NO328041B1 - Indazolforbindelser som er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Indazolforbindelser som er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO328041B1
NO328041B1 NO20043531A NO20043531A NO328041B1 NO 328041 B1 NO328041 B1 NO 328041B1 NO 20043531 A NO20043531 A NO 20043531A NO 20043531 A NO20043531 A NO 20043531A NO 328041 B1 NO328041 B1 NO 328041B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
independently selected
aliphatic group
compound
halogen
Prior art date
Application number
NO20043531A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043531L (no
Inventor
Julian M C Golec
Ronald Knegtel
Hayley Binch
Guy Brenchley
Michael Mortimore
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20043531L publication Critical patent/NO20043531L/no
Publication of NO328041B1 publication Critical patent/NO328041B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av formel I:. eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, hvori R, R, V, Vog Ver som beskrevet i spesifikasjonen. Disse forbindelsene er inhibitorer av proteinkinase, spesielt inhibitorer av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinase,. pattedyr proteikinaser involvert i proliferative og nevrodegenerative forstyrrelser. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene av oppfinnelsen og fremgangsmåter for anvendelse av disse sammensetningene ved bahandlig av ulike forstyrrelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse er innen området medisinell kjemi og vedrører anvendelse av forbindelser av formel I' som angitt i krav 1 og som er proteinkinaseinhibitorer, samt forbindelser av formel Ila som angitt i krav 7, slike forbindelser som er angitt i krav 12, forbindelser av formel Ilb som angitt i krav 13, slike forrbindelser som er angitt i krav 18 og forbindelser av formel V som angitt i krav 19, samt sammensetninger inneholdende slike forbindelser. Mer spesielt er forbindelsene inhibitorer av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- og ROCK-kinaser, og de er derfor nyttige ved behandlig av sykdommer slik som kreft.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Leting etter nye terapeutiske midler har blitt vesentlig enklere i de senere år ved bedret forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler forbundet med sykdomsmålene. En vikting enzymklasse som har blitt underlagt omfattende studier, er proteinkinaser.
Proteinkinaser formidler intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å utføre en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signaliserende bane. Det finnes mange kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli fører til varierte cellulære responser inne i cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stressignaler (f.eks. osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakterielt endotoksin, H202) , cytokiner (f.eks. interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-a (TNF-a)) og vekstfaktorer (f.eks. granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), og fibroblast vekstfaktor (FGF). En ekstracellulær stimuli kan utføre en eller flere cellulære responser forbundet med cellevekst, migrering, differensiering, hormonsekresjon, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av cellesyklus.
Mange sykdommer er forbundet med unormale cellulære responser utløst av proteinkinasemedierte hendelser. Disse sykdommene inkluderer autoimmune sykdommer, inflammasjonssykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom eller hormonrelaterte sykdommer. Følgelig har det vært en vesentlig anstrengelse innen medisinell kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler. En utfordring har vært å finne proteinkinaseinhibitorer som handler på en selektiv måte. Siden det finnes en rekke proteinkinaser som er involvert i en mengde cellulære responser, kan ikke-selektive inhibitorer lede til uønskede bivirkniger.
AKT (også kjent som PKB eller Rac-PK beta), en serin/treonin proteinkinase, har vist seg å være overuttrykt i flere typer kreft, og den er en mediator for normale cellefunksjoner [(Khwaja, A., Nature, 401, s. 33-34, 1999); (Yuan, Z.Q., et al., Oncogene, 19, s. 2324-2330, 2000); (Namikawa, K., et al., J Neurosci., 20, s. 2875-2886, 2000)]. AKT omfatter et N-terminalt plekstrin homologi(PH)-domene, et kinasedomene og en C-terminal "hale"-region. Tre isoformer av human AKT-kinase (AKT-1, -2 og -3) har så langt blitt rapportert [(Cheng, J.Q., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 89, s. 9267-9271, 1992); (Brodbeck, D. et al., J. Biol. Chem. 274, s. 9133-9136, 1999)]. PH-domenet binder 3-fosfoinositider, som blir syntetisert ved fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) ved stimulering med vekstfaktorer, slik som blodplateutledet vekstfaktor (PDGF), nervevekstfaktor (NGF) og insulinliknende vekstfaktor (IGF-1) [(Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 17, s. 1595-1606, 1997); (Hemmings, B.A., Science, 275, s. 628-630, 1997)]. Lipidbinding til PH-domenet promoterer translokasjon av AKT til plasmamembranen og letter fosforylering ved andre PH-domene-inneholdende proteinkinaser, PDK1 ved Thr308, Thr309, og Thr305 for henholdsvis AKT-isoformene 1, 2 og 3. En annen til nå ukjent kinase er krevd for fosforylerigen av Ser473, Ser474 eller Ser472 i C-termialhalene til henholdsvis AKT-1, -2 og
-3, for å få et fullt aktivert AKT-enzym.
Straks AKT er lokalisert i membranen, medierer den flere funksjoner innen cellen inkludert de metaboliske effekter av insulin (Calera, M.R. et al., J. Biol. Chem., 213, s. 7201-7204, 1998), induksjon av differensiering og/eller proliferasjon, proteinsyntesisans stressresponser (Alessi, D.R. et al., Curr. Opi. Genet. Dev. , 8, s. 55-62, 1998).
Manifestasjon av endret AKT-regulering forekommer ved både skade og sykdom, den viktigste rollen er ved cancer. Den første rapporten om AKT var i forbindelse med human eggstokkreftsvulst hvor ekspresjon av AKT ble funnet å være forsterket i 15 % av tilfellene. (Cheng, J.Q. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 89, s. 9267-9271, 1992). Den har også blitt funnet overuttrykt i 12 % av tilfellene av cancer i bukspyttkjertel (Cheng, J. Q. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A. , 93, s. 3636-3641, 1996). Det ble vist at AKT-2 var overuttrykt i 12 % av eggstokkrefttilfellene og at økning av AKT var spesielt hyppig i 50 % av ikke-differensierte tumorer, noe som foreslo at AKT også kan assosieres med tumoragressivitet (Bellacosa, et al., It. J. Cancer, 64, s. 280-285, 1995).
PKA (også kjent som cAMP-avhengig proteinkinase) har vist seg å regulere mange vitale funksjoner inkludert energimetabolisme, gentranskripsjon, proliferasjon, differensiering, reproduktiv funksjon, sekresjon, nevronal aktivitet, minne, kontraktilitet og motilitet (Beebe, S.J.,. Semi. Cancer Biol., 5, s. 285-294, 1994). PKA er et tetramert holoenzym, som inneholder to katalytiske underenheter bundet til en homo-dimer regulatorisk underenhet (som tjener til å inhibere de katalytiske underenhetene). Ved binding av cAMP (enzymaktivering), spaltes de katalytiske underenhetene fra de regulatoriske underenhetene for å gi den aktive serin-/treoninkinasen (McKnight, G.S. et al., Recent Prog. Horm. Res., 44, s.
307, 1988). Tre isoformer av den katalytiske underenheten (C-a, C-p og C-y har blitt rapportert frem til nå (Beebe, S.J. et al., J. Biol. Chem., 267, s. 25505-25512, 1992) med C-a-underenheten den som det er drevet mest omfattende forskning på, først og fremst på grunn av dens høye ekspresjon i primære og metastatiske melanomer (Becker, D. et al., Oncogene, 5, s. 1133, 1990) . Frem til nå involverer strategier for å modulere aktiviteten av C-a-underenheten anvendelsen av antistoffer, molekyler som blokkerer PKA-aktivitet ved å målrette ekspresjon av regulatoriske dimerer og antisens-oligonukleotider.
Rho-assosiert spriraldannende kinase (ROCK) (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15, s. 1885-1893, 1996) er en 160 kDa serin-/treoninkinase som aktiverer det lille G-proteinet RhoA. ROCK har vært delaktig i mange lidelser inkludert hypertensjon [(Chitaley, et al., Curr. Hypertens. Rep. 2001 Apr., 3(2), s.139-144); (Uehata, M. et al., Nature, 389, s. 990-994, 1997)], erektil dysfunksjon (Chitaley, K. et al., Nature Medicie, 7, s. 119-122, 2001), angiogenese (Uchida, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 269 (2), s. 633-40, 2000), nevroregenerering (Bito, H. et al., Neuron, 26, s. 431-441, 2000), metastase [(Takamura, M. et al., Hepatology, 33, s. 577-581, 2001); (Genda, T. et al., Hepatology, 30, s. 1027-1036, 1999)], glaukom (Rao, et al., Ivest. Ophthalmol. Vis. Sei., 42, s. 1029-37, 2001), inflammasjon (Ishizuka, T. et al., J. Immunol., 167, s. 2298-2304, 2001), arteriosklerose (Smimokawa, et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 11, s. 2351-2358, 2000), immunsuppresjon (Lou, Z. et al., J. Immunol. , 167, s. 5749-5757, 2001), restenose (Seaholtz, et al., Circ. Res. , 84, s. 1186-1193, 1999), astma (Yoshii, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 20, s. 1190-1200, 1999), hjertehypertrofi (Kuwahara, K. et al., FEBS Lett., 452, s. 314-318, 1999).
De ribosomale proteinkinasene p70S6K-l og -2 er medlemmer av AGC-underfamilen av proteinkinaser som består av blant andre PKB og MSK. p70S6-kinasene katalyserer fosforyleringen og senere aktivering av det ribosomale proteinet S6, som har blitt implikert i translasjonsoppreguleringen av mRNAenes koding for komponentene til proteinsyntetisk apparat.
Disse mRNAene inneholder en oligopyrimidintrakt på deres 5'-transkripsjonelle startsete, kalt en 5'TOP, som har vist seg å være essensiell for deres regulering på translasjonsnivået (Volarevic, S. et al., Prog. Nucleic Syre Res. Mol. Biol. 65, s 101-186, 2001). p70 S6K-avhengig S6-fosforylering stimuleres som svar på en rekke hormoner og vekstfaktorer først og fremst via PI3K-banen (Coffer, P.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 198, s 780-786, 1994), som kan være under reguleringen av mTOR, siden rapamysin hemmer p70S6K-aktivitet og blokkerer proteinsyntese, spesielt som et resultat av en nedregulering av translasjon av disse mRNAers kodende ribosomale proteiner (Kuo, C.J. et al., Nature, 358, s. 70-73, 1992).
In vitro katalyserer PDK1 fosforyleringen av Thr252 i aktiveringsloopen av det p70 katalytiske domenet, som er uunnværlig for p70-aktivitet (Alessi, D.R., Curr. Biol., 8, s 69-81, 1998). Anvendelsen av rapamysin og gendelesjonsstudier av dp70S6K fra Drosophila og p70S6Kl fra mus har etablert den sentrale rollen p70 har i både cellevekst og proliferasjonssignalisering.
Den 3-fosfoinositidavhengige proteinkinase-1 (PDK1) har en nøkkelrolle i regulering av aktiviteten til et antall kinaser tilhørende AGC-underfamilien til proteinkinaser (Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans, 29, s. 1, 2001). Disse inkluderer isoformer av proteinkinase B (PKB, også kjent som AKT), p70-ribosomal S6-kinase (S6K) (Avruch, J. et al., prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, 26, s. 115, 2001), og p90-ribosomal S6-kinase (Frodi, M. et al., EMBO J., 19, s. 2924-2934, 2000). PDKl-mediert signalisering aktiveres som respons på insulin og vekstfaktorer og som en konsekvens av cellens binding til den ekstracellulære matrisen (integrin signalisering). Straks de er aktivert, medierer disse enzymene mange forskjellige cellehendelser ved å fosforylere nøkkelregulatoriske proteiner som har viktige roller ved kontrollering av prosesser slik som celleoverlevelse, vekst, proliferasjon og glukoseregulering [(Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sei., 114, s. 2903-2910, 2001) , (Lawlor, M.A. et al., EMBO J., 21, s. 3728-3738, 2002) ]. PDK1 er et aminosyreprotein bestående av 556 aminosyrer og har et N-terminalt katalytisk domene og en C-terminalt plekstrin homologi(PH)-domene, som aktiverer dets substrater ved å fosforylere disse kinasene ved deres aktiveringsloop (Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, s. R93-R96, 1999). Mange cancertyper i menneske inkludert prostata og NSCL har høy PDKl-signaliseringsbanefunksjon som følge av mange klare genetiske hendelser slik som PTEN-muteringer eller overekspresjon av visse nøkkelregulatoriske proteiner [(Graff, J.R., Expert Opi. Ther. Targets, 6, s. 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61, s. 3986-3997, 2001)]. Hemming av PDK1 som en potensiell mekanisme for behandlig av cancer ble demonstrert ved transfeksjon av en human PTEN-negativ cancer-cellelinje (U87MG) med antisens-oligonukleotider rettet mot PDK1. Den resulterende reduksjonen i PDKl-proteinnivåer førte til en reduksjon i cellulær proliferasjon og overlevelse (Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10, s. 1439-1442, 2000). Følgelig tilbyr designen av ATP-bindende seteinhibitorer av PDK1 blant andre behandlinger, et attraktivt target for kreftkj emoterapi.
Variasjonen i cancercellegenotyper har blitt tilskrevet til manifestasjonen av følgende seks essensielle forandringer i cellefysiologi: selvforsyning i vekstsignalisering, unngåelse av apoptose, ufølsomhet overfor veksthemmende signalisering, ubegrenset replikativt potensial, vedvarende angiogenese, og vevsinvasjon som fører til metastase (Hanahan, D. et al., Cell, 100, s. 57-70, 2000). PDK1 er en kritisk mediator av den PI3K-signaliserende banen, som regulerer mange cellulære funksjoner inkludert vekst, proliferasjon og overlevelse. Følgelig kan hemming av denne banen påvirke fire eller flere av de seks definerende krav for cancerprogresjon, slik det er forutsatt at en PDK1-inhibitor vil ha en effekt på veksten til svært mange typer cancer hos menneske.
Spesielt har økte nivåer av PI3K-baneaktivitet blitt direkte assosiert med utvikligen av et antall cancere i menneske, progresjon til aggressiv refraktær tilstand (oppnådd resistens mot kjemoterapi) og dårlige prognoser. Denne økte aktiviteten har blitt tillagt til en serie nøkkelhendelser inkludert redusert aktivitet av negative baneregulatorer slik som fosfatasen PTEN, som aktiverer muteringer av positive baneregulatorer, slik som Ras, og overekspresjon av komponenter av selve banen slik som PKB, eksemplene inkluderer: hjerne (gliomas), bryst, tykktarm, hode og nakke, nyre, lunge, lever, melanom, eggstokk, bukspyttkjertel, prostata, sarkom, skjoldbruskkjertel [(Teng, D.H. et al., Cancer Res. , 57, s. 5221-5225, 1997), (Brognard, J. et al., Cancer Res., 61, s. 3986-3997, 2001), (Cheng, J.Q. et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 93, s. 3636-3641, 1996), It. J. Cancer, 64, s. 280, 1995), (Graff, J.R., Expert Opi. Ther. Targets, 6, s. 103-113, 2002), Am. J. Pathol., 159, s. 431, 2001)].
I tillegg har redusert banefunksjon gjennom gen-knockout, gen-knockdown, dominante negative studier og småmolekyls-inhibitorer av banen blitt demonstrert for å reversere mange cancerfenotyper in vitro (noen studier har også demonstrert en lignende effekt in vivo) slik som å hemme proliferasjon, redusere levedyktighet og sensitivisere cancerceller til kjente kjemoterapier i en serie cellelinjer, som representerer følgende cancertyper: bukspyttkjertel [(Cheng, J.Q. et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 93, s. 3636-3641, 1996), Neoplasia, 3, s. 278, 2001)], lunge [(Brognard, J. et al., Cancer Res. , 61, s.
3986-3997, 2001), Neoplasia, 3, s. 278, 2001)], eggstokk [(Hayakawa, J. et al., Cancer Res., 60, s. 5988-5994, 2000;, Neoplasia, 3, s. 278, 2001)], bryst ( Mol. Cancer Ther., 1, s. 707, 2002), tykktarm [( Neoplasia, 3, s. 278, 2001), (Arico, S. et al., J. Biol. Chem., 277, s. 27613-27621, 2002)], livmorhals ( Neoplasia, 3, s. 278, 2001), prostata [( Endocriology, 142, s. 4795, 2001), (Thakkar, H. et al. J. Biol. Chem., 276, s. 38361-38369, 2001), (Chen, X. et al., Oncogene, 20, s. 6073-6083, 2001)] og hjerne (glioblastoma) [(Flynn, P. et al., Curr. Biol., 10, s. 1439-1442, 2000)].
Følgelig er det et stort behov for å utvikle inhibitorer av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- og ROCK-proteinkinaser som er nyttige ved behandlig av forskjellige sykdommer eller tilstander forbundet med AKT-, PKA-, PDK1-, p7 0S6K- og ROCK-aktivering, spesielt gitt de utilstrekkelige behandligene som for tiden er tilgjengelige for de fleste av disse sykdommene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at forbindelser av formel I nedenfor er effektive som inhibitorer av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K-, og ROCK-proteinkinaser.
Slike forbindelser omfatter også farmasøytisk akseptable salter derav, hvori V<1>, V<2>, V<3>, R<1>, og R2 er som definert under.
Disse forbindelsene og farmasøytisk akseptable sammensetninger derav er nyttige ved fremstilling av medikamenter til behandlig eller redusering av alvorligheten av mange lidelser, inkludert allergisykdommer slik som astma, inflammasjonslidelser, proliferative lidelse, og nevrologiske lidelser.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel I':
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1> er valgt fra halogen, N(R<4>)2, T-R eller T' -Ar; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)C(0)- eller -C(0)-; T" er en Ci-6-alkylidenekjede, hvori opp til to metylenenheter av T" er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)- eller -S02-;
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe, eller:
R2 er Q-C(R) (Q-Ar)R3, hvori:
R og R<3> valgfritt danner piperidinyl;
hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkjede;
hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl, furanyl, cykloheksyl eller piperonyl hvor nevnte Ar er eventuelt substituert med halogen, CN, NO2, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>, NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-l-yl, S02 (Ci-6alkyl) , C(0)OR, C(0)ONH2, CO (Ci_6alkyl) eller tetrazolyl;
R° er H eller en C1-6 alifatisk gruppe, hvor nevnte C1-6 alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH (Ci_4alif atisk gruppe), N(Ci_4 alifatisk gruppe) 2 eller COOH;
R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2;
hver R<4> er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R<5>, CON(R<5>)2;
hver R<5> er uavhengig valgt fra R;
V<1> er valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C(R<6>);
hver R<6> er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl
forutsatt at:
når V<1>, V<2> og V<3> er hver CH og R<1> er hydrogen, da er R<3 >annet enn Q-0C(0)R<5>,
for fremstilling av et preparat for å hemme AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinase i:
(a) en pasient; eller
(b) en biologisk prøve.
Som anvendt heri skal de følgende definisjonene anvendes dersom ikke annet er indikert. Uttrykkene "valgfritt substituert" og "substituert eller usubstituert" anvendes om hverandre. Dersom ikke annet er indikert kan en valgfritt substituert gruppe ha en substituent ved hver substituerbare posisjon til gruppen, og hver substitusjon er uavhengig av den andre.
Betegnelsen "alifatisk" eller "alifatisk gruppe" som anvendt heri betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-hydrokarbonkjede med mindre annet er angitt som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter eller et monocyklisk C3-Ce-hydrokarbon eller et bicyklisk Ce-Ci2-hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk (også referert til heri som "karboring" eller "cykloalkyl"), som har et enkelt bindingspunkt til resten av molekylet, hvori enhver individuell ring i det bicykliske ringsystemet har 3-7 ledd. For eksempel inkluderer passende alifatiske grupper, men er ikke begrenset til, lineære eller forgrenede alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav slik som (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl.
Betegnelsene "alkyl", "alkoksy", "hydroksyalkyl", "alkoksyalkyl" og "alkoksykarbonyl", anvendt alene eller som en del av en større enhet, inkluderer både rette og forgrenede kjeder inneholdende ett til tolv karbonatomer. Betegnelsene "alkenyl" og "alkynyl" anvendt alene eller som del av en større enhet, skal inkludere både rette og forgrenede kjeder inneholdende to til seks karbonatomer.
Betegnelsene "haloalkyl", "haloalkenyl" og "haloalkoksy" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksy, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer. Betegnelsen "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Betegnelsen "heteroatom" betyr nitrogen, oksygen eller svovel og inkluderer enhver oksidert form av nitrogen og svovel, og den kvarternasre formen av ethvert basisk nitrogen. Også betegnelsen "nitrogen" inkluderer et substituerbart nitrogen i en heterocyklisk ring. Som et eksempel kan nitrogenet være N (som i 3,4-dihydro-2£T-pyrrolyl), NH (som i pyrrolidinyl) eller NR<+> (som i N-substituert pyrrolidinyl) i en mettet eller delvis umettet ring med 0-4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen.
Betegnelsen "aryl" anvendt alene eller som del av en større enhet som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer med totalt fem til fjorten ringledd, hvori minst én ring i systemet er aromatisk og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd. Betegnelsene "aryl" "arylring" kan anvendes om hverandre.
Betegnelsene "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" som anvendt heri, betyr ikke-aromatiske, monocykliske, bicykliske eller tricykliske ringsystemer med fem til fjorten ringledd i hvilke ett eller flere ringledd er et heteroatom, hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd.
Betegnelsen "heteroaryl", anvendt alene eller som del av en større enhet som i "heteroaralkyl" eller
"heteroarylalkoksy", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer med totalt fem til fjorten ringledd, hvori minst én ring i systemet er aromatisk, minst én ring i systemet inneholder ett eller flere heteroatomer, og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd. Betegnelsene "heteroaryl", "heteroarylring" og "heteroaromatisk" gruppe kan anvendes om hverandre.
En aryl-(inkludert aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroaryl-(inkludert heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) -gruppe kan inneholde én eller flere substituenter. Passende substituenter på det umettede karbonatomet av en aryl-, heteroaryl-, aralkyl-, eller heteroaralkylgruppe er valgt fra halogen, okso, N3, - R°, -0R°, -SR°, 1,2-metylen-dioksy, 1,2-etylenedioksy, beskyttet OH (slik som acyloksy), fenyl (Ph), Ph substituert med R°, -O(Ph), 0-(Ph) substituert med R°, -CH2(Ph), -CH2(Ph) substituert med R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituert med R°, -N02, -CN, -N(R°)2, - NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C (0)N(R°) 2, -NR°NR°C02R°, -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (0) R°, -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C (0) N (R°) 2, -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N(R°) 2, -NR°S02R°, -C (=S) N (R°) 2, -C (=NH)-N(R°) 2, eller - (CH2) yNHC (0) R°, hvori y er 0-4, hver R° er uavhengig valgt fra hydrogen, valgfritt substituert Ci-6-alifatisk gruppe, en ikke-substituert 5-6-leddet heteroaryl eller heterocyklisk ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, fenyl (Ph), -0(Ph), eller -CH2 (Ph)-CH2 (Ph) . Substituenter på den alifatiske gruppen av R° er valgt fra NH2, NH(Ci-4 alifatisk), N(Ci-4 alifatisk) 2, halogen, Ci-4-alif atisk, OH, 0-(Ci_4 alifatisk), N02, CN, C02H, C02 (Ci_4-alif atisk) , - 0 (halo-Ci-4-alifatisk) eller halo-Ci_4-alif atisk gruppe.
En alifatisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan inneholde én eller flere substituenter. Passende substituenter på det mettede karbonet av en alifatisk gruppe eller på en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra de listet over for det umettede karbonet av en aryl- eller heteroarylgruppe og følgende: =0, =S, =NNHR% =NN(R<*>)2, =N-, =NNHC(0)R\ =NNHC02 (alkyl) , =NNHS02 (alkyl) , eller =NR% hvor hver R<*> er uavhengig valgt fra hydrogen eller en valgfritt substituert Ci_6-alifatisk gruppe. Substituenter på den alifatiske gruppen av R<*> er valgt fra NH2, NH(Ci_4 alkyl), N(Ci_4 alkyl) 2, halogen, Ci_4 alkyl, OH, 0-(Ci_4 alkyl), N02, CN, C02H, C02 (Ci_4 alkyl), -0(halo Ci_4 alkyl) eller halo Ci-4 alkyl.
Substituenter på nitrogenet av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra -R<+>, -N(R<+>)2, -C(0)R<+>, -C02R<+>, -C(0)C(0)R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, -C (=S)N(R+) 2, -C(=NH)-N(R<+>)2, eller -NR<+>S02R<+>; hvori R<+> er hydrogen, en valgfritt substituert Ci_6-alifatisk gruppe, valgfritt substituert fenyl (Ph), valgfritt substituert - 0(Ph), valgfritt substituert -CH2(Ph), valgfritt substituert -CH2CH2(Ph) eller en ikke-substituert 5-6-leddet heteroaryl- eller heterocyklisk ring. Substituenter på den alifatiske gruppen eller fenylringen av R<+> er valgt fra NH2, NH(Ci_4 alkyl), N(Ci_4 alkyl) 2, halogen, Ci_4 alkyl, OH, 0-(Ci_4 alkyl), N02, CN, C02H, C02 (Ci_4 alkyl), -0(halo Ci-4 alkyl), eller halo Ci_4 alkyl.
Betegnelsen "alkylidenkjede" refererer til en rett eller forgrenet karbonkjede som kan være helt mettet eller ha en eller flere umettede enheter og har to bindingspunkter til resten av molekylet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er begrenset til de som er kjemisk gjennomførbare og stabile. En kombinasjon av substituenter eller variabler i forbindelsene beskrevet over er derfor bare tillatt dersom en slik kombinasjon resulterer i en stabil eller kjemisk gjennomførbar forbindelse. En stabil forbindelse eller kjemisk gjennomførbar forbindelse er en i hvilken den kjemiske strukturen ikke forandres vesentlig når den oppbevares i minst en uke ved temperatur på 40 °C eller lavere i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser.
Dersom ikke annet er fastsatt, er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av strukturen; dvs R- og S-konfigurasjoner for hvert asymmetrisk senter. Enkle stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereomere blandinger av foreliggende forbindelser er derfor innen omfanget av oppfinnelsen. Dersom ikke annet er fastsatt er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som bare er forskjellige i nærvær av en eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel ligger forbindelser som skiller seg fra foreliggende strukturer ved erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon med et <13>C- eller <14>C-anriket karbon innen oppfinnelsens omfang.
Forbindelser ifølge opppfinnelsen kan eksistere i alternative tautomere former. Dersom ikke annet er indikert, er representasjonen av enhver tautomer ment å inkludere den andre.
Når R<1> er T"-Ar, er foretrukne T"-grupper i formel I' valgt fra -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHS02- eller -CH2NH-.
En annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formel Ila:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1> er valgt fra halogen, N(R<4>)2, eller T-R;
T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)C(0)- eller -C(0)-;
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe, eller:
R2 er valgt fra Q-C(R)(Q-Ar)R<3>, hvori:
R og R3 valgfritt danner en piperidinylring;
hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkjede;
hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl, hvor nevnte Ar eventuelt er substituert med halogen, CN, N02, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>. NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-l-yl, S02 (Ci_6alkyl) , C(0)OR, C(0)NH2, CO (Ci-6alkyl) eller tetrazolyl;
R° er H eller en Ci-6 alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6 alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH (Ci_4alif atisk gruppe), N(Ci_4 alifatisk gruppe) 2 eller COOH;
R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2;
hver R4 er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R, C0N(R)2;
hver R5 er uavhengig valgt fra R;
V<1> er valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C(R<6>);
hver R6 er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl
forutsatt at når V<1>, V<2>, og V3 er hver CH og R<1> er hydrogen, da er R<3> annet enn Q-0C(0)R<5>.
Foretrukne R<1->grupper i formel Ila inkluderer halogen eller N(R<4>)2. Eksempler på slike grupper inkluderer klor, brom, fluor, NH2, NHMe, NHEt, NH-cykloheksyl.
Foretrukne V<1->, V<2-> og V<3->grupper av formel Ila er de foretrukne V1-, V<2-> og V<3->gruppene fremstilt for forbindelser med formel I over.
Foretrukne Q-grupper i formel Ila er en valensbinding.
Foretrukne R<3->grupper i formel Ila inkluderer Q-OR<5>, Q-N(R<4>)2, N(R)C(0)Q-N(R<4>)2 og N (R) Q-N (R4) 2 . Eksempler på slike R<3->grupper inkluderer CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, NHC02t-butyl, fenyl, cyklopentyl, metyl, etyl, isopropyl, cyklopropyl, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl, NHS02fenyl, NHC(0)CH2C(0)Ot-butyl, NHC(0)CH2NH3 og NHCH2-imidazol-4-yl.
Mer foretrukket er R<3->gruppen i formel Ila valgt fra NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NHC02 t-butyl, fenyl, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl, NHS02fenyl, NHC (0) CH2C (0) Ot-butyl, NHC(0)CH2NH3 og NHCH2-imidazol-4-yl.
Mest foretrukket er R<3->gruppen i formel Ila valgt fra CH2CH2NH2.
En annen utførelsesform vedrører en forbindelse med formel Hb:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er T-Ar; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)- eller -S02-;
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe eller:
R<2> er Q-C(R) (Q-Ar)R3, hvori:
R og R3 valgfritt danner en piperidinylring;
hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkjede;
hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl, cykloheksyl eller piperonyl, hvor nevnte Ar eventuelt er substituert med halogen, CN, N02, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>. NHC(0)R, 0CH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2pi-perazin-l-yl, S02 (Ci_6alkyl) , C(0)0R, C(0)NH2, CO (Ci_6alkyl) eller tetrazolyl;
R° er H, en Ci-6alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH(d-4)-alifatisk gruppe)2 eller COOH
R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-0C(0)R5, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2;
hver R4 er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R<5>, CON(R<5>)2;
hver R5 er uavhengig valgt fra R;
V<1> er uavhengig valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C(R6) ;
hver R6 er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og
hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl;
forutsatt at når V<1>, V<2>, og V<3> er hver CH, T er en valensbinding og R<2> er Q-C (R) (Q-Ar)R3, hvori Ar er en valgfritt substituert fenylring, da er R<3> annet enn Q-OR<5> eller C (0)NH2.
Foretrukne V1-, V<2-> og V<3->grupper i formel Ilb er de fremstilt for forbindelser med formel I' over.
Foretrukne substituenter på Ar-gruppen i R<1> i formel Ilb, inkluderer, når de foreligger, R°, halogen, nitro, CN, 0R°, SR°, N(R°)2, S02R°, C(0)R°, C(0)OR, og C(0)N(R°)2, hvori hver R° er som definert over. Eksempler på slike grupper inkluderer klor, brom, fluor, CN, nitro, OMe, OPh, OCF3, OCH2Ph, OEt, SCHF2, metyl, etyl, isopropyl, propyl, vinyl, CF3, acetylenyl, CH2Ph, CH2NH2, CH2N(Et)2, CH2morfolin-4-yl, CH2piperdin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-l-yl, C(0)NH2, C(0)Me, S02Me, NHEt og NHMe.
Foretrukne R<3->grupper i formel Ilb inkluderer NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, NHC02t-butyl, fenyl, cyklopentyl, metyl, etyl, isopropyl, cyklopropyl, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl, NHS02fenyl, NHC (0) CH2C (0) Ot-butyl, NHC(0)CH2NH3 og NHCH2-imidazol-4-yl.
Mer foretrukket er R<3->gruppen i formel Ilb valgt fra CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NHC02 t-butyl, fenyl, NH (CH2) 3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl, NHS02fenyl, NHC (0) CH2C (0) Ot-butyl, NHC(0)CH2NH3 og NHCH2-imidazol-4-yl.
Mest foretrukket er R<3->gruppen i formel Ilb valgt fra CH2CH2NH2.
Ifølge en annen utførelsesform, vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel III:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1>, R<3>, Q, og Ar er som definert over for forbindelser med formel I' . Foretrukne V1-, V<2->, V<3->, R<1-,> R<3->, Q og Ar-grupper i formel III er de samme som for forbindelser med formel I' for fremstilling av slike medikamenter som er nevnt tidligere.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel IV:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1>, R<3>, Q og Ar er som definert over for forbindelser med formel I. Foretrukne V1-, V<2->, V<3->, R<1->, R<3->, Q- og Ar-grupper med formel IV er de samme som for forbindelser med formel I' for fremstilling av slike medikamenter som er nevnt tidligere.
Ifølge en annen utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel V:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
de enkelte substituenter har samme betydning som ovenfor, for fremstilling av slike medikamenter som er nevnt tidligere.
Representative forbindelser med formel I er fremstilt i tabell 1 under.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som illustrert i skjemaene I-XVII under, i syntetiske eksempler beskrevet heri og i generelle fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Reagenser: (a) N2H4-H20, BuOH, refluks; (b) SnCl2-2H20, BuOH, refluks.
Skjema I over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille aminidazolforbindelsene 3, hvor R<1> er annet enn hydrogen. Når R<1> er en alkyl- eller arylgruppe, kan nitro-forbindelsen 2 fremstilles ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet av Henke, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2706. Reduksjonen av nitrogruppen på trinn (b) for å gi forbindelse 3 er oppnådd ved fremgangsmåtene beskrevet av Bellamy, et al, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 839. Alternativt kan reduksjon av nitrogruppen i forbindelse 2 oppnås ved å behandle 2 med hydrogengass i nærvær av Pd/C ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet av Boyer, et al, J Chem. Res. Miiprit, 1990, 11, 2601. En annen alternativ fremgangsmåte for å oppnå reduksjon av nitrogruppen i forbindelse 2 er ved hydrolyse ved anvendelse av en metode vesentlig lik den beskrevet av Lee, et al, Synthesis, 2001, 1, 81.
Reagenser: (a) N2H4-H20, BuOH, refluks; (b) SnCl2-2H20, BuOH, refluks.
Skjema II over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille aminidazolforbindelsene 3 der R<1> er en amin-eller alkylamingruppe. Nitro-idazolforbindelsen 2 kan være fremstilt fra 2-fluor-5-nitro-benzonitril (1) ved fremgangsmåter vesentlig like de som er beskrevet av Parnell, et al, J. Chem. Soc, 1959, 2363. Amin-idazolf orbindelse 3 kan deretter fremstilles fra forbindelse 2 som beskrevet over i skjema I.
Reagenser: (a)Cl2, eddiksyre; (b) H2, Pd/C
Skjema III over viser en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel I hvor R<1> er halogen. For eksempel kan 5-nitro-lH-idazol (5) kloreres for å gi 3-klor-5-nitro-lH-idazol (6) ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet av v. Auwers, et al, Justus Liebigs Ann. Chem., 1927, 451, 295. Alternativt kan nitroidazol 5 behandles med N-klorsuccinimid for å danne ent 3-klornitroidazol 6. Reduksjonen av 6 for å danne aminforbindelsen 7 kan oppnås ved følgende fremgangsmåter beskrevet av Boyer, et al., J Chem. Res. Miiprit, 1990, 11, 2601.
Skjema IV over fremstiller en syntetisk vei for å fremstille forbindelser formel I. Utgangs-aminidazolet 3 koples til en karboksylsyreforbindelse 8 for å danne forbindelser med formel I ved anvendelse av standard kopligsbetingelser kjent innen fagområdet. Der det er nødvending, kan reaktive funksjonelle grupper av R<2 >beskyttes før koplig. I visse tilfeller har utbyttet av kopligsreaksjonen blitt forbedret ved å beskytte idazolringen NH med en Boc-gruppe.
Reagenser: (a) KHMDS, THF, -78° C; (b) LiOH, MeOH, H20
Skjema V over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille a-hydroksysyrer 12 anvendt for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåtene beskrevet i skjema IV. Dannelsen av a-hydroksyesterforbindelsen 11 fra 9 og 10 ble oppnådd ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet av Hernandez, et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 2683. Oksaziridinreagensen 10 kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Davies, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2087.
Reagenser: (a)MsCl, pyridin, THF; (b) NHR, pyridin, THF; (c) TFA, CH2C12 Skjema VI viser en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen som beskrevet over i skjema V. Forbindelse 13 kan behandles med metansulfonylklorid og pyridin i THF for å gi mesylderivatet 14. Mesylgruppen kan deretter erstattes av den ønskede amingruppen for å gi forbindelse 15. Fjerning av Boc-beskyttende gruppe gir forbindelse 16. Hvert av disse trinnene er velkjente for fagmannen.
Reagenser: (a) NBS, hv, CC14; (b) NHR, K2C03, THF; (c) LiOH, THF, H20
Skjema VII over viser en fremgangsmåte for å fremstille karboksylsyreintermediater som er nyttige for fremstillig av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Hvert av trinnene over er velkjente for fagmannen. Karboksylsyreforbindelse 20 kan deretter koples til amin-idazolet i henhold til skjema IV for å gi de aktuelle forbindelser.
Reagenser: (a), I2, KOH, DMF, rt.
Skjema VIII over viser fremstilligen av 3-jod-5-nitroidazol (21) fra 5-nitroidazol (5) ifølge fremgangsmåter vesentlig like de som er beskrevet i publisert PCT-søknad nummer WO 02/10137.
Reagenser: (a) Br2, AcOH, refluks.
Skjema IX over viser en fremgangsmåte for fremstilling av 3-brom-5-nitroidazol ved en fremgangsmåte vesentlig lik den som er beskrevet av Benchidimi, et al, J Het. Chem., 1979, 16, 1599.
Reagenser: (a) Pd (PPh3) 2C12, Cul, Et3N, DMF, 50°C.
Skjema IX over viser en generell fremgangsmåte for fremstillig av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Bromidazol (22) blir koplet med propyn (23) ved Sonograshira-kopligsmetoden for å gi 5-nitro-3-prop-l-ynyl-l£T-idazol
(24) .
Reagenser: (a) MEMC1, NaHMDS, THF, rt; (b) RB(OH)2, Pd(dppf) 2C12, K2P04, DME, rt.
Skjema X over viser en alternativ fremgangsmåte for fremstillig av nitroidazoler (2). NH-gruppen i jodidazolforbindelsen 21 kan beskyttes. Selv om anvendelse av den MEM-beskyttende gruppen er beskrevet over, vil en fagmann kunne gjenkjenne at en rekke beskyttende grupper vil være passende for reaksjonen over. Andre aminbeskyttende grupper er velkjente innen fagområdet, og de er beskrevet i detalj i Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene og Peter G. M. Wuts, 1991, utgitt av John Wiley and Sons. Det aminbeskyttede jodidazolet (25) er koplet til en borsyre ved anvendelse av Suzuki-kopligsmetodene som er velkjente innen fagområdet. En fagmann vil anerkjenne at en rekke borsyrer kan anvendes i Suzuki-kopligen hvilket resulterer i en rekke idazoler (26) hvor R<1> er alkyl eller aryl.
Reagenser:(a) NaN02, AcOH, refluks.
Skjema XI over viser en generell fremgangsmåte for fremstillig av 7-klor-5-nitroidazol (28) ved å behandle 2-klor-6-metyl-4-nitro-fenylamin (27) med natriumnitrat i nærvær av eddiksyre.
Reagenser: (a) R<6>B(OH)2, Pd(PPh3)4, Na2C03, DME, aq. EtOH; (b) NaN02, AcOH, refluks.
Skjema XII over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen (31). På trinn (a) blir 2-brom-6-metyl-4-nitro-fenylamin (29) koplet med en borsyre ved anvendelse av Suzuki-kopligsbetingelser for å danne den intermediate forbindelsen (30). En fagmann vil gjenkjenne at en rekke borsyrer er passende for reaksjonen over og de vil være nyttige ved fremstillig av en rekke forbindelser (31). Idazolringen er dannet på trinn (b) ved å behandle intermediat (30) med natriumnitrat og eddiksyre ved refluks.
Reagenser: (i) LDA, -78°C (ii) ICH2CN, -78°C til romtemperatur, THF; (b)H2, Pt02, HC1, MeOH; (C) 8M HC1, refluks; (d) (Boc)20, Na2C03, aq. THF, romtemperatur.
Skjema XIV over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille de beskyttede aminosyreintermediater (36). Cyanoforbindelsen (33) blir fremstilt ved å behandle esteren (17) med litiumdiisopropylamid (LDA) ved -78 °C og deretter sette til jodoacetonitril. Nitrilen reduseres ved anvendelse av hydrogen i nærvær av en platinumkatalysator ved en fremgangsmåte vesentlig lik den som er beskrevet av Prager, et al, Aust. J. Chem., 1997, 50, 813. Det resulterende aminet (34) hydrolyseres for å danne syreforbindelsene 35. Amingruppene beskyttes deretter med en BOC-gruppe ved å behandle 35 med BOC-anhydrid i nærvær av vånding natriumkarbonat i tetrahydrofuran. Andre aminbeskyttende grupper er velkjente innen fagområdet og de er beskrevet i detalj i Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene og Peter G. M. Wuts, 1991, utgitt av John Wiley and Sons.
Reagenser: (a) tert-Butylacrylate, KC^Bu, THF, -78°C til rt; (b) TFA, DCM; (c) DPPA, PhMe, rt; (d) ^uOH, SnCl2(cat), 80°C, (e) LiOH, aq. THF.
Skjema XV over viser en alternativ fremgangsmåte for fremstillig av de beskyttede aminosyreintermediatene (36). Michael-tilsetning av tert-butylacrylat til anionet av ester 17 gir diesteren 37. Tert-butylesteren av forbindelse 37 spaltes selektivt spaltet for å gi syreintermediatet 38. Mono-esteren 38 behandles deretter sekvensielt med difenylfosforylazid og tert-butanol for å gi den BOC-beskyttede aminesteren 39. Hydrolyse av ester gir det ønskede beskyttede aminosyreintermediat. (36).
Reagenser: (a) H2, Pd/C; (b) Ac20; (c) N0C1; (d) benzen, refluks; (e) KOH, etanol, refluks
Skjema XVI over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor V<3> er N. Pyridopyrazolintermediasren 41, anvendelig for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles fra den amin-beskyttede pyridinforbindelsen 40 ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet av Foster, H. E. et. al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1973, 2901.
Reagenser: (a) P2S5, xylen, refluks; (b) NaNH2, RC1
Skjema XVI over viser en generell fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Dannelsen av idazolet 42 oppnås ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet av Pfannstiel, K. et. al. r Berl942, 75B, 1096 og Vicente, J et al., Heterocycles, 1997, 45 (1), 129. Idazol 45 syntetiseres fra forbindelse
42 i henhold til en fremgangsmåte skissert av Kuroda, T et al i JP50130759.
Skjema XVIII over viser et generelt skjema for fremstillig av forbindelser ifølge oppfinnelsen, ved fremgangsmåter vesentlig like de som er beskrevet av Fanta, Org. Synth. Coll., 4, 844.
Reagenser: (a) N2H4-H20, BuOH, refluks; (b) (Boe) 20, Et<i>Pr2N, DMAP (eat), THF, rt; (c) RC(0)C1, Py; (d) H2, Pd/C, MeOH, rt; (e) R<2>C02H, PyBroP, DCM; (f) RC(0)C1, Et<1>Pr2N, DCM; (g)
TFA, DCM.
Skjema XVIII over viser en synteserute for fremstillig av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R<1> er NHC(0)R eller NHC(0)Ar. Nitril 4 kan behandles med hydrazin for å gi 3-aminidazol 49. Selektiv Boc-beskyttelse av det endocykliske nitrogenet, etterfulgt av acylering av det eksocykliske nitrogenet, gir 5-nitroidazol 51. Nitrogruppen kan reduseres ved hydrogenering (skjema III), og den resulterende amingruppen koples med en syre 8 som i skjema IV. Alternativt gir hydrogenering av 5-nitroidazol 50 3,5-diaminidazol 52. Selektiv acylering med syre 8 gir idazol 53, som kan opparbeides som vist for å gi indazol 54. Alle anvendte fremgangsmåter er kjent for fagmannen.
Aktiviteten til en forbindelse anvendt i denne oppfinnelsen som en inhibitor av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller R0CK-kinase kan undersøkes in vitro, in vivo eller i en cellelinje ifølge fremgangsmåter kjent innen fagområdet. In vitro-assay inkluderer assay som bestemmer hemming enten av fosforyleringsaktiviteten eller ATPase-aktiviteten av aktivert AKT, PKA, PDK1, p70S6K eller ROCK. Alternerende in vitro-assay kvantifiserer inhibitorens evne til å bindes til AKT, PKA, PDK1, p70S6K eller ROCK. Inhibitorbinding kan måles ved å radiomerke inhibitoren før binding, isolere inhibitor/AKT, inhibitor/PKA, inhibitor/PDKl, inhibitor/p70S6K, eller inhibitor/ROCK-komplekset og bestemme mengden av bundet radiomerking. Alternativt kan inhibitorbinding bestemmes ved et konkurranseeksperiment der forbindelser inkuberes med AKT, PKA, PDK1, p70S6K eller ROCK bundet til kjente radioligander. Detaljerte betingelser for å teste en forbindelse anvendt i oppfinnelsen som en inhibitor av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K-eller ROCK-kinase er fremstilt i eksemplene under.
Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Mengden forbindelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen er slik som er effektiv for å målbart hemme en proteinkinase, spesielt AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinase, i en biologisk prøve eller i en pasient. Foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen laget for administrasjon til en pasient med behov for en slik sammensetning. Mest foretrukket er sammensetningen ifølge oppfinnelsen laget for oral administrasjon til en pasient.
Betegnelsen "pasient", som anvendt heri, betyr et dyr, foretrukket et pattedyr og mest foretrukket et menneske.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel" viser til en ikke-toksisk bærer, adjuvans eller vehikkel som ikke ødelegger den farmakologiske aktiviteten til forbindelsen med hvilken den er utformet. Farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser eller vehikler som kan anvendes i sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, ione-byttere, alumina, aluminiuiumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serum albumin, buffersubstanser, slik som fosfater, glycin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyceridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellul-ose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Betegnelsen "målbart hemmer", som anvendt heri betyr en målbar endring i AKT-, PKA-, PDK1-, p7 0S6K- eller ROCK-aktivitet mellom en prøve omfattende sammensetningen og en AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinase og en lignende prøve omfattende AKT-, PKA-, PDK1-, p7 0S6K- eller ROCK-kinase uten sammensetningen.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr ethvert ikke-toksisk salt eller salt av en ester av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som ved administrasjon til en mottaker er i stand til å tilveiebringe, enten direkte eller indirekte, en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en inhibitorisk aktiv metabolitt eller et residuum derav. Som anvendt heri betyr betegnelsen "inhibitorisk aktiv metabolitt eller et residuum derav" at en metabolitt eller et residuum derav også er en inhibitor av en AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-familiekinase.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syresalter inkluderer acetat, adipat, algiat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotiat, nitrat, oksalat, palmoat, pektiat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer slik som oksal, som ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes ved fremstillig av salter anvendelig som intermediater for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkaliemetall (f.eks. natrium og kalium), alkalijordmetall (f.eks. magnesium), ammonium- og N<+>(Ci-4 alkyl) 4-salter. Oppfinnelsen ser også for seg også kvarternisering av enhver basisk nitrogeninneholdende gruppe av forbindelsene omfattet heri.
Vann eller oljeløselige eller dispergerende produkter kan oppnås ved slik kvarternering.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhaleringsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Betegnelsen "parenteral" som anvendt heri, inkluderer subkutan, intravenøs, intramuskulasr, intra-artikulasr, intra-synovial, intrasternal, intratekal, intrahepatisk, intralesjonal og intrakranial injeksjon eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperetonealt eller intravenøst. Sterile injiserbare former av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være vånding eller oljeakting suspensjon. Disse suspensjonene kan dannes i henhold til teknikker kjent innen fagområdet ved anvendelse av passende dispergerende eller vætende midler og suspenderende midler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i en ikke-toksisk parenteral-akseptabel fortynnings- eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsemidlene som kan anvendes er vann, Rigers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer konvensjonelt som et løsningsmiddel eller et suspensjonsmiddel.
For dette formål kan enhver glatt fiksert olje anvendes inkludert syntetiske mono- eller diglycerider. Fettsyrer slik som oleinsyre og dens glyceridderivater er anvendelige ved fremstillig av injiserbare preparat, dette gjelder også naturlige farmasøytisk-akseptable oljer, slik som olivenoljer eller lakseroljer, spesielt i deres polyoksyetylerte fremstillinger. Disse oljeløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en langkjedet alkoholdiluent eller dispergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis er anvendt ved fremstillig av farmasøytisk akseptable doseringsformer inkludert emulsjoner og suspensjoner. Andre alminnelig anvendte surfaktanter, slik som Tweens, Spans og andre emulgeringsmidler eller biotilgjengelighetsfremmer som er vanlig brukt ved fremstillig av farmasøytisk akseptable faststoff, væsker eller andre doseringsformer, kan også anvendes for formulering.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doseringsform inkludert, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. For tabletter for oral anvendelse, inkluderer alminnelig anvendte bærere laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstearat, er også typisk satt til. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige diluenter laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevd for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediensen med emulgerings- og suspensjonsmidler. Dersom ønskelig, kan også visse søtstoffer, smaksstoffer eller fargestoffer settes til.
Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande middelet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er et faststoff ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemiddelet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandligen inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk påføring inkludert lidelser i øyet, på huden eller i det nedre tarmområdet. Passende topiske formuleringer fremstilles enkelt for hvert av disse områdene eller organene.
Topisk påføring for det nedre tarmområdet kan utføres i en rektal suppositorieformulering (se over) eller i en passende enemaformulering. Topisk-transdermale lapper kan også anvendes.
For topisk påføring kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, flytende vaselin, hvit vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponentene suspendert eller oppløst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isotonisk, pH-justert sterilt salt eller foretrukket som løsninger i isotonisk, pH-justert sterilt salt med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytisk akseptable sammensetningene alternativt formuleres i en salve slik som petrolatum.
De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalering. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker velkjent innen fagområdet for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i salt, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorbsjonspromotere for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre passende løsningshjelpemidler eller dispergeringsmidler.
Mest foretrukket er de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge oppfinnelsen formulert for oral administrasj on.
Mengde forbindelse som ifølge foreliggende oppfinnelse kan kombineres med basrermaterialene for å fremstille en sammensetning i en enkel doseringform vil variere avhengig av mottakeren som behandles og den spesielle administrasjonsmetoden. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dose på mellom 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetningene.
Det bør også forstås at et spesifikt doserings- og behandlingsregime for enhver bestemt pasient vil avhenge av mange faktorer, inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som brukes, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstidspunkt, ekskresjonsrate, legemiddelforbindelse og den behandlende legens vurdering og alvorligheten av den spesielle sykdommen som behandles. Mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i sammensetningen vil også avhenge av den spesifikke forbindelsen i sammensetningen.
Avhengig av den spesifikke tilstanden eller sykdommen som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge tilstanden, også foreligge i sammensetningene ifølge oppfinnelsen. Som anvendt heri er ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forebygge en spesiell sykdom eller en tilstand, kjent som "passende for sykdommen eller tilstanden som behandles".
For eksempel kan kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å behandle proliferative lidelser og cancer. Eksempler på kjente kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, Gleevec™, adriamycin, deksametason, vincristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotecan, taksol, interferoner og platinumderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene ifølge oppfinnelsen også kan kombineres med inkluderer uten begrensing: behandlinger for Alzheimers sykdom slik som Aricept<®> og Excelon<®>; behandlinger for Parkisons sykdom slik som L-DOPA/karbidopa, entacapon, ropirol, pramipeksol, bromcriptin, pergolid, triheksefendyl og amantadin; midler for behandlig av multippel sklerose (MS) slik som betainterferon (f.eks., Avonex<®> og Rebif®) , Copaxone<®>, og mitoksantron; behandlinger for astma slik som albuterol og Singulair<®>; midler for å behandle schizofreni slik som zyprexa, risperdal, seroquel og haloperidol; anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunmodulatoriske og immunsuppressive midler slik som cyklosporin, takrolimus, rapamycin, mykofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotrofiske faktorer slik som acetylkoliesteraseinhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-krampefremkallende midler, ione-kanalblokkere, riluzol, og anti-Parkinsonmidler; midler for å behandle kardiovaskulasre sykdommer slik som beta-blokkere, ACE-inhibitorer, diuretikum, nitrater, kalsium kanalblokkere og statiner; midler for å behandle leversykdommer slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og antivirale midler; midler for å behandle blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-leukemimidler og vekstfaktorer; og midler for å behandle immunmangel slik som gammaglobulin.
Mengde av det ytterligere terapeutisk middel i sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil ikke være mer enn den mengden som normalt administreres i en sammensetning omfattende det terapeutiske middelet som den eneste aktive ingrediensen. Foretrukket er mengden tilleggsterapeutisk middel i sammensetningene inkludert heri i området fra omkring 50 % til 100 % av mengden normalt til stede i en sammensetning omfattende dette middelet som det eneste terapeutisk aktive middelet.
Ifølge en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemme AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinaseaktivitet i en biologisk prøve eller sammensetning.
Betegnelsen "biologisk prøve" som anvendt heri, inkluderer uten begrensing cellekulturer eller ekstrakter derav, biopsimateriale erholdt fra et pattedyr eller ekstrakter derav og blod, spytt, urin, avføring, sæd, tårer eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
Hemming av AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinaseaktivitet i en biologisk prøve er anvendelig for mange formål kjent for fagmannen. Eksempler på slike formål inkluderer blodoverføring, organtransplantasjon, biologisk prøvelagring og biologiske assayer.
Betegnelsen "AKT-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand i hvilken AKT er kjent å ha en rolle. Betegnelsen "AKT-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de lidelser eller tilstander som lindres ved behandlig med en AKT-inhibitor. AKT-medierte lidelser eller tilstander inkluderer proliferative forstyrrelser, cancer, kardiovaskulasre forstyrrelser, revmatoid artritt og nevrodegenerative forstyrrelser. Foretrukket er bukspyttkjertel-, prostata-, eller eggstokk-cancer.
Betegnelsen "PKA-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor PKA er kjent å ha en rolle. Betegnelsen "PKA-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de lidelser eller betingelser som lindres ved behandlig med en PKA-inhibitor. PKA-medierte lidelser eller tilstander inkluderer proliferative forstyrrelser og cancer.
Betegnelsen "PDKl-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand i hvilken PDK1 er kjent å ha en rolle. Betegnelsen "PDKl-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de lidelser eller tilstander som lindres ved behandlig med med en PDKl-inhibitor. PDKl-medierte lidelser eller tilstander inkluderer proliferative forstyrrelser og cancer. Fortrinnsvis velges nevnte cancer bukspyttkjertel-, prostata- eller eggstokk-cancer.
Betegnelsen "p70S6K-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand i hvilken p70S6K er kjent å ha en rolle. Betegnelsen "p70S6K-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de lidelser eller tilstander som lindres ved behandling med en p70S6K-inhibitor. p70S6K-medierte lidelser eller tilstander inkluderer proliferative forstyrrelser, slik som cancer og tuberøs sklerose.
Betegnelsen "ROCK-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand i hvilken ROCK er kjent å ha en rolle. Betegnelsen "ROCK-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de lidelser eller tilstander som lindres ved behandlig med en ROCK-inhibitor. Slike tilstander inkluderer hypertensjon, angina pectoris, cerebrovaskulasr kontraksjon, astma, perifer sirkulasjonsforstyrrelse, prematur fødsel, cancer, arteriosklerose, spasmer, retinopati, inflammatoriske forstyrrelser, autoimmune forstyrrelser, AIDS og osteoporose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske sammensetninger derav kan også inkorporeres i sammensetninger for å belegge en medisinsk anordning som kan implanteres, slik som proteser, kunstige klaffer, vaskulasre transplantater, stenter og katetere. Vaskulasre stenter har for eksempel blitt anvendt for å overvinne restenos (re-innsnevring av kyvetteveggen etter skade). Ved anvendelse av stenter eller andre implanterbare innretninger risikerer pasienter imidlertid koagulering eller blodplateaktivering. Disse uønskede effektene kan forebygges eller reduseres ved å forhåndsbelegge anordningen med en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Passende belegg og den generelle fremstilling av belagte implanterbare anordninger er beskrevet i US-patenter nr. 6.099.562, 5.886.026 og 5.304.121. Beleggene er typisk biokompatible polymere materialer, slik som en hydrogelpolymer, polymetyldisiloksan, polykaprolakton, polyetylenglykol, polylaktisk syre, etylenvinylacetat og blandinger derav. Beleggene kan valgfritt belegges ytterligere av et passende toppdekke av fluorsilikon, polysakkarider, polyetylenglykol, fosfolipider eller kombinasjoner derav for å tilføre kontrollerte frigivelseskarakteristikker i sammensetningen.
For at oppfinnelsen beskrevet heri skal forstås bedre er følgende eksempler fremstilt.
Syntetiske eksempler
Anvendt heri refererer "Rt(mi)" til HPLC-retensjonstiden for forbindelsen i minutter. Dersom ikke annet er indikert, anvendes HPLC-metoden for å oppnå den raprorterte retensjonstiden som følger:
Kolonne: XTerra C8 kolonne, 4,6 x 150 med mer
Gradient: 0-100 % acetonitril + metanol 60:40 (20mM Tris fosfat)
Strømnigsrate: 1,51 ml/minutt
Deteksjon: 225 nm.
Referanseeksempel 1
2-(3-Klor-fenyl)-N-(lH-idazol-5-yl)-acetamid (1-6): Til en løsning på 5-aminidazol (1 mmol), HOBt (1 mmol) og 3-klorfenyleddiksyre (1,1 mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (1,1 mmol). Etter omrøring i 10 minutter ble EDOHCl (1,1 mmol) satt til og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved reversfase-preparativ HPLC [Waters Delta-Pak C18, 15uM, 100A kolonne, gradient 10 % - 100 % B (løsningsmiddel A: 0,05 % TFA i vann; løsningsmiddel B: CH3CN) i 10 minutter ved 25 ml/min] for å gi forbindelse 1-6 (79 mg, 42 %) . <1>H NMR (400 MHz,
DMS0-d6) 8 3, 68 (2H, s) , 7,12-7,73 (6H, m) , 8,00 (1H, s) , 8,11 (1H, s), 10,10 (1H, s), 12,97 (1H, bs) ; MS (ES+) : m/e= (M+H) 286.
Eksempel 2
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved hjelp av fremgangsmåter vesentlig like de som er beskrevet i referanseeksempel 1. De karakteriserende dataene for disse forbindelsene er oppsumert i tabell 2 under og inkluderer HPLC, LC/MS (observert) og <1>H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 2 under hvori """H NMR-data ble oppnådd ved 400 MHz i deuterert DMSO, dersom ikke annet er indikert, og ble funnet å være konsistent med strukturen. Forbindelsesnummer tilsvarer
forbindelsesnumrene listet i tabell 1.
Eksempel 3
5-[2-(3-Klor-fenyl)-2-metansulfonyloksy-acetylamin]-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester: 5-amin-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten skissert av S.J. Brickner, WO9002744. 5-amin-idazol-l-karboksylsyre-tert-butylester ble deretter koplet med 2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyre i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i referanseeksempel 1 for å gi 5-[2-(3-klor-fenyl)-2-hydroksy-acetylamin]-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester. Til en løsning på 5-[2-(3-klor-fenyl)-2-hydroksy-acetylamin]-idazol-l-karboksylsyre-tert-butylester (7,47 mmol) i tørr THF (20 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt pyridin (37,33 mmol, 5 ekvivalenter) etterfulgt av metansulfonylklorid (22,40 mmol, 3 ekvivalenter). Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og den resulterende oljen ble delt mellom EtOAc og saltlake. Det organiske sjiktet ble vasket med saltlake (tre ganger), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi
tittelforbindelsen (3,58 g, kvantitativt utbytte), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 4
5-[2-(2-tert-Butoksykarbonylamin-etylamin)-2-(3-klor-fenyl)-acetylamin]-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester: Til en løsning på 5-[2-(3-klor-fenyl)-2-metansulfonyloksy-acetylamin] -idazol-l-karboksylsyre-tert-butylester (1, 49 mmol) i tørr THF (4 ml) ble det tilsatt pyridin (4,48 mmol, 3 ekvivalenter) ettervulgt av en tørr THF-løsning på (2-
amin-etyl)-karbaminosyre-tert-butylester (3 ekvivalenter, ~0,5 ml/mmol). Den resulterende løsningen ble reflukset ved 60 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og den resulterende oljen ble delt mellom EtOAc og saltlake. Det organiske sjiktet ble vasket med saltlake (tre ganger), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av eluering med EtOAc:heksan (60:40) for å gi tittelforbindelsen i 85 % utbytte.
Eksempel 5
2- (2-Amin-etylamin) -2- (3-klor-fenyl) - N- (lH-idazol-5-yl) - acetamid (1-59): Til 5-[2-(2-tert-butoksykarbonylamin-etylamin)-2-(3-klor-fenyl)-acetylamin]-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester (1,26 mmol) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og residuet renset ved reversfase-preparativ HPLC [Waters Delta-Pak C18, 15uM, 100A kolonne, gradient 10 % - 100 % B (løsningsmiddel A: 0.05 % TFA i vann; løsningsmiddel B: CH3CN) i 10 minutter ved 25 ml/min] for å gi tittelforbindelsen (172 mg, 82%). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,5-5,5(9H, br m) , 6,9-7,3(lH, m) , 7,4-8,2(8H, m) , 9,2-10,8(1H, br m), 13,0(1H, br s) ; MS (ES+) : m/e= 344, 4(100 %) , 346, 4 (40 %)
Eksempel 6
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i referanseeksempel 1, og eksempel 3, 4 og 5. De karakteriserende data for disse forbindelsene er oppsummert i tabell 3 under og inkluderer HPLC, LC/MS (observert) og <1>H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 3 under, hvori """H NMR-data ble erholdt ved 400 MHz i deuterert DMSO dersom ikke annet er indikert, og ble funnet å være konsistent med strukturen. Forbindelsesnummer tilsvarer
forbindelsesnummerene listet i tabell 1.
Eksempel 7
({ [ (3-Klor-fenyl) - (lH-idazol-5-ylkarbamoyl) -metyl] - karbamoyl}-metyl)-karbaminosyre-tert-butylester: Til en løsning på 2-amin-2-(3-klor-fenyl)- N-(lH-idazol-5-yl) - acetamid (0,17 mmol) og tert-butoksykarbonylamin-eddiksyre (0,17 mmol) i THF (2 ml) ble det tilsatt HOBt (0,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og EDC (0,18 mmol) ble satt til og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og residuet ble delt mellom EtOAc og saltlake. Det organiske sjiktet ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble
renset med silikagelkromatografi eluert med EtOAc:heksaner (80:20) for å gi tittelforbindelsen i 55 % utbytte.
Eksempel 8
2-(2-Amin-acetylamin)-2-(3-klor-fenyl)- N-(lH-idazol-5-yl)-acetamid (1-74): Til en løsning av ({[(3-klor-fenyl)-( 1H-idazol-5-ylkarbamoyl)-metyl]-karbamoyl}-metyl)-karbaminosyre-tert-butylester (0,09 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2,5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen (9 mg, 24 %) . <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,8(2H, m) , 5,8(1H, m) , 7,4-7,7(5H, m) , 7,9-8,2(4H, m) , 9,3-9,4(lH, m) , 10,6(1H, s) , 13,0(1H, br s) ; MS (ES+) : m/e= 358,3(40 %), 134,3(100 %).
Eksempel 9
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i eksemplene 7 og 8. De karakteriserende data for disse forbindelsene er oppsummert i tabell 4 under og inkluderer HPLC, LC/MS (observert) og """H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 4 under hvori """H NMR-data ble erholdt ved 400 MHz i deuterert DMSO dersom ikke annet er indikert og ble funnet å være konsistent med struktur. Forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnummerene listet i tabell 1.
Eksempel 10 (2-tert-Butoksykarbonylamin-etylamin)-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyre metylester: Til en løsning på (3-metoksy-fenyl)-eddiksyremetylester (19,6 mmol) i CCI4 ble det tilsatt N-bromsuccinimid (19,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble bestrålet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo for å gi det intermediate brom-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyremetylester. Til en løsning på brom-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyremetylester i THF (30 ml) i en nitrogenatmosfasre ble det tilsatt en løsning på (2-amin-etyl)-karbaminosyre-tert-butylester (20,6 mmol) i THF (20 ml) etterfulgt av K2CO3 (39,2 mmol, 2 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt mellom vann (50 ml) og EtOAc (2 x 50ml), de kombinerte organiske stoffene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert in vacuo for å gi en olje. Oljen ble renset med silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc:bensin (1:1) som eluent for å gi tittelforbindelsen som en olje i 53 % utbytte. Eksempel 11
(2-tert-Butoksykarbonylamin-etylamin)-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyre: Til en løsning på (2-tert-butoksykarbonylamin-etylamin)-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyremetylester (10,4 mmol) i THF:H20 (3:1, 40 ml) ble det tilsatt LiOH (10,9 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, deretter fortynnet med H20 og nøytralisert med 2M HCl-løsning og det resulterende presipitatet ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen i 46 % utbytte.
Eksempel 12
2- (2-Amin-etylamin) - N- (lH-idazol-5-yl) -2- (3-metoksy-fenyl) - acetamid (1-1017): 5-aminidazol ble koplet med (2-tert-butoksykarbonylamin-etylamin)-(3-metoksy-fenyl)-eddiksyre i henhold til fremgangsmåten beskrevet i referanseeksempel 1. Den BOC-beskyttende gruppen ble deretter fjernet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 for å gi forbindelse 1-1017. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,02-3,14 (4H, m), 3,80 (3H,s), 4-5 (1H, vbr s), 5,11 (1H, brs), 7,05 (lH,d), 7,20 (2H,m), 7,40 (2H,m) , 7,52 (lH,d), 7,5-8 (2H, brs), 8,05 (lH,s), 8,07 (lH,s), 8,2-10,1 (1H, brs), 10,68 (lH,brs), 13,15 (lH,brs); MS (ES+): m/e= 340. Eksempel 13
5-Nitro-lH-idazol-3-ylamin: Hydrazinmonohydrat (17,5 ml, 362 mmol) ble tilsatt til en varm (50°C) løsning av 2-fluor-5-nitrobenzonitril (30 g, 181 mmol) i EtOH (500 ml). Blandingen ble varmet ved refluks i 4 timer og deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur, hvoretter produktet presipiterte fra løsning. Filtratet ble konsentrert og residuet delt mellom EtOAc og mettet ammoniumkloridløsning. Den organiske fasen ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å erholde videre produkt. Det kombinerte produktet (32,2 g, kvant.) ble tatt til neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 14
3-Amin-5-nitroidazol-l-karboksylsyre-tert-butylester: Dimetylaminpyridin (4 g, 36 mmol) ble tilsatt til en løsning på 5-nitro-l£T-idazol-3-ylamin (32,2 g, 181 mmol), tert-butyldikarbonat (39,4 g, 181 mmol) og trietylamin (25 ml, 181 mmol) i THF (1 1) ved romtemperatur under nitrogen. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet delt mellom EtOAc og mettet ammoniumkloridløsning. Sjiktene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) , og konsentrert til et oransje faststoff. Rekrystallisering fra etylacetat ga tittelproduktet som et gult faststoff (25g, 50 %) . <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 1,60 (9H, s), 6,75 (2H, brs), 8,10 (1H, d), 8,36 (1H, d), 8,96 (1H, s); MS (ES-) m/e=277. Eksempel 15
3,5-Diamin-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester: 3-amin-5-nitroidazol-l-karboksylsyre-tert-butylester (3 g, 10,8 mmol) ble oppløst i MeOH (50 ml) og løsningen avgasset (3 x vekslende vakuum-/nitrogenrensinger). Palladium på trekull 10 % vekt/vekt (300 mg) ble tilsatt og nitrogenatmosfasren erstattet med hydrogen. Etter 3 timer ble blandingen filtrert gjennom en Celite® pad, og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen som en svært tyktflytende olje (2,17 g, 81 %). <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 1, 55 (9H, s), 5,07 (2H, brs), 6,04 (2H, brs), 6, 79-6, 82 (2H, m), 7,62 (1H, brs). MS (ES+) m/e=249.
Eksempel 16
3-Amin-5-[4-tert-butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklor-fenyl)-butyrylamin]-idazol-1-karboksylsyre-tert-butylester: Til en omrørt løsning av 3,5-diamin-idazol-l-karboksylsyre-tert-butylester (2,17 g, 8,75 mmol), PyBroP (4,1 g, 8,75 mmol) og 4-tert-butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklor-fenyl)-smørsyre (3g, 8,75 mmol) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt di-isopropyletylamin (3,0 ml, 17,5 mmol) ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur i 4 timer, ble deretter konsentrert og residuet ble delt mellom EtOAc og ammoniumklorid (mettet, vandig). Den organiske fasen ble separert og vasket med
natriumbikarbonat (mettet, vandig), deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert til et brunt skum. Rensing ved kolonnekromatografi (silika, 20 % petroleumseter-EtOAc ga tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (2,92 g, 58 %); <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 1,36 (9H, s), 1,56 (9H, s), 1, 80-1, 90 (1H, m) , 2,10-2,20 (1H, m) , 2,89 (2H, m) , 6,29 (2H, brs), 6,87 (1H, t) , 7,38 (1H, d) , 7,45 (1H, d) , 7,61-7,65 (2H, m) , 7,90 (1H, m) , 8,19 (1H, s) , 10,30 (1H, s) ; MS (ES+) m/e=578.
Eksempel 17
3-(3-Klorbenzoylamin)-5-nitroidazol-1-karboksylsyre tert-butylester : 3-amin-5-nitroidazol-l-karboksylsyre-tert-butylester (600 mg, 2 mmol) ble oppløst i tørr pyridin (15 ml) under nitrogen. Løsningen ble avkjølt i et isbad, og 3-klorbenzoylklorid (0,3 ml, 2 mmol) ble satt til. Etter 6 timer ble blandingen fortynnet med EtOAc, vasket med IM saltsyreløsning (x 3) og saltlake, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et faststoff. Rensing ved kolonnekromatografi (silika, 7:3 petroleum-EtOAc) ga tittelforbindelsen som et faststoff (300 mg, 39 %); <1>H NMR (400 MHz, CDCla) 1,77 (9H, s) , 7,52 (1H, t) , 7,62 (1H, d) , 7,90 (1H, d) , 8,07 (1H, m) , 8,32 (1H, d) , 8,45 (1H, d) , 9,22 (1H, brs), 9,32 (1H, s); MS (ES+) m/e=417.
Eksempel 18
(5-Nitro-lH-idazol-3-yl)-fenylamid: 2-fluor-5-nitro-N-fenyl benzamid (100 mg, 0,38 mmol) ble suspendert i EtOH (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til 50 °C. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt hydrazinmonohydrat (0,1 ml, 1,9 mmol). Blandingen ble varmet ved refluks i 30 minutter, ved hvilken tid LC-MS viste fullstending omdanning til aryl hydrazin (ES+ m/e= 273). Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, konsentrert og residuet ble delt mellom EtOAc og mettet ammoniumkloridløsning. Sjiktene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et gult skum. Residuet ble oppløst i fosforøs oksyklorid (5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 30 minutter, deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet delt mellom EtOAc og mettet natrium bikarbonat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et rødt faststoff (80 mg, 83 """H NMR (400 MHz, DMSO) 6,88 (1H, t), 7,31 (2H, t), 7,51 (1H, d), 7,74 (2H, t), 8,17 (1H, dd), 9,24 (1H, s), 9,42 (1H, s), 12,74 (1H, s); MS (ES+) m/e=255.
Eksempel 19
N- (3-Cyano-fenyl)-2-fluor-5-nitro-tiobenzamid: Til en løsning på N-(3-cyano-fenyl)-2-fluor-5-nitro-benzamid (10,0 g; 0,035 mol) i toluen (100 ml) ble det tilsatt Lawsons reagens (7,84 g; 0,019 mol) og løsningen ble reflukset i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og renset ved flash kromatografi, eluert med 30 % etylactetat/ petroleumseter for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (8,56 g; 81 %) . <1>H NMR (400MHz, CDC13) 8H 7,60-7,75 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,15 (1H, d), 8,40-8,50 (1H, m), 8,50 (1H, s), 8,50-8,55 (1H, m), 12,45 (1H, br), massespektroskopi (ES-) m/e = 300,22.
Eksempel 20
3-(5-Nitro-lH-idazol-3-ylamin)-benzonitril: Til en løsning på N-(3-cyano-fenyl)-2-fluor-5-nitro-tiobenzamid (8,56 g; 0,028 mol) i n-butanol (300ml) ble det tilsatt hydrazinhydrat (2,54 ml; 0,053 mol) og løsningen ble reflukset i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og triturert med varm etanol for å gi tittelforbindelsen som et rødt faststoff (4,93 g; 62 %). <1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8H 7,30 (1H, d) , 7, 45-7, 60 (2H, m) , 7,90 (1H, d) , 8,20 (1H, d) , 8,25 (1H, s) , 9,20 (1H, s) , 9,85 (1H, s), massespektroskopi (ES-) m/e= 278,28.
Eksempel 21
3-Klor-5-nitroidazol: 5-nitroidazol (5 g, 30,7 mmol) ble suspendert i is-AcOH (150 ml) og blandingen ble oppvarmet til 50 °C. W-klorsuccinimid (4,9 g, 36,8 mmol) ble satt til og blandingen ble varmet ved refluks (løsningsformer) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og delt mellom EtOAc og saltlake. Den organiske fasen ble vasket med mettet natrium bikarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert til et gult faststoff. Rekrystallisering fra EtOH ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (2,63 g, 43 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7, 73 (1H, d) , 8,21 (1H, dd), 8,51 (1H, d), 13,97 (1H, brs); MS (ES-) m/e=196. Eksempel 22
3-Brom-5-nitroidazol: 5-nitroidazol (10 g, 61,3 mmol) ble oppløst i eddiksyre (170 ml) og blandingen ble oppvarmet til 80 °C. Brom (3,1 ml, 60,7 mmol) ble satt til langsomt, og blandingen ble oppvarmet til refluks. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen tillatt å avkjøle til romtemperatur, og det resulterende presipitatet ble filtrert av. Ytterligere produkt ble isolert ved å konsentrere filtratet, dele residuet mellom kloroform og mettet natriumbikarbonat-løsning, separere og tørke den organiske fasen over natriumsulfat. Konsentrasjon ga et faststoff som ble kombinert med det originale presipitatet for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (11,4 g, 77 %). <1>H NMR 8 7, 74 (1H, d) , 8,21 (1H, dd), 8,40 (1H, d) , 14,06 (1H, brs); MS (ES-) m/e=240.
Eksempel 23
3-Iodo-5-nitro-lH-idazol: Til en løsning på 5-nitro-lH-idazol (10,0 g, 62,3 mmol) i DMF (120 ml) ble det tilsatt kaliumhydroksid (12,9 g, 230,4 mmol) etterfulgt av jod (31,1 g, 122,6 mmol) litt etter litt i 5 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og deretter tømt over 10 % natriummetabisulfitt (100 ml) og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltlake (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et lyseoransje faststoff (17,5 g).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 7, 77 (1H, d) , 8,26 (1H, d) , 8,34 (1H, s), 14,15 (1H, s), MS (ES+) m/e = 290.
Eksempel 24
5-Nitro-3-(trimetylsilyletynyl)-idazol-1 karboksylsyre-tert-butylester: 3-brom-5-nitro-idazol-1-karboksylsyre tert-butylester (2 g, 5,8 mmol) ble oppløst i tørr DMF (30 ml) under nitrogen, og trietylamin (1,6 ml, 1,6 mmol) ble satt til. Kopperjodid (20 mg, 0,12 mmol),
trimetylsilylacetylen(2,5 ml, 17,4 mmol)palladium bis-trifenylfosfindiklorid (84 mg, 0,12 mmol) og ytterligere 1,6 ml trietylamin ble satt til og blandingen ble varmet ved 50 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble tatt opp i EtOAc og filtrert gjennom en Celite®-plugg. Filtratet ble vasket med mettet ammoniumkloridløsning og tørket over natriumsulfat, deretter konsentrert til et svart skum. Rensing ved kromatografi (silika, 1:1 bensin-EtOAc) ga tittelforbindelsen som et svart faststoff (940 mg, 45 %); MS (ES+) m/e=360.
Eksempel 25
3-Iodo-l-(2-metoksyetoksynretyl)-5-nitro-lH-idazol: Til en løsning på 3-iodo-5-nitro-l£T-idazol (10,0 g, 34,6 mmol) i
THF (50 ml) ble det tilsatt natriumbis(trimetylsilyl)amid (IM i THF, 4 8,4 mmol, 4 8,4 ml), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 2-metoksyetoksymetylklorid (4,9 g, 39,1 mmol, 4,5 ml) ble satt til, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble stoppet med ammoniumklorid (30 ml, mettet vandig) og ekstrahert til etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Det resulterende residuet ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel (1:1 EtOAc:heksaner) for å gi tittelforbindelsen som et oransje faststoff (6,0 g) . <1>H NMR (400MHz, CDC13) 8 3, 35 (3H, s), 3, 50 - 3, 52 (2H, m) , 3, 68 - 3, 70 (2H, m) , 5,86 (1H, s), 7,69 (1H, d) , 8,38 (1H, d) , 8,53 (1H, s) , MS (ES+) m/e = 378.
Eksempel 2 6
3-Iodo-l-(2-metoksyetoksyrnetyl)-5-nitro-3-fenyl-lH-idazol: Til en blanding av 3-iodo-l-(2-metoksyetoksymetyl)-5-nitro-ltf-idazol (0,50 g, 1,32 mmol), fenylborsyre (0,22 g, 1,80 mmol), kaliumfosfat (1,26 g, 5,94 mmol) og 1,1'-bis(di-fenylfosfino)ferrocendiklorpalladium(II)-kompleks med diklormetan (0,15 g, 0,18 mmol) ble det tilsatt tørr dimet-oksyetan (8,0 ml), og blandingen ble deretter oppvarmet ved 85 °C i 18 timer. Ammoniumkloridløsning (30 ml, mettet vandig) ble satt til og ekstrahert inn i etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket
(Na2S04) og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flash-kolonnekromatografi på silikagel (3 % MeOH i DCM) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,35 g, 81
%) . <1>H NMR (400MHz, CDC13) 8 3, 37 (3H, s) , 3,51 - 3,53 (2H, m) , 3, 73 - 3, 75 (2H, m) , 5,93 (1H, s) , 7, 50 - 7, 54 (1H, m) , 7,57 - 7,61 (2H, m) , 7,73 (1H, d) , 7,98 (2H, dd), 8,37 (1H, dd) , 9,00 (1H, s) .
Eksempel 27
7-Klor-5-nitro-lH-idazol: Til en løsning på 2-klor-6-metyl-4-nitroanilin (5,49 g, 29,4 mmol) i eddiksyre (150ml) ble det tilsatt natriumnitrit (2,03 g, 29,4 mmol) tidligere oppløst i vann (5ml). Den resulterende brune slurryen ble omrørt over natten ved romtemperatur, deretter ved 60 °C i ytterligere 4 timer. Det meste av løsningsmiddelet ble fjernet ved fordamping in vacuo, og det resulterende svarte residuet ble reoppløst i EtOAc (lOOml) og vasket i saltlake (2 x 70ml) . Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert for å gi en blanding av utgangsmateriale og produkt 91 mg (1,49 g). Den ubehandlede blandingen ble brakt videre til neste trinn; """H NMR (400MHz, DMSO) 8 8,25 (1H, s) , 8,50 (1H, s) , 8,85 (1H, s) , 14,30 (1H, br s), MS (ES+): m/e=198 (minus Boe).
Eksempel 28
3-Metyl-5-nitro-bifenyl-2-ylamin: En blanding av 2-brom-6-metyl-4-nitroanilin (100 mg, 0,43 mmol), fenylborsyre (81 mg, 0,66 mmol), 2M Na2C03(aq) (660 , Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,0033 mmol) i DME(2,4 ml) inneholdende 1,0:1,3 EtOH/H20 (1,4 ml) ble plassert i et mikrobølge-prøverør og avgasset
i 5 minutter. Røret ble deretter kapslet og gjennomstrålet med mikrobølger (CEM Discover) i 20 minutter ved 110 °C. Den ubehandle reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (lOml) og vasket med mettet NaHC03-løsning (3 x 20ml) . Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo for å gi et rå-faststoff, dette ble deretter renset ytterligere ved flash-kromatografi (100 % diklormetan) for å gi det ønskede rene stoff (91 mg) som et lysegult faststoff. <1>H NMR (400MHz, CDC13) 82,25 (3H, s), 4,42 (2H, br s) , 7,39 (3H, m) , 7,50 (2H, m) , 7,97 (1H, s) , 8,12 (1H, s), MS (ES+): m/e=229, (ES-): m/e=227.
Eksempel 29
5-Nitro-7-fenyl-lH-idazol: Til en løsning på 3-metyl-5-nitro-bifenyl-2-ylamin (91 mg, 0,39 mmol) i forvarmet iseddiksyre (4 ml) ble det dråpevis tilsatt 0,44 M natriumnitritløsning (lml). Den resulterende blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Råproduktet ble konsentrert in vacuo, og residuet ble reoppløst i EtOAc (20 ml) og vasket med mettet NaHC03 (2 x 2 0ml) og saltlake (1 x 20ml) . Det organiske sjiktet ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert in vacuo for å gi det ønskede produktet (67 mg) som et gult pulver. <1>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7, 50 (1H, m) , 7,58 (2H, m) , 7,69 (2H, m) , 8,33
(2H, m), 8,75 (1H, s), 10,55 (br s), MS (ES+): m/e=240, (ES-): m/e=238.
Eksempel 30
2-(3-Klor-2,6-difluorfenyl)-3-cyanopropionsyremetylester: Butyllitium (4,1 ml 2,5 M løsning i heksaner, 10,3 mmol) ble tilsatt til en løsning di-isopropylamin (1,4 ml, 10,3 mmol) i THF (15 ml) under nitrogen ved 0 °C. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78 °C og en løsning på 3-klor-2,6-difluorfenyleddiksyremetylester (2,15 g, 9,8 mmol) i THF (15 ml) ble satt til. Etter 30 minutter ble iodoacetonitril (3,5 ml, 49 mmol) tilsatt raskt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til 0 °C og ammoniumkloridløsning ble satt til (10 ml, mettet vandig). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble delt mellom EtOAc og saltlake. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske bestanddelene ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert for å gi en svart olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silika, 25 % EtOAc-petroleum til EtOAc) for å gi tittelforbindelsen som en lysegul olje (1,51 g, 59 %); <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 3, 06 (1H, dd), 3,19 (1H, dd), 3,67 (3H, s) , 4,64 (1H, dd), 7,29 (1H, t) , 7,70 (1H, m).
Eksempel 31
4-Amin-2-(3-klor-2,6-difluorfenyl)-smørsyrernetylester-hydroklorid: Til en løsning på 2-(3-klor-2,6-difluorfenyl)-3-cyanopropionsyremetylester (784 mg, 3,0 mmol) og konsentrert saltsyre (0,63 ml, 7,55 mmol) i MeOH (5 ml) ble det tilsatt platinadioksid (69 mg, 0,3 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avgasset (5 x vakuum sykluser) , og nitrogenatmosfasren ble erstattet med hydrogen (5x vakuumsykluser). Blandingen ble omrørt i 3,5 timer, deretter filtrert gjennom Celite®-pute, vasket med MeOH.
Filtratet ble konsentrert og anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Eksempel 32
4-tert-Butylkarbonylamin-2-(3-klor-2,6-difluorfenyl)-smørsyre: 4-amin-2-(3-klor-2,6-difluorfenyl)-smørsyremetylester-hydroklorid (685 mg, 2,28 mmol) ble oppløst i 8M saltsyreløsning (10 ml), og blandingen ble varmet ved refluks over natten. Blandingen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i en løsning av natriumbikarbonat (1,2 g, 11,4 mmol) i vann (15 ml), og THF ble satt til (15 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og di-tert-butyldikarbonat (648 mg, 2,97 mmol) ble satt til. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt i 5,5 timer, deretter konsentrert. Etter fortynning med vann, ble blandingen ekstrahert med eter, deretter ble den vandige fasen surgjort til pH 4,5 ved anvendelse av 2M HC1. Den surgjorte vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x3), og de kombinerte ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (silika, 5 % MeOH-DCM) for å gi tittelforbindelsen som en voks (512 mg, 65 % to trinn); MS (ES-) m/e=348.
Eksempel 33
2-(2,4-Diklorfenyl)-pentandionsyre 5-tert-butylester-1-metylester: Kalium-tert-butoksid (767 mg, 6,85 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 3,4-diklorfenylacetat (15 g, 68 mmol) i THF (100 ml) ved 0 °C under nitrogen. Etter 15 minutter, ble den resulterende gule løsningen avkjølt til -78 °C, og tert-butylakrylat (11,0 ml, 75 mmol)ble satt tili 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble
konsentrert og delt mellom EtOAc og mettet ammoniumklorid-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de kombinerte organiske bestanddelene ble vasket med saltlake, tørket (magnesium sulfat) og konsentrert til en gul olje. Rensing ved kolonnekromatografi (silika, 5 % eter-petroleum) ga tittelforbindelsen som en lysegul olje (15,5 g, 65 %) .
Eksempel 34
4-tert-Butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklorfenyl)-smørsyre-metylester: 2-(2,4-diklorfenyl)-pentandion-syre 5-tert-butylester 1-metylester (13 g, 45 mmol) ble oppløst i toluen (130 ml) ved 0 °C under nitrogen. Difenylfosforylsyre (10,6 ml, 49 mmol) og trietylamin (6,8 ml, 49 mmol) ble satt til, og blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur i 3 timer. Etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet tatt opp i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med 1 vekt/vekt-% sitronsyreløsning og saltlake, deretter tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon ved 30 °C ga acylazid som en gul olje som straks ble oppløst i tert-butanol (130 ml) ved romtemperatur. Tinntetraklorid (0,31 ml, 2,68 mmol) ble satt til, og blandingen ble varmet ved 80 °C i 45 minutter,
samtiding som nitrogengass ble utviklet. Ved avkjøling til romtemperatur ble mettet natriumbikarbonatløsning (30 ml) satt til og reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble ekstrahert EtOAc (x3), og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en gul olje. Rensing ved
kolonnekromatografi (silika, 20 % EtOAc-petroleum) ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (12,8 g, 79 %); MS (ES-) m/e=360.
Eksempel 35
4-tert-Butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklorfenyl)-smørsyre: Til en løsning av 4-tert-butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklorfenyl)-smørsyremetylester (12,3 g, 34 mmol) i THF (80 ml)/vann (20 ml) ble det tilsatt litiumhydroksid (1,63 g, 68 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble tillatt varmet til romtemperatur og omrørt over natten.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fortynnet med vann. Etter ekstrahering med EtOAc, ble den vandige fasen surgjort til pH 5 ved å sette til 2M vandig saltsyreløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon ga tittelforbindelsen som et lysebrunt skum (11,54 g, 98 %); <1>H NMR (400 MHz, DMSO) 8 1,35 (9H, s) , 1,74-1,81 (1H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,61 (1H, t), 6,86 (1H, m), 7,28 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 12,60 (1H, brs); MS (ES-) m/e=346.
Eksempel 36
(3,4-Diklor-fenyl)-ravsyre 4-tert-butylester 1-metylester : 2,5M "Butyllitium i heksaner (37,5 ml, 0,094 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av di-isopropylamid (14,45 ml, 0,103 mol) i tetrahydrofuran (300 ml) ved 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -70 °C, og en løsning på (3,4-diklor-fenyl ) -eddiksyremetylester (20, 54 g, 0, 094 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis satt til via kanyle. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -70 °C i 30 minutter. Deretter ble tert-butylbromacetat (45,42 ml, 0,281 mol) satt til dråpevis. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble tillatt varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet med en mettet løsning av NH4C1 (100 ml). THF ble delvis fjernet in vacuo, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Råblandingen ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av petroleum:eter som eluent (9:1) for å gi tittelforbindelsen i 92 % utbytte.). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,34 (9H, s), 2,65 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 3,60 (3H, s) , 4,08 (1H, m) , 7,31 (1H, m) , 7, 58-7, 62 (2H, m) ; MS (ES<+>) : m/e = 333,2 (5%); MS (ES") : m/e = 331,2 (100%), 333,2 (65%), 335,2 (10%) .
Eksempel 37
2-(3,4-diklor-fenyl)-ravsyre 1-metylester: Trifluoreddiksyre (100 ml) ble tilsatt til en blanding av 2-(3,4-diklor-fenyl)-ravsyre-4-tert-butylester-l-metylester (23,64 g, 0,071 mol) og diklormetan (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter konsentrert in vacuo. Råblandingen ble holdt in vacuo i flere timer før anvendelse uten ytterligere rensing i det neste trinnet.). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,66
(1H, dd), 3,01 (1H, dd), 3,59 (3H, s), 4,08 (1H, m), 7,30 (1H, m) , 7,56-7,61 (2H, m) ; MS (ES+) : m/e = 277, 1 (100 279, 1 (65 %), 281,0 (10 %) ; MS (ES-): m/e = 275, 1 (50 277,1 (30 %), 279,1 (5%).
Eksempel 38
3-tert-Butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre metylester : Til en løsning av 2-(3,4-diklor-fenyl)-ravsyre-l-metylester (0,071 mol) i toluen (200 ml) ved 0 °C ble det gradvis tilsatt difenylfosforylsyre (16,82 ml,
0,078 mol) og trietylamin (14,83 ml, 0,106 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 % sitronsyre (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert in
vacuo. Den resulterende oljen ble oppløst i tert-butanol (200 ml). Tinn(IV)klorid (0,5 ml, 0,004 mol) ble satt til, og blandingen ble oppvarmet til 80 °C i 1 time (N2 utviklet). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med en mettet løsning av NaHC03. Tert-Butanol ble fjernet in vacuo, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x 150 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Råblandingen ble renset ved silikagel-
kolonnekromatografi ved anvendelse av petroleum:EtOAc (9 : 1) som eluent for å gi tittelforbindelsen (17,35 g) i 70 % utbytte. ). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,31 (9H, s) , 3,25-3,40 (1H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,90 (1H, t), 6,95 (1H, t), 7,26 (1H, m) ; 7,52 (1H, s) , 7,60 (1H, d) ; MS (ES<+>) : m/e = 348,2 (7 %) ; MS (ES") : m/e = 457,2 (100 %), 459,2 (70%), 461,2 (15 %).
Eksempel 39
3-tert-Butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre: Til 3-tert-butoksykarbonylamin-2-(3,4-diklor-fenyl ) -propionsyr metylester (17,11 g, 0,049 mol) i tetrahydrofuran-vann (200 ml av hver) ble det tilsatt litiumhydroksid (1,18 g, 0,049 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. THF ble fjernet in vacuo, og pH ble justert til pH 4 med 2M saltsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3x 100 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Tittelforbindelsen ble erholdt som et skum i 89 % utbytte (14,67 g) . <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,30 (9H, s), 3,22-3,35 (1H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 3,76 (1H, t), 6,84 (1H, t), 7,24 (1H, m); 7,48 (1H, s), 7,58 (1H, d), 12,85 (1H, s); MS (ES+) : m/e = 334,2 (8 %) ; MS (ES<->): m/e = 332,2 (100%), 334,1 (65%), 336,1 (10 %).
Eksempel 40
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i referanseeksempel 1 og eksempel 2 til 39. De karakteriserende data for disse forbindelsene er oppsummert i tabell 5 under og inkluderer HPLC, LC/MS (observert) og <1>H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 5 under, hvori """H NMR-data ble erholdt ved 400 MHz i deuterert DMSO dersom ikke annet er indikert, og de ble funnet å være i overensstemmelse med struktur. Forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.
Eksempel 41
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i referanseeksempel 1 og eksempel 2 til 39 og ved de generelle synteseskjemaene I-XV. De karakteriserende dataene for disse forbindelsene er oppsummert i tabell 6 under og inkluderer HPLC-, LC/MS- (observert) , IR- og """H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 6 under, hvori """H NMR-data ble erholdt ved 400 MHz i deuterert DMSO dersom ikke annet er indikert, og de ble funnet å være i overensstemmelse med struktur. Forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.
Eksempel 42
Vi har fremstilt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i referanseeksempel 1 og eksempel 2 til 39 og ved de generelle synteeskjemaene I-VII. De karakteriserende dataene for disse forbindelsene er oppsummert i tabell 7 under og inkluderer HPLC-, LC/MS- (observert) , IR- og """H NMR-data.
"""H NMR-data er oppsummert i tabell 7 under, hvori """H NMR-data ble erholdt ved 400 MHz i deuterert DMSO dersom ikke annet er indikert, og ble funnet å være i overensstemmelse med struktur. Forbindelsenummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.
Eksempel 43
AKT-3 inhiberingsassay
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme AKT ved anvendelse av et standard koplet enzymassay (Fox et
al., Protein Sei., (1998) 7, 2249). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgC12, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 3 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 170 uM ATP (Sigma Chemicals) og 200 uM peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 °C og 45 nM AKT. Endelige konsentrasjoner av komponentene i det koplede enzymsystemet var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300
uM NADH, 30 ug/ML pyruvatkinase og 10 ug/ml laktat-dehydrogenase.
En assay-buffer-stamoppløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, med unntak av AKT, DTT og testforbindelsen av interesse. 55 ul av stamoppløsningen ble plassert i en 96-brønnsplate etterfulgt av tilsetning av 2 ul 1 mM DMSO stamoppløsninginneholdende testforbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i omkring 10 minutter ved 30 'C og reaksjonen initiert ved å sette til 10 ul enzym (endelig konsentrasjon 45 nM) og 1 mM DTT. Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved anvendelse av en Molecular Devices SpectraMax Plus plateleser i 15 minutter lesetid ved 30 °C. Forbindelser som viste mer enn 50 % hemming versus standard-brønner inneholdende assayblandingen og DMSO uten testforbindelse ble titrert for å fastsette IC5o_verdier.
De følgende forbindelsene viste seg å ha Ki-verdier lavere enn 1 nM for Akt-3 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-64, 1-67, 1-70, 1-73, 1-74, 1-97 til 1-106, 1-108 til I-110, 1-112, 1-115 til 1-122, 1-124 til 1-127, 1-129 til I-136, 1-138 til 1-141, 1-141 til 1-145, 1-147, 1-149, 1-153, 1-155, 1-160 til 1-175, 1-177 til 1-189, 1-193 til 1-210, 1-212 til 1-227, 1-231 til 1-234, 1-242, 1-243, 1-245, I-247, 1-251 til 1-254, 1-256 til 1-258, 1-1005, 1-1006, I-1014, 1-1022, 1-1043 til 1-1047,1-1049 og 1-1054.
De følgende forbindelsene viste seg å ha Ki-verdier på mellom 1,0 og 10,0 nM for AKT-3 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-35, I-40, 1-43, 1-48 til 1-51, 1-53 til 1-56, 1-58, 1-63, 1-68, 1-71, 1-72, 1-76, 1-77, 1-78, 1-83, og 1-85, 1-107, 1-111, 1-113, 1-114, 1-123, 1-128, 1-137, 1-142, 1-150 til 1-152, 1-154, 1-156 til 1-159, 1-176, 1-191, 1-192, 1-235, 1-236, 1-241, 1-250, 1-255, 1-259, 1-1017, 1-1018, 1-1023, 1-1028, 1-1038, 1-1039, 1-1041, 1-1048, 1-1050 til 1-1052, 1-1055 og 1-1056.
De følgende forbindelsene viste seg å ha Ki-verdier på mellom 10,0 og 20,0 nM for AKT-3 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-37, 1-52, 1-65, 1-66, 1-79, 1-82, 1-94, og 1-95, 1-146, 1-190, 1-1040, 1-1053 og 1-1057.
Eksempel 44
PDK-1 inhiberingsassay
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme PDK-1 ved anvendelse av et radioaktivt-fosfat-inkorporerende assay (Pitt og Lee, J. Biomol. Screen., (1996) 1, 47). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 40 uM ATP (Sigma Chemicals) og 65 uM peptid (PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY). Assayer ble utført ved 30 'C og 25 nM PDK-1 i nærvær av ~27,5 nCi/uL [y-<32>P]ATP (Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK). En assay-stock-bufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, med unntak av ATP, og testforbindelsen av interesse. 15 ul av stamoppløsningen ble plassert i en 96-brønnersplate etterfulgt av tilsetning av 1 ul 0,5 mM DMSO stamoppløsninginneholdende testforbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 25 uM, endelig DMSO-konsentrasjon 5 %). Platen ble preinkubert i omkring 10 minutter ved 30 °C og reaksjonen initiert ved tilsetning av 4 ul ATP (endelig konsentrasjon 40 uM).
Reaksjonen ble stoppet etter 10 minutter ved tilsats av 100 uL 100 mM fosforsyre, 0,01 % Tween-20. En fosfocellulose 96-brønnersplate (Millipore, Cat no. MAPHNOB50) ble forbehandlet med 100 uL 100 mM fosforsyre, 0,01 % Tween-20 før tilsats av reaksjonsblandingen (100 uL). Flekkene ble lagt i bløt i minst 5 minutter, før vasketrinn (4 x 200 uL 100 mM fosforsyre, 0,01 % Tween-20). Etter tørking ble 20uL Optiphase ^SuperMix' vasskescintillator (Perkin Eimer) tilsatt til brønnen før scintillasjonstelling (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
Forbindelser som hadde mer enn 50 % hemming versus standardbrønner inneholdende assayblandingen og DMSO uten testforbindelse ble titrert for å fastsette IC5o_verdier.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mindre enn 1 nM for PDK-1 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-100, 1-106, I-109, 1-110, 1-117, 1-119, 1-120, 1-121, 1-123, 1-125, I-126, 1-127, 1-130, 1-132, 1-136, 1-138, 1-139, 1-141, I-162, 1-165, 1-167, 1-168, 1-169, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-179, 1-181, 1-182, 1-189, 1-193, 1-194, 1-195, I-197, 1-198, 1-206, 1-207, 1-230, 1-231, 1-234 til 1-238, I-240, 1-241, 1-242, 1-248 til 1-251, 1-253, 1-259 til 1-265, 1-272, 1-1006, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1027, 1-1028, I-1032, 1-1034, 1-1035, 1-1041, 1-1043 til 1-1046, 1-1048, I-1049, 1-1052, 1-1053, 1-1056 og 1-1057.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mellom 1 HM og 3nM for PDK-1 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-98, 1-101, I-107, 1-112, 1-115, 1-118, 1-122, 1-124, 1-129, 1-137, I-140, 1-147, 1-158, 1-160, 1-164, 1-166, 1-170, 1-175, I-176, 1-177, 1-180, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-199, I-108, 1-212, 1-213, 1-225, 1-228, 1-233, 1-239, 1-1000, I-1005, 1-1007, 1-1018, 1-1036, 1-1038, 1-1040, 1-1054 og I-1055.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mer enn 3^M for PDK-1 (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-33, 1-54, 1-99, 1-102, 1-105, 1-111, 1-113, 1-114, 1128, 1-131, 1-133, I-134, 1-135, 1-142, 1-145, 1-148, 1-150, 1-153, -154, 1-155, 1-156, 1-159, 1-161, 1-163, 1-178, 1-183, 1-184, 1-190, I-191, 1-196, 1-200, 1-201 til 1-204, 1-222, 1-226, 1-227, I-229, 1-232, 1-233, 1-247, 1-254, 1-257, 1-258, 1-1000, I-1014 til 1-1021, 1-1024, 1-1025, 1-1029, 1-1030, 1-1031, I-1033, 1-1037, 1-1039, 1-1042, 1-1047, 1-1050, 1-1051 og I-1054.
Eksempel 45
ROCK-inhiberingsassay
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme ROCK ved anvendelse av en standard koplet enzymassay (Fox et al
(1998) Protein Sei 7, 2249). Reaksjoner ble utført i 100 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgC12, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 13 uM ATP (Sigma chemicals) og 200 uM peptid (KKRNRTLSV, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 'C og 200 nM ROCK. Endelige konsentrasjoner av komponentene til det koplede enzymsystemet var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 400 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkiase og 10 ug/ml laktat-dehydrogenase.
En assay-stam-bufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over med unntak av ROCK, DTT og testforbindelsen av interesse. 56 ul av testreaksjonen ble plassert i en 384-brønners plate etterfulgt av tilsats av 1 Vil 2 mM DMSO stamoppløsninginneholdende testf orbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i omkring 10 minutter ved 30 °C, og reaksjonen ble initert ved tilsats av 10 ] il enzym (endelig konsentrasjon 100 nM). Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved anvendelse av en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) i 5 minutters lesetid ved 30 °C. Forbindelser som viste >50 % hemming versus standardbrønner inneholdende DMSO, men ingen forbindelse, ble titrert og IC50er fastsatt ved anvendelse av en lignende protokoll.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki mindre enn 1 HM for ROCK (forbindelsesnummer tilsvarer
forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-35, 1-54, 1-69, 1-98, 1-99, 1-100, 1-103 til 1-107, 1-109, 1-110, 1-120, I-123, 1-125, 1-126, 1-129, 1-132, 1-137, 1-136, 1-141, I-142, 1-144, 1-145, 1-153, 1-1002, 1-1005, 1-1006, 1-1007, 1-1008, og 1-1018.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mellom 1 HM og 3nM for ROCK (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-31 til 1-34, I-38, og 1-41.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki større enn 3viM for ROCK (f orbindelsesnummer tilsvarer
forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-102, 1-118, I-139, 1-140, 1-1003, 1-1014, og 1-1019.
Eksempel 4 6
PKA-inhiberingsassay
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme PKA ved anvendelse av et standard koplet enzymassay (Fox et al., Protein Sei., (1998) 7, 2249). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgC12, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 3 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 50 uM ATP (Sigma Chemicals) og 80 uM peptid (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 °C og 18 nM PKA. Endelige konsentrasjoner av komponentene til det koplede enzymsystemet var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkiase og 10 ug/ml laktat-dehydrogenase.
En assay-stam-bufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, med unntak av ATP, og testforbindelsen av interesse. 55 ul av stamoppløsningen ble plassert i en 96-brønnersplate etterfulgt av tilsats av 2 ul DMSO stamoppløsninginneholdende serielle fortynninger av testforbindelsen (starter typisk fra en endelig konsentrasjon på 5 uM). Platen ble preinkubert i 10 minutter ved 30 °C og reaksjonen initiert ved tilsats av 5 ul ATP (endelig konsentrasjon 50 uM). Initielle reaksjonshastigheter ble bestemt med en Molecular Devices SpectraMax Plus plateleser i 15 minutters lesetid. IC50- og Ki-data ble kalkulert fra ikke-lineære regresjonsanalyser ved anvendelse av Prism-programvarepakken (GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mindre enn 1 nM for PKA (forbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-35, 1-40, 1-43, 1-48, 1-51, 1-52, 1-54, 1-55, 1-56, 1-59, 160, 1-67, 1-69, 1-73, 1-76 til 1-78, 1-85, 1-93, 1-97, 1-98 til 1-110, I-113, 1-116 til 1-136, 1-138 til 1-141, 1-143 til 1-145, I-147, 1-149, 1-153, 1-155 til 1-169, 1-172, 1-174, 1-175, I-177 til 1-189, 1-193 til 1-201, 1-203 til 1-210, 1-226, I-227, 1-230 til 1-237, 1-240, 1-242 til 1-247, 1-249, 1-252, 1-254, 1-260, 1-261, 1-263, 1-1006, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1028, 1-1033, 1-1034, 1-1039, 1-1041, 1-1043 og 1-1044.
De følgende forbindelsene viste seg å ha en Ki på mellom lpiM og 5^M på PKA (f orbindelsesnummer tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.): 1-84, 1-92, 1-202 og 1-1053.
Eksempel 47
p7OS6K-inhiberingsassay
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme p70S6K ved anvendelse av et radioaktivfosfat-inkorporerende assay ved Upstate Biotechnology (Pitt og Lee, J. Biomol. Screen.,
(1996) 1, 47). Assayer ble utført i en blanding av 8 mM MOPS (pH 7,0), 10 mM Mg Acetat, 0,2 mM EDTA. Endelige substratskonsentrasjoner i assayet ble 15 uM ATP (Sigma Chemicals) og 100 uM peptid (KKRNRTLTV, Upstate Ltd., Dundee, UK). Assayer ble utført ved 30 °C og i nærvær av p70S6K (5-10 mU, Upstate Ltd., Dundee, UK) og [y-<33>P]ATP (Spesifikk aktivitet omkring 500 cpm/pmol, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK). En assay-stam-buffer-løsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, med unntak av ATP, og testforbindelsen av interesse. 15 ul av stamoppløsningen ble plassert i en 96-brønners plate etterfulgt av tilsats av 1 ul 40 uM eller 8 uM DMSO lager inneholdende testforbindelsen i duplikat (endelig forbindelseskonsentrasjon henholdsvis 2 uM eller 0,4 uM, endelig DMSO-konsentrasjon 5 %). Platen ble preinkubert i omkring 10 minutter ved 30 °C og reaksjonen initiert ved tilsats av 4 uL ATP (endelig konsentrasjon 15 uM).
Reaksjonen ble stoppet etter 10 minutter ved tilsats av 5 ul 3 % fosforsyreløsning. En fosfocellulose 96-brønners plate (Millipore, Cat no. MAPHNOB50) ble forbehandlet med 100 ul 100 mM fosforsyre, 0,01 % Tween-20 før tilsats av reaksjonsblandingen (20 ul). Flekkene ble lagt i bløt i minst 5 minutter, før vasketrinnene (4 x 200 uL 100 mM fosforsyre, 0,01 % Tween-20). Etter tørking ble 20 ul Optiphase ^SuperMix' væskescintillator (Perkin Eimer) tilsatt til brønnen før scintillasjonstelling (1450 Microbeta Liquid Scitillering Counter, Wallac).
Prosentvis hemming av forbindelser ved 2 uM og 0,4 uM ble beregnet ved å sammenligne p70S6K-aktivitet med standardbrønner inneholdende assayblandingen og DMSO uten testforbindelse.
Forbindelser som viser høy hemming versus standardbrønner ble titrert for å fastsette IC5o_verdier.

Claims (21)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel I': eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er valgt fra halogen, N(R<4>)2, T-R eller T' -Ar ; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)C(0)- eller -C(0)-; T' er en Ci_6-alkylidenekj ede, hvori opp til to metylenenheter av T' er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)- eller -S02-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe, eller: R<2> er Q-C(R) (Q-Ar)R<3>, hvori: R og R<3> valgfritt danner piperidinyl; hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkj ede ; hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl, furanyl, cykloheksyl eller piperonyl hvor nevnte Ar er eventuelt substituert med halogen, CN, N02, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>, NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-mor f olin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-1-yl, S02 (Ci-6alkyl) , C(0)OR, C(0)ONH2, CO (Ci_6alkyl) eller tetrazolyl; R° er H eller en Ci-6 alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6 alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH (Ci-4alif atisk gruppe), N(Ci-4 alifatisk gruppe)2 eller COOH; R3 er valgt fra Q-OR<5>, Q-OC(0)R<5>, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2; hver R<4> er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R<5>, CON(R<5>)2; hver R5 er uavhengig valgt fra R; V1 er valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C(R<6>); hver R6 er uavhengig valgt fra R, Ar1 eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl forutsatt at: når V<1>, V<2> og V<3> er hver CH og R<1> er hydrogen, da er R<3 >annet enn Q-0C(0)R<5>, for fremstilling av et preparat for å hemme AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinase i: (a) en pasient; eller (b) en biologisk prøve;
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori: R1 er valgt fra halogen, N(R<4>)2, eller T-R; og R2 er valgt fra Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori: R og R3 valgfritt danner piperidinyl; Ar er valgfritt substituert fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl; ogR<3> er valgt fra Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N(R)Q-N(R<4>)2.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori: R<1> er T'-Ar, hvori: Ar er fenyl, cykloheksyl, tienyl, naftyl, pyridyl, furanyl, cykloheksyl eller piperonyl; og T' er valgt fra -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH-, - C=C-, -CH2- eller -CH2CH2-;
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori:R<3> er Q-OR5, Q-N(R4)2, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2 .
5. Anvendelse ifølge krav 2 eller 4, hvori forbindelsen har formelen III eller IV: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har formelen V: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse med formel Ila: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R1 er valgt fra halogen, N(R<4>)2, eller T-R; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -N(R)C(0)- eller -C(0)-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe, eller: R2 er valgt fra Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori: R og R<3> valgfritt danner en piperidinylring; hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkj ede ; hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl, hvor nevnte Ar eventuelt er substituert med halogen, CN, N02, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>. NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-l-yl, S02 (Ci_6alkyl) , C(0)OR, C(0)NH2, CO(Ci-6alkyl) eller tetrazolyl; R° er H eller en Ci-6 alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6 alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH (Ci-4alif atisk gruppe), N(Ci-4 alifatisk gruppe)2 eller COOH;R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q-N(R4)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2; hver R<4> er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R, CON(R)2; hver R<5> er uavhengig valgt fra R;V<1> er valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C(R<6>); hver R<6> er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl forutsatt at når V1, V<2>, og V<3> er hver CH og R<1> er hydrogen, da er R<3> annet enn Q-0C(0)R<5>.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori: R<1> er valgt fra halogen, N(R<4>)2 eller en Ci-6 alifatisk gruppe; og R<3> er valgt fra Q-OR<5>, Q-N(R<4>)2, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N(R)Q-N(R<4>)2; og Ar er fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori: R<1> er valgt fra klor, brom, fluor, NH2, NHMe, NHEt, NH-cykloheksyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, acetylenyl eller d t-butyl; og R<3> er valgt fra CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, NHC02t-butyl, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl eller NHC (0) CH2NH3 .
10. Forbindelse ifølge krav 7, hvori: R<1> er hydrogen; ogR<3> er valgt fra Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar<1>, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N(R)Q-N(R<4>)2; og Ar er fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori: R<3> er valgt fra OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, NHC02 t-butyl, NH (CH2) 3NH2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NH(CH2)2NH2, NH (CH2 ) 2NHEt, NHCH2pyridyl eller NHC (0) CH2NH3 .
12. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: og 1-1037.
13. Forbindelse med formel Ilb: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R1 er T-Ar; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)- eller -S02-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe eller: R<2> er Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori: R og R3 valgfritt danner en piperidinylring; hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci-4-alkylidenkj ede ; hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl, cykloheksyl eller piperonyl, hvor nevnte Ar eventuelt er substituert med halogen, CN, NO2, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR<0>. NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2pi-perazin-l-yl, S02 (Ci_6alkyl) , C(0)OR, C(0)NH2, CO (Ci_6alkyl) eller tetrazolyl; R° er H, en Ci-6alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH(Ci_4)-alifatisk gruppe)2 eller COOH R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R<4>) 2; hver R4 er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R<5>, CON(R<5>)2; hver R5 er uavhengig valgt fra R; V<1> er uavhengig valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C (R6) ; hver R6 er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl; forutsatt at når V<1>, V<2>, og V<3> er hver CH, T er en valensbinding og R2 er Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori Ar er en valgfritt substituert fenylring, da er R<3> annet enn Q-OR<5> eller C(0)NH2.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvori: R1 er T-Ar, hvori: T er valgt fra -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH-, - C=-, -CH2- eller -CH2CH2-; og Ar er fenyl, cykloheksyl, tienyl, naftyl, piperonyl, pyridyl, furanyl, cykloheksyl eller piperonyl; og R<2> er Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori: R3 er Q-OR5, Q-N(R4)2, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2 ; hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding, -CH2- eller -CH2CH2-; og Ar er fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori: R3 er CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, NHC02 t-butyl, NH (CH2) 3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me ) 2CHMe, NH (CH2 ) 2NHEt, NHCH2pyridyl eller NHC (0) CH2NH2.
16. Forbindelse ifølge krav 13, hvori: T er en valensbinding; og R3 er Q-N(R<4>)2, N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R4) 2; og Ar er fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori: R<3> er CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NHC02(t-butyl), NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2pyridyl eller NHC (0) CH2NH3 .
18. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
19. Forbindelse ifølge krav 13, hvori forbindelsen har formelen V: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori: R<1> er T-Ar; T er valgt fra en valensbinding eller en Ci-6_alkylidenkjede, hvori opp til to metylenenheter av T er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, - C(0)N(R)-, -C(0)- eller -S02-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-6-alifatisk gruppe eller: R<2> er Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori: R og R<3> valgfritt danner en piperidinylring; hver Q er uavhengig valgt fra en valensbinding eller en Ci_ 4-alkylidenkj ede; hver Ar er uavhengig fenyl, indol, naftyl, pyridon, tienyl, pyridyl eller furanyl, cykloheksyl eller piperonyl, hvor nevnte Ar eventuelt er substituert med halogen, CN, NO2, fenyl, R°, 0R°, N(R°)2, SR0. NHC(0)R, OCH2(Ph), okso, CH2-morfolin-4-yl, CH2piperidin-l-yl, CH2imidazol-l-yl, CH2piperazin-l-yl, S02 (Ci_6alkyl) , C(0)OR, C(0)NH2, CO(Ci_ 6alkyl) eller tetrazolyl; R° er H, en Ci-6alifatisk gruppe, hvor nevnte Ci-6alifatiske gruppe er eventuelt substituert med halogen, NH2, NH(Ci_ 4alifatisk gruppe)2 eller COOH R<3> er valgt fra Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q-N(R<4>)2, N (R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2 eller N (R) Q-N (R<4>) 2; hver R<4> er uavhengig valgt fra CH2Ph, R, C02R<5>, CON(R<5>)2; hver R<5> er uavhengig valgt fra R; V<1> er uavhengig valgt fra nitrogen eller C(R<6>); V<2> og V<3> er C (R6) ; hver R<6> er uavhengig valgt fra R, Ar<1> eller halogen; og hver Ar<1> er uavhengig valgt fra fenyl; forutsatt at når V<1>, V<2>, og V<3> er hver CH, T er en valensbinding og R<2> er Q-C(R) (Q-Ar) R3, hvori Ar er en valgfritt substituert fenylring, da er R<3> annet enn Q-OR5 eller C(0)NH2.
20. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 8 eller 14 og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 8-20 for fremstilling av et medikament til å hemme AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- eller ROCK-kinaseaktivitet i en biologisk prøve omfattende trinnet å kontakte den biologiske prøven med: a) en forbindelse ifølge krav 7; b) en forbindelse ifølge krav 13 eller c) en sammensetning ifølge krav 19.
NO20043531A 2002-01-25 2004-08-24 Indazolforbindelser som er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter NO328041B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35159702P 2002-01-25 2002-01-25
PCT/US2003/002096 WO2003064397A1 (en) 2002-01-25 2003-01-23 Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043531L NO20043531L (no) 2004-10-25
NO328041B1 true NO328041B1 (no) 2009-11-16

Family

ID=27663008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043531A NO328041B1 (no) 2002-01-25 2004-08-24 Indazolforbindelser som er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7041687B2 (no)
EP (3) EP2295413A1 (no)
JP (2) JP4718118B2 (no)
KR (2) KR20040078676A (no)
CN (1) CN1812973B (no)
AR (1) AR038202A1 (no)
AU (1) AU2003212833C1 (no)
CA (1) CA2473986C (no)
HK (1) HK1096385A1 (no)
IL (1) IL163117A (no)
MX (1) MXPA04007126A (no)
NO (1) NO328041B1 (no)
PL (1) PL371512A1 (no)
RU (1) RU2004125852A (no)
TW (1) TW200306819A (no)
WO (1) WO2003064397A1 (no)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075917A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
JP4414881B2 (ja) * 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
US20050070567A1 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
JP2005535332A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 結節性硬化症の診断法および治療法
TW200523262A (en) * 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
CA2539549A1 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
CA2541460A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
FR2864084B1 (fr) * 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
CA2547703A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrazolo-fused compounds as protein kinase modulators
US7994196B2 (en) 2004-02-12 2011-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indazole compound and pharmaceutical use thereof
US7592357B2 (en) * 2004-02-20 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1854484A4 (en) * 2005-02-16 2010-02-10 Astellas Pharma Inc REMEDY FOR PAIN CONTAINING INHIBITOR OF RHO-KINASE PROTEIN
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20070286864A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE102006033140A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
US20080207671A1 (en) * 2006-07-31 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
WO2008070823A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 University Of South Florida Substrate-mimetic akt inhibitor
WO2008079346A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US20080188461A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008121786A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8377937B2 (en) * 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) * 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
JP5323834B2 (ja) * 2007-08-17 2013-10-23 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
MY155320A (en) 2007-10-05 2015-09-30 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
ES2401685T3 (es) 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2283006B1 (en) 2008-04-24 2015-02-25 F2G Limited Pyrrole antifungal agents
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
ES2566339T3 (es) * 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP5502077B2 (ja) * 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20110129455A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-02 Hong Lin Inhibitors of akt activity
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010017047A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
JP5743897B2 (ja) * 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
DK2396307T3 (en) 2009-02-11 2015-01-12 Merck Patent Gmbh NOVEL AMINO-azaheterocyclic carboxamides
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
EP3053913B1 (en) 2009-05-01 2018-03-07 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
MX2012001413A (es) 2009-08-07 2012-03-21 Merck Patent Gmbh Compuestos azaheterociclicos novedosos.
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2012016001A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
WO2012033525A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P53-mdm2 antagonists
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP6076258B2 (ja) 2010-11-12 2017-02-08 ジョージタウン ユニヴァーシティ 上皮細胞の不死化および使用法
MX355325B (es) 2010-11-24 2018-04-16 Merck Patent Gmbh Quinazolincarboxamida azetidinas.
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
SI2755965T1 (sl) 2011-09-12 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Novi imidazolni amidi kot modulatorji kinazne aktivnosti
LT2755958T (lt) 2011-09-12 2017-11-10 Merck Patent Gmbh Aminopirimidino dariniai, skirti naudoti kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai
EP2766352B1 (en) * 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
MX353062B (es) 2011-12-22 2017-12-19 Merck Patent Gmbh Nuevas carboxamidas heterociclicas como moduladores de la activadad de cinasas.
WO2013104829A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Medeia Therapeutics Ltd Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties
US8980934B2 (en) 2012-06-22 2015-03-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2014056083A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
JP6280130B2 (ja) 2012-11-16 2018-02-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キナーゼ活性のモジュレーターとしての新規イミダゾール−ピペリジニル誘導体
EP2920178B1 (en) 2012-11-16 2016-12-21 Merck Patent GmbH Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity (p70s6 and akt)
BR112015011974A8 (pt) 2012-11-29 2019-10-08 Merck Patent Gmbh derivados de azaquinazolina carboxamida, seus usos e processo para sua produção, medicamento e composição farmacêutica
EP2970201B1 (en) 2013-03-11 2019-06-19 Merck Patent GmbH 6-[4-(1h-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
CN109528721B (zh) 2013-03-15 2021-10-01 爱瑞制药公司 联合治疗
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN103570624B (zh) * 2013-08-06 2016-07-06 安徽世华化工有限公司 3-溴-5-硝基-1h-吲唑的合成工艺
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
SG10201804021TA (en) 2013-11-13 2018-07-30 Vertex Pharma Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
BR112016020135A8 (pt) 2014-04-03 2021-07-06 Merck Patent Gmbh mistura de composto, seus usos, composição farmacêutica, e conjunto (kit)
JP2017522016A (ja) 2014-06-27 2017-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 培養哺乳動物輪部幹細胞、その産生方法及びその使用
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
ES2694637T3 (es) 2014-11-21 2018-12-26 F2G Limited Agentes antifúngicos
EP3277799B1 (en) 2015-04-03 2020-09-23 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
EP3892718A1 (en) 2015-09-11 2021-10-13 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2023-09-15 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
CA3035566A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
CN110506037A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 爱瑞制药公司 芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物
KR20230129627A (ko) * 2017-04-18 2023-09-08 일라이 릴리 앤드 캄파니 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물
WO2018234354A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
EP3652164B1 (en) * 2017-07-12 2023-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
JP7383598B2 (ja) * 2017-07-21 2023-11-20 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
WO2019018853A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc INHIBITORS OF PROTEIN KINASE CONTAINING RHO-ASSOCIATED ROLL COIL
WO2019161157A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
AU2019220662A1 (en) 2018-02-16 2020-09-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/CBP HAT inhibitors
US20210189351A1 (en) 2018-08-20 2021-06-24 Propagenix Inc. Epithelial cell spheroids
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
US20220331304A1 (en) * 2019-07-29 2022-10-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating neurological disorders
TWI777325B (zh) * 2019-12-31 2022-09-11 財團法人工業技術研究院 β-胺基酸衍生物、含其之激酶抑制劑與醫藥組成物以及其用途
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2022101459A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Merck Patent Gmbh Kinase inhibitor combinations for cancer treatment
CA3235384A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Takahiro Ochiya Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
CA3235862A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Takahiro Ochiya Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
CN114605329B (zh) * 2022-03-28 2024-01-26 河南中医药大学 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN116891460A (zh) * 2023-07-12 2023-10-17 浙江大学 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640715B2 (no) 1974-04-01 1981-09-22
ES2157934T3 (es) 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
DE60234510D1 (de) * 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE

Also Published As

Publication number Publication date
CN1812973B (zh) 2010-12-22
TW200306819A (en) 2003-12-01
WO2003064397A1 (en) 2003-08-07
US20040009968A1 (en) 2004-01-15
KR20100119902A (ko) 2010-11-11
RU2004125852A (ru) 2006-01-20
EP2295413A1 (en) 2011-03-16
MXPA04007126A (es) 2005-03-31
US7041687B2 (en) 2006-05-09
KR20040078676A (ko) 2004-09-10
NO20043531L (no) 2004-10-25
EP1467972A1 (en) 2004-10-20
JP4718118B2 (ja) 2011-07-06
AU2003212833B2 (en) 2008-02-21
CN1812973A (zh) 2006-08-02
AR038202A1 (es) 2005-01-05
HK1096385A1 (en) 2007-06-01
PL371512A1 (en) 2005-06-27
JP2006176530A (ja) 2006-07-06
JP2005524631A (ja) 2005-08-18
IL163117A (en) 2010-05-31
EP2295412A1 (en) 2011-03-16
CA2473986A1 (en) 2003-08-07
CA2473986C (en) 2012-01-17
AU2003212833C1 (en) 2010-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328041B1 (no) Indazolforbindelser som er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter
JP7216705B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
US8664219B2 (en) Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2003212833A1 (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US8410133B2 (en) Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226466B2 (en) Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0619704A2 (pt) composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
MX2011006997A (es) Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf).
JP2014141529A (ja) キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
AU2007317435A1 (en) Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2009536617A (ja) タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なチアゾール、イミダゾール、およびピラゾール
WO2018191146A1 (en) Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
AU2004276341B2 (en) Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
US7329678B2 (en) Chemical compounds
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
KR20240028959A (ko) 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU2008202214A1 (en) Indazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees