KR20040078676A - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040078676A
KR20040078676A KR10-2004-7011500A KR20047011500A KR20040078676A KR 20040078676 A KR20040078676 A KR 20040078676A KR 20047011500 A KR20047011500 A KR 20047011500A KR 20040078676 A KR20040078676 A KR 20040078676A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
independently selected
nitrogen
saturated
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
KR10-2004-7011500A
Other languages
English (en)
Inventor
빈치헤일리
브렌클레이가이
골렉줄리앙엠씨
크네크텔로날트
모티모어마이클
파텔산제이
루더포드알리스테어
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20040078676A publication Critical patent/KR20040078676A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1, R2, V1, V2및 V3는 본 명세서에 기술된 바와 같다. 이들 화합물은 단백질 키나제 억제제, 특히 증식성 장애 및 신경변성 장애에 관련된 포유동물 단백질 키나제인 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제의 억제제이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 각종 장애의 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물{Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본원에 참고로 인용된 미국 가출원 제60/351,597호(2002. 1. 25일자 출원)를 우선권으로 주장하고 있다.
발명의 분야
본 발명은 의약 화학 분야에 속하는 것으로서, 단백질 키나제 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 화합물은 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 및 ROCK 키나제의 억제제이며 암과 같은 질병을 치료하는 데 유용하다.
발명의 배경
새로운 치료제에 대한 연구 개발은 최근 수 년간, 표적 질병과 연관된 효소와 기타 생체 분자의 구조를 보다 잘 이해함으로써 상당한 진전이 있었다. 광범위한 연구 대상이 되어 온 중요한 부류의 효소 중의 하나가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포내 신호 전달을 매개한다. 이러한 작용을 하기 위해서, 단백질 키나제가 포스포릴기를 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터, 신호화 경로에 관계하는 단백질 수용체로 전이시킨다. 수 많은 키나제와 경로를 통하여 세포외 자극 및 기타 자극을 줌으로써, 각종 세포성 반응이 해당 세포 내부에서 일어나도록 할 수 있다. 이러한 자극의 예에는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투압 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 세균성 내독소, H2O2), 사이토킨[예: 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)], 및 성장 인자[예: 과립구 매크로파아지-콜로니 자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동(migration), 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코즈 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기 조절과 관련된 한 가지 이상의 세포성 반응을 유발시킬 수 있다.
많은 질병이 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포성 반응과 연관이 있다. 이들 질병으로는 자가면역 질병, 염증 질병, 신경학적 및 신경변성 질병, 암, 심혈관계 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬-관련 질병이 있다. 따라서, 치료제로서 유효한 단백질 키나제 억제제를 밝혀내고자 하는 상당한 노력들이 의약 화학 분야에서 있어 왔다. 이러한 도전은 선택적 방법으로 작용하는 단백질 키나제 억제제를 밝혀내고자 하였다. 각종 세포성 반응과 관련된 수많은 단백질 키나제가 있기 때문에, 비선택적 억제제는 기대하지 않는 부작용을 유도할 수 있다.
AKT(또한 PKB 또는 Rac-PK 베타로 공지된), 세린/트레오닌 단백질 키나제는여러 종류의 암에서 과발현되는 것으로 나타났으며 정상 세포 기능의 매개자이다[참조: (Khwaja, A., Nature, 401, pp.33-34, 1999); (Yuan, Z.Q., et al., Oncogene, 19, pp.2324-2330, 2000); (Namikawa, K., et al., J Neurosci., 20, pp.2875-2886, 2000)]. AKT는 N-말단 플렉스트린 상동성(PH) 도메인, 키나제 도메인 및 C-말단 "테일" 영역을 포함한다. 사람 AKT 키나제의 3개의 이성체(AKT-1, -2 및 -3)가 지금까지 보고되어 왔다[참조: (Cheng, J.Q., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, pp.9267-9271, 1992); (Brodbeck, D. et al., J. Biol. Chem. 274, pp. 9133-9136, 1999)]. PH 도메인은 3-포스포이노시티드에 결합하며, 이는 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 신경 성장 인자(NGF) 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1)과 같은 성장 인자에 의한 자극에 따라 포스패티딜 이노시톨 3-키나제(PI3K)에 의해 합성된다[참조: (Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 17, pp. 1595-1606, 1997) ; (Hemmings, B. A., Science, 275, pp. 628-630, 1997)]. PH 도메인에 결합하는 지질은 AKT의 원형질 막으로의 전위를 증진시키며 AKT 이성체 1, 2 및 3에 대해 각각, Thr308, Thr309 및 Thr305에서 다른 PH-도메인-함유 단백질 키나제, PDK1에 의한 인산화를 촉진시킨다. 아직 공지되지 않은 것으로서, 제2의 키나제는 충분히 활성화된 AKT 효소를 수득하기 위한, AKT-1, -2 및 -3 각각의 C-말단 테일에서의 Ser473, Ser474 또는 Ser472의 인산화를 위해 필요하다.
일단 막에 위치하게 되면, AKT는 세포 내에서 인슐린 대사 효과[참조:Calera, M. R. et al., J. Biol. Chem., 273, pp. 7201-7204, 1998], 분화 및/또는 증식의 유도, 단백질 합성 스트레스 반응[참조: Alessi, D. R. et al., Curr.Opin. Genet. Dev., 8, pp. 55-62,1998]을 포함하는 몇 가지 기능을 매개한다.
변형된 AKT 조절의 징후는 상해 및 질병 둘 다에서 나타나며, 가장 중요한 역할은 암에 있다. AKT의 첫째 중요성은 AKT의 발현이 환자의 15%에서 증폭되었음이 발견된 사람 난소 암종과 관계된다[참조: Cheng, J. Q. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 89, pp. 9267-9271, 1992]. 이는 또한 췌장암의 12%에서 과발현되었음이 밝혀져 왔다[참조: Cheng, J. Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 93, pp. 3636-3641, 1996]. AKT-2가 난소 암종의 12%에서 과발현되었고 AKT의 증폭이 미분화된 종양의 50%에서 특히 빈번하다는 것이 증명되었으며, 이는 AKT가 또한 종양 공략과 관련될 수 있음을 암시한다[참조: Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995].
PKA(또한 cAMP-의존성 단백질 키나제로 공지된)는 에너지 대사, 유전자 전사, 증식, 분화, 생식 기능, 분비, 신경 활동, 기억, 수축 및 운동성을 포함하는 많은 생명 기능을 조절하는 것으로 알려져 왔다[참조: Beebe, S.J., Semin. Cancer Biol., 5, pp. 285-294,1994]. PKA는 사량체 전효소이며, 이는 이량체 조절 서브유닛(촉매 서브 유닛을 억제하는 작용을 하는)에 결합하는 2개의 촉매 서브 유닛을 포함한다. cAMP가 결합(효소 활성화)하면, 촉매 서브유닛이 조절 서브유닛으로부터 분리되어 활성 세린/트레오닌 키나제가 산출된다[참조: McKnight, G. S. et al., Recent Prog. Horm. Res., 44, pp. 307, 1988]. 촉매 서브유닛의 3개의 이성체{C-α, C-β및 C-γ는 오늘날까지 보고되어 왔으며[참조: Beebe, S.J. et al., J. Biol. Chem., 267, pp.25505-25515, 1992] C-α서브유닛이 제1기 및 전이 흑생종에서 발현이 증가되기 때문에 주로, 가장 광범위하게 연구되었다[참조: Becker, D. et al., Oncogene, 5, pp. 1133, 1990]. 오늘날, C-α서브유닛의 활성을 조절하는 방법은 조절 이량체 및 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 발현을 표적으로 하여 PKA 활성을 막는 항체, 분자의 사용을 포함한다.
로-연관 코일드-코일 형성 키나제(ROCK)[참조: Ishizaki, T. et al. , EMBOJ., 15, pp. 1885-1893, 1996]는 소(small) G-단백질 RhoA를 활성화시키는 160kDa의 세린/트레오닌 키나제이다. ROCK는 고혈압[참조: Chitaley, et al., Curr. Hypertens. Rep. 2001 Apr., 3 (2), pp.139-144) ; (Uehata, M. et al., Nature, 389, pp. 990-994, 1997)], 발기부전[참조: (Chitaley, K. et al. , Nature Medicine, 7, pp. 119-122, 2001)], 혈관조성[참조: (Uchida, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 269 (2), pp. 633-40, 2000)], 신경재생[참조: (Bito, H. et al., Neuron, 26, pp. 431-441, 2000)], 전이[참조: (Takamura, M. et al., Hepatology, 33, pp. 577-581, 2001) ; (Genda, T. et al., Hepatology, 30, pp. 1027-1036, 1999)], 녹내장[참조: (Rao, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, pp. 1029-37, 2001)], 염증[참조: (Ishizuka, T. et al., J. Immunol., 167, pp. 2298-2304, 2001)], 동맥경화증[참조: (Smimokawa, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 11, pp. 2351-2358, 2000)], 면역억제[참조: (Lou, Z. et al., J. Immunol., 167, pp. 5749-5757, 2001)], 혈관재협착[참조: (Seaholtz, et al., Circ. Res., 84, pp. 1186-1193, 1999)], 천식[참조: (Yoshii, et al., Am.J. Respir. Cell Mol. Biol., 20, pp. 1190-1200, 1999)], 심장 비대[참조: (Kuwahara, K. et al. , FEBS Lett., 452, pp. 314-318, 1999)를 포함하는 다수의 질병에 관련되어 왔다.
리보솜 단백질 키나제 p70S6K-1 및 -2는 여러 가지 중 특히, PKB 및 MSK로 이루어진 단백질 키나제의 AGC 아부류의 구성원이다. p70S6 키나제는 단백질 합성 기구의 성분을 암호화하는 mRNAs의 암호해독 상향 조절과 관계되어 온, 리보솜 단백질 S6의 인산화 및 연속한 활성을 촉진시킨다.
이들 mRNAs는 이들의 5' 전사 시작 위치(5'TOP으로 지칭됨)에서 올리고피리미딘 구역을 함유하며, 이는 암호해독 수준에서 이들의 조절에 필수적인 것으로 알려져 왔다[참조: Volarevic, S. et al., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 65, pp 101-186, 2001]. p70 S6K 의존성 S6 인산화는 PI3K 경로를 통해 주로 각종 호르몬 및 성장 인자에 대한 반응을 자극하며[참조: Coffer, P. J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 198, 7pp 780-786, 1994], 이는 특히 이들 리보솜 단백질을 암호화하는 이들 mRNA의 암호해독의 하향 조절의 결과로서, 라파마이신이 p70S6K 활성을 억제하고 단백질 합성을 방해하기 때문에, mTOR의 조절하에 가능하다[참조: Kuo, C. J. et al., Nature, 358, pp 70-73, 1992].
시험관 내 PDK1은 p70 촉매 도메인의 활성 루프에서 Thr252의 인산화를 촉매하며, 이는 p70 활성에 필수 불가결하다[참조: Alessi, D. R., Curr. Biol., 8, pp 69-81, 1998]. 라파마이신의 용도 및 초파리로부터의 dp70S6K 및 마우스로부터의 p70S6K1의 유전자 결실 연구는 세포 성장 및 증식 신호전달 둘 다에서 p70이 중심 역할을 수행함을 입증해 왔다.
3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제-1(PDK1)은 단백질 키나제의 AGC 아부류에 속하는 다수의 키나제의 활성을 조절하는 핵심 역할을 수행한다[참조: Alessi,D. et al., Biochem. Soc. Trans, 29, pp. 1, 2001]. 이들은 단백질 키나제 B(PKB, 또한 AKT로 공지됨), p70 리보솜 S6 키나제(S6K)[참조: Avruch, J. et al., prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, 26, pp. 115, 2001], 및 p90 리보솜 S6 키나제[참조: Frodin, M. et al. , EMBO J., 19, pp. 2924-2934, 2000]의 이성체를 포함한다. PDK1 매개 신호전달은 인슐린 및 성장 인자에 대한 반응 및 세포의 세포외 매트릭스로의 부착의 결과로서 활성화된다(인테그린 신호전달). 일단 활성화된 이들 효소는 세포 생존, 성장, 증식 및 글루코스 조절과 같은 방법을 통제하는 중요한 역할을 수행하는 핵심 조절 단백질을 인산화시킴으로써 많은 다양한 세포성 사건을 매개한다[참조: (Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sci., 114, pp. 2903-2910, 2001), (Lawlor, M.A. et al., EMBO J., 21, pp. 3728-3738, 2002)]. PDK1은 N-말단 촉매 도메인 및 C-말단 플렉스트린 상동성(PH) 도메인을 갖는 556개의 아미노산 단백질이며, 이들의 활성 루프에서 이들 키나제를 인산화시킴으로써 이의 기질을 활성화시킨다[참조: Belham, C. et al., Curr. Biol., 9, pp. R93-R96, 1999]. 전립선 및 NSCL을 포함하는 많은 사람 암은 PTEN 돌연변이 또는 특정 핵심 조절 단백질의 과발현과 같은 다수의 명백한 유전적 사건의 결과로 증가된 PDK1 신호전달 경로 기능을 갖는다[참조: [(Graff, J. R. , Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), (Brognard, J. , et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001)]. 암을 치료하기 위한 잠재적 수단으로서의 PDK1의 억제는 PTEN 음성 사람암 세포주(U87MG)를 PDK1에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드로 형질감염시킴으로써 입증되었다. PDK1 단백질 수준의 감소 결과 세포 증식 및 생존의 감소가 유도되었다[참조: Flynn, P. , et al., Curr. Biol., 10, pp. 1439-1442, 2000]. 따라서, 다른 치료 중 특히, PDK1의 ATP 결합 위치 억제제의 설계가 암 화학요법에 대한 매력적인 표적을 제공한다.
다양한 범위의 암세포 유전형은 세포 생리학에서 다음의 6가지 주요 변형의 징후에 기인해 왔다: 성장 신호전달에서 자족성, 아폽토시스의 회피, 성장-억제 신호 전달에 대한 탈감작화, 무제한적 복제 가능성, 고무된 혈관조성 및 전이를 유도하는 조직 침투[참조: Hanahan, D. et al., Cell, 100, pp. 57-70, 2000]. PDK1은 PI3K 신호전달 경로의 중요한 매개자이며, 이는 성장, 증식 및 생존을 포함하는 다수의 세포 기능을 조절한다. 따라서 이러한 경로의 억제는 암 진행에 필요하다고 밝혀진 6가지 중 4가지 이상에 영향을 줄 수 있고, 이로써 PDK1 억제제가 매우 넓은 범위의 사람 암의 성장에 영향을 미칠 것으로 예상된다.
특히, PI3K 경로의 증가된 수준의 다수의 사람 암의 활성은 공격적 불응상태로의(화학요법에 대한 후천적 내성) 발달, 진행 및 미비한 예후와 직접적으로 관련되어 왔다. 이러한 증가된 활성은 포스파타제 PTEN과 같은 음성 경로 조절자의 활성화 감소, 라스(Ras)와 같은 양성 경로 조절자의 돌연변이의 활성화 및 PKB와 같은 경로 그 자체의 성분의 과발현을 포함하는 일련의 핵심 사건에 기인해 왔으며, 예를 들면, 뇌(신경아교종)암, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 갑상선암을 포함한다[참조: (Teng,D. H. et al.,Cancer Res., 57, pp. 5221-5225, 1997), (Brognard, J. et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001), (Cheng, J. Q. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., 93, pp. 3636-3641, 1996), Int. J. Cancer, 64, pp.280, 1995), (Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002), Am. J. Pathol., 159, pp. 431, 2001)].
추가로, 유전자 녹아웃을 통한 감소된 경로 기능, 유전자 녹아웃, 우성 음성 연구 및 경로의 소분자 억제제는 시험관 내에서 다음의 암으로 대표되는, 일련의 세포주에서 공지된 화학요법에 대한 증식 억제, 생존능력 감소 및 암세포 감작화와 같은 다수의 암 표현형을 역전시킴이 입증되어 왔다(일부 연구는 생체 내에서 또한 비슷한 효과를 입증해 왔다): 췌장암[참조: (Cheng, J. Q. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., 93, pp. 3636-3641, 1996), Neoplasia, 3, pp. 278, 2001)], 폐암 [ (Brognard, J. et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001), Neoplasia, 3, pp. 278, 2001)], 난소암 [(Hayakawa, J. et al.,Cancer Res., 60, pp. 5988-5994, 2000), Neoplasia, 3, pp. 278, 2001)], 유방암 (Mol. Cancer Ther., 1, pp. 707, 2002), 결장암[(Neoplasia, 3, pp. 278, 2001), (Arico, S. et al.,J. Biol. Chem., 277, pp. 27613-27621, 2002)], 경부암 (Neoplasia, 3, pp. 278, 2001), 전립선암 [ (Endocrinology, 142, pp. 4795, 2001), (Thakkar, H. et al. J. Biol. Chem., 276, pp. 38361-38369, 2001), (Chen, X. et al., Oncogene, 20, pp. 6073-6083, 2001)] 및 뇌암(아교모세포종) [(Flynn, P. et al., Curr. Biol., 10, pp. 1439-1442, 2000)].
따라서, AKT, PKA, PDK1, p70S6K 및 ROCK 활성과 관련된, 특히, 이들 대다수 장애에 현재 부적합한 치료가 제공되고 있는, 각종 질병 또는 상태의 치료에 유용한 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 및 ROCK 단백질 키나제의 억제제의 개발이 매우 필요하다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 단백질 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 및 ROCK 단백질 키나제의 억제제로서 유효하다는 사실이 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는다.
상기 화학식에서,
V1, V2, V3, R1및 R2는 아래에 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 천식과 같은 알레르기성 장애, 염증성 질병, 증식 장애 및 신경학적 장애를 포함하는 각종 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 데 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R1은 할로겐, CN, N(R4)2, T-R 또는 T-Ar이고;
각각의 T는 원자가 결합 또는 C1-6알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고[여기서, T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
각각의 R은 수소 또는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹이 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
R2는 Q-Ar, Q-N(R5)2또는 Q-C(R)(Q-Ar)R3로부터 선택되며[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
각각의 Q는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환이고;
R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2또는 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2또는 Ar1으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 R 또는 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2및 V3는 질소 또는 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R,N(R)SO2N(R4)2, SO2R 또는 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고, T는 원자가 결합이고, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3(여기서 Ar은 임의 치환된 페닐 환이다)일 경우, R3는 Q-OR5또는 C(O)NH2가 아니고;
V1, V2및 V3가 각각 CH이고, R1은 수소일 경우, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3(여기서 R3은 R', Q-OC(O)R5또는 OCH2페닐이 아니다)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 지시가 없는 한 다음의 정의가 적용될 것이다. 구 "임의 치환된"은 구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호 교환적으로 사용된다. 달리 지시되지 않는 한, 임의 치환된 그룹은 해당 그룹의 각 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전하게 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 C1-C12탄화수소 또는 완전하게 포화되거나 방향족(또한 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"로 지칭됨)이 아닌 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 모노사이클릭 C3-C8탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C82탄화수소를 의미하며, 언급한 비사이클릭 환 시스템에서 임의의 개개의 환은 3 내지 7원을 갖는 잔여 분자에 단일 부착점을 갖는다. 예를 들면, 적합한 지방족 그룹에는 직쇄, 측쇄 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 사이클로알킬(알케닐)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"에는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 모두가 포함된다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"에는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 모두가 포함된다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 가능한 경우, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소 및 황을 의미하고, 이에는 산화된 형태의 질소 및 황, 및 4급화 형태의 모든 염기성 질소가 포함된다. 또한, 용어 "질소"에는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소가 포함된다. 한 예로서, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서는, 질소가 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐의 경우)일 수 있다.
단독으로 사용되거나 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서 본 시스템의 1개 이상의 환이 방향족이며 본 시스템의 각 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 1개 이상의 환 구성원이 헤테로원자인 5 내지 14 환 구성원을 갖는 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 본 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 포함한다.
단독으로 사용되거나 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 본 시스템의 1개 이상의 환은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족이며, 본 시스템의 각 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹의 불포화탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐, 옥소, N3, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌-디옥시, 보호된 OH(예: 아실옥시), 페닐(Ph), R0로 치환된 Ph, -O(Ph), R0로 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), R0로 치환된 -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), R0로 치환된 -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2또는 -(CH2)yNHC(O)R0[여기서, y는 0 내지 4이고, R0는 각각 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족 그룹, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환, 페닐(Ph), -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)-CH2(Ph) 중에서 독립적으로 선택된다]중에서 선택된다. R0의 지방족 그룹 상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O-(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), -O(할로 C1-4지방족) 또는 할로 C1-4지방족 중에서 선택된다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 것들과 다음이 포함된다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*[여기서, R*은 각각, 수소, 치환되지 않은 C1-6지방족 그룹 및 치환된 C1-6지방족 그룹 중에서 독립적으로 선택된다]. R*의 지방족 그룹상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O-(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), -O(할로 C1-4지방족) 또는 할로 C1-4지방족 중에서 선택된다.
비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 적합한 치환체의 예에는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, 및 -NR+SO2R+[여기서, R+는 수소, 임의 치환된 C1-6지방족 그룹, 임의 치환된 페닐(Ph), 임의 치환된 -O(Ph), 임의 치환된 -CH2(Ph), 임의 치환된 -CH2CH2(Ph) 및 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이다]이 포함된다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환상의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O-(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), -O(할로 C1-4지방족) 또는 할로 C1-4지방족 중에서 선택된다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 지칭하며, 잔여 분자에 2개의 연결점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 화학적으로 적합하거나 안정한 화합물로 제한된다. 따라서, 상기한 화합물에서 치환체 또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성시킬 수 있는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 습기 또는 기타 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서 40℃ 이하의 온도 하에 1주 이상 동안 유지될 때 화학 구조가 실질적으로 변형되지 않는 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 제시된 구조는 이러한 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머 및 부분입체이성체성 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 강화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 수소가 이중 수소 또는 삼중 수소로 대체되거나 또는 탄소가13C- 또는14C-강화된 탄소로 대체되는 경우를제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 대안적 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 한 호변이성체 표현은 다른 쪽을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 한 양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
한 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 V1이 N, V2가 CH이고 V3가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Vl이 C-R6, V2가 CH이고 V3가 CH 또는 N인 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 Vl이 C-R6, V2가 CH이고 V3가 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 Vl이 C-R6, V2가 CH이고 V3가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 V2가 CH이고 V3가 N인 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 V2및 V3가 각각 N인 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 바람직한 R1그룹은 수소, 할로겐, CN, N(R4)2및 임의 치환된 C1-6지방족을 포함한다. 이러한 R1그룹의 예는 클로로, 브로모, 플루오로, NH2, NHMe, NHEt, NH- (임의 치환된 페닐), NH-사이클로헥실, NHCH2(임의 치환된 페닐), NHC(O)(임의 치환된 페닐), NHC(O)NH (임의 치환된 페닐), NHC(O)CH2(임의 치환된 페닐), NHC(O)CH2CH2(임의 치환된 페닐), N(R)C(O)(임의 치환된 페닐), NHC(O)나프틸, NHC(O)티에닐, NRC(O)티에닐, SC(O)티에닐, CH2C(O)티에닐, NHC(O)피리딜, NHC(O)푸라닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸레닐 및 t-부틸을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 R1의 페닐 환의 임의의 치환체가 존재할 시, 이는 임의 치환된 R0, 할로겐, 니트로, CN, OR0, SR0, N(R0)2, SO2R0, C(O)R0, C(O)OR0및C(O)N(R0)2이며, 여기서 각 R0는 위에 정의한 바와 같다. 이러한 그룹의 예는 클로로, 브로모, 플루오로, CN, 니트로, OMe, OPh, OCF3, OCH2Ph, OEt, SCHF2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 비닐, CF3, 아세틸레닐, CH2Ph, CH2NH2, CH2N(Et)2, CH2모르폴린-4-일, CH2피페리딘-l-일, CH2이미다졸-l-일, CH2피페라진-l-일, C(O)NH2, C(O)Me, S02Me, NHEt 및 NHMe를 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 R1이 T-Ar일 경우, 바람직한 Ar 그룹은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 5 내지 6원 모노사이클릭 환으로부터 선택된다. 이러한 Ar 환의 예는 임의 치환된 페닐, 티에닐, 푸란 및 피리딜 환을 포함한다. R1의 T-Ar 그룹의 바람직한 T 잔기는 원자가 결합, -N(R)C(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -SC(O)-, -CH2C(O)-, - C≡C-, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택된다. R1의 T-Ar 그룹의 보다 바람직한 T 잔기는 -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -CH2-, - C≡C- 또는 -CH2CH2-로부터 선택된다. R1의 T-Ar 그룹의 가장 바람직한 T 잔기는 -N(R)C(O)-, -NH- 또는 -NHCH2-로부터 선택된다. Ar 그룹상에 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 플루오로 및 CF3, Me, Et, iPr, 비닐, 아세틸렌, Ar, Cl, CF3,니트로, CN, OMe, OPh, OCF3, S02NH2, C(O)OEt, C(O)OH, CH2C02H, CH2CH2CO2H, CH2NH2및 C(O)NH2, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 바람직한 Q 그룹은 원자가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택된다.
화학식 I 또는 Ia의 R2가 Q-Ar일 경우, 바람직한 Ar 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환이다. 이러한 모노사이클릭 환의 예는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리도닐, 푸라닐, 테트라졸릴, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 이러한 비사이클릭 환의 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 인단-1-오닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 인다닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴을 포함한다.
R2의 Ar 환상에 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, 옥소, OR0, 페닐, 임의 치환된 디알킬아미노, 할로알킬, C(O)R0, NHC(O)R, 또는 SR0를 포함한다. 이러한 바람직한 치환체의 예는 클로로, 브로모, 플루오로, OH, OMe, NHC(O)CH3, OEt, C(O)페닐, O페닐, N(CH2CH2Cl)2, N(Me)2, CF3, 및 SCF3를 포함한다. 화학식 I 또는 Ia의 바람직한 Ar 그룹의 다른 예는 또한 아래의 표 1에 나타낸 것을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 R2그룹이 Q-C(R)(Q-Ar)R3일 경우, 바람직한 R3그룹은 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Arl, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2을 포함한다. 이러한 R3그룹의 예는 CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NHC02t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 I 또는 Ia의 R3그룹은 OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NHC02t-부틸, 페닐, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 I 또는 Ia의 R3그룹은 CH2CH2NH2으로부터 선택된다.
R2의 Q-C(R)(Q-Ar)R3그룹의 R 및 R3잔기에 의해 형성된 바람직한 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화된 환으로부터 선택된다. R 및 R3에 의해 형성된 이러한 환의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 R2그룹이 Q-C(R)(Q-Ar)R3일 경우, Q-C(R)(Q-Ar)R3잔기의 바람직한 Ar 그룹은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된다. 이러한 모노사이클릭 환의 예는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피리돈 및 티에닐을 포함한다. 이러한 비사이클릭 환의 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 인다닐 및 인돌릴을 포함한다. R2의 Q-C(R)(Q-Ar)R3그룹의 Ar 환상의 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, OR0, 페닐, N(R0)2, NHC(O)R0또는 SR0를 포함한다. 이러한 그룹의 예는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, OH, OMe, OPh, OCH2Ph, SMe, NH2, NHC(O)Me, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 바람직한 R6그룹이 존재할 경우, 이는 할로겐, R 및Ar1으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 Ia의 보다 바람직한 R6그룹이 존재할 경우, 이는 할로겐, 임의 치환된 C1-4지방족 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환으로부터 선택된다. 이러한 그룹의 예는 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 및 피리딜을 포함한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1은 할로겐, CN, N(R4)2, T-R 또는 T'-Ar로부터 선택되고;
T는 원자가 결합 또는 C1-6알킬리덴 쇄로부터 선택되고[여기서, T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
T'은 C1-6알킬리덴 쇄이고[여기서, T'의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의 및독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
각각의 R은 수소 또는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
R2는 Q-Ar, Q-N(R5)2또는 Q-C(R)(Q-Ar)R3로부터 선택되며[여기서, R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
각각의 Q는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ar은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환으로부터 선택되는 임의 치환된 환이고;
R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2, 또는 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2또는 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 R 또는 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2및 V3는 질소 또는 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 또는 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고, R1은 수소일 경우, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3(여기서 R3은 R', Q-OC(O)R5또는 OCH2페닐이 아니다)이다.
화학식 I'의 바람직한 R1및 R2그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 상기한 것이다. R1이 T'-Ar일 경우, 화학식 I'의 바람직한 T' 그룹은 -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -CH2-, -C≡C- 또는 -CH2CH2로부터 선택된다. 화학식 I'의 보다 바람직한 T' 그룹은 -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-로부터 선택된다.
다른 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1, R3, Q 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의한 바와 같다.
화학식 Ib의 바람직한 R1그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 위에 기술한 것을 포함한다.
화학식 Ib의 바람직한 V1, V2및 V3그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에 진술한 바람직한 V1, V2및 V3그룹이다.
화학식 Ib의 바람직한 Q 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대해 위에 기술한 것을 포함한다.
화학식 Ib의 바람직한 Ar 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택되는 임의 치환된 환을 포함한다. 이러한 모노사이클릭 환의 예는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 이러한 비사이클릭 환의 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 인단-1-오닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 인다닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴을 포함한다. 화학식 Ib의 Ar 그룹상에 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, OR0, 페닐, 임의 치환된 디알킬아미노, 할로알킬, C(O)R0또는 SR0를 포함한다. 이러한 바람직한 치환체의 예는 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 클로로, 브로모, 플루오로, OH, OMe, OEt, C(O)페닐, O페닐, N(CH2CH2Cl)2, N(Me)2, CF3및 SCF3를 포함한다.
화학식 Ib의 바람직한 R3그룹은 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2를 포함한다. 이러한 R3그룹의 예는 CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot- 부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 Ib의 R3그룹은 OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NHC02t-부틸, 페닐, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 Ib의 R3그룹은 CH2CH2NH2로부터 선택된다.
화학식 Ib의 Q-C(R)(Q-Ar)R3그룹의 R 및 R3잔기에 의해 형성된 바람직한 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 환으로부터 선택된다. R 및 R3에 의해 형성된 이러한 환의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 IIa의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1은 할로겐, CN, N(R4)2또는 T-R이고;
T는 원자가 결합 또는 C1-6알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고[여기서, T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
각각의 R은 수소 또는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서, R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다]이며;
각각의 Q는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ar은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택되는 임의 치환된 환이고;
R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N (R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2, 또는 N(R)Q-N(R4)로부터 선택되며;
R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
각각의 R4는 R, COR, CO2R, CON(R)2, SO2R, S02N(R)2또는 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 R 또는 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2및 V3는 질소 또는 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON (R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 또는 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 임의 치환된 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
단, R1이 수소일 경우, R3는 R', Q-OC(O)R5또는 OCH2페닐이 아니다.
화학식 IIa의 바람직한 R1그룹은 할로겐, N(R4)2및 임의 치환된 C1-6지방족을 포함한다. 이러한 그룹의 예는 클로로, 브로모, 플루오로, NH2, NHMe, NHEt, NH-사이클로헥실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸레닐 및 t-부틸을 포함한다.
화학식 IIa의 바람직한 V1, V2및 V3그룹은 위에 진술한, 화학식 I의 바람직한 V1, V2및 V3그룹이다.
화학식 IIa의 바람직한 Q 그룹은 원자가 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 바람직한 R3그룹은 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2를 포함한다. 이러한 R3그룹은 CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe,CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 IIa의 R3그룹은 OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NHC02t-부틸, 페닐, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 IIa의 R3그룹은 CH2CH2NH2이다.
화학식 IIa의 R2의 R 및 R3잔기에 의해 형성된 바람직한 환은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 환으로부터 선택된다. R 및 R3에 의해 형성된 이러한 환의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
화학식 IIa의 R2의 바람직한 Ar 그룹은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는완전 불포화 9 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된다. 이러한 모노사이클릭 환의 예는 페닐, 피리딜, 푸라닐 및 티에닐을 포함한다. 이러한 비사이클릭 환의 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 인다닐 및 인돌릴을 포함한다. 화학식 IIa의 R2의 Q-C(R)(Q-Ar)R3그룹의 Ar 환상의 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, OR0, 페닐, N(R0)2, NHC(O)R0또는 SR0를 포함한다. 이러한 그룹의 예는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, OH, OMe, OPh, OCH2PH, SMe, NH2, NHC(O)Me, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
다른 양태는 화학식 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1은 T-Ar이고;
각각의 T는 원자가 결합 또는 C1-6알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고[ 여기서 T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
각각의 R은 수소 또는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서, R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다]이며;
각각의 Q는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택되는 임의 치환된 환이고;
R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2, 또는 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2또는 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 R 또는 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2및 V3는 질소 또는 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 또는 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고, T는 원자가 결합이고, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3(여기서 Ar은 임의 치환된 페닐 환이다)일 경우, R3는 Q-OR5또는 C(O)NH2가 아니다.
화학식 IIb의 바람직한 V1, V2및 V3의 그룹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
화학식 IIb의 R1의 바람직한 Ar 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5 내지 6원 아릴 환으로부터 선택된다. 화학식 IIb의 R1의 T-Ar 그룹의 바람직한 T 잔기는 원자가 결합, -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -C≡C-, -CH2- 또는 -CH2CH2-으로부터 선택된다. 화학식 IIb의 R1의 T-Ar 그룹의 가장 바람직한 T 잔기는 -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -CH2- 또는 -CH2CH2-으로부터 선택된다. 화학식 IIb의 R1그룹의 예는 NHCH2(임의 치환된 페닐), NHC(O)(임의 치환된 페닐), NHC(O)NH (임의 치환된 페닐), NHC(O)CH2(임의 치환된 페닐), NHC(O)CH2CH2(임의 치환된 페닐), NHC(O)(임의 치환된 페닐), NHC(O)나프틸, NHC(O)티에닐, NHC(O)피리딜, NHC(O)푸라닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸레닐 및 t-부틸을 포함한다.
화학식 IIb의 R1의 Ar 그룹상의 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, 니트로, CN, OR0, SR0, N(R0)2, SO2R0, C(O)R0, C(O)OR 및 C(O)N(R0)2를 포함하며, 여기서 R0는 위에 정의한 바와 같다. 이러한 그룹의 예는 클로로, 브로모, 플루오로, CN, 니트로, OMe, OPh, OCF3, OCH2Ph, OEt, SCHF2, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 비닐, CF3, 아세틸레닐, CH2Ph, CH2NH2, CH2N(Et)2, CH2모르폴린-4-일, CH2피페리딘-l-일, CH2이미다졸-l-일, CH2피페라진-l-일, C(O)NH2, C(O)Me, S02Me,NHEt 및 NHMe를 포함한다.
화학식 IIb의 바람직한 Q 그룹은 화학식 I 및 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
화학식 IIb의 바람직한 R3그룹은 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2를 포함한다. 이러한 R3그룹의 예는 CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일을 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 IIb의 R3그룹은 CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NHC02t-부틸, 페닐, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 IIb의 R3그룹은 CH2CH2NH2이다.
화학식 IIb의 R2의 R 및 R3잔기에 의해 형성된 바람직한 환은 질소, 산소및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 환으로부터 선택된다. R 및 R3에 의해 형성된 이러한 환의 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
화학식 IIb의 R2의 바람직한 Ar 그룹은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된다. 이러한 모노사이클릭 환의 예는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리도닐, 푸라닐, 테트라졸릴, 티에닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 이러한 비사이클릭 환의 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 인단-1오닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 인다닐, 벤조푸라닐 및 인돌릴을 포함한다. 화학식 IIb의 R2그룹의 Q-C(R)(Q-Ar)R3그룹의 Ar 환상의 바람직한 치환체가 존재할 경우, 이는 R0, 할로겐, OR0, 페닐, N(R0)2, NHC(O)R0또는 SR0를 포함한다. 이러한 그룹의 예는 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, OH, OMe, OPh, OCH2PH, SMe, NH2, NHC(O)Me, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1, R3, Q 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의한 바와 같다. 화학식 III의 바람직한 V1, V2, V3, R1, R3, Q 및 Ar 그룹은 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1, R3, Q 및 Ar은 화학식 I의 화합물에 대해 위에 정의한 바와 같다. 화학식 IV의 바람직한 V1, V2, V3, R1, R3, Q 및 Ar 그룹은 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
각각의 R은 수소 또는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3이며[여기서, R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
각각의 Q는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택되는 임의 치환된 환이고;
R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N (R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2, 또는 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2또는 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 R 또는 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
V1, V2및 V3는 질소 또는 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 또는 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 V의 바람직한 Ar 그룹은 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
화학식 V의 바람직한 V1, V2및 V3그룹은 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
화학식 V의 바람직한 R2그룹은 화학식 I 또는 Ib의 화합물에 대해 위에 진술한 것이다.
화학식 I의 대표 화합물이 아래 표 1에 진술되어 있다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식 I 내지 XVII, 본원에 기술된 합성 실시예 및 당업자에게 공지된 일반적인 방법으로서 예시되는 바와 같이 일반적으로 제조할 수 있다.
시약: (a) N2H4·H2O, BuOH, 환류; (b)SnCl2·H2O, BuOH, 환류.
위의 반응식 I은 R1이 수소가 아닌 화학식 3의 아미노인다졸 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. R1이 알킬 또는 아릴 그룹일 경우, 화학식 2의 니트로-인다졸 화합물은 문헌[참조: Henke, et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2706]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (3)을 수득하기 위한 단계 (b)에서의 니트로 그룹의 환원은 문헌[참조: Bellamy, et al, Tetrahedron Lett. , 1984, 25, 839]에 기술된 방법에 따라 달성한다. 대안적으로, 화합물(2)의 니트로 그룹의 환원은 문헌[참조: Boyer, et al, J Chem. Res. Miniprint, 1990, 11, 2601]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 Pd/C의 존재하에 수소 기체로 화합물 (2)를 처리함으로써 달성할 수 있다. 화합물 (2)의 니트로 그룹의 환원을 달성하기 위한 다른 대안적 방법은 문헌[참조: Lee, et al, Synthesis, 2001,1,81]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 가수분해하는 것이다.
시약: (a) N2H4·H2O, BuOH, 환류; (b)SnCl2·H2O, BuOH, 환류.
위의 반응식 II는 R1이 아미노 또는 알킬아미노 그룹인 화학식 3의 아미노인다졸 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. 니트로-인다졸 화합물 (2)는 문헌[참조: Parnell, et al, J. Chem. Soc., 1959, 2363]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 의해 2-플루오로-5-니트로-벤조니트릴 (1)로부터 제조될 수 있다. 이어서 아미노-인다졸 화합물 (3)은 반응식 I에 대해 위에 기술한 바와 같이 화합물 (2)로부터 제조될 수 있다.
시약: (a)Cl2, 아세트산; (b) H2, Pd/C
위의 반응식 III은 R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 나타낸다. 예를 들면, 5-니트로-1H-인다졸 (5)을 문헌[참조: v. Auwers, et al, Justus Liebigs Ann. Chem., 1927, 451, 295]에 의해 기술된 방법을 사용하여 3-클로로-5-니트로-1H-인다졸 (6)을 수득하기 위해 염소화시킬 수 있다. 대안적으로, 니트로인다졸 (5)를 N-클로로석신이미드로 처리하여 3-클로로 니트로인다졸 (6)을 형성할 수 있다. 아미노 화합물 (7)을 형성하기 위한 화합물 (6)의 환원은 문헌[참조: Boyer, et al., J Chem. Res. Minprint, 1990, 11, 2601]에 기술된 방법에 따라 달성할 수 있다.
위의 반응식 IV는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 경로를 약술한다. 출발 화합물 아미노인다졸 (3)을 당해 분야에 공지된 표준 커플링(coupling) 조건을 사용하여 카복실산 화합물 (8)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 필요에 따라, R2의 반응성 작용 그룹을 커플링 전에 보호할 수 있다. 특정한 경우에, 본 커플링 반응의 수율을 Boc 그룹으로 인다졸 환 NH를 보호함으로써 개선시켜 왔다.
시약: (a) KHMDS, THF, -78℃; (b) LiOH, MeOH, H2O
위의 반응식 V는 반응식 IV에 기술된 방법에 따라, R3가 OH인 화학식 Ib의 화합물을 제조하기 위해 사용된 α-하이드록시산 (12)의 일반적인 제조방법을 나타낸다. 화합물 (9) 및 화합물 (10)으로부터의 α-하이드록시 에스테르 화합물 (11)의 형성은 문헌[참조: Hernandez, et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 2683]에 의해 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 의해 달성되었다. 옥사지리딘 시약 10은 문헌[참조: Davies, etal., J. Org. Chem., 1988, 53, 2087]에 의해 기술된 공정에 따라 제조될 수 있다.
시약: (a) MsCl. 피리딘, THF; (b) NHR, 피리딘, THF; (c) TFA, CH2Cl2
반응식 VI는 반응식 V에서 상기한 바와 같이 R3가 하이드록시 그룹인 화학식 Ib의 화합물로부터 R3가 각종 아미노 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 화합물 (13)을 메탄설포닐 클로라이드 및 THF 중 피리딘으로 로 처리하여 메실 유도체 (14)를 수득할 수 있다. 이어서 본 메실 그룹을 목적하는 아미노 그룹으로 치환시켜 화학식 15를 수득할 수 있다. Boc 보호 그룹을 제거하여 화합물 (16)을 수득한다. 이들 각 단계는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
시약: (a) NBS, hv, CCl4; (b) NHR, K2CO3, THF; (c) LiOH, THF, H2O
위의 반응식 VII는 R3가 아미노 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는데 유용한 카복실산 중간체의 제조방법을 나타낸다. 본 방법은 R3가 화학식 N(R4)2, N(R)COTnN(R4)2또는 N(R)TnN(R4)2의 각종 아미노 그룹인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 위의 각 단계는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이어서 반응식 IV에 따라 카복실산 화합물 (20)과 이미노-인다졸을 커플링시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
시약: (a) I2, KOH, DMF, 실온
위의 반응식 VIII는 공개 PCT 출원번호 WO 제02/10137호에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 5-니트로인다졸 (5)로부터 3-요오도-5-니트로인다졸 (21)을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약: (a) Br2, AcOH, 환류
위의 반응식 IX는 문헌[참조: Benchidimi, et al, J Het. Chem., 1979, 16, 1599]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 의한 3-브로모-5-니트로인다졸 제조방법을 나타낸다.
반응식 IX
시약: (a) Pd(PPH3)2Cl2, CuI, Et3N, DMF, 50℃
위의 반응식 IX는 R1이 알키닐 그룹인 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. 소노그라시라(Sonograshira) 커플링 방법으로, 브로모인다졸 (22)을 프로핀 (23)과 커플링시켜 5-니트로-3-프로프-1-인일-1H-인다졸 (24)를 수득한다. 당해 분야의 숙련가는 각종 알킨이 위의 반응에 적용가능하며 R1그룹의 T 잔기가 알키닐 그룹인 화학식 I의 각종 화합물의 제조에 유용하다는 것을 인지할 수 있다.
시약: (a) MEMCl, NaHMDS, THF, 실온; (b)RB(OH)2, Pd(dppf)2Cl2, K2PO4, DME, 실온
위의 반응식 X는 니트로인다졸 (2)의 대안적 제조방법을 나타낸다. 인다졸 화합물 (21)의 NH-그룹은 보호될 수 있다. MEM-보호 그룹의 용도를 위에 기술하였지만, 당해 분야의 숙련가는 각종 보호 그룹이 위의 반응에 적합할 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 다른 아미노 보호 그룹이 당해 분야에 공지되어 있으며 John Wiley and Sons에 의해 출판된 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991]에 자세히 기술되어 있다. 아미노-보호된 요오도인다졸 (25)를 당해 분야에 공지된 스즈키(Suzuki) 커플링 방법을 사용하여 보론산과 커플링시킨다. 당해 분야의 숙련가는 각종 보론산이 R1이 알킬 또는 아릴인 각종 인다졸 (26)을 수득하기 위한 수주키 커플링 방법에 사용될 수 있음을 인지할 수 있다.
시약: (a) NaNO2, AcOH, 환류
위의 반응식 XI는 2-클로로-6-메틸-4-니트로-페닐아민 (27)을 아세트산의 존재하에 나트륨 니트레이트로 처리함으로써 7-클로로-5-니트로인다졸 (28)을 제조하는 방법을 나타낸다.
시약: (a) R6B(OH)2, Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME, 수성 EtOH; (b) NaNO2, AcOH, 환류
위의 반응식 XII는 7번 위치에 R6치환체를 갖는 화학식 I의 화합물 (31)의 일반적 제조방법을 제공한다. 단계 (a)에서, 2-브로모-6-메틸-4-니트로-페닐아민(29)를 수주키 커플링 조건을 사용하여 보론산과 커플링시켜 중간체 화합물 (30)을 형성한다. 당해 분야의 숙련가는 각종 보론산이 위의 반응에 적합하며 인다졸 환의 7번 위치에 R6치환체를 갖는 화학식 I의 각종 화합물(31)을 제조하는 데 유용할 수 있음을 인지할 수 있다. 중간체 (30)을 환류에서 나트륨 니트레이트 및 아세트산으로 처리함으로써 단계 (b)에서 인다졸 환을 형성한다.
시약: (i) LDA, -78℃ (ii) ICH2CN, -78℃ 내지 환류 온도, THF; (b) H2, PtO2, HCl, MeOH; (c) 8M HCl, 환류; (d) (Boc)2O, Na2CO3, 수성 THF, 환류 온도
위의 반응식 XIV는 R3가 TnN(R4)2인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 유용한 보호된 아미노산 중간체(36)의 일반적인 제조방법을 나타낸다. -78℃에서 에스테르 (17)을 리튬디이소프로필아미드 (LDA)로 처리하고 이어서 요오도아세토니트릴을 첨가함으로써 시아노 화합물 (33)을 제조한다. 니트릴을 문헌[참조: Prager,et al, Aust. J. Chem., 1997, 50, 813]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 백금 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 환원시킨다. 수득된 아민(34)를 가수분해하여 산 화합물 (35)를 형성한다. 이어서 테트라하이드로푸란 중 수성 나트륨 카보네이트의 존재하에 화합물 (35)를 BOC-무수물로 처리하여 아미노 그룹을 BOC 그룹으로 보호시킨다. 다른 아미노 보호 그룹이 당해 분야에 공지되어 있으며 John Wiley and Sons에 의해 출판된 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts,1991]에 자세히 기술되어 있다.
시약: (a) 3급-부틸아크릴레이트, KOtBu, THF, -78℃ 내지 실온; (b) TFA, DCM; (c) CPPA, PhMe, 실온; (d)tBuOH, SnCl2(촉매), 80℃, (e) LiOH, 수성 THF.
위의 반응식 XV는 R3가 TnN(R4)2인 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 유용한 보호된 아미노산 중간체 (36)의 대안적 제조방법을 나타낸다. 에스테르 (17)의 음이온에 3급-부틸아크릴레이트를 마이클(Michael) 첨가하여 디에스테르 (37)을 수득한다. 화합물 (37)의 3급-부틸 에스테르를 선택적으로 절단하여 산 중간체 38을 수득한다. 이어서 모노-에스테르 (38)을 디페닐포스포릴아지드 및 3급-부탄올로 연속적으로 처리하여 BOC-보호된 아미노 에스테르 (39)를 수득한다. 에스테르를 가수분해하여 목적하는 보호된 아미노산 중간체 (36)을 수득한다.
시약: (a) H2, Pd/C; (b) Ac2O; (c)NOCl; (d) 벤젠, 환류; (e) KOH, 에탄올, 환류
위의 반응식 XVI는 V3가 N인 본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. V3가 N인 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 피리도피라졸 중간체 (41)를 문헌[참조: Foster, H. E. et. al. , J. Chem. Soc. , Perkin Trans 1, 1973, 2901]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 아미노-보호된 피리딘 화합물 40으로부터 제조한다.
시약: (a) P2S5, 크실렌, 환류; (b) NaNH2, RCl
위의 반응식 XVII는 화학식 I의 R1그룹의 T 잔기의 메틸렌 단위가 -O- 또는 -S-에 의해 치환된 본 발명의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. 문헌[참조: Pfannstiel, K. et. al., Berl942, 75B, 1096 및 Vicente, J et al., Heterocycles, 1997, 45 (1), 129]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법으로 인다졸 42를 형성하였다. Kuroda, T등의 JP 제50130759호에 약술된 공정에 따라 화합물 42로부터 인다졸 45를 합성하였다.
위의 반응식 XVIII은 문헌[참조: Fanta, Org. Synth. Coll., 4, 844]에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 의해 V1이 질소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적 반응식을 나타낸다.
시약: (a) N2H4·H2O, BuOH, 환류; (b) (Boc)2O, EtiPr2N, DMAP(촉매), THF, 실온; (c) RC(O)Cl, Py; (d) H2, Pd/C, MeOH, 실온; (e) R2CO2H, PyBroP, DCM; (f)RC(O)Cl, EtiPr2N, DCM; (g) TFA, DCM.
위의 반응식 XIX는 R1이 NH2, NHC(O)R 또는 NHC(O)Ar인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 합성 경로를 나타낸다. 니트릴 (4)를 하이드라진으로 처리하여 3-아미노인다졸 (49)를 수득할 수 있다. 엔도사이클릭 질소를 선택적으로 Boc-보호시킨 후, 엑소사이클릭 질소를 아실화하여 5-니트로인다졸 (51)을 수득한다. 니트로 그룹을 수소화에 의해 환원시키고(반응식 III) 수득한 아미노 그룹을 반응식 IV에서와 같이 산 (8)과 커플링시킨다. 대안적으로, 5-니트로인다졸(50)을 수소화하여 3,5-디아미노인다졸 (52)를 수득한다. 산 (8)로 선택적으로 아실화하여 인다졸 (53)을 수득하는데, 이는 인다졸 54를 수득하기 위해 나타낸 바와 같이 상세히 설명할 수 있다. 사용된 모든 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK의 억제제로서 본 발명에 사용된 화합물의 활성을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 분석할 수 있다. 시험관 내 분석은 활성화된 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 방법을 포함한다. 대안적인 시험관 내 분석은 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK에 결합하는 억제제의 능력을 정량한다. 억제제 결합은 결합시키기 전 억제제를 방사선표지하고, 억제제/AKT, 억제제/PKA, 억제제/PDK1, 억제제/p70S6K 또는 억제제/ROCK 복합체를 분리하여 방사선 표지된 결합의 양을 측정함으로써 평가할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 화합물을 공지된 방사성리간드에 결합시킨 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK와 항온처리하는 경쟁 실험을 시행함으로써 측정할 수 있다. 본 발명에 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제의 억제제로서 사용된 화합물의 분석을 위한 세부적인 조건은 아래의 실시예에 진술되어 있다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물내의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자내에서, 단백질 키나제, 특히 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 것이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물을 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여하도록 제형화한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물을 환자에게 경구 투여하도록 제형화한다.
본원에 사용한 바와 같은, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴시키지 않는 비-독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용한 바와 같은, 용어 "측정가능한 억제"는 당해 조성물 및 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제를 포함하는 샘플과 당해 조성물의 부재하에 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제를 포함하는 등가 샘플 사이에서의 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제성 활성 대사물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공해 줄 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염 또는 이의 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이의 억제성 활성 대사물 또는 잔사"는 이의 대사물 또는 잔사가 또한 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK계 키나제의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 적합한 산 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만 기타 산, 예를 들면, 옥살산을 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용할 수 있다.
적당한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 알루미늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 또한, 본원에 기재된 화합물의 모든 염기성 질소 함유 그룹의 4급화물도 포함한다. 이러한 4급화에 의해, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국부, 직장, 비내, 볼내, 질내 또는 이식된 저장기를 통하여 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 포막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 바람직하게는, 당해 조성물을경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균성 주입 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁제일 수 있다. 이들 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 이러한 멸균성의 주사 가능한 제제는 또한, 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사 가능한 용액제 또는 현탁제일 수 있는데, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 이용될 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성의 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이를 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드 고정유를 이용할 수도 있다. 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화 변형물로서의 상기 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유와 같이, 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용액제 또는 현탁제는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀션 및 현탁제를 포함한 약제학적으로 허용되는 투여형 형성에 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스판, 및 약제학적으로 허용되는 고형, 액상 또는 기타 투여형의 제조에 통상 사용되는 기타 유화제 또는 생체내 이용 효율 증강제가 또한 제형화에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 경구적으로 허용되는 어떠한 투여형으로도 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 부가되기도 한다. 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우에 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁제가 경구용으로 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 조합한다. 경우에 따라, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 가할 수도 있다.
또 다른 한편, 본 발명의 약제학적 조성물을 직장 투여용 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은, 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키데 적합한 비-자극성 부형제를 해당 제제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 치료하고자 하는 표적이 국부 적용(안과, 피부 또는 하부 장기 질병 포함)에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관인 경우에 국부 투여할 수도 있다. 적합한 국부 투여용 제형은 이들 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장기에 대한 국부 적용은 직장 좌제(상기 참조) 또는 적합한 관장용 제형으로 수행할 수 있다. 국부-경피용 패치를 사용할 수도 있다.
국부 적용하는 경우, 당해 약제학적 조성물은, 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 국부 투여하는데 적합한 담체에는 광유, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 한편, 당해 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과용으로 사용하는 경우, 당해 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드 등의 방부제를 함유하거나 함유하지 않는, 등장성의 pH 조정된 멸균성 식염수 중의 미분된 현탁제로서 제형화되거나, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균성 식염수 중의 용액제로서 제형화시킬 수 있다. 또 다른 한편, 안과용인 경우, 당해 약제학적 조성물을 바셀린 등의 연고로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 분야에 널리 공지된 기술에 따라서 제조하며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체내 이용 효율을 증강시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액제로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 경구 투여용으로 제형화시킨다.
단일 투여형의 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료받는 환자와 특정한 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은 억제제 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량이, 본 조성물이 투여되는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화시켜야 한다.
특정한 모든 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 섭생은 이용된 특이적 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 조합, 및 담당의의 판단 및 치료받는 특정한 질병의 중증도에 따라서 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 양은 또한, 조성물 내의 특정한 화합물에 따라서 결정될 것이다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 상태 또는 질병에 따라서, 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상 투여되는 부가의 치료제를, 본 발명의 조성물과 함께 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 부가의 치료제는 "치료할 질병 또는 상태에 적합함"으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항증식제를 본 발명의 화합물과 조합하여 증식성 질병 및 암을 치료할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예에는 글리벡TM, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 억제제와 조합될 수도 있는 제제의 기타 예에는 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, 아리셉트(AriceptR) 및 엑셀론(ExcelonR); 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론{예를 들면, 아보넥스(AvonexR) 및 레비프(RebifR)}, 코팍손(CopaxoneR) 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 싱굴레르(SingulairR); 정신분열증 치료제, 예를 들면, 자이프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경성 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관계 질병 치료제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질병 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍증 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물내에 존재하는 부가 치료제의 양은 오직 활성제와 같은 치료제만 포함하는 조성물 내에 일반적으로 투여될 수 있는 양 이하가 될 것이다. 바람직하게는 현재 개시된 조성물 내의 부가 치료제의 양은 오직 치료 활성제로서의 제제만을 포함하는 조성물 내에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 당해 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플 내의 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 방법은 본원에 상기한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물과 당해 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"에는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 샘플 내에서 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 혈액 수혈, 기관-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- 또는 ROCK- 매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여에 관한 것이다. 보다 바람직한 양태는 본원에 상기한 바와 같은 화학식 I'의 바람직한 화합물 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 조성물의 투여에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IIa, IIb 또는 V의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- 또는 ROCK-매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에 따르면, 본 방법은 본원에 상기한 바와 같은 화학식 IIa, IIb 또는 V의 바람직한 화합물 또는 당해 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 III 또는 IV의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K- 또는 ROCK-매개된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에 따르면, 본 방법은 본원에 상기한 바와 같은 화학식 III 또는 IV의 바람직한 화합물 또는 당해 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 당해 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 AKT-매개된 질병 또는 질환의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "AKT-매개된 상태" 또는 "AKT-매개된 질병"은 AKT가 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 모든 질병 또는 기타 불리한 상태를 의미한다. 용어 "AKT-매개된 상태" 또는 "AKT-매개된 질병"은 또한, AKT 억제제를이용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. AKT 매개된 질병 또는 상태에는 증식성 장애, 암, 심혈관계 장애, 류마티스성 관절염 및 신경변성 장애가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 언급한 암은 췌장암, 전립선암 또는 난소암 중에서 선택된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 당해 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 PKA-매개된 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PKA-매개된 상태" 또는 "AKT-매개된 질병"은 PKA가 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 모든 질병 또는 기타 불리한 상태를 의미한다. 용어 "PKA-매개된 상태" 또는 "PKA-매개된 질병"은 또한, PKA 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. AKT 매개된 질병 또는 상태에는 증식성 장애 및 암이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 당해 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 PDK1-매개된 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PDK1-매개된 상태" 또는 "PDK1-매개된 질병"은 PDK1이 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 모든 질병 또는 기타 불리한 상태를 의미한다. 용어 "PDK1-매개된 상태" 또는 "PDK1-매개된 질병"은 또한, PDK1 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. PDK1 매개된 질병 또는 상태에는 증식성 장애 및 암이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.바람직하게는, 언급한 암은 췌장암, 전립선암 또는 난소암 중에서 선택된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 당해 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 p70S6K-매개된 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "p70S6K-매개된 상태" 또는 "p70S6K-매개된 질병"은 p70S6K가 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 모든 질병 또는 기타 불리한 상태를 의미한다. 용어 "p70S6K-매개된 상태" 또는 "p70S6K-매개된 질병"은 또한, p70S6K 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. p70S6K 매개된 질병 또는 상태에는 암 및 결절성 경화증과 같은 증식성 장애가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따르는 조성물을 당해 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 ROCK-매개된 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ROCK-매개된 상태" 또는 "ROCK-매개된 질병"은 ROCK가 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 모든 질병 또는 기타 불리한 상태를 의미한다. 용어 "ROCK-매개된 상태" 또는 "ROCK-매개된 질병"은 또한, ROCK 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태에는 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초순환 장애, 조산, 암, 동맥경화증, 경련, 망막증, 염증성 장애, 자가면역 장애, AIDS 및 골다공증이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 장애, 심장 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 바이러스성 질병 또는 골장애로부터 선택되는 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 방법은 본 발명의 바람직한 화합물의 유효량을 포함하는 단계를 포함한다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 암, 류마티스성 관절염, 천식, HIV, 협심증, 말초 순환장애, 고혈압, 동맥경화증 또는 골다공증 중에서 선택되는 질병 또는 상태의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 암의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 뇌(신경아교증)암, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 또는 갑상선암중에서 선택되는 암의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 췌장암, 전립선암 또는 난소암의 중증도를 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 부가 치료제를 함유하지 않는 조성물을 사용하는 본 발명의 방법은 당해 환자에게 부가 치료제를 개별로 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 이들 부가 치료제를 개별로 투여할 경우, 환자에게 이들을 본 발명의 조성물의 투여 전에, 이와 순차적으로 또는 투여 후에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 이식가능한 의료 장비, 예를들면, 인공보철, 인공 밸브, 합성 혈관재, 스텐트(stent) 및 도뇨관을 피복하기 위해 조성물내로 혼입시킬 수 있다. 예를 들면, 합성 혈관 스텐트가 재협착(상해 후 혈관 벽이 다시 협소해짐)을 막기 위해 사용되어져 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식가능한 장비를 사용하는 환자에게는 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 사용하여 본 장비를 예비 피복시킴으로써 이러한 원치 않는 효과를 예방하거나 완화시킬 수 있다. 적합한 피복물 및 피복된 이식 장비의 일반적인 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,062호 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 본 피복물은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실옥산, 폴리카프롤락탐, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아세트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같은 생혼화가능한 중합성 물질이다. 임의로, 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 탑코트(topcoat)로 본 피복물을 추가로 도포하여 본 조성물에 통제된 방출 특성을 첨가할 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복시킨 이식가능 장비는 본 발명의 다른 양태이다.
본원에 기술된 본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록, 다음의 실시예를 진술한다. 이러한 실시예는 단지 예시의 목적이며 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않음을 이해해야 한다.
합성 실시예
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "Rt(분)"은 당해 화합물에 관한 분단위의, HPLC 잔류 시간을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 보고된 잔류 시간을 수득하기 위해 사용된 HPLC 방법은 다음과 같다:
칼럼: XTerra C8 칼럼, 4.6 ×150mm
구배: 0 내지 100% 아세토니트릴 + 메탄올 60:40(20mM 트리스 포스페이트)
유속: 1.51㎖/분
관측: 225nm
실시예 1
2-(3-클로로-페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(I-6): DMF(4㎖) 중 5-아미노인다졸 용액(1mmol), HOBt(1mmol) 및 3-클로로페닐아세트산(1.1mmol)에 N-메틸모르폴린(1.1mmol)을 첨가한다. 10분 동안 교반한 후, EDC·HCl(1.1mmol)을 첨가하고 본 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 본 반응 혼합물을 농축시키고 잔류를 역상 예비 HPLC[워터스 델타-팩 C18, 15μM, 100A 칼럼, 25㎖/분에서 10분에 걸쳐 구배 10% 내지 100% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN)]에의해 정제하여 화합물 I-6(79mg, 42%)를 수득한다.
실시예 2
본 발명자는 실시예 1에 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 화학식 I의 다른 화합물을 제조해 왔다. 이들 화합물의 특징 데이타는 아래의 표 2에 요약되어 있고 HPLC, LC/MS(실측치) 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 2에 요약되어 있으며, 달리 제시되지 않는 한,1H NMR 데이타는 중수소화된 DMSO 중 400MHz에서 수득되었으며 구조와 일치함이 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나타낸 화합물 번호와 상응한다.
실시예 3
5-[2-(3-클로로-페닐)-2-메탄설포닐옥시-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 5-아미노-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 문헌[참조: S. J. Brickner, W0제9002744호]에 약술된 공정에 따라 제조하였다. 이어서 5-아미노-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 1에 기술한 바와 같은 공정에 따라 2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산과 커플화시켜 5-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.0℃에서 무수 THF(20㎖) 중 5-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 용액(7.47mmol)에 피리딘(37.33mmol, 5당량)을 첨가한 후 메탄설포닐 클로라이드(22.40mmol, 3당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 수득된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중에서 농축켰고 수득된 오일은 EtOAc 및 염수 사이에 분배되었다. 유기층을 염수(3회)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 여과 및 농축시켜 추가의 정제 없이 사용될 수 있는 표제 화합물(3.58g, 정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 4
5-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 무수 THF(4㎖) 중 5-[2-(3-클로로-페닐)-2-메탄설포닐옥시-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.49mmol)에 피리딘(4.48mmol, 3당량)을 첨가한 후 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르의 무수 THF 용액(3당량, ~0.5㎖/mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 60℃에서 밤새 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰고 수득된 오일은 EtOAc 및 염수 사이에 분할되었다. 유기층을 염수로 세척하고(3회), 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 여과 및 농축시켰다. 용출제로서 EtOAc:헥산(60:40)을 사용하는 실리카 겔 크로마토크래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물을 85% 수율로 수득하였다.
실시예 5
2-(2-아미노-에틸아미노)-2-(3-클로로-페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(I-59): 5-[2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-2-(3-클로로-페닐)-아세틸아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.26mmol)에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하였고 본 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 본 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰고 잔사를 역상 예비 HPLC[워터스 델타-팩 C18, 15μM, 100A 칼럼, 25㎖/분에서 10분에 걸쳐 구배 10% 내지 100% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN)]에 의해 정제하여 표제 화합물(172mg, 82%)를 수득하였다.
실시예 6
본 발명자는 실시예 1, 3, 4 및 5에 기술한 바와 실질적으로 유사한 방법에의해 화학식 I의 기타 화합물을 제조해 왔다. 이들 화합물에 대한 특징 데이타는 아래의 표 3에 요약되어 있고 HPLC, LC/MS(실측치) 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 3에 요약되어 있으며, 여기서1H NMR 데이타는 달리 제시되지 않는 한, 중수소화된 DMSO에서 400MHz에서 수득된 것이고, 구조와 일치함이 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다.
실시예 7
({[(3-클로로-페닐)-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸]-카바모일}-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르; THF(2㎖) 중 2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(0.17mmol) 및 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산 용액에 HOBt(0.18mmol)을 첨가하였다. 본 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 EDC(0.18mmol)을 첨가하였고 본 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 본 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 염수 사이에 분할되었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 여과 및 농축시켰다. 본 잔사를 EtOAC:헥산(80:20)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 55% 수율의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
2-(2-아미노-아세틸아미노)-2-(3-클로로-페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(I-74):
0℃에서 디클로로메탄(2.5㎖) 중 ({[(3-클로로-페닐)-(1H-인다졸-5-일카바모일)-메틸]-카바모일}-메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 용액(0.09mmol)에 트리플루오로아세트산(2.5㎖)을 첨가하였고 본 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 본 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(9mg, 24%)을 수득하였다.
실시예 9
본 발명자는 실시예 7 및 8에 기술한 바와 실질적으로 유사한 방법에 따라 화학식 I의 기타 화합물을 제조해 왔다. 이들 화합물에 대한 특징 데이타는 아래의 표 4에 요약되어 있으며 HPLC, LC/MS(실측치) 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 4에 요약되어 있으며, 여기서1H NMR 데이타는 달리 제시되지 않는 한, 400MHz 중수소화된 DMSO에서 관측되었고, 구조와 상응한 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다.
실시예 10
(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르: CCl4중 (3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 용액에 N-브로모석신이미드(19.6mmol)을 첨가하였고 본 반응 혼합물을 2시간 동안 방사선 조사하였다. 이어서 본 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 중간체 브로모-(3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. 질소 대기하에 THF(30㎖) 중 브로모-(3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 용액에 THF(20㎖) 중 (2-아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(20.6mmol)의 용액을 첨가한 후 K2CO3(39.2mmol, 2당량)을 첨가하였다. 본 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 본 반응 혼합물은 물(50㎖) 및 EtOAc(2 ×50㎖)사이에 분배되었고, 배합된 유기상을 건조시키고(황산나트륨) 진공중에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 본 오일을 용출제로서 EtOAc:페트롤(1:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 53% 수율의 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세트산: THF:H2O(3:1, 40㎖) 중 (2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(10.4mmol)의 용액에 LiOH(10.9mmol)을 첨가하였고 본 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 본 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 이어서 H2O로 용출시키고 2M HCl로 중화시켰고 수득한 침전물을 여과에 의해 수거하여 46% 수율의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
2-(2-아미노-에틸아미노)-N-(1H-인다졸-5-일)-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-1017): 실시예 1에 기술한 방법에 따라 5-아미노인다졸을 (2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세트산과 커플링시켰다. 이어서 BOC 보호 그룹을 실시예 8에 기술한 방법에 따라 제거하여 화학식 I-1017을 수득하였다.
실시예 13
5-니트로-1H-인다졸-3-일아민: 하이드라진 모노하이드레이트(17.5㎖, 362mmol)을 EtOH(500㎖) 중 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴(30g, 181mmol)의 고온의(50℃) 용액에 첨가하였다. 본 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열한 후 실온으로 냉각시켰고, 이에 따라 본 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 여액을 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 포화된 염화암모늄 용액 사이에 분배되었다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 배합된 생성물(32.2g, 정량적) 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14
3-아미노-5-니트로인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 디메틸아미노피리딘(4g, 36mmol)을 질소하의 실온에서 THF(1ℓ) 중 5-니트로-1H-인다졸-3-일아민(32.2g, 181mmol), 3급-부틸디카보네이트(39.4g, 181mmol) 및 트리에틸아민(25㎖, 181mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 포화된 염화암모늄 용액 사이에 분배되었다. 본 층을 분리하였고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 오렌지색 고체로 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 황색 고체로서의 표제 화합물(25g, 50%)을 수득하였다.
실시예 15
3, 5-디아미노-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 3-아미노-5-니트로인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3g, 10.8mmol)을 MeOH(50㎖) 중에 용해시켰고 본 용액을 탈가스화시켰다(진공/질소 교차로 3회 정화). 활성탄 10% w/w상의 팔라듐(300mg)을 첨가하였고 질소 대기를 수소로 대체하였다. 3시간 후, 혼합물을 셀라이트(CeliteR)의 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 고점성의 오일(2.17g, 81%)로서의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
3-아미노-5-[4-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-부티릴아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 0℃에서 디클로로메탄(100㎖) 중 3,5-디아미노-인다졸-1-카복실산 3급-부틸에스테르(2.17g, 8.75mmol), PyBroP(4.1g,8.75mmol) 및 4-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-부티르산(3g, 8.75mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(3.0㎖, 17.5mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 이어서 농축시켰고 본 잔사는 EtOAc 및 염화암모늄(포화, 수성) 사이에 분배되었다. 유기 상을 분리하고 나트륨 비카보네이트(포화, 수성)로 세척하였고, 이어서 건조시키고(황산나트륨) 갈색 발포체로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 20% 페트롤륨 에테르-EtOAc)에 의해 정제하여 담갈색 고체로서의 표제 화합물(2.92g, 58%)을 수득하였다;
실시예 17
3-(3-클로로벤조일아미노)-5-니트로인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르: 3-아미노-5-니트로인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(600mg, 2mmol)을 질소하에 무수 피리딘(15㎖)에 용해시켰다. 본 용액을 빙욕상에서 냉각시키고 3-클로로벤조일 클로라이드(0.3㎖, 2mmol)을 첨가하였다. 6시간 후, 본 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M 염산 용액(×3) 및 염수로 세척하고 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고고체로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 7:3 페트롤-EtOAc)로 정제하여 고체로서의 표제 화합물(300mg, 39%)을 수득하였다.
실시예 18
(5-니트로-1H-인다졸-3-일)-페닐아민: 2-플루오로-5-니트로-N-페닐 벤즈아미드(100mg, 0.38mmol)을 EtOH(10㎖)에 현탁시키고 본 혼합물을 50℃로 가열하였다. 수득한 용액에 하이드라진 일수화물(0.1㎖, 1.9mmol)을 첨가하였다. 본 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열하였고, 이 때 LC-MS는 아릴 하이드라진으로의 완전한 전환을 나타내었다(ES+ m/e=273). 본 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 포화된 염화암모늄 용액 사이에 분배되었다. 본 층을 분리하였고 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 황색 발포체로 농축시켰다. 잔사를 포스포러스 옥시클로라이드(5㎖)에 용해시키고 본 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켜 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 포화된 나트륨 비카보네이트 사이에 분배되었다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 적색 고체로서의 표제 화합물(80mg, 83%)을 수득하였다;
실시예 19
N-(3-시아노-페닐)-2-플루오로-5-니트로-티오벤즈아미드: 톨루엔(100㎖) 중 N-(3-시아노-페닐)-2-플루오로-5-니트로-벤즈아미드(10.0g; 0.035몰) 용액에 로우손(Lawson's) 시약(7.84g; 0.019몰)을 첨가하였고 본 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰고 30% 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물(8.56g, 81%)을 수득하였다.
실시예 20
3-(5-니트로-1H-인다졸-3-일아미노)-벤조니트릴: n-부탄올(300㎖) 중 N-(3-시아노-페닐)-2-플루오로-5-니트로-티오벤즈아미드(8.56g; 0.028mmol)에 하이드라진 수화물(2.54㎖; 0.053몰)을 첨가하였고 본 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰고 고온의 에탄올로 분쇄하여 적색 고체로서의 표제 화합물(4.93g; 62%)을 수득하였다.
실시예 21
3-클로로-5-니트로인다졸: 5-니트로인다졸(5g, 30.7mmol)을 빙 AcOH(150㎖)에 현탁시키고 본 혼합물을 50℃로 가열하였다. N-클로로석신이미드(4.9g, 36.8mmol)을 첨가하였고 본 혼합물을 환류(용액 형태)에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 이는 EtOAc 및 염수 사이에 분할되었다. 유기 상을 포화된 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 황색 고체로 농축시켰다. EtOH로부터 재결정화시켜 담황색 고체로서의 표제 화합물(2.63g, 43%)을 수득하였다;
실시예 22
3-브로모-5-니트로인다졸: 5-니트로인다졸(10g, 61.3mmol)을 아세트산(170㎖)에 용해시키고 본 혼합물을 80℃로 가열하였다. 브로민(3.1㎖, 60.7mmol)을 서서히 첨가하였고 혼합물을 환류로 가열하였다. 2시간 후, 본 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔사는 클로로포름 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리 및 황산나트륨으로 건조시켜 추가의 생성물을 분리하였다. 원 침전물과 배합시킨 고체를 농축시켜 황색 고체로서의 표제 화합물(11.4g, 77%)을 수득하였다.
실시예 23
3-요오도-5-니트로-1H-인다졸: DMF(120㎖) 중 5-니트로-1H-인다졸(10.0g, 62.3mmol)의 용액에 수산화칼륨(12.9g, 230.4mmol)을 첨가한 후 요오드(31.1g,122.6mmol)을 5분에 걸쳐 분할 방식으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였고 이어서 10% 나트륨 메타비설파이트(100㎖)상으로 붓고 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켜 담오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(17.5g).
실시예 24
5-니트로-3-(트리메틸실릴에티닐)-인다졸-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르: 3-브로모-5-니트로-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2g, 5.8mmol)을 질소하에 무수 DMF(30㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(1.6㎖, 1.6mmol)을 첨가하였다. 요오드화구리(20mg, 0.12mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(2.5㎖, 17.4mmol) 팔라듐 비스-트리페닐포스핀 디클로라이드(84mg, 0.12mmol) 및 추가로 트리에틸아민 1.6㎖을 첨가하였고 본 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 셀라이트R의 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 여액을 포화된 염화암모늄 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 흑색 발포체로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 1:1 페트롤-EtOAc)에 의해 정제하여 흑색 고체로서의 표제 화합물(940mg, 45%)를 수득하였다; MS(ES+)m/e=360.
실시예 25
3-요오도-1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-니트로-1H-인다졸: THF(50㎖) 중 3-요오도-5-니트로-1H-인다졸(10.0g, 34.6mmol) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M, 48.4mmol, 48.4㎖)을 첨가하였고 본 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(4.9g, 39.1mmol, 4.5㎖)을 첨가하였고 본 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 본 반응물을 염화암모늄(30㎖, 포화된 수성)으로 퀀칭시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×50㎖). 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 오렌지색 고체로서의 표제 화합물(6.0g)을 수득하였다.
실시예 26
3-요오도-1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-니트로-3-페닐-1H-인다졸: 디클로로메탄(0.15g, 0.18mmol)과 혼합된, 3-요오도-1-(2-메톡시에톡시메틸)-5-니트로-1H-인다졸(0.50g, 1.32mmol), 페닐 보론산(0.22g, 1.80mmol), 인산칼륨(1.26g, 5.94mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)의 혼합물에 무수 디메톡시에탄(8.0㎖)을 첨가하였고 이어서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 염화암모늄 용액(30㎖, 포화된 수성)을 첨가하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 ×30㎖). 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(DCM 중 3% MeOH)상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물(0.35g, 81%)을 수득하였다.
실시예 27
7-클로로-5-니트로-1H-인다졸: 아세트산(150㎖) 중 2-클로로-6-메틸-4-니트로아닐린(5.49g, 29.4mmol) 용액에 물(5㎖)에 예비 용해시킨 나트륨 아질산염(2.03g, 29.4mmol)을 첨가하였다. 수득한 갈색 슬러리(slurry)를 실온에서 밤새 교반하였고, 이어서 60℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용매 대부분을 진공 중에서 증발시켜 제거하였고 수득한 흑색 잔사는 EtOAc(100㎖)에 재 용해시키고 염수(2 ×70㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 출발 물질 및 생성물 91mg의 혼합물(1.49g)을 수득하였다. 조 혼합물을 다음 단계에 사용하였다;
실시예 28
3-메틸-5-니트로-비페닐-2-일아민: 1.0:1.3 EtOH/H2O(1.4㎖)을 함유하는 DME(2.4㎖) 중 2-브로모-6-메틸-4-니트로아닐린(100mg, 0.43mmol), 페닐 보론산(81mg, 0.66mmol), 2M Na2COa(aq)(660㎕), Pd(PPh3)4(4mg, 0.0033mmol)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 두고 5분 동안 탈가스화시켰다. 이어서 튜브를 밀봉하고 마이크로파(CEM Discover)로 20분 동안 110℃에서 방사선 조사하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)로 용출시키고 포화된 NaHCO3용액(3 ×20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축시키고 조악한 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 플래쉬 크로마토그래피(100% 디클로로메탄)로 추가로 정제하여 담황색 고체로서의 순수한 목적물(91mg)을 수득하였다.
실시예 29
5-니트로-7-페닐-1H-인다졸: 예열시킨 빙초산(4㎖) 중 3-메틸-5-니트로-비페닐-2-일아민(91mg, 0.39mmol)의 용액에 0.44M 나트륨 아질산염 용액(1㎖)을 적가 방식으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 진공 중에서 농축시켰고 잔사를 EtOAc(20㎖)에 재용해시키고 포화된 NaHCO3(2 ×20㎖) 및 염수(1 ×20㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 중에서 농축시켜 황색 분말로서의 목적하는 생성물(67mg)을 수득하였다.
실시예 30
2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-시아노프로피온산 메틸 에스테르: 0℃에서 질소하에 THF(15㎖) 중 디이소프로필아민(1.4㎖, 10.3mmol)의 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액 4.1㎖, 10.3mmol)을 첨가하였다. 15분 후 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF(15㎖) 중 3-클로로-2,6-디플루오로페닐아세트산 메틸 에스테르(2.15g, 9.8mmol) 용액을 첨가하였다. 30분 후, 요오도아세토니트릴(3.5㎖, 49mmol)을 반응 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 본 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 염화암모늄 용액을 첨가하였다(10㎖, 포화된 수성). 반응 혼합물을 농축시켰고 잔사는 EtOAc 및 염수 사이에 분배되었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 배합된 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc에 대해 25%EtOAc-페트롤)에 의해 정제하여 담황색 오일로서의 표제 화합물(1.51g, 59%)을 수득하였다;
실시예 31
4-아미노-2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드: 질소하에 MeOH(5㎖) 중 2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-시아노프로피온산 메틸 에스테르(784mg, 3.0mmol) 및 농염산(0.63㎖, 7.55mmol)의 용액에 이산화백금(69mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스화하고(5 ×진공 주기) 질소 대기를 수소로 대체하였다(5 ×진공 주기). 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였고, 이어서 셀라이트R의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 32
4-3급-부틸카보닐아미노-2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-부티르산: 4-아미노-2-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(685mg, 2.28mmol)을 8M 염산 용액(10㎖)에 용해시키고 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 본 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사는 물(15㎖) 중 나트륨 비카보네이트(1.2g, 11.4mmol)의 용액에 용해시키고, THF(15㎖)를첨가하였다. 본 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디-3급-부틸카보네이트(648mg, 2.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에테르로 추출하였고, 이어서 수성층을 2M HCl을 사용하여 pH 4.5로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 EtOAc(×3)로 추출하였고 배합된 추출물을 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH-DCM)로 정제하여 왁스로서의 표제 화합물(512mg, 65% 2단계)을 수득하였다; MS(ES-) m/e=348.
실시예 33
2-(2,4-디클로로페닐)-펜탄디산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르: 질소하에 0℃에서 칼륨 3급-부톡시드(767mg, 6.85mmol)를 THF(100㎖) 중 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트(15g, 68mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 수득한 황색 용액을 -78℃로 냉각시켰고 3급-부틸아크릴레이트(11.0㎖, 75mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고 밤새 교반하였다. 본 혼합물을 농축시키고 EtOAc 및 포화된 염화암모늄 용액사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였고 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 황색 오일로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 5% 에테르-페트롤)에 의해 정제하여 담황색 오일로서의 표제 화합물(15.5g, 65%)을 수득하였다.
실시예 34
4-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산 메틸 에스테르: 2-(2,4-디클로로페닐)-펜탄디산 5-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(13g, 45mmol)을 질소하에 0℃에서 톨루엔(130㎖)에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(10.6㎖, 49mmol) 및 트리에틸아민(6.8㎖, 49mmol)을 첨가하였고 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 추가의 2시간 후, 본 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 1w/w% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고 이어서 황산마그네슘으로 건조시켰다. 30℃에서 농축시켜 실온에서 3급-부탄올(130㎖)에 즉시 용해시킨 황색 오일로서의 아크릴 아지드를 수득하였다. 사염화주석(0.31㎖, 2.68mmol)을 첨가하고 본 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하였고, 이 시간 동안 질소 가스를 방출시켰다. 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(30㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(×3)으로 추출하였고 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 황색 오일로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카, 20% EtOAc-페트롤)에 의해 정제시켜 무색의 오일로서의 표제 화합물(12.8g, 79%)를 수득하였다; MS(ES-) m/e=360.
실시예 35
4-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산: 0℃에서 THF(80㎖)/물(20㎖) 중 4-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-부티르산 메틸 에스테르(12.3g, 34mmol) 용액에 수산화리튬(1.63g, 68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 물로 희석시켰다. EtOAc로 추출한 후, 수성 상을 2M 수성 염산 용액을 첨가하여 pH5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축시켜 담갈색 발포체로서의 표제 화합물(11.54g, 98%)을 수득하였다;
실시예 36
(3,4-디클로로-페닐)-석신산 4-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르: 0℃에서테트라하이드로푸란(300㎖) 중 디이소프로필아민(14.45㎖, 0.103몰) 용액에 헥산 중 2.5Mn부틸리튬(37.5㎖, 0.094몰)을 첨가하였다. 본 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 본 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(50㎖) 중 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.54g, 0.094몰)의 용액을 캐뉼러(cannula)를 통해 적가하였다. 본 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 때 이후, 3급-부틸 브로모아세테이트(45.42㎖, 0.281몰)을 적가 방식으로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화용액(100㎖)을 사용하여 퀀칭시켰다. THF를 진공 중에서 제거하고 본 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 ×200㎖). 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 조 혼합물을 용출제로서 페트롤:에테르(9:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 92% 수율의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37
2-(3,4-디클로로-페닐)-석신산 1-메틸 에스테르: 트리플루오로아세트산(100㎖)을 2-(3,4-디클로로-페닐)-석신산 4-3급-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(23.64g, 0.071몰) 및 디클로로메탄(100㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축시켰다. 조 혼합물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하기 전 진공하에 몇시간 동안 유지하였다.
실시예 38
3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르: 0℃에서 톨루엔(200㎖) 중 2-(3,4-디클로로-페닐)-석신산 1-메틸 에스테르(0.071몰)에 디페닐포스포릴 아지드(16.82㎖, 0.078몰) 및 트리에틸아민(14.83㎖, 0.106몰)을 연속적으로 첨가하였다. 본 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1% 시트르산(100㎖)로 희석하고 EtOAc(3 ×150㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 수득된 오일을 3급-부탄올(200㎖)에서 용해시켰다. 염화주석(IV)(0.5㎖,0.004몰)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다(N2방출). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 3급-부탄올을 진공중에서 제거하고 본 혼합물을 EtOAc(3 ×150㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 조 혼합물을 용출제로서 페트롤:EtOAc(9:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 수율 70%로 표제 화합물(17.35g)을 수득하였다.
실시예 39
3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산: 테트라하이드로푸란-물(각각 200㎖) 중 3-3급-부톡시카보닐아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(17.11g, 0.049몰)에 수산화리튬(1.18g, 0.049몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. THF를 진공 중에서 제거하고 pH를 2M 염산을 사용하여 pH4로 적정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였따(3 ×100㎖). 배합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공 중에서 농축시켰다. 표제 화합물을 89% 수율(14.67g)로 발포체로서 수득하였다.
실시예 40
본 발명자는 실시예 1 내지 실시예 39에서 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법으로 화학식 I의 기타 화합물을 제조였다. 이들 화합물에 대한 특징 데이타는 아래의 표 5에 요약되어 있으며 HPLC, LC/MS(실측치) 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 5에 요약되어 있으며, 여기서1H NMR 데이타는 달리 제시되지 않는 한, 중수소화된 DMSO중 400MHz에서 수득되었으며, 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다.
실시예 41
본 발명자는 실시예 1 내지 실시예 39에서 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법 및 일반 합성 반응식 I-XV에 따라 화학식 I의 기타 화합물을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특징 데이타는 아래의 표 6에 요약되어 있으며 HPLC, LC/MS(실측치), IR 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 6에 요약되어 있으며, 여기서1H NMR 데이타는 달리 제시되지 않는 한, 중수소화된 DMSO중 400MHz에서 수득되었으며, 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다.
실시예 42
본 발명자는 실시예 1 내지 실시예 39에서 기술된 바와 실질적으로 유사한 방법 및 일반 합성 반응식 I-VII에 의해 화학식 I의 기타 화합물을 제조하여 왔다. 이들 화합물에 대한 특징 데이타는 아래의 표 7에 요약되어 있으며 HPLC, LC/MS(실측치), IR 및1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타는 아래의 표 7에 요약되어 있으며, 여기서1H NMR 데이타는 달리 제시되지 않는 한, 중수소화된 DMSO중 400MHz에서 수득되었으며, 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다.
실시예 43
AKT-3 억제 검정
표준 커플링된 효소 검정[참조: Fox et al. Protein Sci.,(1998) 7, 2249]을 사용하여, 화합물을 대상으로 하여 AKT를 억제시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 100mM HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 3% DMSO의 혼합물에서 검정을 수행하였다. 본 검정에서의 최종 기질 농도는 170μM ATP(시그마 케미칼즈) 및 200μM 펩티드(RPRAATF, 아메리칸 펩타이드, 서니베일, 캘리포니아주)였다. 검정을 30℃ 및 45nM AKT에서 수행하였다. 상기 커플링된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제였다.
AKT 및 DTT 및 관심있는 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 시약 전부를 함유하는 검정용 스톡 완충 용액을 제조하였다. 이러한 스톡 완충 용액 55㎕을 96 웰 판에 놓아둔 다음, 시험 화합물(최종 화합물 농도 30μM)을 함유하는 1mM DMSO 스톡 2㎕을 가하였다. 상기 판을 30℃에서 약 10분 동안 예비 항온 배양하고, 10㎕의 효소(최종 농도 45nM) 및 1mM DTT를 부가함으로써 반응을 개시시켰다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스 펄스(Molecular Devices SpectraMax Plus) 판 판독기를 사용하여 30℃에서 15분 간의 판독 시간에 걸쳐 반응률을 수득하였다. 시험 화합물을 함유하지 않고 상기 검정용 혼합물과 DMSO를 함유하는 표준 웰에 비해 50% 이상의 억제를 나타내는 화합물을 적정하여 IC50값을 결정하였다.
다음 화합물이 Akt-3에 대해 1μM 미만의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I- 59, I-60, I-61, I-62, I-64, I-67, I-70, I-73, I-74, I-97 내지 I-106, I-108 내지 I-110, I- 112, I-115 내지 I-122, I-124 내지 I-127, I-129 내지 I-136, I-138 내지 I-141, I-141 내지 I-145, I-147, I-149, I-153, I-155, I-160 내지 I-175, I-177내지 I-189, I-193 내지 I-210, I-212 내지 I-227, I-231 내지 I-234, I-242, I-243, I-245, I-247, I-251 내지 I-254, I-256 내지 1-258, I-1005, I-1006, I-1014, I-1022, I-1043 내지 I-1047, I-1049 및 I-1054.
다음 화합물이 AKT-3에 대해 1.0 내지 10.0μM의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-5, I-16, I-35, I-40, I-43, I-48 내지 I-51, I-53 내지 I-56, I-58, I-63, I-68, I-71, I-72, I-76, I-77, I-78, I-83 및 I-85, I-107, I-111, I-113, I-114, I-123, I-128, I-137, I-142, I-150 내지 I-152, I-154, I-156 내지 I-159, I-176, I-191, I-192, I-235, I-236, I-241, I-250, I-255, I-259, I-1017, I-1018, I-1023, I-1028, I-1038, I-1039, I-1041, I-1048, I-1050 내지 I-1052, I-1055 및 I-1056.
다음 화합물이 AKT-3에 대해 10.0 내지 20.0μM의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-2, I-37, I-52, I-65, I-66, I-79, I-82, I-94 및 I-95, I-146, I-190, I-1040, I-1053 및 I-1057.
실시예 44
PDK-1 억제 검정
방사성 포스페이트 혼입 검정[참조: Pitt and Lee, J. Biomol. Screen,(1996) 1, 47]을 사용하여, 화합물을 대상으로 하여 PDK-1를 억제시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 100mM HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl 및 2mM DTT의 혼합물에서 검정을 수행하였다. 본 검정에서의 최종 기질 농도는 40μM ATP(시그마 케미칼즈) 및 65μM 펩티드(PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY)였다. 검정을 [γ-32P]ATP{아메르샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK)} ~27. 5 nCi/㎕의 존재하에 30℃ 및 25nM PDK-1 에서 수행하였다. ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 시약 전부를 함유하는 검정용 스톡 완충 용액을 제조하였다. 이러한 스톡 완충 용액 15㎕을 96 웰 판에 놓아둔 다음, 시험 화합물(최종 화합물 농도 25μM, 최종 DMSO 농도 5%)을 함유하는 0.5mM DMSO 스톡 1㎕을 가했다. 상기 판을 30℃에서 약 10분 동안 예비 항온 배양하고, 4㎕의 ATP(최종 농도 40μM)를 부가함으로써 반응을 개시시켰다.
100㎕의 100mM 인산 및 0.01% 트윈-20을 부가함으로써 10분 후에 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물(100㎕)을 부가하기 전에 포스포셀룰로스 96 웰 판(밀리포어, 촉매 번호. MAPHNOB50)을 100㎕의 100mM 인산, 0.01% 트윈-20으로 예비처리하였다. 세척 단계(4 ×200㎕의 100mM 인산, 0.01% 트윈-20) 전, 점들을 5분 이상 흡수시켰다. 건조시킨 후, 신틸레이션 계수기{1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기, 왈락(Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)}로 집계하기 전에 20㎕의 옵티페이즈(Optiphase) '수퍼믹스(Supermix)' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer)을 웰에 첨가하였다.
시험 화합물을 함유하지 않고 상기 검정용 혼합물과 DMSO를 함유하는 표준 웰에 비해 50% 이상의 억제를 나타내는 화합물을 적정하여 IC50값을 결정하였다.
다음 화합물이 PDK-1에 대해 1μM 미만의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-100, I-106, I-109, I-110, I-117, I-119, I-120, I-121, I-123, I-125, I-126, I-127, I-130, I-132, I-136, I-138, I-139, I-141, I-162, I-165, I-167, I-168, I-169, I-171, I-172, I-173, I-174, I-179, I-181, I-182, I-189, I-193, I-194, I-195, I-197, I-198, I-206, I-207, I-230, I-231, I-234 내지 I-238, I-240, I-241, I-242, I-248 내지 I-251, I-253, I-259 내지 I-265, I-272, I-1006, I-1022, I-1023, I-1026, I-1027, I-1028, I-1032, I-1034, I-1035, I-1041, I-1043 내지 I-1046, 1-1048, I-1049, I-1052, I-1053, I-1056 및 I-1057.
다음 화합물이 PDK-1에 대해 1μM 내지 3μM의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-98, I-101, I-107, I-112, I-115, I-118, I-122, I-124, I-129, I-137, I-140, I-147, I-158, I-160, I-164, I-166, I-170, I-175, I-176, I-177, I-180, I-185, I-186, I-187, I-188, I-199, I-108, I-212, I-213, I-225, I-228, I-233, I-239, I-1000, I-1005, I-1007, I-1018, I-1036, I-1038, I-1040, I-1054 및 I-1055.
다음 화합물이 PDK-1에 대해 3μM 이상의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-16, I-33, I-54, I-99, I-102, I-105, I-111, I-113, I-114, I-128, I-131, I-133, I-134, I-135, I-142, I-145, I-148, I-150, I-153, I-154, I-155, I-156, I-159, I-161, I-163, I-178, I-183, I-184, I-190, I-191, I-196, I-200, I-201 내지 I-204, I-222, I-226, I-227, I-229, I-232, I-233, I-247, I-254, I-257, I-258, I-1000, I-1014 내지 I-1021, I-1024, I-1025, I-1029, I-1030, I-1031, I-1033, I-1037, I-1039, I-1042, I-1047, I-1050, I-1051 및 I-1054.
실시예 45
ROCK 억제 검정
표준 커플링된 효소 검정[참조: Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249]을 사용하여, 화합물을 대상으로 하여 ROCK를 억제시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 100mM HEPES pH7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 1.5% DMSO의 혼합물에서 검정을 수행하였다. 본 검정에서의 최종 기질 농도는 13μM ATP(시그마 케미칼즈) 및 200μM 펩티드(KKRNRTLSV, 아메리칸 펩타이드, 서니베일, 캘리포니아주)였다. 검정을 30℃ 및 200nM ROCK에서 수행하였다. 상기 커플링된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 400μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제였다.
ROCK, DTT 및 관심있는 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 시약 전부를 함유하는 검정용 스톡 완충 용액을 제조하였다. 이러한 시험 반응물 56㎕을 384 웰 판에 놓아둔 다음, 시험 화합물(최종 화합물 농도 30μM)을 함유하는 2mM DMSO 스톡 1㎕을 가하였다. 상기 판을 30℃에서 약 10분 동안 예비 항온 배양하고, 10㎕의 효소(최종 농도 100nM)를 부가함으로써 반응을 개시시켰다. 바이오라드 울트라마크(BioRad Ultramark) 판 판독기(헤르쿨스, 캘리포니아주)를 사용하여 30℃에서 5분 간의 판독 시간에 걸쳐 반응률을 수득하였다. 시험 화합물을 함유하지 않고 DMSO를 함유하는 표준 웰에 비해 50% 이상의 억제를 나타내는 화합물을 적정하였고 유사한 프로토콜을 사용하여 IC50값을 결정하였다.
다음 화합물이 ROCK에 대해 1μM 미만의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-5, I-6, I-8, I-20, I-25, I-35, I-54, I-69, I-98, I-99, I-100, I-103 내지 I-107, I-109, I-110, I-120, I-123, I-125, I-126, I-129, I-132, I-137, I-136, I-141, I-142, I-144, I-145, I-153, I-1002, I-1005, I-1006, I-1007, I-1008 및 I-1018.
다음 화합물이 ROCK에 대해 1μM 내지 3μM의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-4, I-7, I-9, I-24, I-26, I-27, I-31 내지 I-34, I-38 및 I-41.
다음 화합물이 ROCK에 대해 3μM 초과의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-12, I-13, I-15, I-16, I-23, I-28, I-29, I-30, I-102, I-118, I-139, I-140, I-1003, I-1014 및 I-1019.
실시예 46
PKA 억제 검정
표준 커플링된 효소 검정[참조: Fox et al. Protein Sci.,(1998) 7, 2249]을 사용하여, 화합물을 대상으로 하여 PKA를 억제시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 100mM HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 3% DMSO의 혼합물에서 검정을 수행하였다. 본 검정에서의 최종 기질 농도는 50μM ATP(시그마 케미칼즈) 및 80μM 펩티드(켐프티드, 아메리칸 펩타이드, 서니베일, 캘리포니아주)였다. 검정을 30℃ 및 18nM PKA에서 수행하였다. 상기 커플링된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제였다.
ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 시약 전부를 함유하는 검정용 스톡 완충 용액을 제조하였다. 이러한 스톡 용액 55㎕을 96 웰 판에 놓아둔 다음, 시험 화합물의 일련의 희석물(전형적으로 최종 농도 5μM으로부터 출발)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕을 가하였다. 상기 판을 30℃에서 약 10분 동안 예비 항온 배양하고, 5㎕의 ATP(최종 농도 50nM)를 부가함으로써 반응을 개시시켰다. 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스 플러스 판 판독기를 사용하여 15분 간의 판독 시간에 걸쳐 초기 반응률을 수득하였다. 프리즘 소프트웨어 팩키지{맥킨토시(Macintosh)용 그래프패드 프리즘 3.0a 버전(GraphPad Prism version 3. 0a, GraphPad Software, San Diego California, USA)}를 사용하여 비선형 회귀 검정으로 IC50 및 Ki 데이타를 계산하였다.
다음 화합물이 PKA에 대해 1μM 미만의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-2, I-35, I-40, I-43, I-48, I-51, I-52, I-54, I-55, I-56, I-59, I-60, I-67, I-69, I-73, I-76 내지 I-78, I-85, I-93, I-97, I-98 내지 I-110, I-113, I-116 내지 I-136, I-138 내지 I-141, I-143 내지 I-145, I-147, I-149, I-153, I-155 내지 I-169, I-172, I-174, I-175, I-177 내지 I-189, I-193 내지 I-201, I-203 내지 I-210, I-226, I-227, I-230 내지 I-237, I-240, I-242 내지 I-247, I-249, I-252, I-254, I-260, I-261, I-263, I-1006, I-1022, I-1023, I-1026, I-1028, I-1033, I-1034, I-1039, I-1041, I-1043 및 I-1044.
다음 화합물이 PKA에 대해 1μM 내지 5μM의 Ki값을 나타내는 것으로 밝혀졌다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호와 상응한다): I-6, I-24, I-84, I-92, I-202 및 I-1053.
실시예 47
p70S6K 억제 검정
업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology) 에서 방사성 포스페이트 혼입 검정[참조: Pitt and Lee. J. Biomol. Screen,(1996) 1, 47]을 사용하여, 화합물을 대상으로 하여 p70S6K를 억제시키는 능력에 대해 스크리닝하였다. 8mM MOPS(pH 7.0), 10mM Mg아세테이트 및 0.2mM EDTA의 혼합물에서 검정을 수행하였다. 본 검정에서의 최종 기질 농도는 15μM ATP(시그마 케미칼즈) 및 100μM 펩티드(KKRNRTLTV, Upstate Ltd., Dundee, UK)였다. p70S6K(5-10mU, Upstate Ltd., Dundee, UK) 및 [γ-33P]ATP(약 500 cpm/pmol의 특정 활성, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK)의 존재하에 30℃에서 검정을 수행하였다. ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외하고는 상기 열거된 시약 전부를 함유하는 검정용 스톡 완충 용액을 제조하였다. 이러한 스톡 용액 15㎕을 96 웰 판에 놓아둔 다음, 시험 화합물을 한쌍으로(최종 화합물 농도 각각, 2μM 또는 0.4μM, 최종 DMSO 농도 5%) 함유하는 40μM 또는 8μM DMSO 스톡 1㎕을 가했다. 상기 판을 30℃에서 약 10분 동안 예비 항온 배양하고, 4㎕의 ATP(최종 농도 15μM)를 부가함으로써 반응을 개시시켰다.
5㎕의 3% 인산 용액을 부가함으로써 10분 후에 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물(20㎕)을 부가하기 전에 포스포셀룰로스 96 웰 판(밀리포어, 촉매 번호. MAPHNOB50)을 100㎕의 100mM 인산, 0.01% 트윈-20으로 예비처리하였다. 세척 단계(4 ×200㎕의 100mM 인산, 0.01% 트윈-20) 전, 점들을 5분 이상 흡수시켰다. 건조시킨 후, 신틸레이션 계수기(1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기, 왈락)로 집계하기 전에 20㎕의 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer)을 웰에 첨가하였다.
시험 화합물을 함유하지 않고 상기 검정용 혼합물과 DMSO를 함유하는 표준 웰을 사용하는 p70S6K 활성에 비해 2μM 및 0.4μM에서의 화합물의 억제 퍼센트를 결정하였다.
표준 웰에 비해 높은 억제를 나타내는 화합물을 적정하여 IC50값을 결정하였다.
본 발명자들이 지금까지 본 발명의 수 많은 양태들을 제시하긴 하였지만, 본 발명의 기본 구성을, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 기타 양태를 제공하도록 변형시킬 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 구체적인 양태에 의해 규정되는 것이 아니라 첨부된 청구의 범위에 의해 규정되어야 한다는 것을 인지해야 할 것이다.

Claims (29)

  1. (a) 환자; 또는
    (b) 생물학적 샘플에 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하거나, 접촉시킴을 포함하여 당해 환자 또는 생물학적 샘플내에서 AKT. PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제를 억제하는 방법.
    화학식 I'
    상기 화학식에서,
    R1은 할로겐, CN, N(R4)2, T-R 및 T'-Ar로부터 선택되고;
    T는 원자가 결합 및 C1-6알킬리덴 쇄로부터 선택되고[여기서 T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
    T'은 C1-6알킬리덴 쇄이고[여기서 T'의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로, -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
    각각의 R은 수소 및 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5 내지 7원 환을 형성하고;
    R2는 Q-Ar, Q-N(R5)2및 Q-C(R)(Q-Ar)R3로부터 선택되며[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
    각각의 Q는 원자가 결합 및 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ar은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환이고;
    R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N (R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
    R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
    각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2및 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 R 및 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
    V1, V2및 V3는 질소 및 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 및 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
    단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고, R1은 수소일 경우, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3이다(여기서 R3은 R', Q-OC(O)R5또는 OCH2페닐이 아니다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, N(R4)2및 임의 치환된 C1-6지방족으로부터 선택되고;
    R2는 Q-Ar 및 Q-N(R5)2로부터 선택되며[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
    Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, CN, N(R4)2및 T-R로부터 선택되고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3로부터 선택되며[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다];
    Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이고;
    R3는 Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 T'-Ar[여기서 Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 6원 모노사이클릭 환이고, T'은 -NHC(O)-,-NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -C≡C-, -CH2- 및 - CH2CH2-로부터 선택된다]인 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 7원 환을 형성하고, Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이고, R3는 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Arl, N(R)C(O)Q-N(R4)2또는 N(R)Q-N(R4)2이다]인 방법.
  6. 제3항 또는 제5항에 있어서, 화합물이 화학식 III 또는 화학식 IV 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는 방법.
    화학식 III
    화학식 IV
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 V 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는 방법.
    화학식 V
  8. 화학식 IIa의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    상기 화학식에서,
    R1은 할로겐, CN, N(R4)2또는 T-R이고;
    T는 원자가 결합 및 C1-6알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고[여기서 T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
    각각의 R은 수소 및 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹이 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 내지 7원 환을 형성하고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 7원 환을 형성한다]이며;
    각각의 Q는 원자가 결합 및 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 7원 모노사이클릭 환 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환이고;
    R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
    R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
    각각의 R4는 R, COR, CO2R, CON(R)2, SO2R, S02N(R)2및 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 R 및 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
    V1, V2및 V3는 질소 및 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 및 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
    단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고 R1이 수소일 경우, R3는 R', Q-OC(O)R5또는 OCH2페닐이 아니다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 할로겐, N(R4)2및 임의 치환된 C1-6지방족으로부터 선택되고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 7원 환을 형성하고, R3는 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되고, Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이다]인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 클로로, 브로모, 플루오로, NH2, NHMe, NHEt, NH-사이클로헥실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 아세틸레닐 및 t-부틸로부터 선택되고;
    R3는 CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택되는 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서, R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 7원 환을 형성하고, R3는 Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되고, Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이다]인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R3가 OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, NHCO2t-부틸, 페닐, NH(CH2)3NH2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일로부터 선택되는 화합물.
  13. 제8항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 화학식 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIb
    상기 화학식에서,
    R1은 T-Ar이고;
    T는 원자가 결합 또는 C1-6알킬리덴 쇄로부터 선택되고[여기서, T의 최대 2개의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-, -C(O)- 또는 -SO2-에 의해 치환된다];
    각각의 R은 수소 및 임의 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R 그룹은 이에 결합된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5원 내지 7원 환을 형성하고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5 내지 7원 환을 형성한다]이며;
    각각의 Q는 원자가 결합 및 C1-4알킬리덴 쇄로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ar은 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 환 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 8원 내지 10원 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의 치환된 환이고;
    R3는 R', Arl, Q-OR5, Q-OC(O)R5, Q-CONHR5, Q-OC(O)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R)(Q-Ar), N(R)C(O)Q-N(R4)2및 N(R)Q-N(R4)2로부터 선택되며;
    R'는 임의 치환된 C1-6지방족 그룹이고;
    각각의 R4는 R, COR5, CO2R5, CON(R5)2, SO2R5, S02N(R5)2및 Arl으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 R 및 Ar로부터 독립적으로 선택되고;
    V1, V2및 V3는 질소 및 C(R6)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6는 R, Arl, 할로겐, CN, NO2, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CON(R4)2, N(R)C(O)OR, CON(R4)2, OC(O)N(R4)2, C02R, OC(O)R, N(R)S02R, N(R)SO2N(R4)2, SO2R 및 S02N(R4)2로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Arl은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 7원 모노사이클릭 환으로부터 독립적으로 선택되며;
    단, V1, V2및 V3가 각각 CH이고, T는 원자가 결합이고, R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3(여기서 Ar은 임의 치환된 페닐 환이다)일 경우, R3는 Q-OR5및 C(O)NH2가 아니다.
  15. 제14항에 있어서,
    R1은 T-Ar[여기서, T는 -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -C≡C-, -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 선택되고, Ar은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 5원 내지 6원 아릴 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의 치환된 9원 내지 10원 아릴 환이다]이고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R3는 R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Arl, N(R)C(O)Q-N(R4)2또는 N(R)Q-N(R4)2이고, 각각의 Q는 원자가 결합, -CH2- 및 -CH2CH2-로부터 독립적으로 선택되고; Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이다]인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R3가 CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, NHCO2t-부틸, 페닐, 사이클로펜틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C(Me)2NH2, CH2C(Me)2CHMe, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일인 화합물.
  17. 제14항에 있어서,
    T는 원자가 결합이고;
    R2는 Q-C(R)(Q-Ar)R3[여기서 R 및 R3는 임의로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 5원 내지 7원 환을 형성하며, R3는 Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(O)Q-N(R4)2또는 N(R)Q-N(R4)2이며, Ar은 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 모노사이클릭 환 또는 임의 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 9원 내지 10원 비사이클릭 환이다]인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R3가 CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N(Me)2, CH2C(Me)2NH2,CH2C(Me)2CHMe, NHC02(t-부틸), 페닐, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHEt, NHCH2피리딜, NHSO2페닐, NHC(O)CH2C(O)Ot-부틸, NHC(O)CH2NH3및 NHCH2-이미다졸-4-일인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  20. 제14항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 V
  21. 제8항 또는 제14항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 항증식제, 소염제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관계 질병 치료제, 간 질병 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍증 치료제로부터 선택된 치료제를 부가적으로 포함하는 조성물.
  23. 생물학적 샘플을
    a) 제8항에 따르는 화합물;
    b) 제14항에 따르는 화합물; 또는
    c) 제21항에 따르는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플 내에서 AKT, PKA, PDK1, p70S6K 또는 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법.
  24. 제21항에 따르는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 증식성 장애, 심장 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 신경변성 장애, 바이러스성 질병 및 골장애로부터 선택되는 질병 또는 상태의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질병 또는 상태가 암, 류마티스성 관절염, 천식, HIV, 협심증, 말초 순환 장애, 고혈압, 동맥경화증, 결절성 경화증 및 골다공증으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 질병 또는 상태가 암으로부터 선택되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 암이 뇌암(신경아교종), 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 암이 췌장암, 전립선암 및 난소암으로부터 선택되는 방법.
  29. 제24항에 있어서, 치료할 질병에 적합한, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 향신경성 인자, 심혈관계 질병 치료제, 간 질병 치료제, 항바이러스제, 혈액 질병 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 부가적 치료제를 단일 투여 형태로 당해 조성물과 함께 또는 당해 조성물과 별개로 다중 투여 형태의 부분으로서 환자에게 투여하는 부가 단계를 포함하는 방법.
KR10-2004-7011500A 2002-01-25 2003-01-23 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물 KR20040078676A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35159702P 2002-01-25 2002-01-25
US60/351,597 2002-01-25
PCT/US2003/002096 WO2003064397A1 (en) 2002-01-25 2003-01-23 Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107022397A Division KR20100119902A (ko) 2002-01-25 2003-01-23 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040078676A true KR20040078676A (ko) 2004-09-10

Family

ID=27663008

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7011500A KR20040078676A (ko) 2002-01-25 2003-01-23 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물
KR1020107022397A KR20100119902A (ko) 2002-01-25 2003-01-23 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107022397A KR20100119902A (ko) 2002-01-25 2003-01-23 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인다졸 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7041687B2 (ko)
EP (3) EP2295413A1 (ko)
JP (2) JP4718118B2 (ko)
KR (2) KR20040078676A (ko)
CN (1) CN1812973B (ko)
AR (1) AR038202A1 (ko)
AU (1) AU2003212833C1 (ko)
CA (1) CA2473986C (ko)
HK (1) HK1096385A1 (ko)
IL (1) IL163117A (ko)
MX (1) MXPA04007126A (ko)
NO (1) NO328041B1 (ko)
PL (1) PL371512A1 (ko)
RU (1) RU2004125852A (ko)
TW (1) TW200306819A (ko)
WO (1) WO2003064397A1 (ko)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003075917A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
JP4414881B2 (ja) * 2002-05-31 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾール化合物およびこれを含んでなる医薬組成物
US20050070567A1 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
JP2005535332A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 結節性硬化症の診断法および治療法
TW200523262A (en) * 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
CA2539549A1 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
CA2541460A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
FR2864084B1 (fr) * 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
CA2547703A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrazolo-fused compounds as protein kinase modulators
US7994196B2 (en) 2004-02-12 2011-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indazole compound and pharmaceutical use thereof
US7592357B2 (en) * 2004-02-20 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1854484A4 (en) * 2005-02-16 2010-02-10 Astellas Pharma Inc REMEDY FOR PAIN CONTAINING INHIBITOR OF RHO-KINASE PROTEIN
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20070286864A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE102006033140A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
US20080207671A1 (en) * 2006-07-31 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
WO2008070823A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 University Of South Florida Substrate-mimetic akt inhibitor
WO2008079346A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US20080188461A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008121786A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8377937B2 (en) * 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) * 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
JP5323834B2 (ja) * 2007-08-17 2013-10-23 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
MY155320A (en) 2007-10-05 2015-09-30 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
ES2401685T3 (es) 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2283006B1 (en) 2008-04-24 2015-02-25 F2G Limited Pyrrole antifungal agents
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
ES2566339T3 (es) * 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP5502077B2 (ja) * 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20110129455A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-02 Hong Lin Inhibitors of akt activity
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010017047A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
JP5743897B2 (ja) * 2008-11-20 2015-07-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 化合物
SG172926A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
DK2396307T3 (en) 2009-02-11 2015-01-12 Merck Patent Gmbh NOVEL AMINO-azaheterocyclic carboxamides
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
EP3053913B1 (en) 2009-05-01 2018-03-07 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
MX2012001413A (es) 2009-08-07 2012-03-21 Merck Patent Gmbh Compuestos azaheterociclicos novedosos.
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2012016001A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
WO2012033525A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education P53-mdm2 antagonists
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP6076258B2 (ja) 2010-11-12 2017-02-08 ジョージタウン ユニヴァーシティ 上皮細胞の不死化および使用法
MX355325B (es) 2010-11-24 2018-04-16 Merck Patent Gmbh Quinazolincarboxamida azetidinas.
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
SI2755965T1 (sl) 2011-09-12 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Novi imidazolni amidi kot modulatorji kinazne aktivnosti
LT2755958T (lt) 2011-09-12 2017-11-10 Merck Patent Gmbh Aminopirimidino dariniai, skirti naudoti kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai
EP2766352B1 (en) * 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
MX353062B (es) 2011-12-22 2017-12-19 Merck Patent Gmbh Nuevas carboxamidas heterociclicas como moduladores de la activadad de cinasas.
WO2013104829A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Medeia Therapeutics Ltd Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties
US8980934B2 (en) 2012-06-22 2015-03-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO2014056083A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
JP6280130B2 (ja) 2012-11-16 2018-02-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キナーゼ活性のモジュレーターとしての新規イミダゾール−ピペリジニル誘導体
EP2920178B1 (en) 2012-11-16 2016-12-21 Merck Patent GmbH Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity (p70s6 and akt)
BR112015011974A8 (pt) 2012-11-29 2019-10-08 Merck Patent Gmbh derivados de azaquinazolina carboxamida, seus usos e processo para sua produção, medicamento e composição farmacêutica
EP2970201B1 (en) 2013-03-11 2019-06-19 Merck Patent GmbH 6-[4-(1h-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
CN109528721B (zh) 2013-03-15 2021-10-01 爱瑞制药公司 联合治疗
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN103570624B (zh) * 2013-08-06 2016-07-06 安徽世华化工有限公司 3-溴-5-硝基-1h-吲唑的合成工艺
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
SG10201804021TA (en) 2013-11-13 2018-07-30 Vertex Pharma Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
BR112016020135A8 (pt) 2014-04-03 2021-07-06 Merck Patent Gmbh mistura de composto, seus usos, composição farmacêutica, e conjunto (kit)
JP2017522016A (ja) 2014-06-27 2017-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 培養哺乳動物輪部幹細胞、その産生方法及びその使用
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
ES2694637T3 (es) 2014-11-21 2018-12-26 F2G Limited Agentes antifúngicos
EP3277799B1 (en) 2015-04-03 2020-09-23 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
EP3892718A1 (en) 2015-09-11 2021-10-13 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2023-09-15 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
CA3035566A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
CN110506037A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 爱瑞制药公司 芳基环丙基-氨基-异喹啉酰胺化合物
KR20230129627A (ko) * 2017-04-18 2023-09-08 일라이 릴리 앤드 캄파니 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물
WO2018234354A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
EP3652164B1 (en) * 2017-07-12 2023-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
JP7383598B2 (ja) * 2017-07-21 2023-11-20 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
WO2019018853A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc INHIBITORS OF PROTEIN KINASE CONTAINING RHO-ASSOCIATED ROLL COIL
WO2019161157A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
AU2019220662A1 (en) 2018-02-16 2020-09-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/CBP HAT inhibitors
US20210189351A1 (en) 2018-08-20 2021-06-24 Propagenix Inc. Epithelial cell spheroids
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
US20220331304A1 (en) * 2019-07-29 2022-10-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Compounds for use in treating neurological disorders
TWI777325B (zh) * 2019-12-31 2022-09-11 財團法人工業技術研究院 β-胺基酸衍生物、含其之激酶抑制劑與醫藥組成物以及其用途
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
WO2022101459A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Merck Patent Gmbh Kinase inhibitor combinations for cancer treatment
CA3235384A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 Takahiro Ochiya Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
CA3235862A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Takahiro Ochiya Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
CN114605329B (zh) * 2022-03-28 2024-01-26 河南中医药大学 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN116891460A (zh) * 2023-07-12 2023-10-17 浙江大学 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640715B2 (ko) 1974-04-01 1981-09-22
ES2157934T3 (es) 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU5414000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Eli Lilly And Company Compounds
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
DE60234510D1 (de) * 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE

Also Published As

Publication number Publication date
CN1812973B (zh) 2010-12-22
TW200306819A (en) 2003-12-01
WO2003064397A1 (en) 2003-08-07
US20040009968A1 (en) 2004-01-15
KR20100119902A (ko) 2010-11-11
RU2004125852A (ru) 2006-01-20
EP2295413A1 (en) 2011-03-16
MXPA04007126A (es) 2005-03-31
US7041687B2 (en) 2006-05-09
NO20043531L (no) 2004-10-25
EP1467972A1 (en) 2004-10-20
JP4718118B2 (ja) 2011-07-06
AU2003212833B2 (en) 2008-02-21
CN1812973A (zh) 2006-08-02
AR038202A1 (es) 2005-01-05
HK1096385A1 (en) 2007-06-01
NO328041B1 (no) 2009-11-16
PL371512A1 (en) 2005-06-27
JP2006176530A (ja) 2006-07-06
JP2005524631A (ja) 2005-08-18
IL163117A (en) 2010-05-31
EP2295412A1 (en) 2011-03-16
CA2473986A1 (en) 2003-08-07
CA2473986C (en) 2012-01-17
AU2003212833C1 (en) 2010-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4718118B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP7376218B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
US20230293522A1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
US10189794B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CN106977495B (zh) Dna-pk抑制剂
US7276502B2 (en) Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7767672B2 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN105307657B (zh) 杂芳基化合物和其用途
JP6330011B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
US20030199526A1 (en) Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
CA2880494C (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
EP3016934B1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
WO2015074081A1 (en) Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
JP2010501593A (ja) イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
US10323018B2 (en) Quinazoline and quinoline compounds and uses thereof
US7652135B2 (en) Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2021227906A1 (zh) 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途
CN117396474A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂
JP2024502056A (ja) ＲＯＲγｔモジュレーター、その製造方法および応用
TW202317560A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法
US20200055824A1 (en) Wdr5-mll1 inhibitors and modulators
JP2020142989A (ja) イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
NORF Unpaid initial registration fee