JPH1135555A - アミノメチル環状アミン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（１）で表されるアミノメチル環状ア
ミン化合物及びこれを含有する医薬。 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアシル基、スルホニル基など、Ｒ² は
Ｈ、アルキルなど、ＸはＯ又はＣＨ₂ など、ｍ＝１又は
２、ｎ＝１〜３、Ｒ³ はアラルキル、ヘテロアラルキル
基などを示す） 【効果】 この化合物は優れたミクロソームトリグリセ
リド転送蛋白阻害作用を有し、高脂血症、動脈硬化症の
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたミクロソーム
トリグリセリド転送蛋白阻害作用を有する新規なアミノ
メチル環状アミン化合物及びこれを含有する医薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】高脂血症は、糖尿病、高血圧、喫煙など
とともに、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患等の危険
因子の一つであり、その改善は当該疾患の冶療において
極めて重要な課題である。高脂血症には、リポ蛋白の代
謝に関与する酵素や蛋白若しくはリポ蛋白受容体などの
遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症と種々の疾患
や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症とがある
が、とりわけ肝臓におけるリポ蛋白合成の亢進に起因す
る高脂血症は、今日のような栄養過多の状況において
は、病態として重要である。

【０００３】小腸で吸収されたトリグリセリドは、小腸
上皮細胞の粗面小胞体内でアポタンパク質Ｂ（アポ
Ｂ）、リン脂質及びコレステロールと共にカイロミクロ
ン複合体を形成し、リンパ管を経由して血液に入り、脂
肪組織をはじめ他の組織に移送される。また、肝細胞で
合成された脂肪は、肝細胞の粗面小胞体内でアポＢ、リ
ン脂質及びコレステロールと共に複合体ＶＬＤＬを形成
し，その後皿中に分泌され、脂肪組織等の組織に移送さ
れる。ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）
は肝臓と小腸でミクロソーム分画の可溶性蛋白として精
製された分子量約１５万の蛋白であるが（Wetterau JR,
Aggerbeck LP, Lapland PM, McLean LR, Structural p
roperties of the microsomal triglyceride-transfer
protein complex, Biochemistry 30, 4406-4412, 199
1）、中性脂質、特にトリグリセリドのアポＢへの転送
活性を有し、カイロミクロン及びＶＬＤＬの産生に深く
関与しているといわれている（Sharp D, Blinderman L,
Combs KA, Kienzle B, Ricci B,Wager SK, Gill CM, T
urck CW, Bouma ME, Rader DJ, Aggerbeck LP, Gregg R
E, Gordon DA, Wetterau JR, Nature 365, 65-69, 199
3；Wetterau JR, Zilversmit DB, J Biol Chem 259,108
63-10866, 1984）。また、低脂血症を呈する遺伝性疾患
である無βリポ蛋白血症においては、ＭＴＰが欠損して
いることが最近明らかにされており（Wetterau JR, Zil
versmit DB,Biochem Biophys Acta 875, 610-617, 198
6）、ＭＴＰの欠損によってリポ蛋白の分泌が起こらず
低脂血症を来すこと、逆にＭＴＰ活性の上昇に伴って高
脂血症を生じると推察されている。従って、ＭＴＰ活性
の阻害物質は、カイロミクロン及びＶＬＤＬ等のリポ蛋
白質の産生を抑制する優れた抗高脂血症治療薬に成り得
ると考えられる。また、腸管のＭＴＰを抑制しカイロミ
クロンの産生を抑制することで、高脂血症の原因である
過剰のトリグリセリド吸収を抑制することも予想され、
これまでにない新たな抗高脂血症治療薬となり得る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来から、抗高脂血症
治療薬としては、動脈硬化性疾患の予防及び治療として
有用な抗コレステロール血症薬や虚血性心疾患の予防及
び治療として有用なトリグリセリド低下剤が知られてい
る。しかし、トリグリセリド低下剤（フイブラート系薬
剤）の脂質低下作用のメカニズムは複雑で投与量も多い
という欠点がある。また、高トリグリセリドと高コレス
テロール血症を有する患者（IIb型）には、スタチン系
のコレステロール合成阻害剤とフィブラート系のトリグ
リセリド低下剤が併用されることが多いが、この場合コ
レステロール合成抑制作用が相加又は相乗的に増強され
ることに起因する重篤な副作用が出現する場合があるこ
とが報告されている。

【０００５】これに対し、ＭＴＰ阻害剤はメカニズムが
明確で従来のトリグリセリド低下剤よりも強力に血清中
トリグリセリド量を下げることができ、更にトリグリセ
リドと伴にコレステロールも同時に下げることが予測さ
れるため、コレステロールとトリグリセリドの両方が高
値を示すIIb型高脂血症患者を含めた幅広い臨床適応が
期待されている。

【０００６】しかしながら、ＭＴＰ阻害剤としては、こ
れまでに僅かな報告があるだけで（特開平６−３８７６
１号公報、特開平７−１６５７１２号公報）、未だ臨床
に応用されている薬剤は存在しない。

【０００７】従って本発明の目的は、ＭＴＰ阻害作用を
有し、高脂血症予防治療用の医薬として用いることので
きる新規な化合物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を重ね、種々の化合物を合成し検討
した結果、特定のアミノメチル環状アミン化合物が優れ
たＭＴＰ阻害活性を有し、またアポＢリポ蛋白質の分泌
も阻害し、高脂血症や動脈硬化症の予防及び治療薬とし
て有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００９】すなわち、本発明は次の一般式（１）：

【００１０】

【化４】

【００１１】〔式中、Ｒ¹ はＲ⁴ＣＯ−又はＲ⁴ＳＯ₂−
（ここでＲ⁴ はアルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラ
ルキル基（これらの基は置換基を有していてもよい）を
示す）を示し；Ｒ² は水素原子を示すか、アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテ
ロアラルキル基（これらの基は置換基を有していてもよ
い）を示し；また、

【００１２】

【化５】

【００１３】（ここで、Ａｒ₁ は置換基を有していても
よい芳香環を示し、ＺはＣＨＲ⁵（ここでＲ⁵ は水素原
子又はアルキル基を示す）、ＣＯ又はＳＯ₂ を示す）を
示してもよく；Ｒ³ はアラルキル基、ヘテロアラルキル
基、Ｎ−アリールカルバモイルアルキル基、ジアリール
アルキル基、ジヘテロアリールアルキル基、アリール−
シクロアルキル−アルキル基、アリールアルカノイル
基、ヘテロアリールアルカノイル基（これらの基は置換
基を有していてもよい）又は

【００１４】

【化６】

【００１５】（ここで、ｌは１〜７の数を、Ａは単結
合、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−
又はＳを、Ｒ⁶ は水素原子、アルキル基、カルボキシル
基又は置換基を有していてもよいＮ−アルキルカルバモ
イル基を、Ａｒ₂ 及びＡｒ₃ はそれぞれベンゼン環、ピ
リジン環、チオフェン環又はフラン環を示す）を示し；
ＸはＣＨＲ⁷（ここでＲ⁷ は水素原子又はアルキル基を
示す）又はＯを示し；ｍは１又は２を示し；ｎは１〜３
の数を示す〕で表されるアミノメチル環状アミン化合物
又はその塩を提供するものである。

【００１６】また、本発明は上記アミノメチル環状アミ
ン化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するも
のである。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明化合物を示す一般式（１）
中、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ で示されるアルキ
ル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアル
キル基が挙げられるが、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のアルキル基が特に好ましい。好ましいアルキル基の
例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げ
られる。

【００１８】Ｒ⁴ で示されるシクロアルキル基として
は、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられるが、
炭素数４〜６のシクロアルキル基がより好ましく、シク
ロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が
特に好ましい。

【００１９】Ｒ² 及びＲ⁴ で示されるアリール基として
は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、例
えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。また、Ｒ
² 及びＲ⁴ で示されるヘテロアリール基としては、窒素
原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有する５〜１４
員の単環又は縮合環のヘテロアリール基が挙げられ、例
えばピリジル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル
基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリ
ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピラジル基、ピ
リダジニル基、ベンゾピラニル基、キノリル基、フタラ
ジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナ
ゾリニル基、シンノリニル基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ で示されるアラルキル
基としては、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_{1- 6}アルキル基が挙げ
られ、このうちフェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル
−Ｃ_1-6アルキル基がより好ましく、フェニルＣ_1-6アル
キル基が特に好ましい。特に好ましいアラルキル基の例
としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フ
ェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニ
ルペンチル基等が挙げられる。

【００２１】Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ で示されるヘテロアラ
ルキル基としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を
１〜３個有する５〜１４員の単環又は縮合環のヘテロア
リール−Ｃ_1-6アルキル基が挙げられ、例えばピリジル
−Ｃ_1-6アルキル基、チエニル−Ｃ_1-6アルキル基、フラ
ニル−Ｃ_1-6アルキル基、ピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、
ピラゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、イソチアゾリル−Ｃ_1-6
アルキル基、イソオキサゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、チ
アゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、オキサゾリル−Ｃ _1-6アル
キル基、ピラジル−Ｃ_1-6アルキル基、ピリダジニル−
Ｃ_1-6アルキル基、ベンゾピラニル−Ｃ_1-6アルキル基、
キノリル−Ｃ_1-6アルキル基、フタラジニル−Ｃ_1-6アル
キル基、ナフチリジニル−Ｃ_1-6アルキル基、キノキサ
リニル−Ｃ _1-6アルキル基、キナゾリニル−Ｃ_1-6アルキ
ル基、シンノリニル−Ｃ_1-6アルキル基等が挙げられ
る。より具体的には、２−ピリジルメチル基、３−ピリ
ジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリ
ジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−
（４−ピリジル）エチル基、３−（２−ピリジル）プロ
ピル基、３−（３−ピリジル）プロピル基、３−（４−
ピリジル）プロピル基、４−（２−ピリジル）ブチル
基、４−（３−ピリジル）ブチル基、４−（４−ピリジ
ル）ブチル基、５−（２−ピリジル）ペンチル基、５−
（３−ピリジル）ペンチル基、５−（４−ピリジル）ペ
ンチル基等が挙げられる。

【００２２】Ｒ³ で示されるＮ−アリールカルバモイル
アルキル基としては、Ｎ−アリールカルバモイル−Ｃ
_1-6アルキル基が挙げられ、より具体的にはＮ−フェニ
ルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ−フェニルカルバモ
イル）エチル基、３−（Ｎ−フェニルカルバモイル）プ
ロピル基、４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ブチル
基、５−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ペンチル基、
Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイルメチル基、２−（Ｎ，
Ｎ−ジフェニルカルバモイル）エチル基、３−（Ｎ，Ｎ
−ジフェニルカルバモイル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジフェニルカルバモイル）ブチル基等が挙げられる。Ｒ
³ で示されるジアリールアルキル基としては、ジフェニ
ル−Ｃ_1-6アルキル基が挙げられ、より具体的には、ベ
ンズヒドリル基、２，２−ジフェニルエチル基、３，３
−ジフェニルプロピル基、４，４−ジフェニルブチル
基、５，５−ジフェニルペンチル基等が挙げられる。Ｒ
³ で示されるジヘテロアリールアルキル基としては、ジ
−（窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有する
５〜１４員の単環又は縮合環のヘテロアリール）−Ｃ
_1-6−アルキル基が挙げられ、例えばジピリジル−Ｃ_1-6
アルキル基、ジチエニル−Ｃ_{1 -6}アルキル基、ジフラニ
ル−Ｃ_1-6アルキル基、ジピロリル−Ｃ_1-6アルキル基、
ジイミダゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ジトリアゾル−Ｃ
_1-6アルキル基、ジピラゾリル−Ｃ_1-6アルキル基、ジピ
リミジニル−Ｃ_1-6アルキル基、ジピリダジニル−Ｃ_1-6
アルキル基等が挙げられ、このうち、ジピリジル−Ｃ
_1-6アルキル基がより好ましく、特に好ましい例として
はジピリジルメチル基、２，２−ジピリジルエチル基、
３，３−ジピリジルプロピル基、４，４−ジピリジルブ
チル基、５，５−ジピリジルペンチル基、４，４−ジイ
ミダゾリルブチル基、４，４−ジトリアゾリルブチル
基、４，４−ジピラゾリルブチル基、４，４−ジピリミ
ジニルブチル基、４，４−ジピリダジニルブチル基、４
−ピリジル−４−イミダゾリルブチル基、４−ピリジル
−４−トリアゾリルブチル基、４−ピリジル−４−ピラ
ゾリルブチル基、４−ピリジリル−４−ピリミジニルブ
チル基、４−ピリジル−４−ピリダジニルブチル基等が
挙げられる。

【００２３】Ｒ³ で示されるアリール−シクロアルキル
−アルキル基としては、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_3-8シクロ
アルキル−Ｃ_1-6アルキル基が挙げられ、例えばフェニ
ル−Ｃ _3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基が挙げられ
る。具体例としては、フェニルシクロプロピルメチル
基、２−フェニル−２−シクロプロピルエチル基、３−
フェニル−３−シクロプロピルプロピル基、４−フェニ
ル−４−シクロプロピルブチル基、５−フェニル−５−
シクロプロピルペンチル基、フェニルシクロブチルメチ
ル基、２−フェニル−２−シクロブチルエチル基、３−
フェニル−３−シクロブチルプロピル基、４−フェニル
−４−シクロブチルブチル基、５−フェニル−５−シク
ロブチルペンチル基、フェニルシクロペンチルメチル
基、２−フェニル−２−シクロペンチルエチル基、３−
フェニル−３−シクロペンチルプロピル基、４−フェニ
ル−４−シクロペンチルブチル基、５−フェニル−５−
シクロペンチルペンチル基、フェニルシクロヘキシルメ
チル基、２−フェニル−２−シクロヘキシルエチル基、
３−フェニル−３−シクロヘキシルプロピル基、４−フ
ェニル−４−シクロヘキシルブチル基、５−フェニル−
５−シクロヘキシルペンチル基等が挙げられる。

【００２４】Ｒ³ で示されるアリールアルカノイル基と
しては、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_2-7アルカノイル基が挙げ
られ、このうちフェニル−Ｃ_2-7アルカノイル基がより
好ましく、具体例としては、フェニルアセチル基、３−
フェニルプロピオニル基、４−フェニルブチリル基、５
−フェニルバレリル基が挙げられる。ヘテロアリールア
ルカノイル基としては、ヘテロアリール−Ｃ_2-7アルカ
ノイル基が挙げられ、このうちピリジル−Ｃ_2-7アルカ
ノイル基、チエニル−Ｃ_2-7アルカノイル基、フラニル
−Ｃ_2-7アルカノイル基、ピロリル−Ｃ_2-7アルカノイル
基、チアゾリル−Ｃ_1-6アルカノイル基、オキサゾリル
−Ｃ_1-6アルカノイル基、ピラジニル−Ｃ_{1- 6}アルカノイ
ル基、ピリダジニル−Ｃ_1-6アルカノイル基等が挙げら
れる。このうち、更にピリジル−Ｃ_2-7アルカノイル基
が好ましく、具体的にはピリジルアセチル基、３−ピリ
ジルプロピオニル基、４−ピリジルブチリル基、５−ピ
リジルバレリル基等が挙げられる。

【００２５】Ｒ⁶ で示されるＮ−アルキルカルバモイル
基としては、Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基が好まし
く、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイ
ル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバ
モイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基等が挙げられ
る。Ａｒ₁で示される芳香環としては、炭素数５〜１４
の芳香環が挙げられ、具体的にはベンゼン、ナフタレ
ン、チオフェン等が挙げられる。

【００２６】前記のアルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロア
ラルキル基、芳香環、ジアリールアルキル基、ジヘテロ
アリールアルキル基、アリール−シクロアルキル−アル
キル基、アリールアルカノイル基、ヘテロアリールアル
カノイル基又はＮ−アルキルカルバモイル基には、１〜
６個の置換基が置換していてもよい。ここで、アルキル
基又はシクロアルキル基に置換し得る基としては、ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシル基、シアノ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル
基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。また、前記の
アリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、ジア
リールアルキル基、ジヘテロアリールアルキル基、アリ
ール−シクロアルキル−アルキル基、アリールアルカノ
イル基、ヘテロアリールアルカノイル基又は芳香環に置
換し得る基しとては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6
アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシル基、モノ−、ジ−若し
くはトリ−ハロゲノ−アルキル基、ニトロ基、アリール
基（フェニル基、ナフチル基など）、置換アリール基
（ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシル基、モノ−、ジ−若しくはトリハロゲノアル
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフィニ
ル基、スルホニル基、スルファモイル基、アルカノイル
基及びアリロイル基から選ばれる１〜３個が置換したフ
ェニル基、ナフチル基など）等が挙げられる。ここで、
アラルキル基にアリール基が置換した場合の好ましい例
としては、２，３−ジフェニルプロピル基、３，４−ジ
フェニルブチル基、４，５−ジフェニルペンチル基、
２，４−ジフェニルブチル基、２，５−ジフェニルペン
チル基、３，５−ジフェニルペンチル基、３−ナフチル
−３−フェニルプロピル基、４−ナフチル−４−フェニ
ルブチル基、５−ナフチル−５−フェニルペンチル基、
３−ナフチル−４−フェニルブチル基、４−ナフチル−
３−フェニルブチル基、４−ナフチル−５−フェニルペ
ンチル基、５−ナフチル−４−フェニルペンチル基等が
挙げられ、また、ヘテロアラルキル基にアリール基が置
換した場合の好ましい例としては、例えば、フェニルピ
リジルメチル基、２−フェニル−２−ピリジルエチル
基、３−フェニル−３−ピリジルプロピル基、４−フェ
ニル−４−ピリジルブチル基、５−フェニル−５−ピリ
ジルペンチル基、４−フェニル−４−イミダゾリルブチ
ル基、４−フェニル−４−トリアゾリルブチル基、４−
フェニル−４−ピラゾリルブチル基、４−フェニル−４
−ピリミジニルブチル基、４−フェニル−４−ピダジニ
ルブチル基、４−ナフチル−４−イミダゾリルブチル
基、２−フェニル−３−ピリジルプロピル基、３−フェ
ニル−４−ピリジルブチル基、４−フェニル−５−ピリ
ジルペンチル基、３−フェニル−２−ピリジルプロピル
基、４−フェニル−３−ピリジルブチル基、５−フェニ
ル−４−ピリジルペンチル基等が挙げられる。前記Ｎ−
アルキルカルバモイル基に置換し得る基としては、ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシル基、シアノ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル
基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。

【００２７】Ｒ¹ としては、Ｒ⁴ＣＯ−がより好まし
く、特にＲ⁴ が置換基を有していてもよいアリール基又
は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である場
合が好ましい。Ｒ² としては水素原子又はアルキル基が
好ましい。また、ＸとしてはＣＨ₂又はＯが好ましい。
Ｒ³ としては、置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換
を有していてもよいジアリールアルキル基、又は基
（ｂ）である場合がより好ましく、基（ｂ）である場合
が特に好ましい。ここで基（ｂ）のうち、Ａとしては単
結合又は−ＣＨ₂−がより好ましく；Ａｒ₂及びＡｒ₃と
しては一方がベンゼン環で、他方がベンゼン環、ピリジ
ン環、チオフェン環又はフラン環であるのがより好まし
く；Ｒ⁶ としては１〜３個のハロゲン原子が置換してい
てもよいＮ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基又は水素原
子がより好ましい。

【００２８】本発明化合物（１）の塩としては、薬学的
に許容される塩であれば特に制限されないが、例えばリ
チウム、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩、並びに亜鉛又はアルミニウム塩、及びアンモニウ
ム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、
ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビ
エチルアミンなどの他のカチオン塩；並びに医薬的に許
容し得るアニオン塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アルギニン、リシン、
アラニンなどの天然アミノ酸塩等をも包含する。

【００２９】また、本発明化合物（１）又はその塩に
は、水和物に代表される溶媒和物も含む。更に、本発明
化合物（１）には、種々の異性体が含まれる。

【００３０】本発明化合物（１）又はその塩は、例えば
次の製法（Ｉ）〜製法（IV）のいずれかの方法に従って
製造される。

【００３１】製法（Ｉ）：

【００３２】

【化７】

【００３３】〔式中、Ｚ¹ 及びＺ² はそれぞれ異なるア
ミノ保護基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、ｍ及びｎは前記と同じ〕

【００３４】すなわち、化合物（Ａ）を原料とし、２つ
のアミノ基をそれぞれ保護し、次いで環状アミノ基のみ
を脱保護して化合物（Ｄ）とし、これに基Ｒ³ を導入し
て化合物（Ｅ）とし、脱保護後基Ｒ¹ を導入することに
より化合物（１）が製造される。

【００３５】Ｚ¹ で示される保護基としては、アラルキ
ル基が好ましく、特にベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基等の水素添加により脱離し得る基が好ましい。一方、
Ｚ²で示される保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニル
メトキシカルボニル基、アントリルメトキシカルボニル
基等の加水分解により脱離し得る基が好ましい。

【００３６】化合物（Ａ）の保護反応は、例えば化合物
（Ａ）にベンジルハライド等をトリエチルアミン等の三
級アミン類の存在下０〜１５０℃で反応させることによ
り行なわれる。また、化合物（Ｂ）の保護反応は、例え
ば化合物（Ｂ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
などの酸無水物を反応させることにより行なわれる。

【００３７】Ｚ¹ の脱離反応は、通常、接触還元、例え
ばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素などの金
属触媒の存在下に水素化することにより行なわれる。

【００３８】化合物（Ｄ）へのＲ³ の導入は、通常のア
ルキル化反応、例えば化合物（Ｄ）とＲ³−Ｈａｌ等の
ハロゲン化物を、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン等の三級ア
ミン類の存在下、２−プロパノール、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等の溶液中、室温〜１５０℃程度の温度で反応させるこ
とにより行なうことができる。

【００３９】Ｚ² の脱離反応は、例えば塩酸、酢酸等を
含む含水アルコール類又はジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類中、室温程度で１〜１０時間程度反
応させることにより行なうことができる。

【００４０】化合物（Ｆ）へのＲ¹ の導入は、通常のア
シル化反応、例えばＲ¹−Ｈａｌ等の酸ハロゲン化物と
化合物（Ｆ）を、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン等の芳香属炭化水素類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒中、０℃〜室温においてピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチル
アミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基の存在下又は非存在下に−７０〜１００℃
で反応させることにより、あるいはギ酸、酢酸等の酸又
はそれらの酸無水物を室温〜１５０℃で反応させること
により行なうこともできる。

【００４１】製法（II）：

【００４２】

【化８】

【００４３】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ、ｍ、ｎ、
Ｚ¹ 、Ｚ² 及びＨａｌは前記と同じ〕

【００４４】すなわち、化合物（Ａ）における環状アミ
ノ基のみを保護し、これにＲ¹ を導入し、次いでその保
護基を脱離した後Ｒ³ を導入することにより化合物
（１）が製造される。

【００４５】上記反応における保護、脱保護、Ｒ¹ の導
入及びＲ² の導入の反応はいずれも前記製法（II）と同
様の方法により行なわれる。

【００４６】製法（III）：

【００４７】

【化９】

【００４８】〔式中、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｚ¹ 、Ａｒ₁ 、Ｒ³
及びＨａｌは前記と同じ〕

【００４９】すなわち、化合物（Ｊ）の環状アミノ基を
保護した後イミド化して化合物（Ｌ）とし、この化合物
のカルボニル基を還元して化合物（Ｍ）とした後、水素
添加することにより脱保護を行ない、次いでＲ³ を導入
することにより化合物（１ａ）を製造することができ
る。

【００５０】上記反応中、イミド化反応は、化合物
（Ｋ）とジカルボン酸無水物を１００〜２００℃の高温
で反応させるか、あるいはジカルボン酸無水物を室温で
反応させて得られるカルボン酸アミドを無水酢酸中で加
熱させることにより行なわれる。また、上記反応におけ
る保護、Ｒ³ の導入及び脱保護は、前記製法（Ｉ）と同
様にして行なわれる。

【００５１】製法（IV）：

【００５２】

【化１０】

【００５３】〔式中、Ｒ⁸ はカルボキシ保護基を示し、
Ｘ、ｍ、ｎ、Ｚ¹ 、Ｚ² 、Ｒ³ 、Ｈａｌ及びＡｒ₁ は前
記と同じ〕

【００５４】すなわち、化合物（Ｊ）を原料としアミノ
保護をして化合物（Ｏ）を得、更に脱保護して化合物
（Ｐ）とし、これにＲ³ を導入して化合物（Ｑ）とした
後脱保護して化合物（Ｒ）を得る。この化合物（Ｒ）に
スルホニル化剤を反応させて化合物（１ｂ）を得、カル
ボキシ保護基を脱保護することにより化合物（１ｃ）が
得られ、更にこれを環化せしめることにより化合物（１
ｄ）が得られる。Ｒ⁸ で示されるカルボキシ保護基とし
ては、カルボン酸エステルのエステル残基を示し、比較
的容易に開裂して、対応する遊離カルボキシル基を生じ
る任意のものを意味する。具体例としては、例えば低級
アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等）等の加水分解により脱離する基が挙げられ
る。

【００５５】上記反応における保護、脱保護及びＲ³ の
導入は前記製法（Ｉ）と同様にして行なうことができ
る。化合物（Ｒ）のスルホニル化反応は、スルホン化剤
を使用する以外は前記Ｒ¹ の導入反応と同様にして行な
われる。また、カルボキシ保護基の脱離反応は、例えば
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在
下あるいは、例えば塩酸、酢酸等の酸の存在下に通常の
加水分解条件で行なわれる。更に化合物（１ｃ）の環化
反応は、例えば酢酸塩及び無水酢酸の存在下に加熱すれ
ばよい。

【００５６】本発明化合物（１）の塩への変換は、常法
に従い反応混合物に酸又は塩基を反応させて中和するこ
とにより行なわれる。また、反応混合物からの目的物の
単離は、再結晶、クロマトグラフィー等の通常の手段で
行なわれる。

【００５７】得られた本発明化合物（１）又はその塩
は、優れたＭＴＰ阻害作用を有し、高脂血症予防治療
剤、動脈硬化症予防治療剤等の医薬として有用である。

【００５８】本発明化合物（１）又はその塩を医薬とし
て使用する場合、注射、経直腸等の非経口投与、固形若
しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得
る担体と共に組成物として処方することができる。

【００５９】注射剤のための本発明による組成物の形態
としては、製薬上許容し得る無菌水、非水溶液、懸濁液
又は乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレ
イン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられ
る。このような組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤等の補助剤をも含有することができる。これらの組
成物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、
又は使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可能
な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混
入することにより滅菌することができる。

【００６０】経口投与のための固形製剤としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。こ
の固形製剤の調製に際しては、一般に本発明化合物を少
なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳
糖、でんぷん等と混和する。この製剤は、また通常の製
剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢
剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を包含させる
ことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、
緩衝剤をも包含し得る。錠剤及び丸剤には更に腸溶性被
膜を施すこともできる。

【００６１】経口投与のための液体製剤としては、当業
者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む
製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシール剤等が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加
えて、組成物には湿潤剤、乳化、懸濁剤、甘味剤、調味
剤、香味剤等の補助剤をも配合することができる。経直
腸投与のための製剤の場合、本発明化合物に加えてカカ
オ脂、坐剤ワックス等の賦形剤を含有するのが好まし
い。

【００６２】本発明化合物（１）又はその塩の投与量
は、投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期
間及びその他の要因によって左右されるが、一般に一日
当り約０．１〜１００mg／kg、特に約０．５〜５０mg／
kgが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回
に分割して投与することもできる。

【００６３】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。

【００６４】参考例１ １−ベンジル−３−アミノメチルピペリジン（１） ３−アミノメチルピペリジン１０ｇをクロロホルム１０
０mlに溶解し、トリエチルアミン１２．３mlを加え、氷
冷下、臭化ベンジル５．２mlを滴下した。室温で一晩攪
拌した後、２規定塩酸で酸性にしてクロロホルム５０ml
で３回洗浄した。水層を２規定水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にしてクロロホルム５０mlで３回抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、油状の標題化合物を得た（８．８ｇ）。

【００６５】実施例１ Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジニルメチル）カルバ
ミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（２） 参考例１で得られた１−ベンジル−３−アミノメチルピ
ペリジン（８．８ｇ）をクロロホルム５０mlに溶解し、
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（７．３ｇ）を
加えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてクロロホルム５０mlで３回抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム）により精製した。ヘキサン
で再結晶し、無色粉末の標題化合物を得た（５．５ｇ，
収率５９％）。

【００６６】参考例２ （３−ピペリジニルメチル）カルバミン酸 １，１−ジ
メチルエチルエステル（３） 実施例１で得られた化合物（２）（２．５ｇ）をエタノ
ール（５０ml）に溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭
素（０．２５ｇ）を加え、水素置換した。室温で２日間
攪拌した後、２０％水酸化パラジウム−炭素をメンブラ
ンフィルターで濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して油状
の標題化合物を得た（１．７５ｇ，収率１００％）。

【００６７】実施例２ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ
キサミド（４） 参考例２で得られた化合物（３）（２．１４ｇ）とＮ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−（４−ブロ
モブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
（４．１２ｇ）を２−プロパノール（１５０ml）に溶解
し、炭酸カリウム（１．６６ｇ）を加えた。加熱還流下
１日攪拌した後、溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（３０ml）を加えて、クロロホルム（２０m
l）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム−メタノー
ル）により精製し、油状の標題化合物を得た（５．５
ｇ，収率９８％）。

【００６８】参考例３ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（アミノメチル）ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミド（５） 実施例２で得られた化合物（４）（５．５ｇ）に４規定
塩酸−ジオキサン（５ml）を加えた。室温で３０時間
攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエー
テルを加え生成した固体を濾取し、淡黄色粉末の標題化
合物を得た（４．０５ｇ，収率７８％）。

【００６９】実施例３（１） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（ベンゾイルアミノメチル）ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（６） 参考例３で得られた化合物（５）（０．１１ｇ）をクロ
ロホルム（１０ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．
１ml）を加えた。撹拌下、室温で塩化ベンゾイル（２８
μｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）を加え、クロロ
ホルム（２０ml）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残査を
クロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加えて
生成した固体を濾取し、標題化合物を得た（３３mg，収
率３０％）。

【００７０】性状：淡桃色粉末 融点：１２５．３〜１２８．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６４−０．８２（２
Ｈ，ｍ），１．０３−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．６０
−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．２０（２Ｈ，
ｍ），２．３０−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．５１−
２．７９（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．６０（３Ｈ，
ｍ），３．６０−３．７９（３Ｈ，ｍ），５．３７（１
Ｈ，ｂｒｔ），７．３０−７．６２（９Ｈ，ｍ），７．
７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）

【００７１】実施例３（２）〜（９） 実施例３（１）
に従い、下記化合物（７）〜（１４）を合成した。

【００７２】実施例３（２） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［（３−フェニルプロピオニル）アミノメチル］
ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ
キサミド（７） 性状：淡桃色アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６２−０．８３（２
Ｈ，ｍ），１．０３−２．７６（１８Ｈ，ｍ），２．９
３−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．８０（２
Ｈ，ｍ），４．２８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．３８
（１Ｈ，ｂｒｔ），７．３０−７．７３（１１Ｈ，
ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）

【００７３】実施例３（３） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（１−ナフトイルアミノメチル）ピペリジノ］ブ
チル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（８） 性状：淡桃色粉末 融点：１２１．５〜１２６．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６５−０．８６（２
Ｈ，ｍ），１．０８−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．５４
−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９９（２Ｈ，
ｍ），１．９９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３０−
２．８０（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．８３（６Ｈ，
ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｔ），６．８７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．３０−８．０５（１５Ｈ，ｍ）

【００７４】実施例３（４） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（ニコチノイルアミノメチル）ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（９） 性状：無色粉末 融点：１８０℃分解¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．５７−１．００（３
Ｈ，ｍ），１．０５−３．００（１５Ｈ，ｍ），３．５
７−３．８３（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ
ｔ），７．３０−７．６８（１０Ｈ，ｍ），７．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）

【００７５】実施例３（５） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（テノイルアミノメチル）ピペリジノ］ブチル］
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１０） 性状：淡桃色粉末 融点：９６．８〜１００．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６８−０．８０（２
Ｈ，ｍ），１．０５−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．５１
−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−２．０８（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６０−
３．７９（３Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｔ），
６．９９−７．７４（１３Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例３（６） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（ブタノイルアミノメチル）ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１１） 性状：無色粉末 融点：１１１．３〜１１５．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６６−０．８０（２
Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
１．０５−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４５−２．７０
（１６Ｈ，ｍ），３．００−３．４２（３Ｈ，ｍ），
３．５９−３．８３（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂ
ｒｔ），６．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．７
０（６Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ）

【００７７】実施例３（７） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（ヘキサノイルアミノメチル）ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１２） 性状：淡褐色アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６５−０．８３（２
Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），
１．０４−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．４２
（４Ｈ，ｍ），１．４２−２．００（７Ｈ，ｍ），２．
１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０−２．５
３（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．７６（２Ｈ，ｍ），
２．９５−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．８０
（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｔ），７．３１−
７．６２（６Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）

【００７８】実施例３（８） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（シクロブタンカルボニルアミノメチル）ピペリ
ジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミ
ド（１３） 性状：淡桃色アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．５８−０．８０（２
Ｈ，ｍ），１．０２−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４９
−２．７１（１７Ｈ，ｍ），２．８５−３．３６（４
Ｈ，ｍ），３．５７−３．８５（２Ｈ，ｍ），５．３８
（１Ｈ，ｂｒｔ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３
２−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）

【００７９】実施例３（９） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペリジ
ノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
（１４） 性状：淡桃色粉末 融点：９２．５〜９５．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６３−０．８７（２
Ｈ，ｍ），１．０７−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５２
−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７３−２．１２（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．７８（８Ｈ，ｍ），２．９５−
３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．５０（１Ｈ，
ｍ），３．５７−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｂｒｔ），７．３２−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．
８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００８０】実施例４（１） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１５） ４−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン
酸をクロロホルム（５ml）に溶解し、ジメチルホルムア
ミド（０．１ml）を加えた。室温でオキサリルクロリド
（０．２ml）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、溶
媒と過剰のオキサリルクロリドを減圧留去して酸クロリ
ドを得た。残渣をクロロホルム（３ml）に溶解した。参
考例（３）で得られた化合物（５）をクロロホルム（１
０ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ml）を加え
た。室温で上記の酸クロリドのクロロホルム溶液を滴下
した。室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２０ml）を加え、クロロホルム（２０ml）
で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。その後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム−メタノ
ール）により精製を行い、溶媒を減圧留去した。残査を
クロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加えて
生成した固体を濾取し、標題化合物を得た（２０mg，収
率１５％）。

【００８１】性状：淡桃色粉末 融点：１０１．９〜１０３．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６３−０．８６（２
Ｈ，ｍ），０．９４−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４０
−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．７１（６Ｈ，
ｍ），２．７１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．５９−
３．８３（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｔ），
７．０４−７．７２（１４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）

【００８２】実施例４（２） 実施例４（１）に従い、
下記化合物（１６）を合成した。 Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボニル）アミノメチル］ピペリジノ］ブチル］−９
Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１６） 性状：無色粉末 融点：１０３．８〜１０７．１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．５８−０．８１（２
Ｈ，ｍ），１．０１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．２８
−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．８５（６Ｈ，
ｍ），２．９６−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．５３−
３．８１（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．４６（１Ｈ，
ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｔ），７．３０−７．６３
（１２Ｈ，ｍ）

【００８３】参考例４ N-［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−３−イル］メチル−［４’−（トリフルオロ）メチル
ビフェニル−２−イル］カルボキサミド（１７） ３−アミノメチルピペリジン（２．３ｇ）をクロロホル
ム（３０ml）に溶解し、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート（３．８ｇ）を加え、同温で１時間、室
温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、留去して油状の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−アミノメチルピペリジンを約２ｇ得た。４’−ト
リフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１．５
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ml）をク
ロロホルム（２０ml）に懸濁し、これにオキサリルクロ
リド（３ml）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留
去し、得られた油状物をクロロホルム（２０ml）に溶解
して酸クロリドの溶液とした。先に得た油状の１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジ
ン（約２ｇ）、トリエチルアミン（３．３ｇ）をクロロ
ホルム（２０ml）に溶解し、氷冷下酸クロリドの溶液を
滴下した。室温で２時間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、次いで１０％クエン酸水溶液で２
回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
留去した。得られた油状物をジイソプロピルエーテルよ
り結晶化して標題化合物を２．１ｇ得た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１０−
１．５５（５Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５
３−３．５８（６Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ），
７．３５−７．６９（８Ｈ，ｍ）

【００８５】参考例５ Ｎ−（ピペリジン−３−イル）メチル−［４’−（トリ
フルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボキサミ
ド（１８） 参考例４で得られた化合物（１７）（１．５ｇ）を１，
４−ジオキサン（１０ml）に懸濁し、４規定塩酸 １，
４−ジオキサン溶液（１０ml）を加え室温で９０分間攪
拌した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し留去した。得られた油状物をジイソ
プロピルエーテルより結晶化して標題化合物を０．９１
ｇ得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８０−
０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．５６（４Ｈ，
ｍ），２．０４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４０−
２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．１８（３Ｈ，
ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．３４−７．７１
（８Ｈ，ｍ）

【００８７】実施例５（１） Ｎ−（１−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ルピペリジン−３−イル）メチル−［４’−（トリフル
オロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボキサミド
（１９） 参考例５で得られた化合物（１８）（２００mg）、炭酸
カリウム（７０mg）及び４’−ブロモメチル−２−シア
ノビフェニル（１４０mg）をアセトニトリル（５ml）に
加え、４時間加熱還流した。放冷後、クロロホルム（５
０ml）を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１
０％クエン酸水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた油状物をシ
リカゲルカラム（溶出溶媒；３％メタノール／クロロホ
ルム）で分離し、ジイソプロピルエーテルより結晶化し
て標題化合物を１２０mg得た。

【００８８】性状：無色粉末 融点：１２８〜１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８７−０．９２（１
Ｈ，ｍ），１．３１−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．４８
−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（２Ｈ，
ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．３１−７．７８（１６Ｈ，ｍ）

【００８９】実施例５（２） 実施例５（１）に従い、
下記化合物（２０）を合成した。 Ｎ−エチル−９−［４−［３−［［４’−（トリフルオ
ロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニルアミノメ
チル］ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボキサミド（２０） 性状：無色粉末 融点：１２４〜１２６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６４−０．７３（２
Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４
７−２．５１（１５Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（４
Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ），５．９８（１Ｈ，
ｂｒ），７．３５−７．７８（１６Ｈ，ｍ）

【００９０】実施例６（１） Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）ピペリジン−３−イ
ル］メチル−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニ
ル−２−イル］カルボキサミド塩酸塩（２１） 参考例５で得られた化合物（１８）（３６０mg）、炭酸
カリウム（１４０mg）及びジフェニルメチルブロミド
（２６０mg）をアセトニトリル（１０ml）に加え、２時
間加熱還流し、その後室温で一晩攪拌した。クロロホル
ム（５０ml）を加えて水、１０％クエン酸水溶液で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留
去した。得られた油状物をシリカゲルカラム（３％メタ
ノール／クロロホルム）で分離した。得られた油状物に
４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ml）を加えて、
溶媒を留去した。得られた泡状物をジイソプロピルエー
テルより結晶化して標題化合物を４００mg得た。

【００９１】性状：無色粉末 融点：１５５〜１５７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９８−１．０４（１
Ｈ，ｍ），１．６８−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３２
−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．５５（３Ｈ，
ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．８２
（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．６３（１６Ｈ，ｍ），
７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ）

【００９２】実施例６（２）〜（４） 実施例６（１）
に従い、下記化合物（２２）〜（２４）を合成した。 実施例６（２） Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イ
ル］メチル−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニ
ル−２−イル］カルボキサミド塩酸塩（２２）性状：無
色粉末 融点：２０７〜２０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９４−１．０４（１
Ｈ，ｍ），１．６２−２．４７（８Ｈ，ｍ），２．９０
−３．５４（６Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ），
７．２０−７．６７（１３Ｈ，ｍ）

【００９３】実施例６（３） Ｎ−（１−ブチルピペリジン−３−イル）メチル−
［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イ
ル］カルボキサミド塩酸塩（２３） 性状：無色粉末 融点：１９０〜１９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９３−０．９８（２
Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３
２−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８７（４
Ｈ，ｍ），２．２１−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０６
−３．５５（５Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ），
７．３３−７．７０（８Ｈ，ｍ）

【００９４】実施例６（４） Ｎ−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）ピペリジン
−３−イル］メチル−［４’−（トリフルオロメチル）
ビフェニル−２−イル］カルボキサミド（２４）性状：
無色粉末 融点：６０〜６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．８６−０．９２（１
Ｈ，ｍ），１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１０
−２．７５（８Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（３Ｈ，
ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．９２（１
Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．５
４（１８Ｈ，ｍ）

【００９５】実施例７ Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−３−イ
ル］メチル−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニ
ル−２−イル］カルボキサミド（２５） 参考例５で得られた化合物（１８）（３６０mg）、トリ
エチルアミン（１００mg）をクロロホルム（１０ml）に
溶解し、氷冷下フェニルアセチルクロリド（１５０mg）
を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応液を１０％クエ
ン酸水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
（溶出溶媒；３％メタノール／クロロホルム）で分離
し、酢酸エチルより結晶化して標題化合物を８０mg得
た。

【００９６】性状：無色粉末 融点：１２５〜１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９８−１．５２（６
Ｈ，ｍ），２．６６−３．３２（５Ｈ，ｍ），３．６６
（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−
７．６８（１３Ｈ，ｍ）

【００９７】実施例８ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）アミノメチル］ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フ
ルオレン−９−カルボキサミド（２６） ３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノメチルピペリジン（０．５ｇ）、Ｎ−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９
−（４−ヨードブチル）−９−カルボキサミド（０．４
７ｇ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ）をアセトニトリル
（１０ml）に加え、３０分間加熱還流した。放冷後、反
応液にクロロホルム（５０ml）を加え、水、次いで１０
％クエン酸水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムで分離し、泡状の標題化合物を０．６８ｇ得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６２−
０．７５（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５
３−２．４７（１３Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），
２．８５−３．３２（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６
（３Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．３５−
７．５４（６Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（２Ｈ，
ｍ）

【００９９】参考例６ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（メチルアミノメチル）ピペリジノ］ブチル］−
９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（２７） 実施例７で得られた化合物（２６）（０．６８ｇ）を
１，４−ジオキサン（５ml）に溶解し、４規定塩酸
１，４−ジオキサン溶液（５ml）を加え室温で一晩攪拌
した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム（５０ml）に
溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去して油状の
標題化合物を０．６ｇ得た。

【０１００】実施例９（１） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［［Ｎ−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェ
ニル−２−イル］カルボニル−Ｎ−メチル］アミノメチ
ル］ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カ
ルボキサミド（２８） ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
（２００mg）をクロロホルム（１０ml）に懸濁し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０（ｌ）、オキサリルク
ロリド（１．０ml）を加え、室温で２時間攪拌した。溶
媒を留去し、クロロホルム（１０ml）に溶解して酸クロ
リド溶液とした。参考例６で得られた化合物（２７）
（０．６ｇ）とトリエチルアミン（０．１５ｇ）をクロ
ロホルム（１０ml）に溶解し、氷冷下、先に調製した酸
クロリド溶液を滴下して室温で２日間攪拌した。反応液
を１０％クエン酸水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムで分離し、ジイソプロピルエーテルより結晶化し
て標題化合物を８０mg得た。

【０１０１】性状：無色粉末 融点：１０５〜１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６２−０．７８（２
Ｈ，ｍ），１．２８−２．２４（１０Ｈ，ｍ），２．４
０−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．９８−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６２−
３．７５（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ），７．
２６−７．７９（１６Ｈ，ｍ）

【０１０２】実施例９（２）〜（３） 実施例９（１）
に従い、下記化合物（２９）〜（３０）を合成した。 実施例９（２） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［２−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（２９） 性状：無色粉末 融点：１０８〜１１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６５−０．７２（２
Ｈ，ｍ），１．２３−１．７０（７Ｈ，ｍ），２．２８
−２．７０（８Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．６２−３．７４（３Ｈ，ｍ），５．３５（１
Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．
７８（１６Ｈ，ｍ）

【０１０３】実施例９（３） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［４−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］ピペリジノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（３０） 性状：無色粉末 融点：１２６〜１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６９−０．７８（２
Ｈ，ｍ），１．２１−１．６３（８Ｈ，ｍ），２．１３
−２．５９（６Ｈ，ｍ），３．０７−３．１９（３Ｈ，
ｍ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｂｒ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．
７９（１６Ｈ，ｍ）

【０１０４】実施例１０ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチ
ル］モルホリノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カ
ルボキサミド（３１） ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルモ
ルホリン（２７０mg）、 Ｎ−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−（４−ブロモブ
チル）−９−カルボキサミド（４００mg）、炭酸カリウ
ム（０．１３ｇ）をアセトニトリル（１０ml）に加えて
４時間加熱還流し、その後室温で一晩攪拌した。反応液
にクロロホルム（５０ml）を加え、水、次いで１０％ク
エン酸水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムで
分離し、油状の標題化合物を５３０mg得た。

【０１０５】参考例７ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［２−（アミノメチル）モルホリノ］ブチル］−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミド（３２） 実施例１０で得られた化合物（３１）（０．５３ｇ）を
１，４−ジオキサン（５ml）に溶解し、４規定塩酸／
１，４−ジオキサン（５ml）を加え室温で一晩攪拌し
た。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム（５０ml）に溶
解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去して油状の標
題化合物を３５０mg得た。

【０１０６】実施例１１（１） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［２−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］モルホリノ］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
（３３） ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
（１９０mg）をクロロホルム（１０ml）に懸濁し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０（１）、オキサリルク
ロリド（１．０ml）を加え、室温で３時間攪拌した。溶
媒を留去し、クロロホルム（１０ml）に溶解して酸クロ
リド溶液とした。参考例７で得られた化合物（３２）
（３５０mg）とトリエチルアミン（２００mg）をクロロ
ホルム（１０ml）に溶解し、氷冷下、先に調製した酸ク
ロリド溶液を滴下して室温で２時間攪拌した。反応液を
１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
で分離した。得られた油状物に４規定塩酸の１，４−ジ
オキサン溶液（２ml）を加えて、溶媒を留去した。得ら
れた泡状物をジイソプロピルエーテルより結晶化して標
記化合物を１２０mg得た。

【０１０７】性状：無色粉末 融点：１１２〜１１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７１−０．８０（２
Ｈ，ｍ），１．６７−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１８
−２．６５（５Ｈ，ｍ），３．１８−３．３８（４Ｈ，
ｍ），３．６４−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１２−
４．２２（２Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ），５．
９０（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．８０（１６Ｈ，
ｍ）

【０１０８】実施例１１（２） 実施例１１（１）に従
い、下記化合物（３４）を合成した。 Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］ピロリジン−１−
イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミ
ド塩酸塩（３４） 性状：無色粉末 融点：１０７〜１１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６５−０．７６（２
Ｈ，ｍ），１．６０−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．３８
−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７６（３Ｈ，
ｍ），３．１８−３．７５（５Ｈ，ｍ），５．３５（１
Ｈ，ｂｒ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．３２−７．
８０（１６Ｈ，ｍ）

【０１０９】実施例１２ Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メチ
ル−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−
イル］カルボキサミド（３５） ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルカルボ
ン酸（３３６mg）、及びカルボニルジイミダゾール（２
０５mg）をテトラヒドロフラン（４ml）に加え、室温で
１時間半撹拌した。この反応溶液へ、３−アミノメチル
−１−ベンズヒドリルアゼチジン・２塩酸塩（４１０m
g）及びトリエチルアミン（０．３５ml，２．６mmol）
を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した。
残渣に水（１０ml）を加え、クロロホルム（２０ml）で
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。結晶性残渣にエーテルを加え、固体を濾取
し、標題化合物を得た。（３１１mg，収率４８％）

【０１１０】性状：無色粉末 融点：２０１−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３３−２．３７（１
Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．０５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．０６
（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．６８（１８Ｈ，ｍ）

【０１１１】参考例８ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］ブチ
ル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（３６） ３−アミノメチルアゼチジン・２塩酸塩（２５０mg）、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−（４−
ヨウ化ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミ
ド（６８２mg）、及びトリエチルアミン（０．７２ml）
をアセトニトリル（１０ml）に加え、４時間半加熱還流
した。３−アミノメチルアゼチジン・２塩酸塩（９０m
g）を追加し、１２時間加熱還流した。水（１０ml）を
加え、クロロホルム（５０ml）で抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル２５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム／メタノール／トリ
エチルアミン＝１００／２０／１）で分離精製し、Ｒｆ
＝０．５（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝５／
１）の画分を集め、減圧下濃縮した。油状の標題化合物
を得た。（１２０mg，収率１７％）

【０１１２】性状：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６６−０．７５，１．
１１−１．２５，１．７０−１．９０（ｅａｃｈ ２
Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），２．３７−２．４３，２．８１−２．８５（ｅａ
ｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔＪ＝
９Ｈｚ），３．６６−３．７４（３Ｈ，ｍ），５．３８
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．４７（４Ｈ，ｍ），
７．５５，７．７７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，
ｅａｃｈ Ｊ＝７Ｈｚ）

【０１１３】実施例１３ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−イル］カルボニルアミノメチル］アゼチジン−１−
イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミ
ド（３７） ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルカルボ
ン酸（６７mg）、及びカルボニルジイミダゾール（４１
mg）をテトラヒドロフラン（１ml）に加え、室温で２時
間半撹拌した。この反応溶液へ、参考例８で得られた化
合物（３６）（１２０mg）、及びテトラヒドロフラン
（２ml）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留
去した。残渣に水（１０ml）を加え、クロロホルム（１
０ml）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル１０ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム／メタノール＝３０／１）で分離精製し、Ｒｆ＝０．
５（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝２５／１）
の画分を集め、減圧下濃縮した。標題化合物を得た。
（５０mg，収率２９％）

【０１１４】性状：無色アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．５９−０．６８，１．
００−１．０９（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），
２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３３−２．３
９（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），３．６２−３．７５（３Ｈ，ｍ），５．３７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．３１−７．８２（１６Ｈ，ｍ）

【０１１５】参考例９ ＤＬ−Ｎ−ベンジルプロリナミド（３８） Ｄ−プロリン（２．８８ｇ）、Ｌ−プロリン（２．８８
ｇ）、塩化ベンジル（５．８０ml）、及び炭酸カリウム
（６．９ｇ）をアセトニトリル（５０ml）に加え、１時
間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノー
ル（５０ml）を加え、２時間半加熱還流した。４規定塩
酸−ジオキサン溶液（６．２５ml）を加え、室温で２０
分撹拌した。不溶物をセライトを通して濾去し、濾液を
減圧下濃縮した。残渣にＮ−メチルモルホリン（５．５
ml）及び、テトラヒドロフラン（７５ml）を加え、反応
温度を−１２℃以下に保ちながらクロロギ酸イソブチル
（６．５ml）を１０分かけて滴下した。そのまま混合物
を１５分撹拌後、反応温度を−１０℃以下に保ちながら
アンモニア水（２５ml）を滴下した。そのまま混合物を
１時間撹拌した。水（１００ml）を加え、酢酸エチル
（１５０ml）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル３５０ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム／酢酸エチル＝１／４）で分離精製し、Ｒｆ
＝０．４（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝１／
４）の画分を集め、減圧下濃縮し、標題化合物を得た。
（４．４３ｇ，収率４３％）．

【０１１６】性状：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．７５−１．８５（２
Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１９
−２．４０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．０９，３．１
５−３．２２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｅａｃｈ，ｍ），３．５
４，３．９５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃ
ｈ １６Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６
−７．３８（５Ｈ，ｍ）

【０１１７】参考例１０ ２−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン（３９） 水素化リチウムアルミニウム（０．８２ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３０ml）懸濁液に参考例９で得られた化合
物（３８）（４．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０
ml）溶液を氷冷下２０分かけて滴下し、室温で５０分撹
拌した。更に水素化リチウムアルミニウム（０．１６
ｇ）を追加し、室温で一晩撹拌した。更に水素化リチウ
ムアルミニウム（０．６６ｇ）加え、３時間加熱還流し
た。反応液に酢酸エチル（８０ml）をゆっくり加え、室
温で３０分撹拌した。次に１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液（５０ml）を４０分かけて加え、１時間撹拌した。
不溶物をセライトを通して濾去し、有機層を分取した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣を減圧下蒸留し（１７５℃，１mmHg）、
標題化合物を０．５８ｇ得た。

【０１１８】性状：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．６６−２．７６（２
Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４，２．１５−２．２５
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），２．４６−２．５
７（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８２（２Ｈ，ｍ），
２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３０，３．９９
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ １１Ｈ
ｚ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）

【０１１９】実施例１４ Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル−
［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イ
ル］カルボキサミド（４０） ４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−イルカルボ
ン酸（６３９mg）及び、カルボニルジイミダゾール（３
８９mg）をテトラヒドロフラン（７ml）に加え、室温で
１時間半撹拌した。参考例１０で得られた化合物（３
９）（５８０mg）のテトラヒドロフラン（４ml）溶液を
加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した。残
渣に水（１０ml）を加え、クロロホルム（２０ml）で抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。結晶性残渣にエーテルを加え、固体
を濾取し、標題化合物を得た。（３５０mg，収率３３
％）

【０１２０】性状：無色粉末 融点：１０１−１０４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．００−１．１０，１．
２２−１．３３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），
１．４６−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４
（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７４−
２．８１，２．９９−３．０８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｍ），３．１６，３．６５（ｅａｃｈ １Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
０９−７．６３（１３Ｈ，ｍ）

【０１２１】参考例１１ Ｎ−（ピロリジン−２−イル）メチル−［４’−（トリ
フルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボキサミ
ド（４１） 実施例１４で得られた化合物（４０）（３３０mg）及び
水酸化パラジウム炭素（６０mg）をエタノール（１０m
l）に加え、水素雰囲気下５０℃で一晩加熱した。不溶
物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。結晶性残渣にエー
テルを加え、固体を濾取し、標題化合物を得た。（２５
９mg，収率９９％）

【０１２２】性状：無色粉末 融点：１４７−１５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１３−１．２６（１
Ｈ，ｍ），１．５９−１．８２（３Ｈ，ｍ），２．６１
−３．２１（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（１Ｈ，
ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．６９
（８Ｈ，ｍ）

【０１２３】実施例１５ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［２−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−
２−］カルボニルアミノメチル］ピロリジノ］ブチル］
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（４２） 参考例１１で得られた化合物（４１）（８７mg）、Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−（４−ヨウ
化ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
（１１８mg）、及び無水炭酸カリウム（３８mg）をアセ
トニトリル（５ml）に加え、５時間半加熱還流した。溶
媒を減圧下留去し、残渣に水（１０ml）を加え、クロロ
ホルム（１０ml）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。油状の残渣に
エーテルを加え、フラスコを擦り結晶化した。固体を濾
取し、標題化合物を得た。（８６mg，収率４９％）

【０１２４】性状：無色粉末 融点：１１５−１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６１−０．９３，（２
Ｈ，ｍ），１．１０−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．３９
−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．９０（１Ｈ，
ｍ），２．１８−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．７０−
２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５１，３．５６
−３．７０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），５．３
４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
３４−７．７６（１６Ｈ，ｍ）

【０１２５】参考例１２ （Ｎ，Ｎ−ジフェニル）ブロモアセタミド（４３） ジフェニルアミン（８．４６ｇ）及びピリジン（５．３
ml）をテトラヒドロフラン（５０ml）に加え、臭化ブロ
モアセチル（４．８ml）のテトラヒドロフラン（５ml）
溶液を室温下１５分かけて滴下し、３０分撹拌した。更
に臭化ブロモアセチル（１．８ml）を加え、１時間撹拌
した。溶媒を減圧下留去した。残渣に水（１００ml）を
加え、クロロホルム（１５０ml）で抽出した。抽出液を
５％炭酸ナトリウム水溶液（１００ml）で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。結晶
性残渣にイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取し、
標題化合物を得た。（１２．７３ｇ，収率８８％） 性状：淡黄褐色粉末

【０１２６】実施例１６ Ｎ，Ｎ−ジフェニル−３−［４’−（トリフルオロメチ
ル）ビフェニル−２−カルボニルアミノメチル］ピペリ
ジノアセタミド・塩酸塩（４４） ３−（（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−）
カルボニルアミノメチル）ピペリジン（５１mg）、参考
例１２で得られた化合物（４３）（４１mg）及び、無水
炭酸カリウム（２２mg）をアセトニトリル（２ml）に加
え、室温で一晩撹拌した。水（１０ml）を加え、クロロ
ホルム（２０ml）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。クロロホルム
（５ml）を加え、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．１
ml）を加え、溶媒を減圧下留去した。結晶性残渣にエー
テルを加え、固体を濾取し、標題化合物を得た。（６４
mg，収率７５％）

【０１２７】性状：無色粉末 融点：１４５−１４８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．７４−０．８５
（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．
６７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），
２．６４−３．１６（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．２９−７．７８（１７Ｈ，ｍ），８．４６
（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１２８】実施例１７ ２−［３−［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニ
ル−２−イル］カルボニルアミノメチル］ピペリジノ−
４−トルオイル］安息香酸メチルエステル・塩酸塩（４
５） ３−（（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−）
カルボニルアミノメチル）ピペリジン（５１mg）、２−
（４−ブロモトルオイル）安息香酸メチルエステル（４
７mg）及び、無水炭酸カリウム（２２mg）をアセトニト
リル（２ml）に加え、室温で一晩撹拌した。水（１０m
l）を加え、クロロホルム（２０ml）で抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル８ｇ、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝
１／１）で分離精製し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；クロ
ロホルム／酢酸エチル＝１／２）の画分を集め、減圧下
濃縮した。４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．１ml）を
加え、溶媒を減圧下留去した。油状の残渣にエーテルを
加え、フラスコを擦り結晶化し、固体を濾取し、標題化
合物を得た。（４７mg，収率５１％）

【０１２９】性状：無色粉末 融点：１３３−１３６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．８６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６９（２
Ｈ，ｂｒｓ），２．６７−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．
５８（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），
７．３９−７．７９（１４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１３０】実施例１８ Ｎ−［１−［２−（フタルイミド）エチル］ピペリジン
−３−イル］メチル−［４’−（トリフルオロメチル）
ビフェニル−２−イル］カルボキサミド・塩酸塩（４
６） ３−（（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−）
カルボニルアミノメチル）ピペリジン（１８１mg）、Ｎ
−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１２７mg）及
び、無水炭酸カリウム（８３mg）をアセトニトリル（２
ml）に加え、一晩加熱還流した。水（１０ml）を加え、
クロロホルム（２０ml）で抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０
ｇ、溶出溶媒；酢酸エチル）で分離精製し、Ｒｆ＝０．
６（展開溶媒；酢酸エチル）の画分を集め、減圧下濃縮
した。４規定塩酸−ジオキサン溶液（１ml）を加え、溶
媒を減圧下留去した。油状の残渣にエーテルを加え、フ
ラスコを擦り結晶化し、固体を濾取し、標題化合物を得
た。（１４９mg，収率５２％）

【０１３１】性状：無色粉末 融点：１４１−１４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９１−１．１４（１
Ｈ，ｍ），１．５７−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．１８
−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），
３．０２−３．２８（２Ｈ，ｓ），３．７１−３．７８
（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１６（１Ｈ，ｍ），５．
９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．８５（１２Ｈ，
ｍ）

【０１３２】実施例１９ Ｎ−［１−［３，３−（４，４’−ジフルオロフェニ
ル）プロピル］ピペリジン−３−イル］メチル−［４’
−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カル
ボキサミド・塩酸塩（４７） Ｎ−（ピペリジン−３−イル）メチル−（４’−トリフ
ルオロメチルビフェニル−２−イル）カルボキサミド
（１４４mg）、３，３−（４，４’−ジフルオロフェニ
ル）プロパノール ｐ−トルエンスルホネート（１６０
mg）及び、無水炭酸カリウム（６６mg）をアセトニトリ
ル（３ml）に加え、６時間半加熱還流した。水（１０m
l）を加え、クロロホルム（２０ml）で抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１５ｇ、溶出溶媒；酢酸エチル）で分離精製
し、Ｒｆ＝０．５（展開溶媒；酢酸エチル）の画分を集
め、減圧下濃縮した。４規定塩酸−ジオキサン溶液
（０．５ml）を加え、溶媒を減圧下留去した。油状の残
渣にエーテルを加え、フラスコを擦り結晶化し、固体を
濾取し、標題化合物を得た。（５２mg，収率２１％）

【０１３３】性状：無色粉末 融点：１３９−１４２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．９１−
２．８０（７Ｈ，ｍ），３．０３−３．２７（３Ｈ，
ｍ），３．８８，３．９５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ
ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６−
７．５９（１６Ｈ，ｍ）

【０１３４】実施例２０（１） ２−［Ｎ−［１−［４−［９−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノカルボニル］−９Ｈ−フルオレン
−９−イル］ブチル］ピペリジン−３−イル］メチルス
ルファモイル］安息香酸メチルエステル・塩酸塩（４
８） 参考例３で得られた化合物（５）（５３２mg）及びトリ
エチルアミン（０．５ml）をアセトニトリル（５ml）に
加え、続いて塩化２−メトキシカルボニルベンゼンスル
ホニル（２３５mg）を加え、２時間撹拌した。クロロホ
ルム（３０ml）を加え、水（２０ml）で洗った。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２
５ｇ、溶出溶媒；酢酸エチル）で分離精製し、Ｒｆ＝
０．３（展開溶媒；酢酸エチル）の画分を集め、減圧下
濃縮した。４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ml）を加
え、溶媒を減圧下留去した。油状の残渣にエーテルを加
え、フラスコを擦り結晶化し、固体を濾取し、標題化合
物を得た。（２８０mg，収率４０％）

【０１３５】性状：無色粉末 融点：１１３−１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．１６−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７０−
１．８５（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（７Ｈ，
ｍ），２．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８２−２．９９
（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．
００（３Ｈ，ｓ），５．３８，６．２０（ｅａｃｈ １
Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒｓ），７．３９−８．０５（１２
Ｈ，ｍ）

【０１３６】実施例２０（２） 実施例２０（１）に従
い、下記化合物（４９）を得た。 ３−［Ｎ−［１−［４−［９−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノカルボニル］−９Ｈ−フルオレン
−９−イル］ブチル］ピペリジン−３−イル］メチルス
ルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸メチルエス
テル・塩酸塩（４９）

【０１３７】性状：無色粉末 融点：１１３−１１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．１５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．６５−
１．８８（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．９５（１０Ｈ，
ｍ），３．３４−３．４５，３．６５−３．７５（ｅａ
ｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），
５．４８，６．４５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｔ，
ａｃｈ Ｊ＝６Ｈｚ），７．３８−７．５７（８Ｈ，
ｍ）７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【０１３８】実施例２１（１） ２−［Ｎ−［１−［４−［９−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノカルボニル］−９Ｈ−フルオレン
−９−イル］ブチル］ピペリジン−３−イル］メチルス
ルファモイル］安息香酸（５０） 実施例２０（１）で得られた化合物（４８）（２００m
g）をエタノール（０．５ml）に加え、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液（０．５ml）を加え、室温で一晩撹拌し
た。６規定塩酸で中和し、水（１０ml）を加え、クロロ
ホルム（２０ml）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。油状の残渣に
エーテルを加え、フラスコを擦り結晶化し、固体を濾取
し、標題化合物を得た。（１８２mg，収率９８％）

【０１３９】性状：無色粉末 融点：１４５−１４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６６−０．７８（２
Ｈ，ｍ），１．６０−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．１０
−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．６５−２．９６（３Ｈ，
ｍ），３．３５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６３−
３．７５（３Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．３５−７．９７（１２Ｈ，ｍ）

【０１４０】実施例２１（２） 実施例２１（１）に従
い、下記化合物（５１）を得た。 ３−［Ｎ−［１−［４−［９−［（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）アミノカルボニル］−９Ｈ−フルオレン
−９−イル］ブチル］ピペリジン−３−イル］メチルス
ルファモイル］−２−チオフェンカルボン酸（５１） 性状：無色粉末 融点：１５８−１６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６５−０．７７（２
Ｈ，ｍ），０．８８−１．００（１Ｈ，ｍ），１．５５
−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．００−２．４８（７Ｈ，
ｍ），２．６５−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．４０−
３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（３Ｈ，
ｍ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５−
７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５３，７．７７（ｅａｃｈ
２Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝７Ｈ）

【０１４１】実施例２２ Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−［２−（１，１，３−トリオキソ−３Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イソチアゾリル）メチル］ピペリジノ］ブチル］
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・塩酸塩（５
２） 実施例２１（１）で得られた化合物（５０）（１７０m
g）、酢酸ナトリウム（１１mg）を無水酢酸（０．１m
l）に加え、１２０℃で５時間半加熱した。水（２０m
l）を加え、クロロホルム（２０ml）を加え、炭酸水素
ナトリウムで中和した。有機層を分取し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。４規定塩酸
−ジオキサン溶液（１ml）を加え、溶媒を減圧下留去し
た。油状の残渣にエーテルを加え、フラスコを擦り結晶
化し、固体を濾取し、標題化合物を得た。（８２mg，収
率４８％）

【０１４２】性状：無色粉末 融点：１３２−１３５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．７３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．１８−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．６０−
２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．４４（７Ｈ，
ｍ），２．６５−２．８６（３Ｈ，ｍ），３．３８−
３．８０（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），７．３４−８．０８（１２Ｈ，ｍ）

【０１４３】参考例１３ ３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン（５３） １−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチルピペリジン（１．１２ｇ）をクロロホルム（１
０ml）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（２ml）
を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水
（１０ml）、クロロホルム（１０ml）を加え、中和し
た。有機層を分取した。水層からクロロホルム（１００
ml）で３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。標題化合物を
得た。（０．７３ｇ，収率９７％） 性状：無色油状物

【０１４４】実施例２３（１） Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチルフタ
ルイミド（５４） 参考例１３で得られた化合物（５３）（５３１mg）、及
び無水フタル酸（３８５mg）の混合物を１２０℃で１時
間加熱した。無水酢酸（０．７ml）、及び酢酸ナトリウ
ム（５２mg）を加え、１２０℃で２時間加熱した。クロ
ロホルム（３０ml）、及び水（１０ml）を加え、炭酸水
素ナトリウムで中和した。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０
ｇ、溶出溶媒；酢酸エチル／クロロホルム＝１／３）で
分離精製し、Ｒｆ＝０．３（展開溶媒；酢酸エチル／ク
ロロホルム＝１／２）の画分を集め、減圧下濃縮した。
油状の標題化合物を得た。（６６０mg，収率７６％）

【０１４５】性状：淡黄色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９９−１．１３（１
Ｈ，ｍ），１．５０−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．７０
−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６３（４Ｈ，
ｍ），７．２４−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．７０−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，
ｍ）

【０１４６】実施例２３（２） 実施例２３（１）に従
い、下記化合物（５５）を得た。 Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチルナフ
タレン−２，３−ジカルボキシミド（５５） 性状：無色粉末 融点：１１３．５−１１４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０３−１．１６（１
Ｈ，ｍ），１．５０−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．９３
−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），
２．７１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．６９
（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．
７０，８．０６（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｅａｃｈ ｄｄ，ｅ
ａｃｈ Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｓ）

【０１４７】実施例２４（１） ２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル−１
−オキソイソインドリン（５６） 実施例２３（１）で得られた化合物（５４）（６５０m
g）、及び亜鉛粉末（８７０mg）を酢酸（１０ml）に加
え、窒素雰囲気下一晩加熱還流した。不溶物を濾別し、
濾液を減圧下濃縮した。クロロホルム（１０ml）、及び
水（１０ml）を加え、炭酸水素ナトリウムで中和した。
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。油状の標題化合物を得た。（５１４
mg，収率８４％）

【０１４８】性状：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０６−１．１７（１
Ｈ，ｍ），１．３９−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．６５
−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．６１（４Ｈ，
ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．３５（５
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【０１４９】実施例２４（２） 実施例２４（１）に従
い、下記化合物（５７）を得た。 ２−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル−１
−オキソベンゾ［ｆ］イソインドリン（５７） 性状：無色プリズム晶 融点：１６５−１６６℃（ｄｅｃｏｍｐ．）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．０７−１．２０（１
Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．９４
−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（２Ｈ，
ｍ），３．４２−３．６１（４Ｈ，ｍ），４．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２−７．３０（５Ｈ，
ｍ），７．５３−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｓ），７．９０，８．０２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａ
ｃｈ ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，
ｓ）

【０１５０】参考例１４（１） ２−（ピペリジン−３−イル）メチル−１−オキソイソ
インドリン（５８） 実施例２４（１）で得られた化合物（５６）（５００m
g）、及び水酸化パラジウム炭素（６０mg）をエタノー
ル（１０ml）に加え、水素雰囲気下５０℃で一晩加熱し
た。水酸化パラジウム炭素（２０mg）を追加し、水素雰
囲気下８０℃で７時間加熱した。不溶物を濾別し、濾液
を減圧下濃縮した。油状の残渣にイソプロピルエーテ
ル、エーテル、及びヘキサンを加え、フラスコを擦り、
結晶化した。固体を濾取し、標題化合物を得た。（３０
０mg，収率８３％）

【０１５１】性状：無色粉末 融点：１７１−１７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．８９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３０−２．８５
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．
３２−４．６０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（３
Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．４
１（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１５２】参考例１４（２） 参考例１４（１）に従
い、下記化合物（５９）を得た。 ２−（ピペリジン−３−イル）メチル−１−オキソベン
ゾ［ｆ］イソインドリン（５９） 性状：無色粉末 融点：１３４−１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２０−１．３４（１
Ｈ，ｍ），２．６１−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．４０
−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），
３．４２−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５０，４．６１
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝１８
Ｈｚ），７．５１−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８７−
７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，７Ｈ
ｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）

【０１５３】実施例２５（１） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル
ピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ
キサミド塩酸塩（６０） 参考例１４（１）で得られた化合物（５８）（８０m
g）、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−
（４−ヨウ化ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ
キサミド（１６４mg）、及び無水炭酸カリウム（５３m
g）をアセトニトリル（１０ml）に加え、一晩加熱還流
した。Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−
（４−ヨウ化ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボ
キサミド（１５mg）、及び無水炭酸カリウム（１０mg）
を追加し、３時間加熱還流した。水（１０ml）を加え、
クロロホルム（２０ml）で抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０
ｇ、溶出溶媒；酢酸エチル）で分離精製し、Ｒｆ＝０．
２（展開溶媒；酢酸エチル）の画分を集め、減圧下濃縮
した。４規定塩酸−ジオキサン溶液（１ml）を加え、溶
媒を減圧下留去した。油状の残渣にエーテルを加え、フ
ラスコを擦り結晶化した。固体を濾取し、標題化合物を
得た。（４５mg，収率２１％）

【０１５４】性状：無色粉末 融点：１２２−１２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．１５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．６９（２
Ｈ，ｂｒｓ），１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３８
（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８
９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１７−３．８０（４Ｈ，
ｍ），４．３１，４．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ
ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝１９Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５−７．８１（１２Ｈ，ｍ）

【０１５５】実施例２５（２） 実施例２５（１）に従
い、下記化合物（６１）を得た。 Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−
［３−（１−オキソベンゾ［ｆ］イソインドリン−２−
イル）メチルピペリジノ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボキサミド塩酸塩（６１） 性状：無色粉末 融点：１３５−１３８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．６７（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６０−
１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９６（２Ｈ，
ｍ），２．３８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），２．８５−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２０−
３．４６（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．８４（１Ｈ，
ｍ），４．４７，４．７８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ
ｄ，ｅａｃｈ Ｊ＝１６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．３５−７．９３（１２Ｈ，ｍ），８．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）

【０１５６】試験例１ 培養細胞のアポＢリポ蛋白質の分泌抑制試験 １０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地
で４８時間前培養を行なったヒト肝癌由来ＨｅｐＧ２細
胞を被検化合物を含む培地で１６時間処理した後に、培
養上清中に分泌されたアポＢリポ蛋白質を定量した。定
量は抗ヒトアポＢ蛋白マウスモノクローナル抗体を固相
化したＥＬＩＳＡプレートに結合した培養上清中のアポ
Ｂリポ蛋白質をペルオキシダーゼ標識抗ヒトアポＢ蛋白
マウスモノクローナル抗体により検出するサンドイッチ
ＥＬＩＳＡ法を用いた。溶媒コントロールを対照として
分泌阻害率を算出した。

【０１５７】

【表１】

【０１５８】

【発明の効果】本発明化合物（１）又はその塩は、優れ
たＭＴＰ阻害作用を有し、高脂血症及び／又は動脈硬化
症などの予防又は治療用医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 211/26 211/26 265/30 265/30 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ (72)発明者 田村 浩一 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内 (72)発明者 植田 千草 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製薬 株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はＲ⁴ＣＯ−又はＲ⁴ＳＯ₂−（ここでＲ⁴
   はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ
   アリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基（こ
   れらの基は置換基を有していてもよい）を示す）を示
   し；Ｒ² は水素原子、又はアルキル基、アリール基、ヘ
   テロアリール基、アラルキル基若しくはヘテロアラルキ
   ル基（これらの基は置換基を有していてもよい）を示
   し；また、 【化２】 （ここで、Ａｒ₁ は置換基を有していてもよい芳香環を
   示し、ＺはＣＨＲ⁵（ここでＲ⁵ は水素原子又はアルキ
   ル基を示す）、ＣＯ又はＳＯ₂ を示す）を示してもよ
   く；Ｒ³ はアラルキル基、ヘテロアラルキル基、Ｎ−ア
   リールカルバモイルアルキル基、ジアリールアルキル
   基、ジヘテロアリールアルキル基、アリール−シクロア
   ルキル−アルキル基、アリールアルカノイル基、ヘテロ
   アリールアルカノイル基（これらの基は置換基を有して
   いてもよい）又は 【化３】 （ここで、ｌは１〜７の数を、Ａは単結合、−ＣＨ
   ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、又はＳ
   を、Ｒ⁶ は水素原子、アルキル基、カルボキシル基又は
   置換基を有していてもよいＮ−アルキルカルバモイル基
   を、Ａｒ₂ 及びＡｒ₃ はそれぞれベンゼン環、ピリジン
   環、チオフェン環又はフラン環を示す）を示し；ＸはＣ
   ＨＲ⁷（ここでＲ⁷ は水素原子又はアルキル基を示す）
   又はＯを示し；ｍは１又は２を示し；ｎは１〜３の数を
   示す〕で表されるアミノメチル環状アミン化合物又はそ
   の塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
   成分とする医薬。
3. 【請求項３】 高脂血症及び／又は動脈硬化症の予防又
   は治療剤である請求項２記載の医薬。