NO309360B1

NO309360B1 - Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse av en dose av et terapeutisk aktivt middel og fremgangsmåte for fremstilling av denne

Info

Publication number: NO309360B1
Application number: NO924597A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Mark Chasin; Frank Pedi Jr
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 2001-01-22
Also published as: MX9205823A; PL297534A1; ES2141713T3; RU2127587C1; US5286493A; DK0553392T3; SG44698A1; EP0553392B2; PL171376B1; BR9204577A; IL102851A; DK0553392T4; NO924597D0; HK1005687A1; AU2967992A; ES2141713T5; GR3032106T3; CA2074309C; ZA925687B; HU219350B

Description

Et viktig aspekt med alle former for lave dose-

former er relatert til stabiliteten av disse. Stabiliteten av en farmasøytisk doseform er relatert til opprettholdelse av de fysikalske, kjemiske, mikrobiologiske, terapeutiske og toksikologiske egenskaper når den lagres, dvs. i en bestemt beholder og miljø. Stabilitetsstudiefordringer dekkes for eksempel i Good Manufacturing Practices (GMPs), U.S.P. så vel som i New Drug Applications (NDAs) og Investigational New Drug Applications (INDs).

Bestanddelene anvendt i doseringsformuleringer med forlenget frigivelse representerer ofte spesielle problemer med hensyn til deres fysikalske stabilitet under lagring. Eksempelvis er vokser som er blitt anvendt i slike formulerin-

ger kjent for å gjennomgå fysikalske forandringer ved forlenget henstand, slik at forholdsregler taes for å stabilisere disse ved fremstillingstidspunktet eller for å forhindre forandringen fra å oppstå. Når fett og voksaktige materialer anvendes i renset tilstand er de kjent for å krystallisere i ustabile former, som forårsaker uforutsibare variasjoner i tilgjengelig-hetsgraden under stabilitetstesting ved fremstillingstidspunktet og under senere lagring.

Det er kjent at visse strategier kan taes for å

oppnå stabiliserte formuleringer med regulert frigivelse i mange tilfeller, slik som å sikre at de individuelle bestanddeler er i en stabil form før de inkorporeres i produktet,

og at bearbeidels.en ikke forandrer denne tilstand,.redusering av ustabiliteten ved innbefattelse av ytterligere additiver,

og bevirke at de individuelle bestanddeler i doseringsformen når en stabil tilstand før produktet sluttelig fullføres.

Det er også erkjent at fuktighetsinnholdet av produktet også kan influere på stabiliteten av produktet. Forandringer i hydratiseringsnivået av en polymer film, slik som ethylcelluloser, kan forandre graden av gjennomtrengning og legemiddeltilgjengelighet. Også bindemidler slik som acacia er kjent for å bli mindre løselige når de utsettes for fuktig-

het og varme. Imidlertid kan fuktighetsinnholdet av et produkt reguleres relativt vellykket ved kontroller innen bearbeidelses-metoden og riktig forpakning av produktet.

Hydrofobe polymerer slik som visse cellulosederivater, zein, akrylharpikser, vokser, høyere alifatiske alkoholer og polymelke- og polyglykolsyrer har vært anvendt innen den kjente teknikk for å utvikle doseringsformer.med regulert frigivelse. Metoder for anvendelse av disse polymerer for å utvikle doseringsformer med kontrollert frigivelse slik som tabletter, kapsler, stikkpiller, kuler, perler eller mikrokuler er å over-dekke de individuelle doseringsenheter med disse hydrofobe polymerer. Det er kjent innen teknikken at disse hydrofobe belegg kan påføres enten fra en løsning, suspensjon eller tørt.

Da mesteparten av disse polymerer har en lav løselighet i vann, påføres de vanligvis ved oppløsning av polymeren i et organisk løsningsmiddel, og sprøyting av løsningen på de inviduelle legemiddelformer (slik som perler eller tabletter) og fordamp-ning av løsningsmidlet.

Vandige dispersjoner av hydrofobe polymerer har vært anvendt innen den kjente teknikk for å belegge farmasøytiske doseringsformer av estetiske grunner, slik som belagte tabletter eller perler, eller for å maskere smak. Imidlertid anvendes disse doseringsformer umiddelbart ved frigivelse av de aktive legemidler inneholdt i doseringsformen.

Forsøk på å fremstille stabile farmasøytiske formuleringer med regulert frigivelse under anvendelse av vandige dispersjoner av hydrofobe polymerer har ikke vært vellykket :

på grunn av stabilitetsproblemer.

Det er derfor ønskelig å fremstille en formulering med regulert frigivelse fremstilt fra en vandig dispersjon av en hydrofob polymer. Hittil har imidlertid forsøk på å fremstille stabile farmasøytiske formuleringer med regulert frigivelse under anvendelse av vandige dispersjoner av hydrofobe polymerer ikke vært vellykket på grunn av stabilitetsproblemer.

Når i særdeleshet belegning av disse farmasøytiske former under anvendelse av vandige polymere dispersjoner for å oppnå en ønsket frigivelsesprofil av de aktive legemidler over flere timer eller lenger, har det vært kjent innen faget at oppløsningsfrigivelsesprofilen forandres ved aldring. Dette ble nylig demonstrert-av Munday, et al., Drug Devel, og Indus. Phar., 17 (15) 2135-12143 (1991), som rapporterte effekten av lagring av theofyllin-minitabletter filmbelagt med ethylcellulose med PEG (2:1 forhold; totalt belegg = 3 % w/w), ethylcellulose med "Eudragit L" (2:1 forhold; totalt belegg = 3 % w/w); og "Eudragit RL" (mengde av belegg = 1,5 % w/w) ved varierende temperaturer og relative fuktigheter på graden av legemiddelfrigivelse. Prøvene ble underkastet isotermisk lagring ved 28° C, 35° C og 45° C, hvor den relative fuktighet (RH) ble opprettholdt mellom 55 - 60%, under cykliske betingelser på 45° C ved 55 % RH i 24 timer, deretter ved 28° C og 20 % RH i 24 timer, og deretter ved 5° C og 10 % RH i 24 timer, hvoretter syklusen ble gjentatt, og alternering av betingelsene hver 24 timer mellom 45° C og 55 % RH og 28°C og 0 % RH. Aldringsprosessen bevirket ved lagring under de ovenfor angitte stressbetingelser hindret oppløsning, uten hensyn til arten av den polymere film. Den største reduksjon i frigivelsesgrad ble angitt å finne sted de første 21 dager (isotermisk lagring) etter belegning.

Dette ustabilitetsproblem er kjent for ikke å eksi-stere når polymerene påføres fra en organisk løsningsmiddel-oppløsning. Anvendelsen av organiske løsningsmidler ved fremstilling av polymere belegg betraktes å være problematisk da formuleringene har iboende problemer med hensyn til brennbarhet, carcinogenitet, miljømessige problemer og sikkerhet generelt.

Enn videre har forsøk på å fremstille farmasøytiske <: >formuleringer med regulert frigivelse under anvendelse av organiske belegg i overveiende grad ikke vært vellykkede på grunn av stabilitetsproblemer, idet graden av legemiddelfrigivelse forandres ved lagring.

Eksempelvis er det blitt betraktet som ønskelig innen faget å fremstille en formulering med regulert frigivelse som gjør bruk av et retarderende belegg avledet fra en vandig akrylpolymerdispersjon slik som "Eudragit", kommersielt tilgjengelig fra Rohm Phaxma. Hittil har det imidlertid ikke vært mulig å oppnå en formulering med regulert frigivelse som er stabil under forskjellige lagringsbetingelser.

Nærmere bestemt er det kjent at regulert frigivelsesbelegg omfattende "Eudragit" ikke er stabilt når det herdes i henhold til fabrikantens anbefalte herdingsbetingeiser på 45° C

i 2 timer.

Et mål med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en doseringsform med regulert frigivelse for oral administrering, som har et regulert frigivelsesbelegg avledet fra en vandig akrylpolymerdispersjon, slik at en hovedsakelig stabil oppløsningsprofil av medikament oppnås under forskjellige lagringsbetingelser.

Et ytterligere mål med den foreliggende oppfinnelse

er å tilveiebringe en doseringsform med regulert frigivelse fremstilt med et belegg avledet fra en vandig dispersjon av en akrylharpiks som er stabil under stressbetingelser, innbefattende forlengede perioder med høy temperatur og høy fuktighet.

Disse mål og andre er blitt oppnådd med den foreliggende oppfinnelse, som angår en fast doseringsform som har et regulert frigivelsesbelegg avledet fra en vandig dispersjon av en akrylharpiks som tilveiebringer et hovedsakelig stabilt frigivelsesmønster av terapeutisk aktive midler inneholdt deri.

Foreliggende oppfinnelse er enn videre basert på den overraskende oppdagelse at når den belagte formulering eksponeres, overfor visse forhøyede eller "stress"-betingelser med hensyn til temperatur og fuktighet i en viss periode, kan et ønsket endepunkt oppnås hvorved frigivelsesgraden av det terapeutisk aktive middel ikke vesentlig forandres ved aldring under et vidt område av temperatur og/eller fuktighetsbetingelser.

Denne overraskende oppdagelse gjør det mulig å fremstille

stabile farmasøytiske produkter med regulert frigivelse med de regulerte frigivelsesbelegg ifølge oppfinnelsen for et utall farmasøytiske doseringsformer.

Foreliggende oppfinnelse angår således en stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse for frigivelse av en dose av et terapeutisk aktivt middel, omfattende et substrat omfattende et terapeutisk aktivt middel, hvilket substrat er overbelagt med en vandig dispersjon omfattende en myknet kopolymer av akryl- og metakrylsyreestere, i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en kontrollert frigivelse av angitte dose av et terapeutisk aktivt middel i den gastro-intestinale tractus, hvilken doseringsform er kjennetegnet ved at angitte belagte substrat er herdet ved en temperatur høyere enn glassomvandlingstemperaturen av den myknede akrylpolymer i minst 24 timer, inntil et endepunkt er nådd, ved hvilket det belagte substrat tilveiebringer en stabil oppløsningsprofil, hvilket endepunkt er nådd når frigivelsesgraden av det terapeutisk aktive middel ikke hovedsakelig forandres ved aldring under et bredt område av temperatur og/eller fuktighetsbetingelser.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for erholdelse av en stabilisert formulering med kontrollert frigivelse, omfattende et substrat belagt med en vandig dispersjon av en myknet akrylpolymer for frigivelse av en dose av terapeutisk aktivt middel i den gastrointestinale tractus, omfattende

fremstilling av et fast substrat omfattende et terapeutisk aktivt middel,

overbelegging av angitte substrat med en tilstrekkelig mengde av en myknet, vandig dispersjon omfattende ammoniometakrylatkopolymerer som er kopolymerisater av akryl- og metakrylestere som har et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en på forhånd bestemt kontrollert frigivelse av angitte dose av angitte terapeutisk aktive middel i den gastrointestinale

tractus,

hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at herdingen av angitte belagte substrat utføres ved å underkaste angitte belagte substrat en temperatur høyere enn glassomvandlingstemperaturen for den myknede akrylpolymer i minst 24 timer, og fortsettelse av herdingen inntil et endepunkt er nådd, ved hvilket angitte substrat tilveiebringer en stabil oppløs-ningsprof il, hvilket endepunkt nås ved hvilket frigivelsesgraden av det terapeutisk aktive middel ikke forandres vesentlig ved aldring under et bredt område av temperatur-og/eller fuktighetsbetingelser.

I en ytterligere utførelsesform innbefatter metoden enn videre trinn for bestemmelse av endepunktet for en bestemt formulering ved eksponering av formuleringen overfor forskjellige trinn av den ovenfor angitte herding, og erholdelse av oppløsningsprofiler for formuleringen inntil oppløsningspro-filene av formuleringen er hovedsakelig stabilisert. Formuleringen modifiseres deretter om nødvendig for å oppnå en ønsket oppløsningsprofil av det terapeutisk aktive middel basert på endepunktet.

I visse foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er akrylpolymeren omfattende belegget med regulert frigivelse omfattet av én eller flere ammoniomethakrylat-kopolymerer. Ammoniomethakrylat-kopolymerer er velkjent innen faget, og er beskrevet i NF XVII som fullt ut polymeriserte kopolymerer av akryl- og methakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

For å oppnå en formulering med regulert frigivelse

er det vanligvis nødvendig å belegge substratet omfattende det terapeutisk aktive middel med en tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjon av akrylpolymeren for å oppnå et vektøknings-nivå fra 5 til 15 %, selv om belegget kan være mindre eller større avhengig av de fysikalske egenskaper av det terapeutisk aktive middel og den ønskede frigivelsesgrad, innbefattelsen av mykner i den vandige dispersjon av akrylpolymer og for eksempel inkorporeringsmåten for denne.

Et eksempel på en egnet formulering med regulert frigivelse ifølge oppfinnelsen vil tilveiebringe en oppløsnings-grad in vitro av doseringsformen målt ifølge USP "Paddle"-metoden ved 100 omdr. pr. min i 900 ml vandig buffer (pH

mellom 1,6 og 7,2) ved 37° C som er mellom 12,5 og 42,5 % (på vektbasis) terapeutisk aktivt middel frigitt etter 1 time, mellom 25 og 55 % (på vektbasis) frigitt etter 2 timer, mellom 45 og 75 % (på vektbasis) frigitt etter 4 timer og mere enn ca. 55 % (på vektbasis) frigitt etter 6 timer. Dette eksempel er selvsagt ikke beregnet på å begrense oppfinnelsen på noen måte.

For å oppnå en ønskelig oppløsningsprofil for et

gitt terapeutisk aktivt middel, slik som det som er angitt

i detalj ovenfor, kan det være nødvendig a inkorporere to eller flere ammoniomethakrylat-kopolymerer som har forskjellige fysikalske egenskaper. Eksempelvis er det kjent at ved å forandre molarforholdet mellom de kvaternære ammoniumgrupper og de nøytrale (meth)akrylestere, kan permeabilitetsegenskapene av det resulterende belegg modifiseres.

I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er akrylbelegget avledet fra en blanding av to akrylharpikslakker anvendt i form av vandige dispersjoner, kommersielt tilgjengelige fra Rohm Pharma under varemerket "Eudragit RL 30 D" og "Eudragit RS 30 D". "Eudragit RL 30 D" og "Eudragit RS 30 D" er kopolymerer av akryl- og methakryl-estere med et lavt innhold av kvarternære ammoniumgrupper, idet det mola re forhold mellom ammoniumgrupper og de gjenværende nøytrale (meth) akrylestere er 1:20 i "Eudragit RL 30 D" og 1:40 i "Eudragit RS 30D". Den midlere molekylvekt er på ca. 150 000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) angir permeabilitetseegenskapene av disse midler. "Eudragit RL/RS"-blandinger er uløselige i vann og i fordøyel-sesvæsker. Belegg dannet fra disse er imidlertid svellbare og permeable i vandige løsninger og fordøyelsesvæsker.

"Eudragit RL/RS"-dispersjonene

kan blandes sammen i et hvilket som helst ønsket forhold for sluttelig å oppnå en formulering med regulert frigivelse som har en ønskelig oppløsningsprofil. Ønskelige formuleringer med regulert frigivelse kan for eksempel erholdes fra et retarderende belegg avledet fra 100 % "Eudragit RL", 50 % "Eudragit RL" og 50 % "Eudragit RS", og 10 % "Eudragit RL":

■Eudragit'<1>90 % RS.

I tillegg til å modifisere oppløsningsprofilen ved forandring av de relative mengder av forskjellige akrylharpikslakker, kan oppløsningsprofilen av det sluttelige produkt også modifiseres for eksempel ved å øke eller redusere tykkelsen av det forsinkende belegg.

De vandige dispersjoner av akrylpolymerer anvendt som belegg kan anvendes i forbindelse med tabletter,

sfæroider (eller perler), mikrokuler, frø, pellets, ione-bytterharpiksperler og andre multi-partikkelsystemer for å

oppnå en ønsket regulert frigivelse av det terapeutisk aktive

i

middel. Granuler, sfæroider eller pellets etc. kan presenteres i en kapsel eller i en hvilken som helst annen egnet doseringsform.

Belegningsformuleringene skal være i stand til å gi

en sterk, kontinuerlig film som er glatt og elegant, som er i stand til å understøtte pigmenter og andre belegningsaddi-tiver, være ikke-toksisk, inert og klebefri.

Det foretrekkes at akrylbeleggene

innbefatter en effektiv mengde av et egnet myk-

ningsmiddel, da det er blitt funnet at anvendelsen av en mykner vil ytterligere forbedre de fysikalske egenskaper av filmen. Anvendelse av en mykner kan for eksempel forbedre film-elastisiteten og nédsette dén film-dannende temperatur av dispersjonen. Mykriingen av akrylharpiksen kan utføres enten ved såkalt "indre mykning" og "ytre mykning".

Indre mykning vedrører vanligvis direkte molekylære modifikasjoner av polymeren ved dens fremstilling, for eksempel ved kopolymeriserihg, slik som forandring og/eller substituering av funksjonelle grupper, regulering av antallet av sidekjeder eller regulering av lengden av polymeren. Slike teknikker utføres vanligvis ikke av den som formulerer belegningsløsningen.

Ytre mykning innbefatter tilsetningen av et materiale til en filmløsning slik at de krevede forandringer i filmegen-skaper av den tørre film kan oppnås.

En mykners egnethet avhenger av dens affinitet eller solvatiseringsstyrke for polymeren, og dens effektivitet til å interferere med polymer-polymer-bindinger. Slik aktivitet bibringer den ønskede fleksibilitet ved å dempe molekylstiv-heten.

Generelt er mengden av mykner innbefattet i en belegningsløsning basert på konsentrasjonen av film-danneren,

og er eksempelvis oftest fra 1 til 50 vekt% av filmdanneren. Konsentrasjonen av1 mykneren kan imidlertid bare riktig bestemmes etter omhyggelig eksperimentering med den bestemte beleg-ningsløsning og påføringsmetode.

Fortrinnsvis er ca. 20 % mykner innbefattet i den vandige dispersjon av akrylpolymer.

En viktig parameter for bestemmelsen av en egnet mykner for en polymer er relatert til glassomvandlingstemperaturen (Tg) av polymeren. Glassomvandlingstemperaturen ..er relatert til den temperatur eller det temperaturområde hvor det er en fundamental forandring i de fysikalske egenskaper av polymeren. Denne forandring gjenspeiler ikke forandring i tilstand, men snarere en forandring i polymerens makro-molekylære mobilitet. Under Tg er polymerkjedemobiliteten alvorlig begrenset. Hvis således for en gitt polymer dens Tg er over romtemperatur, vil polymeren oppføre seg som et glass, vil være hard, ikke-bøyelig og snarere sprø, hvilke egenskaper vil være i en viss grad restriktive ved filmbeleg-ning da den belagte doseringsform kan underkastes en viss grad av ytre stress.

Inkorporering av egnede myknere i polymermatriksen reduserer effektivt Tg, slik at under omgivende betingelser er filmene mykere, mere bøyelige og ofte sterkere, og er således bedre i stand til å motstå mekanisk stress.

Andre aspekter ved egnede myknere innbefatter myk-nerens evne til å virke som et godt "svellingsmiddel" for ethylcellulosen, og uløseligheten av mykneren i vann.

Eksempler på egnede myknere for akrylpolymerene innbefatter sitronsyreestere slik som triethylsitrat NF XVI, tributylsitrat, dibutylfthalat og muligens 1,2-propylenglykol. Andre myknere som har vist seg å være egnet for å øke elasti-siteten av filmene dannet fra akrylfilmer slik som "Eudragit RL/RS"-lakkløsninger, innbefatter polyethylenglykoler, propylenglykol, diethylfthalat, castorolje, og triacetin. Triethylsitrat er en spesielt foretrukket mykner for de vandige dispersjoner av ethylcellulose.

Det er enn videre blitt funnet at tilsetningen av en liten mengde talkum reduserer tendensen av den vandige dispersjon til å klebe under bearbeidelse, og virker som et poler-ingsmiddel.

De stabiliserte formuleringer med regulert frigivelse ifølge oppfinnelsen frigir langsomt det terapeutisk aktive middel, for eksempel når det svelges og eksponeres for mave-saft. Den regulerte frigivelsesprofil av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan forandres, for eksempel ved å variere mengden av overbelegg, ved å forandre måten ved hvilken mykneren tilsettes, ved å variere mengden av mykner i forhold til akrylharpiks, ved innbefattelse av ytterligere bestanddeler eller eksipienser, ved forandring av fremstillingsmetoden etc.

Et utall av terapeutisk aktive midler kan anvendes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. De terapeutisk aktive midler (f.eks. farmasøytiske midler) som kan anvendes i preparatene, innbefatter både vannløselige

og vannuløselige legemidler. Eksempler på slike terapeutisk aktive midler innbefatter antihistaminer (f.eks. dimenhydrinat, difenhydramin, klorfeniramin og dexklorfeniraminmaleat}, analgesika (f.eks. aspirin, codein, morfin, dihydromorfon, oxycodon etc), anti-inflammatoriske midler (f.eks. naproxyn, diiclofenac, indométhacin; ibuprofeh, acetaminofén, aspirin, sulindac), gastro-intestinale midler og anti-emetika (f.eks. metoclopramid), anti-epileptiske midler (f.eks. fenytoin, meprobamat og nitrezepaifi), vasodilatorer (f.eks. nifedipin, papaverin, diltiazem og nicardirin), anti-tussive midler og ekspektoranter (f.eks. codeinfosfat), anti-astmatiske midler (f.eks. theofyllin);, anti-spasmodiske midler (f.eks. atropin, scopolamin), hormoner (f.eks. insulin, leparin), diuretika (f.eks. eltacryminsyre, bendrofluazid), anti-hypotensive midler (f.eks. propranolol, clonidin), bronkodilatorer (f.eks. albuterol), anti-inflammatoriske steroider, (f.eks. hydro-fortison, triamcinolon, prednison), antibiotika (f.eks. tetra-cyklin), anti-hemorøide midler, hypnotiske midler, psykotrope midler, anti-diarémidler, mycolytika, sedativer, dekongestante midler, laksativer,; antacidsr, vitaminer, stimulerende midler (innbefattende appetittundertrykkende midler slik som fenyl-propanolamin).

I visse foretrukne utførelsesformer omfatter det terapeutisk aktive middel hydromorfon, oxycodon, dihydrocodein,

codein, hydromorfon, dihydromorfin, morfin, buprenorfin,

salter av hvilke som helst av de foregående, og blandinger av hvilke som helst av de foregående og lignende. I andre foretrukne utførelsesformer omfatter det terapeutisk aktive middel theofyllin.

Når dispersjonen av akrylharpiks anvendes for å belegge inerte farmasøytiske perler slik som "nu pariel" 18/20 perler, kan et flertall av de resulterende stabiliserte, faste perler med regulert frigivelse deretter anbringes i en gelatin-kapsel i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en effektiv regulert frigivelsesdose når den svelges og bringes i kontakt med magevæsken. I denne utførelsesform fremstilles perler belagt med et terapeutisk aktivt middel for eksempel ved opp-løsning av det terapeutisk aktive middel i vann og deretter sprøyting av løsningen på et substrat, for eksempel "nu pariel" 18/20 perler under anvendelse av et Wurster-utstyr. Eventuelt tilsettes også ytterligere bestanddeler før belegning av perlene for å medhjelpe til hydromorfonbindingen til perlene, og/eller for å farge løsningen etc. Eksempelvis kan et produkt som innbefatter hydroxypropylmethylcellulose etc, med eller uten fargestoff, tilsettes til løsningen, og løsningen kan blandes (f.eks. i ca. 1 time) før påføring av denne på perlene. Det resulterende belagte substrat, i dette eksempel perler, kan deretter eventuelt overbelegges med et barrieremiddel, for å separere det terapeutisk aktive middel fra akrylbelegget.

Et eksempel på et egnet barrieremiddel er ett som omfatter hydroxypropylmethylcellulose. Imidlertid kan en hvilken som helst filmdanner kjent innen faget anvendes. Det foretrekkes at barrieremidlet ikke påvirker oppløsningsgraden av slutt-produktet.

De hydromorfon, HPMC-beskyttede (valgfri) perler

kan deretter overbelegges med akrylpolymeren. Dispersjonen av akrylpolymer innbefatter fortrinnsvis enn videre en effektiv mengde av mykner, f.eks. triethylcitrat. Pre-formulerte dispersjoner av akrylharpikser, slik som forskjellige kommersielt tilgjengelige former av "Eudragit", slik som "Eudragit RS 30D" og "Eudragit RL 30D", kan anvendes.

Belegningsløsningene inneholder

fortrinnsvis i tillegg til filmdanneren, mykner og løsnings-system (dvs. vann), et fargestoff for å tilveiebringe smak-fullhet og produktsærpreg. Farge kan i stedet tilsettes til løsningen av det terapeutisk aktive middel, eller i tillegg til overbelegget. Egnede bestanddeler for å tilveiebringe farge på formuleringen innbefatter titandioxyd og fargepigmen-ter, slik som jerhoxydpigmenter. Inkorporeringen av pigmenter kan imidlertid øke den forsinkede effekt av belegget. Alter-

i

nativt kan en hvilkén som helst egnet metode for å tilveiebringe farge på formuleringene ifølge oppfinnelsen anvendes.

Det myknede belegg av akrylpolymer kan påføres på substratet omfattende det terapeutisk aktive middel ved sprøy-ting under anvendelse av et hvilket som helst egnet sprøyte-utstyr kjent innen faget. I en foretrukket metode anvendes et Wurster-fluidisert sjiktsystem hvori en luftjet,

injisert fra undersiden, fluidiserer kjernematerialet og bevirker tørking mens det akryliske polymerbelegg påsprøytes. En tilstrekkelig mengde av belegget for å oppnå en på forhånd bestemt regulert frigivelse av det terapeutisk aktive middel når angitte belagte substrat eksponeres overfor vandige løs-ninger, for eksempel magevæske, kan påføres fortrinnsvis,

idet det taes i betraktning de fysikalske karakteristika for det terapeutisk aktive middel, inkorporeringsmåten for mykneren etc.

Etter belegning med akrylharpiks påføres eventuelt et ytterligere overbelegg av en filmdanner, slik som "Opadry", på perlene. Dette overbelegg tilveiebringes, hvis dette anvendes, for hovedsakelig å redusere agglomer<exing av perlene.

Deretter herder de belagte perler for å oppnå en stabilisert frigivelsesgrad av det terapeutisk aktive middel.

Tradisjonelt er herding blitt utført for "Eudragit"-belagte formuleringer, hvis dette har funnet sted, via et fluidisert sjikt ved 45° C i 2 timer etter påføring. En slik standardherding anbefales av Rohm Pharma fordi dette er over glassomvandlingstemperaturen (Tg) for "Eudragit RS 30 D" myknet med triethylcitrat ved et 20 % nivå av faststoff.

Denne anbefalte dose stabiliserer ikke oppløsningsprofilen av formuleringen ved lagring, hvilket vil bli demonstrert ved de etterfølgende eksempler.

Herdetrinnet utføres ved å under-

kaste det belagte substrat, f.eks. perler, ved en temperatur større enn Tg'en av belegningsformuleringen, og fortsette herdingen inntil et sluttpunkt nåes ved hvilket den belagte formulering når en oppløsningsprofil som er hovedsakelig upåvirket ved eksponering overfor lagringsbetingelser ved forhøyet temperatur og/eller fuktighet. Generelt er herdetiden ca. 24 timer eller mer, og herdetempraturen kan for eksempel være ca. 45° C. Det er enn videre blitt funnet at

det ikke er nødvendig å underkaste det belagte substrat fuktighetsnivåer over omgivende betingelser under herdetrinnet for å oppnå et stabilisert sluttprodukt.

En mulig mekanisme for forandringen i oppløsnings-prof ilen ved kjente produkter herdet ved standardmetoder er at disse produkter fortsetter å herdes under lagring, og kan aldri nå et stabilisert sluttpunkt ved hvilket produktet utviser en hovedsakelig konstant oppløsningsprofil. Derimot grr de herdede produkter en frigivelses-

hastighet av det terapeutisk aktive middel som er hovedsakelig upåvirket under lagring ved økninger i temperatur og fuktighet.

I foretrukne utførelsesformer

erholdes det stabiliserte produkt ved å underkaste det belagte substrat ovnherding ved en temperatur over Tg av den myknede akrylpolymer i den nødvendige periode, hvor de optimale verdier for temperatur og tid for den bestemte formulering bestemmes eksperimentelt.

I visse utførelsesformer

erholdes det stabiliserte produkt via en ovnherding ut-ført ved en temperatur på ca. 45° C i et tidsrom på ca. 24 til 48 timer. I visse utførelsesformer kan det således være fordelaktig å herde produktet i for eksempel 36 timer.

I visse foretrukne utførelsesformer herdes produktet i ca.

48 timer. Det taes også i betraktning at visse produkter belagt med belegget med regulert frigivelse

kan kreve en herdetid lenger enn 48 timer, f.eks. 60 timer eller mer.

Når belegget med regulert frigivelse

kan påføres på tabletter, kan tablettkjernen (f.eks. substratet) omfatte i det aktive middel sammen med ethvert i særdeleshet akseptabelt inert farmasøytisk fyllstoff (fortynningsmiddel)-materiale, innbefattende, ...men ikke begrenset til sukrose, dextrose, laktose, mikrokrystallinsk cellu-lose, xylitol, fruktose, sorbitol, blandinger derav og lignende. En effektiv mengde åv ethvert akseptabelt farmasøytisk smøre-middel, innbefattende calsium eller magnesiumsåper, kan også tilsettes til de ovenfor angitte bestanddeler av eksipiensen før pressing av tabiettkjernebestanddelene. Mest foretrukket er magnesiumstearat!i en mengde på ca. 0,5-3 vekt% av den faste doseringsform.

Tabletter[overbelagt med en tilstrekkelig mengde av den beleggende akrylharpiks for å oppnå en formulering med regulert frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og herdes på en lignende måte som forklart ovenfor med hensyn til fremstilling av perler. Fagmannen vil erkjenne at nødvendige herdebetingelser med hensyn til den bestemte forhøyede temperatur, forhøyet fuktighet og tidsområder som er nødvendige for å oppnå et stabilisert produkt, vil avhenge av den bestemte formulering.

De etterfølgende eksempler illustrerer forskjellige aspekter ved den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av hydromorfonperler

Hydromorfonperler ble fremstilt ved oppløsning av hydromorfon-HCl i vann, tilsetning av "Opadry Y-5-1442", lyserød (et produkt, som er kommersielt tilgjengelig fra Coloron, West Point, Pennsylvania, som inneholder hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, titandioxyd, poly-ethylenglykol og UD&C Red nr. 30 Aluminum Lake*), 20 % w/w, og blanding i ca-r 1 time, og deretter sprøyting på "nu pariel" 18/20 perler under anvendelse av et Wurster-utstyr. Det resulterende preparat hadde den sammensetning som er angitt i Tabell 1 nedenfor:

Hydromorfonperlene ble testet med hensyn til start-oppløsning,, og ble deretter lagret i 1 måned under akselererte betingelser på 37° C/80% RH (RH = relativ fuktighet). Etter 1 måned ble perlene funnet å ha agglomerert.

Oppløsningstester ble utført via USP Basket Method, 37° C, 100 omdr.pr.min., første time 700 ml magesaft ved pH 1,2, deretter forandret til 900 ml ved 7,5. Oppløsningen ble utført ved å bringe en åpen kapsel inneholdende en egnet vekt av perler i et kar. Resultatene er angitt i den etterfølgende Tabell 3:

De ovenfor:angitte resultater viser at det var en uttalt nedsettelse av oppløsningen av hydromorfon-HCl fra de belagte perler når perlene ble underkastet akselererte lagringsbetingelser.

Eksempel 3

Beskyttelse av det forsinkende belegg

For å bestemme om nedsettelsen av oppløsningen av hydromorfonpeirlene i eksempel 2 skyldtes et stabilitetsproblem mellom hydromorfonet og forsinkningsmidlet, ble i eksempel 3 "nu pariel" hydromorfonperler fremstilt i henhold til eksempel 1, ble deretter overbelagt med 5 % HPMC og testet uten det forsinkende lag. Oppløsningstester ble utført med én gang,

og etter lagring ved akselererte betingelser på 37° C tørt,

og 37°C/80% RH.

Resultatene av oppløsningstestene i eksempel 3 er angitt i den følgende Tabell 4:

Resultatene i eksempel 3 viser at de belagte perler som ikke innbefatter et forsinkende belegg var stabile.

For å bestemme den relative fuktighet under "tørre betingelser" i ovnen, ble den relative fuktighet i en vann-fylt eksikkator i en 60° C ovn bestemt som følger. Først ble ca. 500 gram renset vann helt over i en plasteksikkator og metallbéskyttelsesplaten ble påsatt. En hygrometer/temperatur-indikator ble anbragt på toppen av beskyttelsesplaten og eksikkatoren ble dekket og anbragt i den 6 0° C ovn i 24 timer. Etter 24 timer var den relative fuktighet i eksikkatoren 85 % mens temperaturen fremdeles var 60° C. Ved anbringelse av hygrometeret alene i ovnen ved 60° C i 24 timer var den relative fuktighet 9 % ved 60° C:

Eksempel 4

Herding i henhold til kjent teknikk ( i henhold til litteratur-anbe f ålinger)

I eksempel 4 ble hydromorfonperler fremstilt i henhold til eksempel 3, belagt med "Eudragit RS" til en 5 % vekt-økning. Etter påføring av belegget ble perlene tørket . (herdet) ved 45° C i en tørker med fluidisert sjikt i 2 timer. Denne temperatur er over Tg for "Eudragit RS 30D", myknet med triethylcitrat til 20 % tørrstoffnivå. Oppløsningstester ble utført med én gang, og etter lagring ved 37° C tørt, og 37° C/ 80 % RH. Resultatene er angitt i etterfølgende Tabell 5:

Fra resultatene angitt ovenfor kan det sees at hydromorfonoppløsningen fra perlene gjennomgikk signifikante forandringer ved lagring, og at det korte herdetrinn anbefalt i litteraturen og anvendt i eksempel 4 ikke løste stabilitets/herdeproblemet.

Eksempel 5- 6

Beskyttelse av forsinkende belegg

I eksempel 5 ble "Eudragit"-belagte perler fremstilt i henhold til eksempel 4, overbelagt med 5 % HPMC for å beskytte det forsinkende belegg mot miljøet. Oppløsningstester ble utført med én gang, i etter lagring ved romtemperatur (RT) i 3 måneder, og etter lagring ved 37° C tørt og 37°C/80%RH. Resultatene er angitt i etterfølgende Tabell 6:

I eksempel 6 ble "Eudragif-belagte perler fremstilt i henhold til eksempel 4, som ikke var herdet, og ble belagt med 5 % HPMC for å beskytte det forsinkende belegg mot miljøet. Oppløsningstester ble utført med én gang, og etter lagring ved 37° C tørt og 37°C/80%RH. Resultatene er angitt i etterfølgende Tabell 7:

Som det kan sees fra resultatene angitt i Tabell 6 og 7, stabiliserte ikke det sluttelige HPMC-overbelegg produktene ifølge eksempel 5 og 6 annet enn å hindre sfæroidene (spesielti de "Eudragif-belagte sfæroider) i å agglomerere ved akselererte betingelser. På basis av disse resultater ble imidlertid den hypotese stillet at til tross

i

for det faktum at oppløsningen forandret seg under akselererte betingelser, kunne det herdede endepunkt nåes ved enten tørre eller fuktige betingelser ved 37° C.

Eksempel 7- 9

Optimalisering av herding og bestanddeler av forsinkende belegg

Resultatene erholdt fra eksempler 2-7 indikerte

at oppløsningen av perlene overbelagt med et forsinkende belegg syntes å bli nedsatt til et visst punkt og ikke ytterligere. Imidlertid <y>ar endepunktsoppløsningene som ble oppnådd, for langsomme.I

Da hydromorfonet i formuleringene var blitt beskyttet

mot miljøet, ble det fremsatt den hypotese at eksponering over-

for akselererte betingelser (f.eks. 37°C/80%RH) hadde den effekt at de ytterligere "herdet" det forsinkende lag. Ytterligere tester ble derfor utført for å bestemme bearbeidelsesbetingelser som var nødvendige under fremstilling for å herde produktet til dets endepunktløsning.

For å oppnå en formulering med en mere egnet oppløs-ningskurve, og snarere enn å redusere belegget til mindre enn 5 % vektøkning, ble det mer løselige "Eudragit RL" (methakryl-syreester 1:20 kvaternære ammoniumgrupper) innbefattet i det forsinkende belegg.

I eksempel 7-9 ble hydromorfonperlene fremstilt

ifølge eksempel 5. I eksempel 7 besto det forsinkende belegg av 100 % "Eudragit RL". I eksempel 8 besto det forsinkende belegg av 50 % "Eudragit RL" og 50 % "Eudragit RS". I eksempel 9 besto sluttelig det forsinkende belegg av 10 % "Eudragit RL": "Eudragit 90 % RS". Hver av prøvene i eksempler 7-9 ble belagt til en total vektøkning på 5 %.

Hvert av de HPMC-beskyttede belegg ifølge eksempler

7-9 ble herdet il, 2, 6, 8, 12 og 21 dager ved 45° C tørt,

ved hvilke tidspunkter oppløsningsstudier som angitt i eksempel 2 ble utført.

Bare eksempel 9 viste en ønskelig frigivelsesprofil, og herding var fullført etter bare én dag. Oppløsningsstudier av produktene ifølge eksempler 7 og 8 viste at disse var produkter med umiddelbar frigivelse, og at mengden/typen av forsinkningsmiddel anvendt ikke var tilstrekkelig til å forhindre umiddelbar frigivelse av legemidlet (dvs. ca. 100 % av legemidlet ble frigitt etter 1 time), selv etter at formuleringene var herdet. Eksempel 9 ble ytterligere testet ved lagring under akselererte betingelser som følger. Etter herding i 21 dager ble prøvene ifølge eksempel 9 anbragt i en oVn ved 37°C/80%RH, og oppløsningstester som angitt i eksempel 2 ble utført etter 7 og 30 dager. Representative oppløsningsprofiler for eksempel 9 (midlere resultater for

tre prøver) er angitt i etterfølgende Tabell 8:

Resultatene gitt i Tabell 8 viser at oppløsningspro-filen etter 1 måned ikke viste nedsettelse sammenlignet med den opprinnelig herdede prøve, selv for prøvene testet under akselererte betingelser. Etter herding i 24 timer ved 45° C var således methakrylat-filmbelegget med regulert frigivelse hovedsakelig stabilisert.

Eksempler 10 - 12

Optimalisering av forsinkende beleggs tykkelse

I eksempler 10 - 12 ble ytterligere eksperimentering utført for å bestemme den optimale vekt av methakrylatpolymer for anvendelse for en ønskelig frigivelsesprofil, og for å bestemme reproduserbarheten og effektiviteten av det 48 timers herdetrinn ved 45° C, og tørt. Tre satser ble fremstilt ved forskjellige nivåer av methakrylatmengde og herdet i en tørrovn ved 45° C.

I eksempel 10 ble hydromorfonperler fremstilt i henhold til de ifølge eksempel 3, som angitt -i etterfølgende Tabell 9:

Hydromorfonperlene ble deretter ytterligere bearbeidet i henhold til eksempel 5. I eksempel 10 var det forsinkende belegg "Eudragit RS", "Eudragit RL" 90:10 (5 % w/w belegg). Formuleringen for eksempel 10 er angitt i etterfølgende Tabell 10:

Eksempler 11 og 12 ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 10. I eksempel 11 var det forsinkende belegg "Eudragit RS", "Eudragit RL" 90:10 (8 % w/w belegg). I eksempel 12 var det forsinkende belegg "Eudragit RS", "Eudragit RL" 90:10i l(12 % w/w belegg). Formlene for eksempler 11 og 12 er angitt i etterfølgende tabeller 11 og 12:

i

Hvert av eksemplene 10 - 12 ble herdet på papir-

forede trau i en 45° C ovn i 2 dager etter påføring av et "Eudragit"-belegg med regulert frigivelse og HPMC 5 % overbelegg. Oppløsningsstudier ble deretter utført på prøvene ifølge eksempler 10-12.

Opprinnelige oppløsningsprofiler (etter herding)

for eksempel 10 viste at dette lignet eksempel 9 (produktene i begge eksempler var overbelagt med et 5 % w/w "Eudragit"-belegg). Etter herding i 2 dager ble prøvene ifølge eksempel 10 underkastet ytterligere tester ved romtemperatur, og under akselererte betingelser på 3'7°C/80%RH, 37° C tørt og 50° C tørt. Representative oppløsningsprofiler for eksempel 10 (midlere resultater for tre prøver) er angitt i følgende Tabell 13:

Som det kan sees fra oppløsningsresultatene tilveie-bragt for eksempel 10, selv om oppløsningsprofilen for prøvene ble tatt etter 1 dags herding, var resultatene erholdt etter 2 dagers herding, hovedsakelig lik resultatene erholdt for 1 og 2 dagers herding av prøvene ifølge eksempel 9. Det ble derfor antatt at produkter ifølge eksempel 10 også var stabile etter bare én dags herding.

Etter herding i 2 dager ble prøver ifølge eksempel 11 testet med hensyn til oppløsning, hvoretter prøvene ifølge eksempel 11 ble eksponert overfor akselererte betingelser på 37°C/80%RH i én måned. Representative startoppløsningspro-filer (midlere resultater for tre prøver) for eksempel 11 er angitt i etterfølgende tabell 14:

Som det kan sees fra oppløsningsresultatene til-veiebragt ovenfor for eksempel 11, er resultatene erholdt etter 2 dagers herding hovedsakelig lik testresultatene erholdt under akselererte lagringsbetingelser på 37°C/80%RH, som således indikerer stabiliteten av prøven ifølge eksempel 11 etter 2

dagers herding. Enn videre viste oppløsningsresultatene erholdt med eksempel 11 langsommere frigivelsesgrader av hydromorfon, slik som vil bli forventet takket være tykkere forsinkende belegg.

Etter herding i 2 dager ble prøvene ifølge eksempel

12 testet med hensyn til oppløsning, hvoretter prøvene.ifølge eksempel 12 ble underkastet ytterligere tester etter lagring i én måned ved romtemperatur, og under akselererte betingelser på 37°C/80%RH, 37° C tørt og 50° C tørt. Representative oppløsningsprofiler (midlere resultater for tre prøver) for eksempel 12 er angitt i etterfølgende tabell 15:

Som det kan ses fra oppløsningsresultatene tilveie-bragt ovenfor for eksempel 12, utviste oppløsningsresultatene erholdt med eksempel 12 langsommere frigivelsesgrader av hydromorfon sammenlignet med de tynnere forsinkende belegg ifølge eksempler'10 og 11 som forventet. De totale resultater erholdt etter 2 dagers herding er hovedsakelig lik resultatene erholdt under akselererte lagringsbetingelser på 37°C/80%RH, med unntak av prosentvis legemiddel oppløst etter 8 og 12 timer. Disse resultater kan indikere at ved store mengder av det forsinkende belegg kan det være nødvendig å herde belegget i lengre tid for å oppnå en stabilisert formulering.

i

Eksempel 13

Morfinsulfat- belagte perler

I eksempel 13 ble herdetrinnet

anvendt på en formulering hvori morfinsulfat ble anvendt som legemiddel.

En suspensjon av morfinsulfat og HPMC ("Opadry Clear Y-5-7095") ble påført på 18/20 mesh nupariel-perler i en fluidisert sjikttørker med et Wuster-apparat med en innløpstempera-tur på 60° C. En "Opadry Lavender YS-1-472.9 HPMC"-base-filmbeleggende suspensjon ble deretter påført etter legemiddel-ladningen som et beskyttende belegg til en 5 % vektøkning.

Etter at belegningsprosessen var utført, ble morfinsulfatperlene deretter overbelagt med en forsinkende beleg-ningsblanding av "Eudragit RS 30D" og "Eudragit RL 30D" i et forhold på 90:10, RS til RL, til et 5 % vektøkningsnivå. Påføringen av denne blanding av "Eudragit RS 30D" og "Eudragit RL 3OD" sammen med talkum (innbefattet som et anti-klebemiddel) og triethylcitrat (mykner) ble foretatt ved en innløpstempera-tur på 35° C i et Wurster-utstyr.

Så snart det forsinkende belegg var fullført, ble morfinsulfatperlene gitt et sluttbelegg av "Opadry lavender YS-1-4729" til et 5 % vektøkningsnivå.

Etter fullførelse av den sluttelige filmbelegnings-prosess ble morfinsulfatPerlene herdet på papir-fSrede trau i en 45° G tørr ovn i 2 dager. Etter herding ble perlene fylt i gelatinkapsler til en styrke på 30 mg morfinsulfat.

Den sluttelige formulering er angitt i etterfølgende tabell 16:

Oppløsningsstabilitetsstudier ble deretter utført

på produktet ifølge eksempel 13 etter det ovenfor angitte herdetrinn ved lagringsbetingelser ved romtemperatur, 37°C/80%RH, 37° C tørt, og 50° C tørt etter én måned og etter to måneder. Resultatene er gitt i etterfølgende tabell 17:

Resultatene angitt i tabell 17 viser at herdeprosessen stabiliserte oppløsningsprofilen av morfinsulfatet til et oppløsningsgrads-endepunkt som hovedsakelig ble konstant, selv for prøvene lagret under akselererte betingelser.

Claims

1. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse for frigivelse av en dose av et terapeutisk aktivt middel, omfattende et substrat omfattende et terapeutisk aktivt middel, hvilket substrat er overbelagt med en vandig dispersjon omfattende en myknet kopolymer av akryl- og metakrylsyreestere, i én mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en kontrollert frigivelse av angitte dose av et terapeutisk aktivt middel i den gastrointestinale tractus, karakterisert ved at angitte belagte substrat er herdet ved en temperatur høyere enn glassomvandlingstemperaturen av den myknede akrylpolymer i minst 24 timer, inntil et endepunkt er nådd, ved hvilket det belagte substrat tilveiebringer en stabil oppløsningsprofil, hvilket endepunkt er nådd når frigivelsesgraden av det terapeutisk aktive middel ikke hovedsakelig forandres ved aldring under et bredt område av temperatur og/eller fuktighetsbetingelser.

2. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte terapeutisk aktive middel er overbelagt med angitte vandige dispersjon av myknet akrylpolymer til et vektøkningsnivå fra 5 til 15%.

3. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at angitte akrylpolymerbelegg er avledet fra minst én kopolymer av akryl- og metakrylestere med et innhold av kvaternære ammoniumgrupper, og fortrinnsvis er angitte akrylpolymerbelegg avledet fra en blanding av en første kopolymer av akryl- og metakrylestere med et molarforhold mellom ammoniumgrupper og (met)akrylestere på 1:20, og en andre kopolymer av akryl- og metakrylestere som har et molarforhold mellom ammoniumgrupper og (met)akrylestere på 1:40, idet forholdet mellom angitte første kopolymer og angitte andre kopolymer er fra 10:90 til 90:10.

4. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at angitte substrat omfatter en inert, farmasøytisk akseptabel perle på hvilken angitte terapeutisk aktive middel er belagt.

5. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge krav 4, karakterisert ved at et flertall av angitte belagte, herdede perler er anbrakt i en kapsel i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe en effektiv dose med kontrollert frigivelse når den bringes i kontakt med en mage-eller tarmvæske.

6. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den er blitt herdet i et tidsrom på fra 24 til 48 timer, fortrinnsvis i 48 timer.

7. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at angitte substrat er en tablettkjerne, med eller uten ytterligere inerte bestanddeler .

8. Stabilisert, fast doseringsform med kontrollert frigivelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at angitte terapeutisk aktive middel er et antihistamin, analgetisk middel, anti-inf lammatorisk middel, gastrointestinalt middel, antiemetisk middel, antiepileptisk middel, vasodilaterende middel, anti-tussivt middel, ekspektorant, antiastmatisk middel, antispas-modisk middel, hormon, diuretisk middel, antihypotensivt middel, bronkodilator, antiinflammatorisk steroid, antibioti-kum, antihemoroidemiddel, hypnotisk middel, psykotropisk middel, antidiarémiddel, mukolytisk middel, sedativ, dekon-gestant, laksativ, antacid, vitamin og stimuleringsmiddel, og fortrinnsvis er angitte terpeutisk aktive middel et hydromorfon, oksykodon, dihydrokodein, kodein, dihydromorfin, morfin, buprenorfin, salt av enhver av de foregående og blanding av enhver av de foregående, eller angitte terapeutisk aktive middel er teofyllin.

9. Fremgangsmåte for erholdelse av en stabilisert formulering med kontrollert frigivelse, omfattende et substrat belagt med en vandig dispersjon av en myknet akrylpolymer for frigivelse av en dose av terapeutisk aktivt middel i den gastrointestinale tractus, omfattende fremstilling av et fast substrat omfattende et terapeutisk aktivt middel, overbelegging av angitte substrat med en tilstrekkelig mengde av en myknet, vandig dispersjon omfattende ammoniometakrylatkopolymerer som er kopolymerisater av akryl- og metakrylestere som har et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en på forhånd bestemt kontrollert frigivelse av angitte dose av angitte terapeutisk aktive middel i den gastro-intestinale tractus, karakterisert ved at herdingen av angitte belagte substrat utføres ved å underkaste angitte belagte substrat en temperatur høyere enn glassomvandlingstemperaturen for den myknede akrylpolymer i minst 24 timer, og fortsettelse av herdingen inntil et endepunkt er nådd, ved hvilket angitte substrat tilveiebringer en stabil oppløs- ningsprofil, hvilket endepunkt nås ved hvilket frigivelsesgraden av det terapeutisk aktive middel ikke forandres vesentlig ved aldring under et bredt område av temperatur-og/eller fuktighetsbetingelser.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den ytterligere omfatter bestemmelse av endepunktet for formuleringen ved eksponering av formuleringen, som er uherdet eller hovedsakelig uherdet, overfor stressede lagringsbetingelser ved eksponering av formuleringen overfor forhøyet temperatur og/eller fuktighet, og oppnåelse av oppløsningsprofiler for formuleringen inntil oppløsningsprofilen av formuleringen hovedsakelig er upåvirket av ytterligere eksponering til forhøyet temperatur og/eller fuktighet, og fortrinnsvis modifisering av formuleringen ved forandring av de relative mengder av forskjellig akrylharpikslakk og/eller ved økning eller minskning av tykkelsen av det retarderende belegg for å oppnå en ønsket oppløsningsprofil av angitte terapeutisk aktive middel basert på angitte endepunkt.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at den ytterligere omfatter fremstilling av angitte substrat for oral administrering ved belegging av angitte terapeutisk aktive middel på overflaten av farmasøytisk akseptable perler, og fremstilling av en oral doseringsform ved anbringelse av en tilstrekkelig mengde av herdede, belagte perler i en kapsel.

12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 9-11, karakterisert ved at den ytterligere omfatter fremstilling av angitte substrat for oral administrering ved inkorporering av angitte terapeutisk aktive middel i en tablett.

13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 9-12, karakterisert ved at angitte akrylpolymer omfatter én eller flere kopolymerer av akryl- og metakrylestere som har et innhold av kvaternære ammoniumgrupper, og fortrinnsvis er angitte akrylpolymer fremstilt ved blanding av en første kopolymer av akryl- og metakrylestere som har et molarforhold mellom ammoniumgrupper og (met)akrylestere på 1:20, med en andre kopolymer av akryl- og metakrylestere som har et molarforhold mellom ammoniumgrupper og (met)akrylestere på 1:40, med et egnet mykningsmiddel.

14. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 9-13, karakterisert ved at angitte belagte substrat herdes i et tidsrom på fra 24 til 48 timer, fortrinnsvis 48 timer.

15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 9-i4, karakterisert ved at angitte terapeutisk aktive middel er et antihistamin, analgetisk middel, anti-inf lammatorisk middel, gastrointestinalt middel, antiemetisk middel, antiepileptisk middel, vasodilaterende middel, anti-tussivt middel, ekspektorant, antiastmatisk middel, antispas-modisk middel, hormon, diuretisk middel, antihypotensivt middel, bronkodilator, antiinflammatorisk steroid, antibioti-kum, antihemoroidemiddel, hypnotisk middel, psykotropisk middel, antidiarémiddel, mukolytisk middel, sedativ', dekon-gestant, laksativ, antacid, vitamin og stimuleringsmiddel, hvilket middel fortrinnsvis er et hydromorfon, oksykodon, dihydrokodein, kodein, dihydromorfin, morfin, buprenorfin, salt av enhver av de foregående og blanding av enhver av de foregående, eller angitte terapeutisk aktive middel er teofyllin.