretrukket ca. 6 timer til 24 timer.

Trinn D-2

En forbindelse med formel (33) kan fremstilles ved å hydrolysere esterdelen til en forbindelse med formel (32) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet som anvendes i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol etc; og vann, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er tetrahydrofuran eller en blanding av tetrahydrofuran og etanol eller metanol.

Eksempler på basene anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc; vandige løsninger av alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc, blant hvilke natriumhydroksid er foretrukket.

Trinn D-3

På tilsvarende måte som i trinn 1-1 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (34) fremstilles fra en forbindelse med formel (33).

Trinn D-4

Denne fremgangsmåten er en omdanningsreaksjon fra syreklorider til diazoketoner. En forbindelse med formel (35) kan fremstilles ved å omsette forbindelse med formel (34) med diazometan i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc., og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er dietyleter eller tetrahydrofuran.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer organiske baser slike som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc, blant hvilke trietylamin er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. -20°C til 50°C, foretrukket ca. 0°C til romtemperatur.

Trinn D-5

Denne fremgangsmåten er en karbonhomologisering (Arndt-Eistert syntese) med oc-diazoketon omleiring (Wolff omleiring). En forbindelse med formel (35) omsettes ved anvendelse av en sølvkatalysator (for eksempel sølvbenzoat, sølvoksid) i en alkohol under nærvær av en base for å gi en forbindelse med formel (36).

Løsemiddelet (tjener også som reaksjonsreagens) anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc, og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler (tjener også som reaksjonsreagenser) i foreliggende reaksjon er metanol eller etanol.

Reaksjonstemperaturen er ca. romtemperatur til 120°C, foretrukket ca. 60°C til 120°C.

Reaksjonstiden er ca. 2 timer til 36 timer, foretrukket ca. 4 timer til 18 timer.

Trinn D-6

På tilsvarende måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (37) fremstilles fra en forbindelse med formel (36).

I henhold til trinnene 1-2,1-4 og 1-5 i fremgangsmåte 1 ovenfor, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (37) oppnådd i trinn D-6 ovenfor. Den resulterende forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir ytterligere gjort til gjenstand for reaksjonene i trinn 2-2 i fremgangsmåte 2, hvorved substituentene -OR<26 >kan omdannes til -OH.

Fremgangsmåte E

(hvori R<4> har samme betydning som definert ovenfor, R<34> er -N(R13)(R<14>) hvori R13 og R<14> hver har samme betydning som definert ovenfor), og 1' er 1).

I reaksjonsskjema ovenfor har R<4>, R<13>, R<14>, Me og t-Bu hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn £-1

På tilsvarende måte som i trinn A-I i fremgangsmåte A kan en forbindelse med formel (39) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (38) med en forbindelse med formel (27).

Trinn E-2

På tilsvarende måte som i trinn C-3 fremgangsmåte C kan en forbindelse med formel (40) fremstilles fra en forbindelse med formel (39).

Trinn E-3

En forbindelse med formel (42) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (40) med en forbindelse med formel (41) uten eller i et løsemiddel og under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er tefrahydrofuran.

Eksempler på baser anvendt i reaksjonen inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc; blant hvilke trietylamin eller en blanding av trietylamin og dimetylaminpyridin er foretrukket.

Trinn E-4

På tilsvarende måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (43) fremstilles fra en forbindelse med formel (42).

I henhold til trinn 1-3,1-4 og 1-5 i fremgangsmåte 1 ovenfor, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (43) oppnådd i trinn E-4 ovenfor.

Fremgangsmåte F

{35

(hvori R<4> har samme betydning som definert ovenfor og R<35> er -COO(R25) hvori R<25> er Ci-C6 alkyl og 1' er 1).

Fremgangsmåte F

Cl R4 R»-OH

J? jr - jr

C<00H> trinn F-1 n<<>^rl trinn F-2

O Cl O O R25

(44) (45) (4?)

COOBn R<*> CIOOBn 4

(48 j fl^^l^ COOBn rp^V^^COOH

trinn F-3 o^o—R» trinn F^<i>0<<>^0_R2S

(49) (50)

I reaksjonsskjema ovenfor har R<4>, R<25> og Bn hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn F-1

På tilsvarende måte som i trinn 1-1 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (45) fremstilles fra en forbindelse med formel (44).

Trinn F-2

En forbindelse med formel (47) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (45) med en forbindelse med formel (46) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er tetrahydrofuran.

Eksempler på basen anvendt i reaksjonen inkluderer organiske baser slik som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc, blant hvilke trietylamin er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. -30°C til 80°C, foretrukket ca. -20°C til romtemperatur.

Trinn F-3

På tilsvarende måte som i trinn A-I i fremgangsmåte A kan en forbindelse med formel (49) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (47) med en forbindelse med formel (48).

Trinn F-4

En forbindelse med formel (49) kan omsettes på tilsvarende måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1, fulgt av debenzylering og dekarboksylering for å gi en forbindelse med formel (50).

I henhold til den alternative fremgangsmåte beskrevet i trinn 1-3 og trinn 1-5 i fremgangsmåte 1 kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (50) oppnådd i trinn F-4 ovenfor.

Fremgangsmåte G

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ring B er (hvori R<3> og R<4> har samme betydning som definert ovenfor og 1' er 1).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<3>, R<4> og Et samme betydning som definert ovenfor.

Trinn G-I

På tilsvarende måte som i trinn 1-1 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (52) fremstilles fra en forbindelse med formel (51).

Trinn G-2

På tilsvarende måte som i trinn D-4 i fremgangsmåte D kan en forbindelse med formel (53) fremstilles fra en forbindelse med formel (52).

Trinn G-3

På tilsvarende måte som i trinn D-5 i fremgangsmåte D kan en forbindelse med formel (54) fremstilles fra en forbindelse med formel (53).

Trinn G-4

På tilsvarende måte som i trinn D-6 i fremgangsmåte D kan en forbindelse med formel (55) fremstilles fra en forbindelse med formel (54).

I henhold til trinn 1-3,1-4 og 1-5 i fremgangsmåten 1 ovenfor, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (55) oppnådd i trinn G-4 ovenfor.

Trinn G-5

På tilsvarende måte som i trinn 1-4 i fremgangsmåte 1 ovenfor kan en forbindelse med formel (55') fremstilles fra en forbindelse med formel (54).

I henhold til trinnene la-2, la-3 og la-4 i fremgangsmåte la ovenfor, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (55') oppnådd i trinn G-5 ovenfor.

Fremgangsmåte H

(hvori R<3> og R<4> hver har samme betydning som definert ovenfor og 13 er 0).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R23, Alk<2>, ring A, ring B, ring C, m og n hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn H-l

På samme måte som i trinn 1-2 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (57) fremstilles fra en forbindelse med formel (56).

Trinn H-2

På tilsvarende måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (58) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (57) oppnådd i trinn H-l (eller kommersielt tilgjengelig produkt) med en forbindelse med formel (3).

Trinn H-3

På tilsvarende måte som i trinn 1-4 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (59) fremstilles fra en forbindelse med formel (58).

Trinn H-4

På tilsvarende måte som i trinn 1-5 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (1-3) som er en av de ønskede forbindelsene fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (59) med en forbindelse med formel (8).

Fremgangsmåte I

Følgende er et eksempel på fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ring B er

(hvori R<3> og R<4> hver har samme betydning som definert ovenfor og 14 er 1 til 3).

I reaksjonsskjema ovenfor har R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>,14, m, n, ring A, ring C, Bn, Me, Alk 1 , Alk 2og X2 hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn I-l

På tilsvarende måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (61) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (60) med en forbindelse med formel (3).

Trinn 1-2

Under betingelser tilsvarende trinn 1-2 i fremgangsmåte 1, med den betingelsen at palladiumhydroksid anvendes som katalysator, kan en forbindelse med formel (62) fremstilles fra en forbindelse med formel (61).

Trinn 1-3

En forbindelse med formel (64) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (62) med en forbindelse med formel (63) i et løsemiddel under nærvær av en base. Alternativt kan X2-(Alk<1>)i4-COOEt (i formelen har X2, Alk<1>,14 og Et samme betydning som definert ovenfor) anvendes istedenfor en forbindelse med formel (63).

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; polare løsemidler slik som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er N,N-dimetylformamid.

Eksempler på basene som anvendes i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium t-butoksid etc; alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc; alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc; alkalimetallkarboksylater slik som natriumacetat, kaliumacetat etc; og alkalimetallfosfater slik som natriumfosfat, kaliumfosfat etc; blant hvilke kaliumkarbonat og natriumhydrid er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. 0°C til 150°C, foretrukket ca. romtemperatur til 100°C.

Reaksjonstiden er ca. 1 time til 48 timer, foretrukket ca. 2 timer til 24 timer.

Trinn 1-4

På tilsvarende måte som i trinn 1-4 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (65) fremstilles fra en forbindelse med formel (64).

Trinn 1-5

På tilsvarende måte som i trinn 1-5 i fremgangsmåte 1 kan en forbindelse med formel (1-4) som er en av de ønskede forbindelsene fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (65) med en forbindelse med formel (8).

Fremgangsmåte J

Følgende er et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori ring B er

I reaksjonsskjema ovenfor har R<3>, R<4>, Me, Alk<1>,14 og X2 hver samme betydning som nevnt ovenfor.

Trinn J-l

På samme måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte I kan en forbindelse med formel (67) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (66) med en forbindelse med formel (63). Alternativt kan X2-(Alk<1>)i4-COOEt (i formel har X2, Alk<1>,14 og Et samme betydning som definert ovenfor) anvendes istedenfor en forbindelse med formel (63).

Trinn J-2

I henhold til trinn 1-4 i fremgangsmåte I kan en forbindelse med formel (68) fremstilles fra en forbindelse med formel (67).

På tilsvarende måte som i trinn la-2, la-3 og la-4 i fremgangsmåte 1 kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (68) oppnådd i trinn J-2 ovenfor.

Fremgangsmåte K

(hvori R<3>, R<4>,14 og Alk<1> har samme betydning som definert ovenfor).

I reaksjonsskjema ovenfor har R<3>, R<4>, Me, 14, Alk<1> og X2 hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn K-l

På tilsvarende måte som i trinn 1-3 i fremgangsmåte I kan en forbindelse med formel (70) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (69) med en forbindelse med formel (63). Alternativt kan X2-(Alk<1>)i4-COOEt (i formelen har X2, Alk<1>,14 og Et samme betydning som definert ovenfor) anvendes istedenfor en forbindelse med formel (63).

Trinn K-2

På tilsvarende måte som i trinn 1-4 i fremgangsmåte I kan en forbindelse med formel (71) fremstilles fra en forbindelse med formel (70).

I henhold til trinnene la-2, la-3 og la-4 i fremgangsmåte la ovenfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (71) oppnådd i trinn K-2.

Fremgangsmåte L

Følgende er et eksempel på fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori R<3> i ringen B og R<10> i X tas sammen for å danne (hvori R<4>,14 og Alk<1> har samme betydning som definert ovenfor).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<2>, R4, R5, R6, R<7>, R<8>, R<9>,14, m, ring A, ring C, Alk<1> og Alk<2> hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn L-l

En forbindelse med formel (1-5) oppnådd ved debenzylering av en forbindelse (hvori R<26> er benzyl) oppnådd i fremgangsmåte 1 og fremgangsmåte D omsettes med fosgen ekvivalent reagens (for eksempel trifosgen eller difosgen etc.) i et løsemiddel under nærvær av en base for å gi en forbindelse med formel (1-6).

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slike som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slike som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er kloroform.

Eksempler på basene anvendt i reaksjon inkluderer organiske baser slike som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc, blant hvilke trietylamin er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. -20°C til 100°C, foretrukket ca. 0°C til romtemperatur.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 4 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 2 timer.

Fremgangsmåte M

Følgende er et eksempel på fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (1) hvori R<10> er forskjellig fra hydrogen.

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<1>, R<2>, R3, R4, R2<3>,1, n, X2, ring A, ring B og Alk<1> hver samme betydning som definert ovenfor og R10 er C1-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl.

Trinn M-l

En forbindelse med formel (73) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (6) oppnådd i trinn 1-3 i fremgangsmåte 1 med en forbindelse med formel (72) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen innkludrer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc.; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og polare løsemidler slik som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i følgende reaksjon er N,N-dimetylformamid.

Eksempler på basen anvendt i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc; alkalimetallkarbonater slik om natriumacetat, kaliumacetat etc; og alkalimetallkarboksylater slik som natriumacetat, kaliumacetat etc; og alkalimetallfosfater slik som natriumfosfat, kaliumfosfat etc, blant hvilke natriumhydrid er foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. 1 time til 44 timer, foretrukket ca. 2 timer til 8 timer.

I henhold til trinn 1-4 og 1-5 ovenfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles fra en forbindelse med formel (73) oppnådd i M-l ovenfor.

Fremgangsmåte N

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori R8 og R<9> hver er -CONH(R19) (hvori R19 er C|-C6 alkyl).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R<5>, R<6>, R7, R2<5> og ring C hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn N-l

En forbindelse med formel (75) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (74) med tionylklorid eller oksalylklorid i et løsemiddel.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetet etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel anvendt i foreliggende reaksjon er toluen som inneholder en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid.

Reaksjonstemperaturen er ca. romtemperatur til 120°C, foretrukket ca. 50°C til 100°C.

Reaksjonstiden er ca. 10 minutter til 6 timer, foretrukket ca. 30 minutter til 3 timer.

Trinn N-2

En forbindelse med formel (77) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (75) med en forbindelse med formel (76) under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; og estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetet etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler i foreliggende reaksjon er metylenklorid eller tetrahydrofuran.

Eksempler på basene anvendt i reaksjonen inkluderer organiske baser slike som trimetylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin etc. blant hvilke trietylamin er foretrukket.

Reaksjonstemperaturen er ca. -40°C til 60°C, foretrukket ca. -30°C til romtemperatur.

Trinn N-3

En forbindelse med formel (78) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (77) med paraformaldehyd eller formalin uten eller i et løsemiddel under nærvær av en katalytisk mengde av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetat etc; og polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Et foretrukket løsemiddel i foreliggende reaksjon er tetrahydrofuran.

Eksempler på baser i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc; alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid etc; alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc; og organiske baser slik som trietylamin, dietylamin, pyridin etc. blant hvilke kalium-t-butoksid, natriumetoksid eller kaliumhydroksid er foretrukket.

Ifølge fremgangsmåten 1, la og 2 ovenfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved anvendelse av en forbindelse med formel (78) oppnådd i trinn N-3 ovenfor, istedenfor en forbindelse med formel (8).

Fremgangsmåte O

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori R8 og R<9> hver er -COOR<25> (hvori R<25> er CrC6 alkyl).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R , R , R , R og ring C hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn O-l

På tilsvarende måte som i trinn N-3 i fremgangsmåte N kan forbindelsen med formel (80) fremstilles fra en forbindelse med formel (79).

Ifølge fremgangsmåten 1, la og 2 ovenfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved anvendelse av en forbindelse md formel (80) oppnådd i trinn O-l ovenfor istedenfor en forbindelse med formel (8).

Fremgangsmåte P

Følgende er et eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel (1) hvori m er 2 eller 3.1 denne fremgangsmåten kan tert-butyldimetylsilyl (TBS) anvendes istedenfor benzyl (Bn).

I reaksjonsskjemaet ovenfor har R e , R £ , R * j , R o , R q, X2, m, Bn og ring C hver samme betydning som definert ovenfor.

Trinn P-l

En forbindelse med formel (83) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (81) med en forbindelse med formel (82) i et løsemiddel under nærvær av en base.

Løsemiddelet anvendt i reaksjonen inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym etc; hydrokarboner slik som benzen, toluen, heksan, xylen etc; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan etc; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, t-butanol etc; estere slik som etylacetat, metylacetat, butylacetet etc; og polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid etc; og de kan anvendes alene eller i kombinasjon derav. Foretrukne løsemidler anvendt i foreliggende reaksjon er N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran.

Eksempler på baser i reaksjonen inkluderer alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid etc; alkalimetallalkoksider slik som natriumetoksid, natriummetoksid, kalium-t-butoksid etc; alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc; og organoalkalimetaller slik som litiumdiisopropylamid etc; blant hvilke natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid er foretrukket.

Reaksjonstiden er ca. 30 minutter til 48 timer, foretrukket ca. 2 timer til 24 timer.

Trinn P-2

På tilsvarende måte som i trinn 2-2 i fremgangsmåte 2 kan en forbindelse med formel (84) fremstilles fra en forbindelse med formel (83).

I henhold til fremgangsmåten 1, la og 2 ovenfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved anvendelse av en forbindelse med formel (84) oppnådd i trinn P-2 ovenfor istedenfor en forbindelse med formel (8).

EKSEMPLER

Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert mer i detalj med eksempler gitt nedenfor. I eksemplene er Me metyl, Et er etyl, tBu er t-butyl og TBS er tert-butylmetylsilyl.

Eksempel 1

4-[(4'-trifluormerylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl-eddiksyre2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester

a) fenylmalonsyrediklorid

Tionylklorid (13,7 ml) tilsettes dråpevis til en blanding av fenylmalonsyre (11,31 g),

dimetylformamid (230 ul) og toluen (27 ml) under iskjøling. Blandingen røres ved 80°C i 70 minutter og løsemiddelet fjernes ved fordampning. Etter azeotropisk destillasjon med toluen blir residuet tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (11,61 g).

b) fenylmalonsyredietylamid

Til en blandet løsning av etylamin i tetrahydrofuran (2M, 45,5 ml), trietylamin (13,9 ml)

og metylenklorid (80 ml) ble det dråpevis tilsatt fenylmalonsyrediklorid (8,99 g) oppnådd i Eksempel l-a) ved -20°C. Blandingen røres over natten mens temperaturen heves til romtemperatur og blandingen blir deretter fortynnet med etylacetat etter tilsetting av 3N saltsyre. Det organiske sjiktet vaskes med mettet saltvann, mettet vandig natriumbikarbonat og mettet saltvann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Det resulterende faste stoffet vaskes med etylacetat og heksan for å gi tittelforbindelsen (4,85 g) som et hvitt pulver.

c) 2- hydroksymetyl- 2- fenylmalonsyredimetylamid

Fenylmalonsyredietylamidet (2,34 g) oppnådd i Eksempel 1-b) og paraformamid (390 mg) suspenderes i tetrahydrofuran (20 ml) og til denne suspensjonen tilsettes kaliumhydroksid (katalytisk mengde) ved 60°C. Blandingen røres i 5 timer og konsentreres for å fjerne løsemiddelet. Residuet kromatograferes på en kolonne med silikagel med etylacetat:heksan = 1:1 for å gi tittelforbindelsen (2,31 g).

d) 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karboksylsyreklorid

Til en blanding av 4'-trilfuormetylbifenyl-2-karboksylsyre (5,06 g), dimetylformamid

(katalytisk mengde) og metylenklorid (30 ml) ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (2,43 ml) under iskjøling. Blandingen røres ved romtemperatur i 100 minutter og løsemiddelet fjernes ved fordampning. Etter azeotropisk destillasjon med toluen blir residuet tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (5,40 g).

e) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl)- aminoJfenyl- eddiksyre etylester

Til en blanding av 4-aminofenyleddiksyreetylester (3,41 g), trietylamin (3,2 ml) og metylenklorid (30 ml) blir det dråpevis tilsatt en løsning av 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyrekloridet (5,40 g) oppnådd i eksempel 1-d) i metylenklorid (10 ml) under iskjøling, og blandingen røres ved romtemperatur over natten. Etter tilsetting av IN saltsyre blir reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og det organiske sjiktet vasket med mettet saltvann, mettet vandig natriumbikarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (8,12 g). f) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl- eddiksyre 4-[(4'-trilfuormetylbifenyl-2-karbonyl)am^ (8,12 g) oppnådd i eksempel l-e) løses i 40 ml tetrahydrofuran og 20 ml etanol. Etter tilsetting av 4N natriumhydroksid (5 ml) blir løsningen rørt ved romtemperatur i 5 timer og konsentrert. Pulveret som dannes etter tilsetting av IN saltsyre ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (7,48 g). g) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) aminoJfenyl- eddiksyre 2, 2-bisetylkarbamoyl- 2- fenyletylester

4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyleddiksyren (519 mg) oppnådd i Eksempel 1-f), 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylamid (317 mg) oppnådd i Eksempel 1-c), dimetylaminopyridin (171 mg) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (WSC.HC1) (268 mg) løses i metylenklorid (5 ml). Løsningen røres ved romtemperatur i 6 timer og løsemiddelet fjernes ved fordampning. Residuet renses med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetatrheksan = 1:1 til 3:2 hvilket gir tittelforbindelsen (725 mg) (se Tabell 1).

Eksempel 1-2

2—fenyl-2-{2-[4-(4Mrifluormetylbifenyl-2-karbonyloksy)fenyl]acetoksymetyl}malonsyredierylester

a) 2- hydroksymetyl- 2- fenylmalonsyredietylester

Paraformaldehyd (720 mg) suspenderes i fenylmalonsyredietylester (4,73 g) og en

katalytisk mengde kaliumhydroksid tilsettes dertil ved 60°C. Etter røring i 1,5 timer blir reaksjonsblandingen renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:5 til 1:2 for å gi tittelforbindelsen (4,96 g).

b) 2-[ 2-( 4-( benzylohyfenyl) acetohymetylJ- 2- fenylmalonsyredietylester

4-benzyloksyfenyleddiksyre (1,09 g) ble suspendert i metylenklorid (50 ml) og suspensjonen ble løst ved tilsetting av dimetylaminopyridin (0,511 g). Til denne løsningen ble det tilsatt 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylesteren (1,20 g) oppnådd i Eksempel 1-2 a), og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (0,864 g) ble porsjonsvis tilsatt dertil. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:4 for å gi tittelforbindelsen (1,95 g) som en fargeløs olje. c) 2-[ 2-( 4-( hydroksyfenyl) acetoksymetylJ- 2- fenylmalonsyredietylester 2-[2-(4-(benzyloksyfenyl)acetoksymetyl]-2-fenyl-mdonsyrediety (1,95 g) oppnådd i Eksempel 1-2 b) ble løst i metanol (2,5 ml). Løsningen ble hydrogenert under nærvær av 7,5% palladiumkarbon (0,200 g) under normaltrykk i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en celitepute og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,71 g) som en fargeløs olje. d) 2- fenyl- 2-{ 2-[ 4-( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2-karbonyloksy) fenyl] acetoksymetyl} malonsyredietylester

4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (0,266 g) ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og suspensjonen ble løst ved tilsetning av 4-dimetylaminopyridin (0,122 g). Til løsningen ble det tilsatt 2-[2-(4-(hydroksyfenyl)acetoksymetyl]-2-fenylmalonsyre dietylesteren (0,400 g) oppnådd i Eksempel 1-2 c) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (0,192 g) ble porsjonsvis tilsatt dertil. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:3 for å gi tittelforbindelsen (0,55 g) som et amorft pulver (se Tabell 1).

Eksempel 1-3

2-(2-{3-meryl-4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredierylester

a) 2-( 3- metyl- 4- nitrofenyl)- malonsyredietylester

Natriumhydrid (60% mineralolje; 0,599 g) ble suspendert i dimetylformamid (10 ml) og

en løsning av malonsyredietylester (2,00 g) i dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt dråpevis dertil under iskjøling. Etter skumdannelse hadde stoppet ble en løsning av 4-fluor-2-metylnitrobenzen (1,94 g) i dimetylformamid (5 ml) tilsatt dertil, og reaksjonstemperaturen ble hevet til 100°C, fulgt av røring i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:5 for å gi tittelforbindelsen (1,65 g) som en gul olje.

b) ( 3- metyl- 4- nitrofenyl) eddiksyre

Kaliumhydroksid (0,168 g) ble løst i 7 ml metanol og 1 ml vann, og 2-(3-metyl-4-nitrofenyl)malonsyre dietylesteren (0,250 g) oppnådd i Eksempel 1-3 a) ble løst i løsningen. Løsningen ble rørt ved 100°C i 2 timer og konsentrert. Residuet ble surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat og konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (0,143 g) som et gult faststoff.

c) 2-[ 2- ( 3- metyl- 4- nitrofenyl) acetoksymetyl]- 2- fenyl- malonsyre dietylester

(3-metyl-4-nitrofenyl)eddiksyren (0,143 g) oppnådd i Eksempel 1-3 b) ble løst i

metylenklorid (5 ml). Til løsningen ble det tilsatt 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylester (0,195 g) oppnådd i Eksempel 1-2 a), 4-dimetylaminopyridin (0,090 g) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (0,141 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:4 for å gi tittelforbindelsen (0,219 g) som en gul olje.

d) 2-[ 2-( 4- amino- 3- metylfenyl) acetoksymetyl]- 2- fenyl- malonsyre dietylester

2-[2-(3-metyl-4-nitrofenyl)acetoksymetyl]-2-fenyl-malonsyredietylester (0,219 g) oppnådd i Eksempel 1-3 c) ble løst i metanol (3 ml). Løsningen ble hydrogenert under nærvær av 7,5% palladiumkarbon (0,030 g) under normaltrykk for å gi tittelforbindelsen (0,197 g) som en gul olje. e) 2-( 2-( 3- metyl- 4-[( 4 '- trilfuormetylbifenyl- 2-karbonvDamino7fenvnacetoksvmetvD- 2- fenvlmalonsvredietvlester

På tilsvarende måte som i Eksempel 1 d) ble 4'-trifluormetyl-2-bifenylkarboksylsyre (0,124 g) omdannet til dens korresponderende syreklorid. På den annen side ble tittelforbindelsen (0,215 g) oppnådd som et fargeløst amorft stoff fra 2-[2-(4-amino-3-metylfenyl)acetoksymetyl]-2-fenylmalonsyredietylester (0,197 g) oppnådd i Eksempel 1- 3 d) på tilsvarende måte som i Eksempel 1 e) (se tabell 1).

Eksempel 1-4

2- (2-{4-[metyl-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyre dietylester

a) { 4-[ metyl-( 4'- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl} eddi

Natriumhydrid (51 mg) ble løst i dimetylformamid (5 ml) og løsningen avkjøles til 0°C.

Løsningen ble tilsatt 4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyleddiksyre-etylester (500 mg) oppnådd i Eksempel 1 e), og blandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetting av jodmetan (183 mg) ble blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer og vann ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den resulterende løsningen ble tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat = 4:1 hvilket ga tittelforbindelsen (141 mg).

b) 2-( 2-{ 4-[ metyl-( 4'- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) am 2- fenylmalonsyredietylester

i

{4- [metyl-(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)arnino] fenyl} eddiksyreetylester (141 mg) oppnådd i Eksempel 1-4 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 f) og 1 g) for å gi tittelforbindelsen (56 mg) (se Tabell 1).

Eksempel 1-5

{3-etyI-4-[(4'-trifiuormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}eddiksyre 2,2-biserylkarbamoyl-2-fenyletylester

a) 3- etyl- 4- nitrofenyleddiksyreetylester

Til en løsning av 4-nitrofenyleddiksyre etylester (1,63 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det dråpevis tilsatt 2M etylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3 ml) ved -15°C under argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Etter ytterligere dråpevis tilsetting av 2M etylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (3 ml) ble blandingen rørt ved -15°C i 1 time og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (3,0 g) ble tilsatt dertil ved samme temperatur. Blandingen ble rørt over natten og vann (300 ml) ble tilsatt dertil fulgt av ekstraksjon med kloroform (150 ml x 3). De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksan: etylacetat =10:1 hvilket ga tittelforbindelsen (1,09 g). b) { 3- etyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl} eddiksyre 2, 2-bisetylkarbamoyl- 2- fenyletylester

3-etyl-4-nitrofenyleddiksyre etylester (1,05 g) oppnådd i Eksempel 1-5 a) ble gjenstand for tilsvarende reaksjoner med de i Eksempel 1-3 d), Eksempel 1 e), Eksempel 1 f) og Eksempel 1 g) som ga tittelforbindelsen (1,60 g) (se Tabell 1).

Eksempel 1-6 til 1-83

Forbindelser i Eksempel 1-6 til 1-83 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 1 til 1-5. Forbindelsene oppnådd er vist i Tabellene 2 til 17.

Eksempel 2

{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4Mrifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}eddiksyre 2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester

a) 5- klor- N, N- dimetyl- 2- nitrobenzamid _

Syrekloridet oppnådd fra 5-klor-2-nitrobenzosyre (5,0 g) på tilsvarende måte i

Eksempel 1 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 e) for å gi tittelforbindelsen (5,5 g).

b) 2-( 3- dimetylkarbamoyl- 4- nitrofenyl) malonsyre tert- butylestermetylester

Natriumhydrid (350 mg) ble løst i dimetylformamid (10 ml) og løsningen ble avkjølt til

0°C. Etter tilsetting av tert-butylmetylmalonat (1,52 g) ble blandingen rørt i 1 time og 5-klor-N,N-dimetyl-2-mtrobenzamid (1,0 g) oppnådd i Eksempel 2 a) ble tilsatt dertil. Blandingen ble rørt ved 70°C i 4,5 timer og vann ble tilsatt dertil. Den resulterende løsningen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan =1:1 hvilket ga tittelforbindelsen (1,29 g).

c) ( 3- dimetylkarbamoyl- 4- nitrofenyl) eddiksyre metylester

2-(3-dimetylkarbamoyl-4-mtrofenyl)malonsyre tert-butylester metylester (1,22 g)

oppnådd i Eksempel 2 b) ble løst i diklormetan (10 ml) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Etter tilsetting av trifluoreddiksyre (10 ml) ble blandingen rørt ved romtemperatur i 6

timer, og konsentrert, fulgt av azeotropisk destillasjon med toluen. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 3:1 hvilket ga tittelforbindelsen (712 mg).

d) ( 4- amino- 3- dimetylkarbamoylfenyl) eddiksyremetylester

(3-dimetylkarbamoyl-4-nitrofenyl)eddiksyre metylester (683 mg) oppnådd i Eksempel 2 c) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 d) hvilket ga tittelforbindelsen (627 mg). e) { 3- dimetylkarbamoyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl} eddiksyre (4-amino-3-dimetylkarbamoylfenyl)eddiksyremetylester (627 mg) oppnådd i Eksempel 2 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 e) og Eksempel 1 f) for å gi tittelforbindelsen (1,07 g) (se Tabell 65). J) { 3- dimetylkarbamoyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) aminoJfenyljeddiksyre 2, 2- bisetylkarbamoyl- 2- fenyletylester

{3 -dimetylkarbamoyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino] fenyl} eddiksyre (517 mg) oppnådd i Eksempel 2 e) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 g) for å gi tittelforbindelsen (387 mg) (se Tabell 18).

Eksempler 2-2 til 2-119

Forbindelsene i Eksempel 2-2 til 2-119 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 2. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabellene 18 til 41.1 tillegg ble forbindelsen i Eksempel 2-17 e) oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 2 e) og forbindelsene således oppnådd er vist i Tabell 65.

Eksempel 3

2-(2-{3-etoksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester

a) 3- etoksy- 4- nitrobenzosyremetylester

Til en suspensjon av natriumhydrid (60% mineralolje: 1,20 g) i dimetylformamid (50

ml) ble tilsatt til 3-hydroksy-4-nitrobenzosyremetylester (4,93 g) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetting av etvljodid (4,4 g) ble løsningen rørt ved 60°C over natten, avkjølt til romtemperatur, helt over i mettet vandig ammomumklorid og ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert hvilket ga et faststoff som ble vasket med etylacetat-heksan for å gi 3-etoksy-4-nitrobenzosyremetylester (3,30 g) som et matt gult faststoff.

b) 3- etoksy- 4- nitrobenzosyreklorid

3-etoksy-4-nitobenzosyreklorid ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 1 f) og

Eksempel 1 d) fra 3-etoksy-4-nitrobenzosyremetylester oppnådd i Eksempel 3 a).

c) 2 '- diazo- 3- etoksy- 4- nitroacetofenon

En løsning av 3-etoksy-4-nitrobenzosyreklorid (2,06 g) oppnådd i Eksempel 3 b) i

dietyleter (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av diazometan i dietyleter (0,35M, 64 ml) og trietylamin (3,12 ml) under iskjøling. Blandingen ble rørt i 2 timer under

iskjøling og temperaturen ble hevet til romtemperatur fulgt av røring over natten. Etter tilsetting av eddiksyre (1 ml) ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time og fordampet for å fjerne løsemiddelet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat = 5:2 hvilket ga tittelforbindelsen (1,80 g) som et gult faststoff.

d) 3- etoksy- 4- nitrofenyleddiksyreetylester

En løsning av sølvbenzoat (270 mg) i trietylamin (2,7 ml) ble tilsatt dråpevis i 10 oppdelte doser til en løsning av 2'-diazo-3-etoksy-4-nitroacetofenon (1,80 g) oppnådd i Eksempel 3 c) i etanol (25 ml) under refluks. Blandingen ble refluksert i 9 timer og reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom et celitelag. Filtratet ble konsentrert og konsentratet ble fortynnet med dietyleter og vasket med 10% vandig natriumkarbonat, vann og mettet saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksametylacetat = 4:1 hvilket ga tittelforbindelsen (1,27 g) som et gult faststoff. e) 4- amino- 3- etoksyfenyleddiksyreetylester 3-etoksy-4-nitrofenyleddiksyremetylester (1,27 g) oppnådd i Eksempel 3 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 d) (hvilket ga tittelforbindelsen (1,12 g) som en brun olje. f) 2-( 2-{ 3- etoksy- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2-karbonyl) amino] fenyl} acetoksymetyl)- 2- fen^ 4-amino-3-etoksyfenyleddiksyreetylester oppnådd i Eksempel 3 e) og 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylester oppnådd i Eksempel 1-2 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 e), 1 f) og 1 g) for å gi tittelforbindelsen (0,159 g) (se Tabell 42). Eksempel 3-2 {3-hydroksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}eddiksyre2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester

{3-benzyloksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}eddiksyre 2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester (300 mg) oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 3, unntatt at reduksjon av nitrogruppen ble utført med jernstøv, ble gjenstand for reaksjoner på tilsvarende måte som i eksempel 1-2 c) hvilket ga tittelforbindelsen (244 mg) (se Tabell 42).

Eksempler 3-3 til 3-16

Forbindelser i Eksempel 3-3 til 3-16 ble oppnådd på tilsvarende måte som i eksempler 3 til 3-2. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabellene 42 til 45.

Eksempel 4

2-{3-dimetylamino-4-[(4'-trifluormerylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}eddiksyre 2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester

a) 2-( 3- brom- 4- nitrofenyl) malonsyre tert- butylestermetylester

Natriumhydrid (60%, mineralolje; 0,985 g) ble suspendert i dimetylformamid (20 ml) og en løsning av tert-butyl metylmalonet (4,29 g) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt dråpevis dertil under iskjøling. Etter at skumutviklingen hadde stoppet ble en løsning av 2-brom-4-fluor-l-nitrobenzen (2,71 g) i dimetylformamid (5 ml) tilsatt dråpevis dertil ved samme temperatur, og blandingen ble ytterligere rørt ved 60°C i 3 timer og deretter konsentrert. Residuet ble nøytralisert med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:4 til 1:5 hvilket ga tittelforbindelsen (7,54 g) som en olje. b) ( 3- brom- 4- nitrofenyl)- eddiksyrernetylester

2-(3-brom-4-nitrofenyl)malonsyre tert-butylestermetylester (1,18 g) oppnådd i

Eksempel 4 a) ble løst i kloroform (10 ml), trifluoreddiksyre (10 g) ble tilsatt dertil under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt gradvis over i is og mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (0,820 g) som en matt gul olje.

c) ( 3- dimetylamino- 4- nitrofenyl) eddiksyremetylester

(3-brom-4-nitrofenyl)eddiksyremetylester (0,320 g) oppnådd i Eksempel 4 b) ble løst i

tetrahydrofuran (10 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt trietylamin (0,237 g) og dimetylamin (2M tetrahydrofuran, 0,58 ml) og blandingen ble rørt over natten under oppvarming. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan =1:4 hvilket ga tittelforbindelsen (0,145 g) som en oransje olje.

d) ( 4- amino- 3- dimetylaminofenyl) eddiksyremetylester

(3-dimetylamino-4-nitrofenyl)eddiksyremetylester (0,245 g) oppnådd i Eksempel 4 c)

ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i eksempel 1-3 d) hvilket ga tittelforbindelsen (0,188 g) som en rød olje.

e) 2-{ 3- dimetylamino- 4-[( 4'- trifluormetylbifenyl- 2- karbo 2, 2- bisetylkarbamoyl- 2- fenyletylester

(4-arruno-3-dimetylaminofenyl)eddiksyremetylester (0,188 g) oppnådd i Eksempel 4 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 e), 1 f) og 1 g) hvilket ga tittelforbindelsen (0,058 g) (se Tabell 46).

Eksempel 4-2 til 4-8

Forbindelser i Eksempel 4-2 til 4-8 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 4. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabellene 46 til 47.

Eksempel 5

2- [2-(2- {2-mety 1-3- [(4 '-trifluormety lbifeny 1-2-karbony l)amino] fenyl} acetoksy)ety 1] - 2-fenylmalonsyredietylester

a) 2 '- diazo- 3- nitro- 2- metylacetofenon

2-metyl-3-nitrobenzosyre (500 mg) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i

Eksempel 3 b) og 3 c) hvilket ga tittelforbindelsen (377 mg).

b) 2- metyUS- nitrofenyleddiksyreetylester

2'-diazo-3-nitro-2-metylacetofenon (377 mg) oppnådd i Eksempel 5 a) ble gjenstand for

reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 3 d) hvilket ga tittelforbindelsen (363 mg).

c) 2- metyl- 3- nitrofenyleddiksyre

2-metyl-3-nitrofenyleddiksyre etylester (352 mg) oppnådd i Eksempel 5 b) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 f) hvilket ga tittelforbindelsen (307 mg). d) 2-( 2- benzyloksyetyl)- 2- fenylmalonsyredietylester Natriumhydrid (406 mg) ble løst i dimetylformamid (20 ml) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det tilsatt fenylmalonsyredietylester (2,0 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Brometylbenzyleter (2,0 g) ble ytterligere tilsatt dertil, blandingen ble rørt ved 60°C i 4 timer og vann ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:9 hvilket ga tittelforbindelsen (1,2 g). e) 2-( 2- hydroksyetyl)- 2- fenylmalonsyredietylester 2-(2-benzyloksyetyl)-2-fenylmalonsyredietylester (1,2 g, ikke renset) oppnådd i Eksempel 5 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-2 c) for å gi tittelforbindelsen (726 mg). f) 2-{ 2-[ 2-( 2- metyl- 3- nitrofenyl) acetoksyJetyl}- 2- fenylmalonsyre dietylester

2-metyl-3-nitrofenyleddiksyre (307 mg) oppnådd i Eksempel 5 c), 4-dimetylaminopyridin (217 mg) og 2-(2-hydroksyetyl)-2-fenylmalonsyre dietylester (250 mg) oppnådd i Eksempel 5 e) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3

c) hvilket ga tittelforbindelsen (366 mg).

g) 2-[ 2-( 2-{ 2- metyl- 3-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl} acetoksy) etylJ- 2- fenylmalonsyredietylester

2-{2-[2-(2-metyl-3-mtrofenyl)acetoksy]etyl}-2-fenylmalonsyre dietylester (345 mg) oppnådd i Eksempel 5 f) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 d) og 1-3 e) hvilket ga tittelforbindelsen (318 mg) (se Tabell 48).

Eksempel 5-2 til 5-18

Forbindelser i Eksempel 5-2 til 5-18 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 5. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabell 48 til 51.

Eksempel 6 4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]benzosyre 2-[9-(2,2,2-trifluoretylkarbamoyl)-9H-fluoren-9-yl]etylester a) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] benzosyreetylester

4-aminobenzosyreetylester (0,568 g) og trietylamin (0,570 g) ble løst i metylenklorid (20 ml) og til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyreklorid, som ble fremstilt fra 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (1,00 g) på tilsvarende måte som i Eksempel 1 d), i metylenklorid under iskjøling. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, fulgt av tilsetting av metylenklorid (100 ml). Reaksjonsblandingen ble vasket med 2N saltsyre og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (1,43 g).

b) 4- F( 4 '- trifluormetvlbifenvl- 2- karbonvl) aminoJbenzosvre

4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]benzosyreetylester (0,700 g) oppnådd i

Eksempel 6 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 f) hvilket ga tittelforbindelsen (0,680 g) som et hvitt faststoff.

c) 9-[ 2-( tert- butyldimerylsilanyloksy) etyl]- 9H- fluoren- 9- karboksylsyre ( 2, 2, 2-trifluoretyl) amid

9H-fluoren-9-karboksylsyre (2,2,2-trifluoretyl)amid (3,00 g) ble løst i tetrahydrofuran (100 ml) og til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt en 1,5 M løsning (13,7 ml) av

litiumdiisopropylamid under iskjøling. Blandingen ble rørt i en time under iskjøling og til denne blandingen ble det tilsatt en løsning av tert-butyldimetylsilanyloksyetylbromid (2,56 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Temperaturen ble gradvis hevet fra under iskjøling til romtemperatur og blandingen ble rørt over natten. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen under iskjøling og deretter ble blandingen ekstrahert med

etylacetat (50 ml c 2). Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan = 1:2,5 for å gi tittelforbindelsen (6,00 g).

d) 9-( 2- hydroksyetyl)- 9H- lfuoren- 9- karboksylsyre ( 2, 2, 2- trifluoretyl) amid

9-[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etyl]-9H-fluoren-9-karboksylsyre (2,2,2-trifluoretyl)amid (6,00 g) oppnådd i Eksempel 6 c) ble løst i tetrahydrofuran (13 ml) - eddiksyre (39 ml) - vann (13 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat:heksan =1:1 hvilket ga tittelforbindelsen (3,80 g). e) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] benzosyre 2-[ 9-( 2, 2, 2-trifluormetylkarbamoyl)- 9H- fluoren- 9- yl] etylester 4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]benzosyre (0,345 g) oppnådd i Eksempel 6 b) og 9-(2-hydroksyetyl)-9H-fluoren-9-karboksylsyre (2,2,2-trifluoretyl)amid (0,300 g) oppnådd i Eksempel 6 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 g) for å gi tittelforbindelsen (0,390 g) som et fargeløst faststoff (se Tabell 52).

Eksempler 6-2 til 6-22

Forbindelser i Eksempel 6-2 til 6-22 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 6, 1-2 b), 1-2 c) og 1-2 d). Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabellene 52 til 56.

Eksempel 7

Trans-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]cykloheksankarboksylsyre 2-[9-(2,2,2-trilfuoretylkarbamoyl)-9H-fluoren-9-yl]etylester

a) 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) aminoJcykloheksankarboksylsyre

4-aminocykloheksankarboksylsyre (0,538 g) ble løst i 4N natriumhydroksid (0,933 ml)

og til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt simultant en løsning av syrekloridet som oppnås fra 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyre (1,0 g) på tilsvarende måte som i Eksempel 1 d) i tetrahydrofuran (5 ml) og 4N vandig natriumhydroksid (0,933 ml) under iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og

tørket over natriumsulfat hvilket ga tittelforbindelsen (1,20 g) som et fargeløst pulveraktig faststoff.

b) Trans- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) aminoJcykloheksankarboksylsyre 2-[ 9-( 2, 2, 2- trilfuoretylkarbamoyl)- 9H- fluoren- 9- ylJetylester

4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino] cykloheksankarboksylsyre (0,570 g) oppnådd i Eksempel 7 a) og 9-(2-hydroksyetyl)-9H-fluoren-9-karboksylsyre (2,2,2-trifluoretyl)amid (0,500 g) oppnådd i Eksempel 6 d) ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 g) hvilket ga tittelforbindelsen (0,534 g) som et fargeløst faststoff (se Tabell 57).

Eksempel 7-2 til 7-5

Forbindelsene i Eksempel 7-2 til 7-5 ble oppnådd på tilsvarende måte som Eksempel 7. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabell 57.

Eksempel 8

2-fenyI-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]piperidin-l-yl}acetoksymetyl)malonsyredietylester

a) l- benzyl- 4-( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonylamino) piperidin

4'-trifluormetylbifenylkarboksylsyre (5,0 g) ble løst i dimetylformamid (50 ml) og til

denne løsningen ble det ved romtemperatur tilsatt 4-amino-l-benzylpiperidin (3,55 g), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,0 g) og l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (3,58 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og krystaller presipiterte. Krystallene ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarboat og vann og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (7,42 g).

b) 4-( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonylamino) piperidin

Til en løsning av l-benzyl-4-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonylamino)piperidin (1,47 g) oppnådd i Eksempel 8 a) i tetrahydrofuran-metanol (1:1, 50 ml) ble tilsatt palladiumhydroksid (300 mg) i en argonstrøm under iskjøling. Blandingen ble rørt i 1 dag ved normaltrykk og under hydrogenatmosfære og ytterligere rørt i 1 dag ved normaltrykk under hydrogenatmosfære etter ytterligere tilsetting av palladiumhydroksid (300 mg). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et celitelag og vasket med metanol. Filtratet og vaskingene ble kombinert, konsentrert i vakuum og renset ved kolonnekromatografi på silikagel med kloroform:metanol:vandig ammoniakk = 100:10:1 hvilket ga tittelforbindelsen (1,03 g). c) [ 4-( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonylamino) piperidifr etylester

Til en løsning av 4-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonylamino)piperidin (1,03 g)

oppnådd i Eksempel 8 b) i dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (276 mg) og bromeddiksyreetylester (223 ul). Blandingen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur ved 90°C og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og kloroform og det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert med kloroform. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og renset med kolonnekromatografi på silikagel med kloroform:metanol = 30:1, hvilket ga tittelforbindelsen (598 mg).

d) [ 4-( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonylamino) piperidin- l- ylJeddiksyre

Til en løsning av [4-(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonylamino)piperidin-l-yl]eddiksyreetylester (595 mg) oppnådd i Eksempel 8 c) i tetrahydrofuran-metanol (1:2; 10,2 ml) ble det tilsatt IM vandig litiumhydroksid (6,8 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og 2N saltsyre ble tilsatt til residuet for å justere pH til 3 og dermed presipiterte krystaller. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (411 mg).

e) 2- fenyl- 2-( 2-{ 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] piperidin- l-yl} acetoksymetyl) malonsyredietylester

[4-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonylamino)piperidin-l-y oppnådd i Eksempel 8 d) og 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyre dietylester oppnådd i Eksempel 1-2 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 g) hvilket ga tittelforbindelsen (90 mg) (se Tabell 58).

Eksempel 9

2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trilfuormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]indol-l-yI}acetoksymetyl)malonsyredietylester

a) ( 4- nitroindol- l- yl) eddiksyreetylester

Natriumhydrid (60% / mineralolje : 81 mg) ble løst i dimetylformamid (5 ml) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Etter tilsetting av 4-nitroindol (300 mg) ble blandingen rørt i 1 time og bromeddiksyreetylester (340 mg) ble tilsatt dertil, fulgt av røring ved 0°C i 4 timer. Vann ble tilsatt dertil og blandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (367 mg).

b) ( 4- nitroindol- l- yl) eddiksyre

(4-nitroindol-l-yl)eddiksyre etylester oppnådd i Eksempel 9 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 f) hvilket ga tittelforbindelsen (243 mg). c) 2-[ 2-( 3- nitroindol- l- yl) acetoksymetylJ- 2- fenylmalonsyredietylester (4-nitroindol-l-yl)eddiksyre (229 mg) oppnådd i Eksempel 9 b), 4-dimetylaminopyridin (143 mg) og 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylester (240 mg) oppnådd i Eksempel 1-2 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 c) hvilket ga tittelforbindelsen (301 mg). d) 2-[ 2-( 4- aminoindol- l- yl) acetoksymetyl]- 2- fenylmalonsyredietylester

2-[2-(3-nitroindol-l-yl)acetoksymetyl]-2-fenylmalonsyredietylester (100 mg) oppnådd i

Eksempel 9 c) ble løst i tetrahydrofuran (2 ml), etanol (4 ml) og vann (1 ml) og til løsningen ble det tilsatt ammoniumklorid (57 mg) og redusert jern (60 mg). Blandingen ble rørt ved 100°C i 2 timer, avkjølt og filtrert gjennom et celitelag. Filtratet ble konsentrert og fortynnet med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (93 mg).

e) 2- fenyl- 2-( 2-{ 4-[( 4'- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) am yl} acetoksymetyl) malonsyredietylester

1

2-[2-(4-aminoindol-l-yl)acetoksymetyl]-2-fenylmalonsyredietylester oppnådd i Eksempel 9 d) ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 e) hvilket ga tittelforbindelsen (119 mg) (se Tabell 59).

Eksempel 9-2

2-(2-{2-meryl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl}amino]benzimidazol-l-yl}acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester

a) 2- metyl- 4- nitro- lH- benzimidazol

3-nitrobenzen-l,2-diamin (1,0 g) ble løst i etanol (90 ml) og 5N saltsyre (24 ml) og til denne løsningen ble det tilsatt 2,4-pentandion (1,3 g). Blandingen ble varmet i 3 timer under refluks, kjølt ned til romtemperatur og konsentrert. Til dette konsentratet ble det tilsatt etylacetat og blandingen ble vasket suksessivt med vandig natriumbikarbonat og vann, og tørket over natriumsulfat hvilket ga tittelforbindelsen (1,1 g). b) ( 2- metyl- 4- nitrobenzimidazol- l- yl) eddiksyreetylester 2-metyl-4-nitro-lH-benzimidazol (1,1 g) oppnådd i Eksempel 9-2 a) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 9 a), hvilket ga tittelforbindelsen (1,44 g). c) 2-( 2-{ 2- metyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] bemimidazol- l-vBacetoksvmetvl)- 2- fenvl malonsvredietvlester

(2-metyl-4-nitrobenzimidazol-l-yl)eddiksyreetylester (500 mg) oppnådd i Eksempel 9-2 b) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 9 d), 1 d), 1 e), 1 f) og 1 g) hvilket ga tittelforbindelsen (152 mg) (se Tabell 59).

Eksempel 9-3

[2-okso-3-(4'-trilfuormetylbifenyl-2-karbonyl)-2,3-dihydrobenzoksazoI-6-

yl] eddiksyre 2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester

{3 -hydroksy-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino] fenyl} eddiksyre 2,2-bisetylkarbamoyl-2-fenyletylester (195 mg) oppnådd i Eksempel 3-2 ble løst i kloroform (5 ml) og til denne løsningen ble det tilsatt trietylamin (72 mg). Løsningen ble avkjølt til 0°C og trifosgen (35 mg) ble tilsatt dertil. Etter røring i 1 time ble reaksjonsløsningen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksan: etylacetat =1:1, hvilket ga tittelforbindelsen (173 mg) (se Tabell 59).

Eksempel 9-4

2-(2-{3-etoksykarbonyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl}acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester

a) 5- klor- 2- nitrobenzosyreklorid

5-klor-2-nitrobenzosyre ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 d)

hvilket ga tittelforbindelsen.

b) 5- klor- 2- nitrobenzosyreetylester

r

Til en blanding av etanol (1,23 ml), trietylamin (3,05 ml) og tetrahydrofuran (35 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 5-klor-2-nitrobenzosyreklorid (4,44 g) oppnådd i Eksempel 9-4 a) i tetrahydrofuran (10 ml) under iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og vann ble deretter tilsatt. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (4,43 g) som et matt brunt faststoff.

c) 3- etoksykarbonyl- 4- nitrofenylmalonsyredibenzylester

5-klor-2-nitrobenzosyreetylester (4,40 g) oppnådd i Eksempel 9-4 b) og

malonsyredibenzylester ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 a) hvilket ga tittelforbindelsen (4,61 g).

d) 4- amino- 3- etoksykarbonylfenyleddiksyre

3-etoksykarbonyl-4-nitrofenylmalonsyredibenzylester (1,51 g) oppnådd i Eksempel 9-4 c) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-3 d) hvilket ga tittelforbindelsen (4,59 g). e) 3- etohykarbonyl- 4- f( 4'- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) am 4-amino-3-etoksykarbonylfenyleddiksyre (1,51 g) oppnådd i Eksempel 9-4 d) og 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksylsyreklorid (1,99 g) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 7 a) med den betingelsen at natriumbikarbonat ble anvendt som en base, og derved ble tittelforbindelsen (1,87 g) oppnådd som et matt gult amorft pulver. J) 2-( 2-{ 3- etoksykarbonyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyl} acetoksymetyl)- 2- fenylmalonsyredietylester

3-etoksykarbonyl-4-[(4'-tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)amino]fenyl^ (0,532

g) oppnådd i Eksempel 9-4 e) og 2-hydroksymetyl-2-fenylmalonsyredietylester (1,04 g) oppnådd i Eksempel 1-2 a) ble behandlet på tilsvarende måte som i Eksempel 1 g)

hvilket ga tittelforbindelsen (0,524 g) (se Tabell 59).

Eksempel 9-5

2-(3-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-propionylmetyl)-2-fenyImalonsyre dietylester

a) 5- metyl- 2- nitrobenzosyreklorid

5-metyl-2-nitrobenzosyre ble behandlet på en lignende måte som i Eksempel 1 d) for å

gi tittelforbindelsen.

b) 5, N, N- dimetyl- 2- nitrobenzamid

5-metyl-2-nitrobenzosyreklorid oppnådd i Eksempel 9-5 a) ble behandlet på tilsvarende

måte som i Eksempel 1 e) hvilket ga tittelforbindelsen.

c) 5- brommetyl- N, N- dimetyl- 2- nitrobenzamid

5, N,N-trimetyl-2-nitrobenzamid (4,16 g) oppnådd i Eksempel 9-5 b), N-bromsuksinimid (3,56 g) og 2,2'-azobisisobutyronitril (328 mg) ble suspendert i karbontetraklorid (80 ml). Suspensjonen ble rørt ved 90°C i 2 timer, filtrert gjennom et celitelag og renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksametylacetat = 5:4 hvilket ga tittelforbindelsen (602 mg). d) 3-( 3- dimetylkarbamoyl- 4- nitrofenyl)- 2- metofaykarbonylpropio^ 5-brommetyl-N,N-dimetyl-2-mtrobenzamid (0,597 g) oppnådd i Eksempel 9-5 c) og malonsyrebenzylestermetylester ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 9-4 c) hvilket ga tittelforbindelsen (0,491 g). e) 3-( 4- amino- 3- dimetylkarbamoylfenyl)- 2- metoksykarbonyl- propionsyre 3-(3-dimetylkarbamoyl-4-m (0,490 g) oppnådd i Eksempel 9-5 d) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1-2 c) hvilket ga tittelforbindelsen (0,353 g). f) 3-( 4- amino- 3- dimetylkarbamoylfenyl) propionsyremetylester 3-(4-amino-3-dimetylkarbamoylfenyl)-2-metoksykarbonylpropionsyre (347 mg) oppnådd i Eksempel 9-5 e) ble rørt ved 150°C i 40 minutter, avkjølt til romtemperatur og renset med kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat (1:1 til 0:1), hvilket ga tittelforbindelsen (180 mg). g) 2-( 3-{ 3- dimetylkarbamoyl- 4-[( 4 '- trifluormetylbifenyl- 2- karbonyl) amino] fenyljpropionyloksymetyl) - 2- fenylmalonsyredietylester

3-(4-amino-3-dimetylkarbamoylfenyl)propionsyremetylester (0,138 g) oppnådd i Eksempel 9-5 f) ble gjenstand for reaksjoner tilsvarende de i Eksempel 1 e), 1 f) og 1 g) hvilket ga tittelforbindelsen (0,158 g) (se Tabell 59).

Eksempel 9-6 til 9-29

Forbindelsene i Eksempel 9-6 til 9-29 ble oppnådd på tilsvarende måte som i Eksempel 9 til 9-5. Forbindelsene således oppnådd er vist i Tabellene 59 til 64.

Formulering

Heretter vil den foreliggende oppfinnelse bli illustrert spesifikt med referanse til formuleringer.

Formulering 1

En film med en kontrollert tykkelse ble fremstilt ved anvendelse av en gelatinskall sammensetning (a) ifølge en vanlig fremgangsmåte. To lag av filmen ble innsatt i en

roterende venstre-høyre symmetrisk metallisk dyserulle og støpt til ytre skall på myke kapsler, mens en fylleløsning (b) ble injisert inn i de ytre skallene til de myke kapslene og simultant ble de ytre skallene til de myke kapslene smeltet og forseglet ved rotasjon av dysevalsene, og deretter ble kapslene kuttet fra filmen. Kapslene ble tørket i en rotasjonstørker og tørket i 4 dager for å gi myke kapsler. Heretter er spesifikke formuleringseksempler gitt.

Formulering 2

Forbindelsen i Eksempel 2-22, en eksipient og et bindemiddel ble blandet på vanlig måte for å fremstille et granulert pulver. Pulveret som ble oppnådd ble blandet med en desintegrator og et smøremiddel for å fremstille et pulver for tabletter ved en vanlig fremgangsmåte. Pulveret ble presset sammen for å gi tabletter ved en vanlig fremgangsmåte. Spesifikke eksempler på formuleringene er gitt i det følgende.

Farmakologisk test

Testeksempel 1

Inhibering av interliposomal triglyserid (TG) overføringsaktivitet ved MTP.

Mikrosomalt triglyserid overføringsprotein (MTP) fra bovine lever ble delvis renset på en måte som beskrevet nedenfor. En buffer (50 mM Tris, 250 mM sukrose, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3 (pH 7,4)) for fremstilling av et homogenatpreparat ble tilsatt til bovine leveren og blandingen ble homogenert under iskjøling og deretter sentrifugert ved 10 000 x g (4°C, 30 minutter). Supernatanten ble justert til pH 5,1 med saltsyre og rørt i 30 minutter. Løsningen ble ytterligere sentrifugert ved 10 000 x g (4°C, 30 minutter) og ImM Tris buffer ble tilsatt til det presipiterte residuet og blandingen ble justert til pH 8,6 med natriumhydroksid. Etter tilsetting av 2,7 M ammoniumsulfatløsning ble blandingen rørt i 30 minutter og deretter sentrifugert ved 10 000 x g (4°C, 40 minutter). Den resulterende supernatanten tjente som en uren ekstraksjonsfraksjon av MTP og ble lagret ved -80°C under frysing. I dens praktiske anvendelse ble den urene ekstraksjonsfraksjonen av MTP renset med kolonnekromatografi på dietylaminoetyl (DEAE) sefarose ved anvendelse av FPLC (Fast Performance Liquid Chromatography) system og renset MTP ble anvendt for testen.

Lite unilamellært vesikkel (SUV) liposom (donor, 0,25 mol% triolein, 5 mol% kardiolipin) merket med <14>C-triolein og ikke-merket SUV-liposom (akseptor, 0,25 mol% triolein) ble fremstilt. En fiksert mengde av donor og akseptor og MTP ble blandet med en prøve løst i DMSO eller med DMSO. Blandingen ble inkubert i en 15 mM Tris hydrokloirdbuffer (pH 7,4) som inneholdt 40 mM natriumklorid, 1 mM EDTA (etylendiamintetraeddiksyre), 0,02% NaN30g 0,5% bovint serumalbumin ved 37°C i 1 time. Etter fullstendig inkubering ble en suspensjon av DEAE cellulose (50 vekt% i 15 mM Tris hydrokloirdbuffer (pH 7,4) tilsatt til løsningen ovenfor og blandingen ble sentrifugert for å separere donoren og akseptoren. Radioaktiviteten i akseptoren ble målt ved væskescintillasjonstelling. Verdien oppnådd ved å subtrahere radioaktiviteten i blindprøven fra mengden radioaktivitet i akseptoren til en DMSO-gruppe ble den bestemt som MTP-formidlet TG-transferaseaktivitet, og ble sammenlignet med verdien oppnådd ved å subtrahere radioaktiviteten til blindprøven fra radioaktiviteten til en prøvegruppe. Blindprøven ble fremstilt ved å tilsette 15 mM Tris-HCL-buffer (pH 7,4) istedenfor MTP. Inhiberingshastigheten (%) ble beregnet fra verdien oppnådd ifølge følgende ligning.

Inhiberingsgrad (%) = 100 x (1 minus ((radioaktivitet til prøvegruppe minus radioaktivitet til blindgruppe) / (radioaktivitet til DMSO-gruppe minus radioaktivitet til blindgruppe))).

50% inhiberingsgrad (IC50) ble bestemt på basis av ligningen ovenfor. Resultatene er vist til Tabell 66 til 70.

Testeksempel 2

Inhibering av apolipoprotein B sekresjon fra HepG2-celler. HepG2-celler ble suspendert i Dulbecco's modifiserte Eagels medium (DMEM) (som inneholdt 10% foster bovint serium, 100 enheter/ml penicillin og 100 |ig/ml streptomycin) og plassert i en 96-brønns plate (4 x IO<4> celler/brønn) og deretter inkubert i 24 timer. Etter fjerning av mediet ble DMEM erstattet med et medium som inneholder en prøve løst i DMSO eller et medium som inneholder DMSO (konsentrasjon av DMSO: 0,5%) og inkubering ble ytterligere utført i 24 timer, hvoretter supernatanten ble utvunnet og konsentrasjon av apo B i supernatanten ble bestemt med Enzym-bundet immunosorbent undersøkelse (ELISA).

ELISA ble utført som følger. Anti-human apo B monoklonalt antistoff (0,5 ug/brønn) fortynnet med en løsning av natriumkarbonat i natriumbikarbonatbuffer (50 ml, pH 9,6) ble plassert i en 96-brønns plate for ELISA og ble stående ved romtemperatur i 15 timer. Etter vasking av platen ble en blokkeringsløsning (250 ul/brønn) plassert i brønnen og løsningen ble stående ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter vasking av platen ble en standard og en prøve (100 ul/brønn) plassert i brønnen og ble stående ved romtemperatur i 1 time. Standard ble fremstilt ved å justere konsentrasjonen av renset human apo B med DMEM til 0 til 1000 ng/ml. Etter vasking av platen ble anti-human apo B polyklonalt antistoff merket med en pepperrotperoksidase som var fortynnet i 1:1000 med DEME (100 ul/brønn), og ble stående ved romtemperatur i 1 time. Etter vasking av platen ble 2,2-azinobis(3-etylbenzotiazolin-6-sulfonsyre) løsning (100 ul/brønn) plassert i brønnen og det ble stående ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av 2% oksalsyre (100 ^l/brønn) og absorbens ved 405 nm ble målt. Konsentrasjon av apo B i prøven ble beregnet på basis av standardkurve av standarden. Inhiberingsgrad (%) ble beregnet fra de undersøkte verdiene i henhold til følgende ligning.

Inhiberingsgrad (%) = 100 x (1 minus (konsentrasjon av apo B i prøvegruppe/konsentrasjon av apo B i DMSO-gruppe).

Basert på ligningen ovenfor ble 50% inhiberingskonsentrasjon (IC50) bestemt.

Resultatene er vist i Tabell 66 til 70.

Testeksempel 3

Olivenolje tilsetningstest

Syriske hamstere (9-11 uker gamle) under ikke-fastende betingelser ble anvendt i testen. Blod ble samlet opp på forhånd fra orbital venus plexus og en prøve ble suspendert i 0,5% metylcellulose (vehikkel) og suspensjonen ble administrert oralt med tvang til hamstrene med en dose på 0,3,1,3 eller 10 mg/2ml/kg. Bare vehikkel i samme volum ble administrert til kontrollgruppen. Olivenolje (2 ml/kg) ble administrert oralt med tvang 30 minutter etter administrasjon av prøven og blod ble samlet opp fra orbital venus plexus 4 timer senere. Plasma ble utvunnet fra blodet og mengden triglyserid (TG) i plasma ble bestemt ved automatisert analysator (Hitachi Co.). Data ble uttrykt som ATG (mg/dl) = verdien ved 4. time minus verdien før administrasjon. Inhiberingsgrad (%) ble beregnet fra data oppnådd på basis av følgende ligning.

Inhiberingsgrad (%) = 100 x (1 minus ATG i prøvegruppe / ATG i kontrollgruppe). Resultatene er vist i Tabell 71.

Testeksempel 4

Lever TG frigivelse inhiberingstest

Syriske hamstere (9 til 11 uker gamle) ble fastet i 1 dag før de ble anvendt i testen.

Blod ble samlet opp på forhånd fra orbital venus plexus og en prøve ble administrert oralt med tvang til hamstrene med dose på 30, 100 eller 300 mg/2 ml/kg og samme mengde vehikkel ble administrert til kontrollgruppen. Triton WR 1339 (2 ml/kg) ble intravenøst administrert til hamstrene 30 minutter etter administrasjonen ovenfor. To timer senere ble blod samlet opp fra orbital venus plexus og plasma ble separert fra blodet. Mengden TG i plasma ble bestemt ved hjelp av automatisk analysator (Hitachi Co.). Data ble uttrykt som TG-frigivelseshastighet (mg/dl/min) = (verdi ved 2. time minus verdi før administrasjon) /120. Inhiberingsgrad (%) ble beregnet fra data oppnådd på basis av følgende ligning.

Inhiberingsgrad (%) 0 100 x (1 minus TG-frigivelseshastighet av prøve /TG-frigivelseshastighet av kontrollgruppe). Resultatene er vist i Tabell 72.

Testeksempel 5

Kombinasjons anvendelsestest

Japanske hvite kaniner (hanner, 19 uker gamle, JW, levert fra Kitayama Labes Co., Ltd.) ble på forhånd matet på en slik måte at de ble matet med høy kolesteroldiett (0,3% kolesterol + 3% peanøttolje tilsatt RC-4, produkt fra Oriental Yeast Co., Ltd.) med 70 g/dag under begrenset mating i en dag. Kaninene matet på denne måten ble anvendt som en kolesteroltilsatt kaninmodell, og grupperingen av en slik modell ble utført på en slik måte at det ikke var noen variasjon av mengden plasmakolesterol blant hver gruppe (fem kaniner/gruppe). Etter oppsamling av blod fra aurikulararterien ble forbindelser fra Eksempel 3-5, simvastatin og forbindelser fra eksemplene 2 til 5 pluss simvastatin tilsatt til en høy-kolesteroldiett i en dose som vist i tabellen nedenfor, og kaninene ble matet med slik diett. Kaninene ble matet 70 g av hver diett hver morgen. Blod ble samlet opp fra aurikulararterien 6 timer etter mating på 4. dagen med administrasjon og kolesterolnivået i plasma ble undersøkt. I tabellen er økende mengder av plasmakolesterol i løpet av tiden fra gruppering til 4. dag vist.

Testeksempel 6

Bestemmelse av konsentrasjon i plasma

Syriske hamstere (9-15 uke gamle) ble under ikke-fastende betingelser anvendt i testen. En prøve ble suspendert i 0,5% metylcellulose (vehikkel) og suspensjonen ble administrert oralt med tvang til hamstrene ved en dose på 30 eller 100 mg/2 ml/kg. Etter en fast tidsperiode ble blod delvis samlet opp fra orbital venøs plexus og hamstrene ble gjort til gjenstand for laparotomi under eteranestesi og deretter ble blod samlet opp fra portalvenen. Blodet ble umiddelbart avkjølt med is for å separere plasma. En del av plasma ble ekstrahert med et organisk løsemiddel og supernatanten ble utvunnet. Konsentrasjon av prøven (uforandret form) og den til metabolitten i supernatanten ble bestemt kvantitativt med høy-ytelses væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS) som ble sammenlignet med kromatogram av syntetisk standard.

Testeksempel 7

Metabolitisk stabilitetstest i lever S9 og tynntarm S9

Human og hamsterlever S9 (sluttkonsentrasjon: 2 mg protein/ml) og human og hamster tynntarm S9 (sluttkonsentrasjon: 2 mg protein/ml) ble hver suspendert i 100 mM kaliumfosfatbuffer (pH 7,4 som inneholder p-nikotinamidadenin dinukleotidfosfat: 1,3 mM, D-glukose-6-fosfat: 3,3 mm, magnesiumklorid: 3,3 mM, glukose-6-fosfatdehydrogenase: 0,4 U/ml). Suspensjonene ble blandet med en løsning av prøve (Eksempel 2-5) i DMSO. Løsningene ble inkubert ved 37°C i 0,10 og 60 minutter og et organisk løsemiddel ble tilsatt dertil. Løsningene ble sentrifugert og konsentrasjon av prøven (uforandret form) i supernatanten ble bestemt med høy-ytelses væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS). Basert på oppnådde data ble gjenværende andel (%) beregnet i henhold til følgende ligning.

Gjenværende andel (%) = mengde av prøve 10 eller 60 minutter etter innkubering/mengde av prøve ved 0-tid etter innkubering x 100

Testeksempel 8

Inhiberingsaktivitet på MTP og apo B- sekresjoninhibering ved metabolitter

På tilsvarende måte som i testeksempel 1 og 2 ble aktiviteten til metabolitten undersøkt. Resultatene er vist i Tabellen nedenfor.

Det er klart fra testeksemplene 1 til 3 ovenfor at nye forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen fremviser svært god MTP-inhiberende aktivitet og også sterkt inhiberer absorpsjon av triglyserid. I tillegg er det klart fra testeksempel 4, selv når forbindelser ifølge oppfinnelsen administreres ved høy dose, at inhiberingsgraden til lever TG-frigivelse er 18-19% eller lavere, mer effektivt 9% eller lavere, særlig effektivt 0% eller lavere, og således inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen lite lever TG-frigivelse. Videre avdekker testeksempel 6 at aktive forbindelser etter absorpsjon i tynntarmen er tilstede i portalvenen i en svært liten mengde og siden det meste av (8-ganger til 80-ganger mengden) slike aktive forbindelser er metabolitter når de ikke leveren. Videre er det vist fra testeksempel 7 at små mengder aktiv forbindelse som når leveren metaboliseres raskt til en metabolitt. I tillegg viser testeksempel 8 at esterdelen til disse metabolittene spaltes ved hydrolyse og således har de liten eller ingen MTP-inhiberingsaktivitet. Videre avdekker testeksempel 5 at kombinasjonsanvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med andre midler for å behandle hyperlipidemi (statintype midler) merkbart kan inhibere økning av kolesterol og fremvise svært god synergistisk effekt. Disse faktaene avdekker at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre midler, særlig andre midler for behandling av hyperlipidemi, arterosklerose, koronare arteriesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon.

Fra det faktumet som er nevnt ovenfor er det å forstå at de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable salter kan inhibere lipidabsorpsjon i tynntarmen og videre ikke inhibere TG-frigivelse i leveren. Dette betyr at forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer ikke MTP i leveren, men selektivt inhiberer MTP i tynntarmen.

Derfor bør selektiv inhibering av MTP-aktivitet i tynntarmen ved forbindelser ifølge oppfinnelsen sette ned lipidabsorpsjon, hvilket gjør det mulig å kontrollere lipoproteiner slike som triglyserid, kolesterol og LDL etc. i blod eller å kontrollere lipid i cellene. Siden forbindelsen ifølge oppfinnelsen videre ikke påvirker lever MTP, skjer ikke akkumulering av triglyserid i leveren. Som en konsekvens av dette kan det forventes inhibering av fettlevergenerering som en uønsket effekt. Derfor kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen sies å være nye MTP-inhibitorer som ikke har bivirkninger slike som fettaktig lever etc, eller med andre ord, er de nye midler for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arterosklerose, koronare arteriesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon, og videre for behandling eller profylakse av pankreatitt, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi etc, som sjelden virker på MTP i leveren og substansielt inhiberer kun MTP i tynntarmen.

Claims

1. En esterforbindelse, karakterisert ved formel (1) hvori R og R hver er hydrogen, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoksy, halo Ci.C6 alkyl, halo C1-C6 alkyloksy, C6-C14 aryl, valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Cp C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Ci-C6acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C\- Ce alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C6-C14 aryloksy valgt fra fenoksy og naftyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C\- Ce alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, Q-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C15 arylkarbonyl valgt fra benzoyl og naftoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C\-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Q-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, heterosyklus valgt fra 1) en 5- til 6-leddet heteroaromatisk ring, 2) en 5-til 6-leddet mettet heterosyklus, 3) en 5- til 6-leddet umettet heterosyklus, hvor en hvilken som helst derav inneholder 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel som et atom som utgjør ringen bortsett fra karbonatom, og 4) en kondensert heterocyklisk ring hvori nevnte heterosyklus og benzenring er kondensert, usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Q-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C2-C7 alkoksykarbonyl, halogen, C2-C6 alkenyl, eller -N(R<40>)(R<41>) hvori R40 og R<41> hver uavhengig er hydrogen eller C6-Ci4 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, Ci-Cé alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 akyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido; ring A er C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, heterosyklus (heterosyklus som definert ovenfor) eller X er-COO-(CH2)n-, -CON(R<10>)-(CH2)n- eller -N(R<10>)-CO-(CH2)n- hvori R<10> er hydrogen, C1-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl og n er et heltall på 0 -3; R<3> og R<4> er hver uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, halogen, C1-C6 alkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 substituenter valgt fra halogen, karboksyl, hydroksy, amino, nitro, cyano, Ci-Cé alkoksy, C7-C16 aralkyloksy, C2-C7 alkoksykarbonyl, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, Q-C6 alkyltio, C1-C6 alkylsulfinyl, C1-C6 alkylsulfonyl, C1-C6 alkylamino og acylamino, C1-C6 alkoksy, halo Ci-C6 alkyl, C7-C16 aralkyloksy, C1-C6 acyl heterosyklus (heterosyklus som definert ovenfor) som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, Ci-Cé alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, -CON(R' ')(R12) (hvori R11 og R<12> hver uavhengig er hydrogen, Ci-C6 alkyl, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, Q-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, Ci-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-C16 aralkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C1-C6 alkoksy eller R II og R 19 tas sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet for å danne hvori p er et heltall på 0-2), -(CH2)q-N(R<13>)(R<14>) (hvori R13 og R<14> hver uavhengig er hydrogen, Cr C6 alkyl, C2-C7 alkoksykarbonyl eller C1-C6 acyl, eller R<13> og R<14> kan tas sammen nitrogenet som de er bundet til for å danne hvori p har samme betydning som definert ovenfor og q er et heltall på 0-3) eller -CO(R<15>) (hvori R<15> er hydroksy, Ci-C6 alkoksy, C6-Ci4 aryloksy, valgt fra fenoksy og naftyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, Ci-Céalkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-Ci6 aralkyloksy som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido eller C1-C6 alkyl); ringB er hvori K er et heltall på 0-2 eller ring B kan tas sammen med R , R og nitrogenet bundet til R<10> for å danne Alk<1> er C1-C6 alkandiyl eller C2-C6 alkendiyl; Alk<2> er C1-C6 alkandiyl eller C2-C6 alkendiyl; 1 er et heltall på 0-3; m er et heltall på 0-3; D er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, -N(R<42>)-CO(R<43>) (hvori R42 er hydrogen eller CrC6 alkyl og R<43> er C6-Ci4 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl eller C7-C16 aralkyl) eller gruppen representert ved følgende formel (hvori R<5>, R6 og R7 uavhengig er hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoksy, C2-C7 alkoksykarbonyl, karboksyl, halogen, cyano, nitro, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 acyl, hydroksy, amino, C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, Q-Cé acyl, Ci-Cé acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-Cé alkyl) amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, eller -(CH2)rCON(R16)(R1<7>) (hvori R<16> og R<17> hver er uavhengig hydrogen, Ci-C6 alkyl eller halo Ci-C6 alkyl og r er et heltall på 0-3); ring C er C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, C7-C15 arylkarbonylamino valgt fra fenylkarbonylamino og naftylkarbonylamino, Cg-Cn aralkylkarbonylamino, heterosyklusrest, (heterosyklus er som definert ovenfor), C3-C7 cykloalkyl eller C7-C16 aralkyl, eller ring C kan tas sammen med R og R for å danne R<8> og R<9> er hver uavhengig -CON(R<18>)(R<19>) (hvori R<18> og R<19> uavhengig er hydrogen, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, halo Ci-C6 alkyl, C2-C12 alkoksyalkyl eller C6-C14 aryl valgt fra fenyl, naftyl og bifenyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Ci-Q alkyl, hydroksy, Ci-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, CpCé alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido. -COO(R<20>) (hvori R<20> er hydrogen, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at D er Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkoksykarbonyl eller -N(R<42>)-CCO(R<43>) hvori R42 og R4<3> hver har samme betydning som definert i krav 1.

3. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved atDer gruppen representert ved formel hvori R<5>, R<6> og R7 har samme betydning som definert i krav 1.

4. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at ring C er hvori q er et heltall på 0-3.

5. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 2 eller 4, karakterisert ved at ringen B er

6. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 5, karakterisert ved at ring A er

7. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 6, karakterisert ved atXer-CON(R,0)-(CH2)n-,hvoriR10ognhver har samme betydning som definert i krav 1.

8. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 6, karakterisert ved at X er-COO-(CH2)n-hvori n har samme betydning som definert i krav 1.

9. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at ner 0. 220

10. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den er representert ved formelen (1') hvori R2 og R2 hver uavhengig er hydrogen, Q-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, halo C1-C6 alkyl, C1-C6 acyl, C2C6 alkenyl eller cyano; Xi er -O- eller -NR<10->, hvori R<10> er hydrogen, Ci-C6 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl; og R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, ring C, 1 og m hver har samme betydning som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10, karakterisert ved at ring C er hvori q er et heltall på 0-3.

12. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 11, karakterisert ved at Xi er -NR10-, hvori R10 har samme betydning som definert i krav 1.

13. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 11, karakterisert ved atXier -0-.

14. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10 til 13, karakterisert ved at gruppen -(CH2) 1- er lokalisert i h-posisjon i benzenringen i formelen (1').

15. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10 til 13, karakterisert ved at gruppen -(CH2)i- er lokalisert i i-posisjonen i benzenringen i formelen (1').

16. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10 til 15, karakterisert ved at R og R hver uavhengig er -CON(R<18>)(R<19>)-, hvori R18 og R<19> hver har samme betydning som definert i krav 1.

17. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 10 til 15, karakterisert ved at R og R hver uavhengig er -COO(R<20>)-, hvori R<20> har samme betydning som definert i krav 1.

18. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 12 til 17, karakterisert ved at ringen C er C6-C14 aryl.

19. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 18, karakterisert ved at C6-C14 aryl er fenyl.

20. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 12 til 17, karakterisert ved at ringen C er C3-C7 cykloalkyl.

21. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 12 til 17, karakterisert ved at ringen C er

22. Esterforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som består av 2-(2- {3-metyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1.3) 2-(2- {4- [metyl-(4' -tirfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-4) 2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 1-9) 2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyrediisopropylester; (Eks. 1-11) 2-fenyl-2-(2- {4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyredimetylester; (Eks. 1-13) 2-cyklopentyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 1-14) 2-fenyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifen^ acetoksymetyl)-malonsyredisykloheksylester; (Eks. 1-22) 2-benzyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fen acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-26) 2-(2-{2-metyl-4-[(4'-trifluormetylbife^ acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-27) 2-cykloheksyl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyI}-acetoksymetyl)-malonsyredietyIester; (Eks. 1-31) 2-fenyl-2-(2-{2-trifluormetyl-4-[(4'-tirfluormetylbi amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-34) 2-pyridin-2-yl-2-(2-{4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-37) 2-pyridin-3-yl-2-(2-{4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-38) 2-fenyl-2-(2-{3-Mfluormetyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-40) 2-(2- {4-[(4' -metylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-46) 2-(2- {4-[(4' -metoksybifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-47) 2-fenyl-2-(2- {4-[(3 '-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 1-53) 2-(2-{4-[isopropyl-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-58) 2-(2-{4-[cykloheksyl-(4'-trifluom fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-59) 2-fenyl-2-(2- {4- [(4' -trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino] -fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyredipropylester; (Eks. 1-62) 2-fenyl-2-(2- {4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-malonsyrediisobutylester; (Eks. 1-63) 2-(2-{4-[etyl-(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-68) 2-(2- {3 -etyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-78) 2-(2- {3 -isopropyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-80) 2-(2-{3-isobutyl-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-83) 2-(2- {3-klor-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-84) 2-(2- {3-brom-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 1-85) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-5) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester; (2-10) 2-(2- {3 -diisopropylkarbamoyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenylacetoksymetyl)-2-fenylmalonsyredietylester; (Eks. 2-11) 2-(2-{3-(etylmetylkarbamoyl)-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2 -karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-13) 2-fenyl-2-(2- {3-(pyrrolidin-1 -karbonyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 2-22) 2-fenyl-2-(2-{3-(piperidin-l-karbonyl)-4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-malonsyredietylester; (Eks. 2-23) 2-[2-(2-{3-dimetylkarbarnoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksy)-etyl]-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-32) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-fluorbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-33) 2-(2-{4-[(4'-brom-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-34) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dimetylester; (Eks. 2-39) 2-cyklopentyl-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-40) 2-cyldoheksyl-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-41) 2-(2-{4-[(4'-klorbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-42) 2-(2-{4-[(4'-acetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-43) 2-(2- {4-[(4' -cyanobifenyl-2-karbonyl)-amino] -3 - dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-46) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-47) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metyl-4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-48) 2-[3-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksy)-propyl]-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-52) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metoksy-4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-53) 2-(2-{4-[(5-ldor-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-54) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(6-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksyrnetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-55) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(2'-fluor-4'-trifluormetylbifenyl-2 karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-57) 2-(2-{5-dimetylkarbam^ karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-faryl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-58) 2-(2-{3-brom-5-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-59) 2-(2-{3-klor-5-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-60) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(3'-fluor-4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-61) 2-(2- {4-[(3 '-ldor-4'-1rifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-3-dimetylkarbamoylfenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-62) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-tirfluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(5-nitropyridin-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-63) 2-(5-aminopyridin-2-yl)-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormet<y>lbifen<y>l-2-karbon<y>l)-amino] -fenyl} -acetoks<y>metyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-64) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-pyridin-2-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-65) 2-(2-{3-klor-5-dimetylkarbamoyl-2-fluor-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-66) 2-(2-{3-brom-5-dimetylkarb karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-67) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-fenyl}-acetoksyrnetyl)-2-o-tolyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-68) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-m-tolyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-69) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-p-tolyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-70) 2-(2-klorfenyl)-2-(2-{3-dimetylkarbamoy karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-71) 2-(3-klofrenyl)-2-(2-{3-dimetylkarbamo karbonyl)-amino] -fenyl }-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-72) 2-(4-klorfenyl)-2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetyIbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl }-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-73) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-suksinimidsyre dietylester; (Eks. 2-74) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2 -(2-metoksyfenyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-75) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-kar^ amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-(3 -metoksyfenyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-76) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(4-metoksyfenyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-77) 2-(2-{4-[(5,4'-bis-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-78) 2-(2-{4-[6-klor-4'-rrifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-79) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(6-fiuor-4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-80) 2-[2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-metyl-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksy)-etyl] -2-fenylmalonsyre dietylester; (Eks. 2-81) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-etoksy-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-82) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(5-isopropoksy-4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-83) 2-[2-(2-{4-[(5,4'-bis-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-3-dimetylkarbamoylfenyl}-acetoksy)-etyl]-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-84) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(6-metoksy-4'-trifiuormetylbifenyl-2 karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-85) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4-[(3 -metyl-4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} -acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-86) 2-{2-[4-(2,4-bis-trifluormetylbenzoylamino)-3-dimetylkarbanioylfenyl]-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-87) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-metylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-88) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4-(2-etyl-4-trifluormetylbenzoylamino)-fenyl]-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-89) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-etylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-90) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-isopropenylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-91) 2-(2- {3 -dimetylkarbamoyl-4- [(4' -isopropylbifenyl-2-karbonyl)-amino] - fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-92) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-105) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiofen-2-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-105) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4,-trifiuormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiofen-3-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-106) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-^ amino] -fenyl} -acetoksymetyl)-2-(3 -metyltiofen-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-108) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-(5-metyltiofen-2-yl)-malonsyre dietylester; (Eks. 2-109) 2-(2- {3-dimetylkarbamoyl-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-tiazol-2-yl-malonsyre dietylester; (Eks. 2-110) 2-(2- {3-etoksy-4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3) 2-(2- {3 -metoksy-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-4) 2-(2-{3-isopropoksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-9) 2-(2-{3-benzyloksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-14) 2-(2-{3-hydroksy-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 3-15) 2-fenyl-2-(2-{3-piperidin-l-yl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-4) 2-fenyl-2-(2- {3-pyrrolidin-1 -yl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-5) 2-(2-{3-dimetylamino-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-malonsyre dietylester; (Eks. 4-6) 2-{3-morfolin-4-yl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 4-7) 2-(2-{3-dietylamino-4-[(4'-Mfluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 4-8) 2-(2-{2-klor-4-[(4'-trifiuormetylbifenyl-2-karbonyl)-arnino]-benzoyloksy}-etyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 6-16) 2-(2-{3-etoksykarbonyl-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenylacetoksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-4) 2-(2-{3-dimetylkarbamoyl-4-[(4'-1rifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-propionyloksymetyl)-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-5) 2-(2-{3-benzyloksykarbonyl-4-[4'-trifluorrnetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-14) 2-(2- {3 -karboksy-4- [4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} - acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-15) 2-(2-{3-isopropoksykarbonyl-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-18) 2-(2-{3-metoksykarbonyl-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-19) 2-(2-{3-acetylammo-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-21) 2-(2-{3-metoksykarbonylamino-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-22) 2-(2-{3-(4-metyltiazol-2-yl)-4-[4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-23) 2-fenyl-2-(2- {6-[(<4>'-trifluormet<y>lbifen<y>l-2-karbon<y>l)-amino]-bifenyl-3-yl}-acetoksymetyl}-malonsyre dietylester; (Eks. 9-24) 2-(2-{3-formyl-4-[(4'-trifiuormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl} -2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-25) 2-(2-{3-dimetylaminometyl-4-[(4,-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino]-fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-26) 2-(2-{3-metoksymetylkarbamoyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl} -2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-27) 2-(2- {3 -isobutyryl-4-[(4' -trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] - fenyl}-acetoksymetyl}-2-fenyl-malonsyre dietylester; (Eks. 9-28) og 2-(2- {3-(l -hydroksy-2-metylpropyl)-4-[(4'-trifluormetylbifenyl-2-karbonyl)-amino] -fenyl} -acetoksymetyl} -2-fenyl-malonsyre dietylester (Eks. 9-29).

23. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

24. MTP (mikrosomal triglyserid overføringsprotein) inhibitor, karakterisert ved at den innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

25. Middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, karakterisert ved at det innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

26. Middel for behandling eller profylakse av arterosklerose, karakterisert ved at det innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne ifølge krav 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

27. Middel for behandling eller profylakse av koronar arteriesykdom, karakterisert ved at den innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

28. Middel for behandling eller profylakse av fedme, karakterisert ved at det innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

29. Middel for behandling eller profylakse av diabetes, karakterisert ved at det innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

30. Middel for behandling eller profylakse av hypertensjon, karakterisert ved at det innbefatter esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 som en aktiv ingrediens.

31. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en effektiv mengde av esterforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22, og en passende mengde etanol og propylenglykolfettsyreester.

32. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 31, karakterisert v e d at den innbefatter 25 til 35 vekt% etanol og 65 til 75 vekt% propylenglykol fettsyreester.

33. Kapselformulering, karakterisert ved at den innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 31 eller 32.

34. Kapselformulering ifølge krav 33, karakterisert ved at kapselformuleringen er en hard kapsel eller myk kapsel.

35. Bifenylforbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formel (100) hvori R<1> er hydrogen, C1-C6 alkyl, halogen, halo CrC6 alkyl eller C1-C6 alkoksy; R2 er hydrogen, Ci-C6 alkyl, halogen, halo C1-C6 alkyl eller C2-C6 alkenyl; R<3>" er -CON(R1 la)(R12a) hvori R1 la og R<12a> hver uavhengig er hydrogen, C,-C6 alkyl, C6-C14 aryl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, C1-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, Ci-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C7-Ci6 aralkyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra CpCé alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy, halogen, nitro, cyano, C1-C6 acyl, Ci-C6 acyloksy, merkapto, C1-C6 alkyltio, amino, C1-C6 alkylamino, di(Ci-C6 alkyl)amino, karboksyl, C2-C7 alkoksykarbonyl, amido, trifluormetyl, C1-C6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C3-C7 cykloalkyl, fenyl og acylamido, C1-C6 alkoksy eller R1 la og R<12a> tas sammen med nitrogenet som de er bundet til for å danne (hvori p er et heltall på 0-2); R4 er hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl eller halo C1-C6 alkyl; R<50> er hydrogen eller C1-C6 alkyl; og la er et heltall på 1-3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

36. Bifenylforbindelsen ifølge krav 35, karakterisert ved at R<1> er hydrogen; R2'"erhaloCi-C6 alkyl; R<3>" er -CON(R' la)(R12a) hvori R<lla> og R<12a> hver uavhengig er hydrogen, eller C1-C6 alkyl, eller R1 la og R<1>2a kan tas sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet for å danne (hvori p er et heltall på 0-2); R4 er hydrogen; R<50> er hydrogen eller Ci-C6 alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

37. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

38. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

39. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

40. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende slriikturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

41. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende stnikturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

42. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

43. Esterforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende strukturformel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

44. Middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi, arteriosklerose, koronare arteriesykdommer, fedme, diabetes eller hypertensjon, karakterisert ved at den omfatter MTP-inhibitor ifølge krav 24 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

45. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 44, karakterisert ved at midlet er et middel for behandling eller profylakse av hyperlipidemi som anvendes i kombinasjon med et annet/andre antihyperlipidemiske legemidler.

46. Middel for behandling eller profylakse ifølge krav 45, karakterisert ved at det andre antihyperlipidemiske legemidlet er et statintype-legemiddel.

47. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 46, karakterisert ved at statintype-legemiddelet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og cerivastatin.

48. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 44, karakterisert ved at midlet er et middel for behandling eller profylakse av fedme som anvendes i kombinasjon med andre anti-fedme legemidler.

49. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 48, karakterisert ved at det andre anti-fedmelegemidlet er mazindol og/eller orlistat.

50. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 44, karakterisert ved at midlet er et middel for behandling eller profylakse av diabetes som anvendes i kombinasjon med andre anti-diabetiske legemidler.

51. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 50, karakterisert ved at det andre anti-diabetiske legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av insulinpreparater, sulfonylurealegemidler, insulinsekretagoger, sulfonamidlegemidler, biguanidlegemidler, a-glukosidaseinhibitorer og insulinresistens-forbedrende legemidler.

52. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 51, karakterisert ved at det andre anti-diabetiske legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av insulin, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetoheksamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid, nateglinid, glybuzol, metforminhydroklorid, buforminhydroklorid, boglibose, akarbose og pioglitazonhydroklorid.

53. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 44, karakterisert ved at midlet er et middel for behandling eller profylakse av hypertensjon som anvendes i kombinasjon med andre anti-hypertensjonslegemidler.

54. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 53, karakterisert ved at det andre anti-hypertensive legemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av sløyfediuretika, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II reseptorantagonister, kalsiumantagonister, P-blokkere, a, P-blokkere og a-blokkere.

55. Middel for behandling eller profylakse i henhold til krav 54, karakterisert ved at det andre anti-hypertensjonslegemidlet er ett eller flere legemidler valgt fra gruppen bestående av furosemid-forsinket frigivelse, kaptopril, kaptopril-forsinket frigivelse, enalaprilmaleat, alacepril, delaprilhydroklorid, silazapril, lisinopril, benazeprilhydroklorid, imidaprilhydroklorid, temokaprilhydroklorid, kinaprilhydroklorid, trandolapril, perindopril erbumin, losartankalium, sandesartansileksetil, nikardipinhydroklorid, nikardipinhydroklorid-forsinket frigivelse, nilvadipin, nifedipin, nifedipin-forsinket frigivelse, benidipinhydroklorid, diltiazemhydroklorid, diltiazemhydroklorid-forsinket frigivelse, nisoldipin, nitrendipin, mamdipinhydroklorid, barnidipinhydroklorid, efonidipinhydroklorid, amlodipinbesylat, felodipin, kilnidipin, aranidipin, propranololhydroklorid, propranololhydroklorid-forsinket frigivelse, pindolol, pindolol-forsinket frigivelse, indenololhydroklorid, karteololhydroklorid, karteololhydroklorid-forsinket frigivelse, bunitorololhydroklorid, bunitorololhydroklorid-forsinket frigivelse, atenolol, asebutololhydroklorid, metoprololtartrat, metoprololtartrat-forsinket frigivelse, nipradilol, penbutololsulfat, tilisololhydroklorid, karvedilol, bisoprololfurnarat, betaksololhydroklorid, seliprololhydroklorid, bopindololmalonat, bevantololhydroklorid, labetalolhydroklorid, artotinololhydroklorid, amosulalolhydroklorid, prazosinhydroklorid, terazosinhydroklorid, doksazosinmesylat, bunazocinhydroklorid, bunazocinhydroklorid-forsinket frigivelse, urapidil og fentolaminmesylat.