PL171376B1 - Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej i stabilizowany preparat o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej PL - Google Patents

Abstract

L SPOSÓB WYTWARZANIA STABILIZOWANEGO PREPARATU O KONTROLOWANYM UWALNIANIU SUBSTANCJI LECZNICZEJ POLEGAJACY NA POWLEKANIU RDZENI ZAWIERAJACYCH SUBSTANCJE LECZNICZA WODNA ZAWIESINA AKRYLANÓW I OGRZEWANIU ORAZ NADANIU POSTACI LEKU, ZNAMIENNY TYM, ZE PRZYGOTOWUJE SIE WODNA ZAWIESINE PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO PRZEZ ZMIESZANIE PIERWSZEGO KOPOLIMERU ESTRU KWASU AKRYLO- WEGO I METAKRYLOWEGO O STOSUNKU MOLOWYM GRUP AMONIOWYCH DO ESTRÓW AKRYLOWYCH I METAKRYLOWYCH WYNOSZACYM OKOLO 1 20 Z DRUGIM KOPOLIMEREM ESTRU KWASU AKRYLOWEGO 1 METAKRYLOWEGO O STOSUNKU WAGOWYM GRUP AMONIOWYCH DO ESTRÓW METAKRYLOWYCH 1 AKRYLOWYCH WYNOSZACYM 1 40 Z PLASTYFIKATOREM WYBRANYM Z GRUPY OBEJMUJACEJ ESTRY KWASU CYTRYNOWEGO, FTALANY, GLIKOLE POLIETYLENOWE, TRÓJOCTAN GLICERYNY 1 OLEJ RYCYNOWY, PRZY CZYM STOSUNEK PIERWSZEGO KOPOLIMERU DO DRUGIEGO KOPOLIMERU UTRZYMUJE SIE OD OKOLO 10 90 DO OKOLO 90 10, A ILOSC PLASTYFIKATORA UTRZYMUJE SIE OKOTO 1-50% WAGOWYCH MATERIALU POWLOKOWEGO, PO CZYM POWLEKA SIE RDZENIE WODNA ZAWIESINA PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO DO PRZYROSTU WAGI OKOLO 5-15% I UTWARDZA SIE TE POWLECZONE RDZENIE PRZEZ PODDANIE ICH DZIALANIU TEMPERATURY WYZSZEJ OD TEMPERATURY ZESZKLENIA WODNEJ ZAWIESINY PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO, KORZYSTNIE TEMPERATURY 45°C 1 KONTYNUUJE SIE UTWARDZANIE PRZEZ CO NAJMNIEJ 24 GODZINY DO OSIAGNIECIA PUNKTU KONCOWEGO, W KTÓRYM RDZENIE OSIAGAJA PROFIL ROZPUSZCZANIA ZASADNICZO NIE PODLEGAJACYM WPLYWOM PRZECHOWYWANIA W WARUNKACH PODWYZSZONEJ TEMPERATURY I/LUB WILGOTNOSCI 13 STABILIZOWANY PREPARAT O KONTROLOWANYM UWALNIANIU SUBSTANCJI LECZNICZEJ SKLADAJACY SIE Z RDZENI ZAWIERAJACYCH SUBSTANCJE LECZNICZA POWLECZONYCH WODNA ZAWIESINA AKRYLANÓW W ILOSCI WYSTARCZAJACEJ DO ZAPEWNIENIA KONTROLOWANEGO UWALNIANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ W PRZEWODZIE ZOLADKOWO-JELITOWYM, ZNAMIENNY TYM, ZE ZAWIERA RDZENIE POKRYTE POWLOKA OTRZYMANA Z WODNEJ ZAWIESINY PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO WYTWORZONEGO PRZEZ ZMIESZANIE PIERWSZEGO KOPOLIMERU ESTRU KWASU AKRYLOWEGO I METAKRYLOWEGO O STOSUNKU MOLOWYM GRUP AMONIOWYCH DO ESTRÓW AKRYLOWYCH 1 METAKRYLOWYCH WYNOSZACYM OKOLO 1 20 Z DRUGIM KOPOLIMEREM ESTRU KWASU AKRYLOWEGO I METAKRYLOWEGO O STOSUNKU WAGOWYM GRUP AMONIOWYCH DO ESTRÓW METAKRYLOWYCH I AKRYLOWYCH WYNOSZACYM 1 40 Z PLASTYFIKATOREM WYBRANYM Z GRUPY OBEJMUJACEJ ESTRY KWASU CYTRYNOWEGO, FTALANY, GLIKOLE POLIETYLENOWE, TRÓJOCTAN GLICERYNY 1 OLEJ RYCYNOWY, PRZY CZYM STOSUNEK PIERWSZEGO KOPOLIMERU DO DRUGIEGO KOPOLIMERU WYNOSI OD OKOLO 10 90 DO OKOLO 90 10, A ILOSC PLASTYFIKATORA WYNOSI OKOLO 1-50% WAGOWYCH MATERIALU POWLOKOWEGO, PO CZYM SUBSTRAT POWLECZONY JEST WODNA ZAWIESINA PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO DO PRZYROSTU WAGI OKOLO 5-15% 1 UTWARDZONY PRZEZ PODDANIE GO DZIALANIU TEMPERATURY WYZSZEJ OD TEMPERATURY ZESZKLENIA WODNEJ ZAWIESINY PLASTYFIKOWANEGO POLIMERU AKRYLOWEGO, KORZYSTNIE TEMPERATURY 45°C, PRZEZ CO NAJMNIEJ 24 GODZINY DO OSIAGNIECIA PUNKTU KONCOWEGO, W KTÓRYM RDZENIE OSIAGAJA PROFIL ROZPUSZCZANIA ZASADNICZO NIE PODLEGAJACY WPLYWOM PRZECHOWYWANIA W WARUNKACH PODWYZSZONEJ TEMPERATURY I/LUB WILGOTNOSCI PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej zawierającego rdzenie i otoczkę z polimeru akrylowego oraz stabilizowany stały preparat wytworzony tym sposobem.

W opisie patentowym nr GB-2178313 ujawniono granulowaną postać preparatu o powolnym uwalnianiu substancji czynnej, którą wytwarza się przez powlekanie mieszaniną estru (metylowego + etylowego) kwasu poli (H + met) akrylowego, który jest nierozpuszczalny ale dyspergowalny w wodzie razem z etylocelulozą, która jest nierozpuszczalna ale dyspergowalna w wodzie. Powlekane granulki ogrzewa się przez co najmniej 5 minut w podwyższonej temperaturze, w zakresie od 50-120°C, korzystnie 65-80°C przez 15-60 minut. Przedstawiona w tym opisie powłoka o kontrolowanym uwalnianiu jest mieszaniną etylocelulozy i polimeru akrylowego. Etyloceluloza ma znacząco wyższą temperaturę zeszklenia (Tg) niż polimery akrylowe stosowane w sposobie według wynalazku. A więc, w celu zapewnienia odpowiedniej temperatury zeszklenia, muszą być stosowane wyższe temperatury niż te stosowane w sposobie według wynalazku, co miałoby szkodliwy wpływ na powłokę i/lub końcowy preparat, w ten sposób wpływając na trwałość preparatów i ich profil rozpuszczania. W rozwiązaniu według opisu nr GB-2178313 powłokę o kontrolowaniu wytwarza się z innego polimeru niż w niniejszym wynalazku i otrzymane powleczone granulki suszy się, nie osiągając punktu końcowego, który charakteryzuje się odpowiednim profilem rozpuszczania.

Zgłoszenie patentowe nr EP-377518 ujawnia element rdzeniowy zawierający substancję czynną i powłokę hybrydową, która składa się z (1) polimeru rozpuszczalnego w jelitach (Eudragit® L-100-55); (2) nierozpuszczalnego polimeru podłoża, którym mogą być polimery lub kopolimery akrylanów lub met-akrylanów mających niską zawartość czwartorzędowych związków amoniowych; i (3) rozpuszczalnego polimeru kwasowego. Jako rozpuszczalnik dla tej hybrydowej powłoki stosuje się etanol, a suszenie odbywa się w złożu fluidalnym. Oznacza to typowy, znany ze stanu techniki sposób suszenia, który stosuje się w przypadku wszystkich powłok organicznych. W opisie tym nie omówiono problemu trwałości takiego preparatu, jak również nie przedstawiono żadnych danych dotyczących testowania tych preparatów in-vivo.

W opisie nr EP-0463877 ujawniono preparaty o kontrolowanym uwalnianiu składające się z rdzenia, który zawiera substancję czynną i warstwę powłokową zawierającą polimer akrylowy razem z solą hydrofobową, taką jak stearynian wapnia lub stearynian magnezu. Powłoka ta na 0,5-5 części wagowych polimeru akrylowego zawiera jedną część wagową soli hydrofobowej. Do wytwarzania tej powłoki stosuje się rozpuszczalnik organiczny (etanol : woda, w proporcji 1:2). Powłokę suszy się przez ogrzewanie w temperaturze 35-100°C, korzystnie 40-70°C. Oznacza to znany ze stanu techniki, typowy sposób suszenia, stosowany do wszystkich powłok organicznych. W rozwiązaniu tym nie przedstawiono problemu stosowania wodnego rozpuszczalnika, jak również nie ma wzmianki o wyeliminowaniu soli hydrofobowej.

Istotną cechą każdego wyrobu zawierającego niskie dawki substancji czynnej jest jego stabilność. Stabilność preparatu farmaceutycznego wiąże się z utrzymaniem jego właściwości fizycznych, chemicznych, mikrobiologicznych, leczniczych i toksykologicznych podczas przechowywania, między innymi w konkretnym pojemniku i otoczeniu. Wymagania odnośnie stabilności są zawarte między innymi w przepisach Dobrej Praktyki Wytwarzania Leków (The Good Manufacturing Practices; GHP), w farmakopei St. Zjedn. Am. (U.S.P.) oraz w przepisach odnośnie wniosków o rejestrację nowych leków (New Drug Applications; NDA) i wniosków o pozwolenie na badania nowych leków (Investigational New Drug Applications; IND).

171 376

Składniki stosowane w preparatach o opóźnionym uwalnianiu są często źródłem problemów ze względu na ich stabilność fizyczną podczas przechowywania. Wiadomo na przykład, że stosowane w takich formach woski podlegają zmianom fizycznym podczas dłuższego przechowywania, co powoduje, że podczas procesu wytwarzania lub dla zapobieżenia pojawieniu się zmian należy podjąć takie środki ostrożności aby zapewnić ich stabilność. Wiadomo, że jeśli tłuszcze i materiały woskowe stosuje się w stanie oczyszczonym wówczas krystalizują, tworząc formy nietrwałe, powodując nieprzewidywalne zmiany w szybkości uwalniania podczas prób stabilności, zarówno w procesie wytwarzania jak i podczas późniejszego przechowywania.

Wiadomo, że w wielu przypadkach dla uzyskania stabilizowanych preparatów o kontrolowanym uwalnianiu przyjmuje się pewne sposoby postępowania, takie jak zapewnienie trwałej postaci poszczególnych składników przed ich wprowadzeniem do produktu i utrzymanie tego stanu w procesie wytwarzania; opóźnianie rozkładu przez włączenie dodatkowych substancji pomocniczych oraz doprowadzanie poszczególnych składników danej formy dawkowania do postaci trwałej przed zakończeniem procesu wytwarzania produktu.

Wiadomo też, że zawartość wilgoci w produkcie ma również wpływ na jego trwałość. Zmiany w stopniu uwodnienia błony polimeru, np. błony z etylocelulozy, mogą powodować zmiany w stopniu przepuszczalności wody i uwalniania leku. Również środki wiążące, takie jak guma akacjowa, stają się mniej rozpuszczalne pod wpływem wilgoci i ciepła. Zawartość wilgoci w produkcie możnajednak dość dobrze kontrolować poprzez odpowiednie postępowanie w procesie wytwarzania i właściwe pakowanie produktu.

Do wytwarzania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu dotychczas stosowano polimery hydrofobowe, takie jak niektóre pochodne celulozy, zeinę, żywice akrylowe, woski, wyższe alkohole alifatyczne oraz kwasy: polimlekowy i poliglikolowy. Sposoby stosowania tych polimerów do wytwarzania form leków o kontrolowanym uwalnianiu, np. tabletek, kapsułek, czopków, form elipsoidalnych, perełek lub mikrokuleczek polegają na powlekaniu nimi poszczególnych jednostek dawkowania. Te hydrofobowe powłoki stosuje się w postaci roztworu, zawiesiny lub na sucho. Ponieważ większość tych polimerów ma słabą rozpuszczalność w wodzie, na ogół stosuje się je przez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku organicznym, natrysk uzyskanego roztworu na daną formę leku (np. perełki lub tabletki) i następnie odparowanie rozpuszczalnika.

Obecnie, wodne zawiesiny polimerów hydrofobowych stosuje się do powlekania farmaceutycznych form dawkowania w celach nadania im estetycznego wyglądu, wytwarzając tabletki lub perełki powlekane lub dla maskowania smaku. Jednak takie formy dawkowania stosuje się do bezpośredniego uwalniania aktywnej substancji leczniczej zawartej w danej formie leku.

Dotychczasowe próby wytwarzania form farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu z zastosowaniem wodnych zawiesin polimerów hydrofobowych kończyły się niepowodzeniem w wyniku problemów związanych ze stabilnością.

Wytwarzanie takich form o kontrolowanym uwalnianiu sporządzanych z wodnych zawiesin polimerów hydrofobowych byłoby zatem pożądane. Jednakże dotychczas nie udało się wytwarzać stabilnych form farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu z zastosowaniem wodnych zawiesin polimerów hydrofobowych w wyniku problemów związanych ze stabilnością.

Wiadomo zwłaszcza, że jeśli powleka się takie formy farmaceutyczne z zastosowaniem wodnych zawiesin polimerów w celu uzyskania żądanego profilu uwalniania składnika aktywnego w czasie kilku godzin i dłuższym to profil ten zmienia się w miarę starzenia. Ostatnio wykazał to Munday i wsp. w publikacji Drug Devel. and Indus. Pharm., 17 (15) 2135-2143 (1991). Opisał on wpływ przechowywania mini-tabletek teofiliny powleczonych powłoczką z etylocelulozy i glikolu polietylenowego (PEG) w stosunku 2:1 (zawartość powłoczki wynosiła 3% wagowych); powłoczką z etylocelulozy z Eudragitem® L w stosunku 2:1 (zawartość powłoczki = 3% wagowych) i powłoczką z Eudragitu® RL (zawartość powłoczki = 1,5% wagowych) w różnych temperaturach i w różnej wilgotności względnej na szybkość uwalniania leku. Przechowywał on próbki w warunkach izotermicznych w temperaturze 28°C, 35°C i 45°C przy wilgotności względnej (RH) od 55 do 60% w cyklicznie zmienianych warunkach, początkowo 45°C przy 55% wilgotności względnej przez 24 godziny, następnie w temperaturze 28°C przy 20% wilgotności względnej przez 24 godziny, po czym w temperaturze 5°C przy 10%

171 376 wilgotności względnej w czasie 24 godzin. Po tym czasie cykl był powtarzany ze zmianą warunków co 24 godziny od 45°C przy 55% wilgotności względnej do 28°C przy 0% wilgotności względnej. Proces starzenia wywołany przechowywaniem w powyższych tak ostrych warunkach utrudniał rozpuszczanie, niezależnie od rodzaju użytej powłoczki polimeru. Najwyzsze obniżenie szybkości uwalniania występowało w pierwszych 21 dniach (przechowywanie izotermiczne) po powleczeniu.

Takie problemy z niestabilnością nie występują jeśli polimery nakłada się z roztworów w rozpuszczalnikach organicznych. Uważa się jednak, że stosowanie rozpuszczalników organicznych do wytwarzania powłoczek polimerycznych jest niekorzystne ze względu na problemy z palnością, rakotwórczością, ochroną środowiska i ogólnie biorąc, bezpieczeństwem.

Ponadto, wysiłki w celu wytworzenia form farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu z zastosowaniem powłoczek opartych na rozpuszczalnikach organicznych kończyły się w większości przypadków niepowodzeniem z powodu trudności z utrzymaniem stabilności, gdyż szybkość uwalniania leku zmieniała się podczas przechowywania.

Przykładowo, uznano, że byłoby wskazane wytwarzanie form o kontrolowanym uwalnianiu z użyciem powłoczki spowalniającej uwalnianie na podstawie wodnej zawiesiny polimeru akrylowego, takiego jak Euclragit®, dostarczanego przez firmę Rohm Pharma. Nie udało się jednak dotychczas uzyskać formy o regulowanym uwalnianiu, która byłaby trwała w zmiennych warunkach przechowywania.

Wiadomo zwłaszcza, że powłoczki o regulowanym uwalnianiu zawierające Eudiaigii®' nie są trwałe jeśli utwardza się je w warunkach polecanych przez producenta, to znaczy w temperaturze 45°C przez 2 godziny.

Celem wynalazku jest dostarczenie stabilizowanego stałego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej, przeznaczonego do stosowania doustnego, posiadającego powłoczkę o kontrolowanym uwalnianiu na podstawie wodnej zawiesiny polimeru akrylowego zapewniającą w zasadzie stały profil rozpuszczania leku w różnych warunkach przechowywania oraz sposobu jego wytwarzania.

Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej polegający napowlekaniu rdzeni zawierających substancję leczniczą wodną zawiesiną akrylanów i ogrzewaniu oraz nadaniu postaci leku, polega według wynalazku na tym, że przygotowuje się wodną zawiesinę plastyfikowanego polimeru akrylowego przez zmieszanie pierwszego kopolimeru estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku molowym grup amoniowych do estrów akrylowych i metakrylowych wynoszącym około 1:20 z drugim kopolimerem estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku wagowym grup amoniowych do estrów metakrylowych i akrylowych wynoszącym 1:40 z plastyfikatorem wybranym z grupy obejmującej estry kwasu cytrynowego, ftalany, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i olej rycynowy, przy czym stosunek pierwszego kopolimeru do drugiego kopolimeru utrzymuje się od około 10:90 do około 90:10, a ilość plastyfikatora utrzymuje się około 1-50% wagowych materiału powłokowego, po czym powleka się rdzenie wodną zawiesiną plastyfikowanego polimeru akrylowego do przyrostu wagi około 5-15% i utwardza się te powleczone rdzenie przez poddanie ich działaniu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego, korzystnie temperatury 45°C i kontynuuje się utwardzanie przez co najmniej 24 godziny do osiągnięcia punktu końcowego, w którym substrat osiąga profil rozpuszczania zasadniczo nie podlegający wpływom przechowywania w warunkach podwyższonej temperatury i/lub wilgotności.

Punkt końcowy dla tego preparatu oznacza się przez przechowywanie preparatu w postaci nieutwardzonej lub zasadniczo nieutwardzonej w ostrych warunkach i oznaczanie profilu rozpuszczania tego preparatu do czasu jego zasadniczego ustabilizowania się.

W oparciu o ten punkt końcowy modyfikuje się preparat w celu osiągnięcia wymaganego profilu rozpuszczania substancji leczniczej.

W sposobie według wynalazku, korzystnie sporządza się rdzenie do podawania doustnego przez naniesienie substancji leczniczej na powierzchnię dopuszczalnych w technologii farmaceutycznej perełek i sporządza się doustną formę leku przez umieszczenie w kapsułce wystarczającej ilości utwardzonych, powleczonych perełek.

171 376

W sposobie według wynalazku, korzystnie sporządzone podłoże do podawania doustnego po wprowadzeniu substancji leczniczej formułuje się w postaci tabletek.

W sposobie według wynaalzku, korzystnie powleczone rdzenie utwardza się w czasie około 24-48 godzin, a zwłaszcza w czasie około 48 godzin.

W sposobie według wynalazku substancję leczniczą wybiera się z grupy obejmującej środki przeciwhistaminowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, leki układu trawiennego, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe, rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwkaszlowe, wykrztuśne, przeciwastmatyczne, przeciwskurczowe, hormony, diuertyki, środki obniżające ciśnienie, rozszerzające oskrzela, steroidy przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciw hemoroidom, nasenne, psychotropowe, przeciwbiegunkowe, mukolityki, środki uspokajające, zmniejszające przekrwienie, przeczyszczające, środki zobojętniające kwasy, witaminy i środki pobudzające.

Korzystnie, jako substancję leczniczą stosuje się hydromorfon, oksykodon, dihydrokodeinę, kodeinę, dihydromorfinę, morfinę, buprenorfinę, sole tych związków i ich mieszaniny, a zwłaszcza teofilinę.

Jako plastyfikator korzystnie stosuje się plastyfikator wybrany z grupy obejmującej cytrynian trójetylowy, cytrynian trójbutylowy, ftalan dibutylowy, ftalan dietylowy, 1,2-propylenoglikol, glikole polietylenowe, glikol propylenowy, olej rycynowy i trójoctan gliceryny, a zwłaszcza cytrynian trójetylowy.

Stabilizowany stały preparat o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej składający się z rdzeni zawierających substancję leczniczą powleczonych wodną zawiesiną akrylanów w ilości wystarczającej do zapewnienia kontrolowanego uwalniania substancji leczniczej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, według wynalazku, zawiera rdzenie pokryte powłoką otrzymaną z wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego wytworzonego przez zmieszanie pierwszego kopolimeru estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku molowym grup amoniowych do estrów akrylowych i metakrylowych wynoszącym około 1:20 z drugim kopolimerem estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku wagowym grup amoniowych do estrów metakrylowych i akrylowych wynoszącym 1:40 z plastyfikatorem wybranym z grupy obejmującej estry kwasu cytrynowego, ftalany, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i olej rycynowy, przy czym stosunek pierwszego kopolimeru do drugiego kopolimeru wynosi od około 10:90 do około 90:10, a ilość plastyfikatora wynosi około 1-50% wagowych materiału powłokowego, po czym rdzenie powleczone są wodną zawiesiną plastyfikowanego polimeru akrylowego do przyrostu wagi około 5-15% i utwardzone przez poddanie ich działaniu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego, korzystnie temperatury 45°C, przez co najmniej 24 godziny do osiągnięcia punktu końcowego, w którym rdzenie osiągają profil rozpuszczania zasadniczo nie podlegający wpływom przechowywania w warunkach podwyższonej temperatury i/lub wilgotności.

Preparat według wynalazku jako rdzenie zawiera obojętne, dopuszczalne w technologii farmaceutycznej perełki, na które naniesiona jest substancja lecznicza, powleczone utwardzoną powłoką z wodnej zawiesiny plastyfikowanego kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylowego, korzystnie umieszczone w kapsułce w ilości pozwalającej na dostarczenie do organizmu skutecznej dawki substancji leczniczej uwalnianej w sposób kontrolowany przy zetknięciu z sokiem żołądkowo-jelitowym.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera podłoże sprasowane w tabletkę z dodatkiem lub bez dodatku nieaktywnych substancji pomocniczych.

Preparat według wynalazku zawiera rdzenie powleczone powłoką utwardzoną w czasie około 24-48 godzin, korzystnie w czasie około 48 godzin.

Preparat według wynalazku zawiera substancję leczniczą wybraną z grupy obejmującej środki przeciwhistaminowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, leki układu trawiennego, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe, rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwkaszlowe, wykrztuśne, przeciwastmatyczne, przeciwskurczowe, hormony, diuretyki, środki obniżające ciśnienie, rozszerzające oskrzela, steroidy przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciw hemoroidom, nasenne, psychotropowe, przeciwbiegunkowe, mukolityki, środki uspokajające, zmniejszające przekrwienie, przeczyszczające, środki zobojętniające kwasy, witaminy i środki pobudzające.

171 376

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera substancję leczniczą wybraną z grupy obejmującej hydromorfon, oksykodon, dihydrokodeinę, kodeinę, dihydromorfinę, morfinę, buprenorfinę, sole tych związków i ich mieszaniny, a zwłaszcza teofilinę.

Nowy preparat korzystnie zawiera plastyfikator wybrany z grupy obejmującej cytrynian trójetylowy, cytrynian trójbutylowy, ftalan dibutylowy, ftalan dietylowy, 1,2-propylenoglikol, glikole polietylenowe, glikol propylenowy, olej rycynowy i trójoctan gliceryny, a zwłaszcza cytrynian trójetylowy.

W niektórych korzystnych wykonaniach wynalazku, powłoczka o kontrolowanym uwalnianiu na podstawie polimeru akrylowego zawiera jeden lub więcej niż jeden kopolimer metakrylanu amoniowego. Kopolimery metakrylanu amoniowego są dobrze znane w technice; są one opisane w Farmakopei Holenderskiej XVII, jako całkowicie spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z niewielką ilością czwartorzędowych grup amoniowych.

Aby uzyskać preparat o kontrolowanym uwalnianiu, na ogół należy powlekać rdzenie zawierające substancje leczniczą taką ilością wodnej zawiesiny polimeru akrylowego, aby przyrost wagi wyniósł od 5 do 15%, zależnie od właściwości fizycznych substancji leczniczej i żądanej szybkości uwalniania, zawartości plastyfikatora w wodnej zawiesinie polimeru akrylowego, sposobu jego wprowadzania i innych parametrów.

Przykładem preparatu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku jest forma, z której szybkość uwalniania oznaczana in vitro, metodą łopatkową według farmakopei St. Zjedn. Am., przy szybkości 100 obrotów/minutę w 900 ml buforu wodnego (pH między 1,6 i 7,2) w temperaturze 37°C, wynosi 12,5 do 42,5% wagowych substancji leczniczej po pierwszej godzinie, od 25 do 55% wagowych po 2 godzinach, od 45 do 75% wagowych po 4 godzinach i ponad 55% wagowych substancji leczniczej po 6 godzinach. Intencją podania tego przykładu nie jest oczywiście ograniczenie w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.

W celu uzyskania żądanego profilu uwalniania danej substancji leczniczej, takiego jak podanego powyżej, należy wprowadzić dwa lub więcej amoniowych kopolimerów metakrylanowych o różnych właściwościach fizycznych. Przykładowo, wiadomo, że przez zmianę stosunku molowego czwartorzędowych grup amoniowych do obojętnych estrów akrylowych lub metakrylowych można modyfikować przepuszczalność uzyskanych powłoczek.

W korzystnym wykonaniu wynalazku, powłoczka akrylowa jest mieszaniną dwu akrylowych żywic lakowych zastosowanych w formie zawiesin wodnych, dostarczanych przez firmę Rohm Phari Eudragit® RS 30D są kopolimerami estrów akrylowych i metakrylowych o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych; stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów metakrylowych/akrylowych wynosi 1:20 dla Eudragitu® RL 30D i 1:40 dla Eudragitu® RS 30D. Ich średni ciężar cząsteczkowy wynosi około 150000. Oznaczenia kodowe

tych materiałów. Mieszaniny Eudragitów RL i RS są nierozpuszczalne w wodzie i w sokach trawiennych. Jednakże powłoczki z nich wykonane pęcznieją i są przepuszczalne w roztworach wodnych i sokach trawiennych.

Zawiesiny Eudragitu® RL i RS w sposobie według wynalazku miesza się ze sobą w żądanym stosunku w celu ostatecznego otrzymania preparatu o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzującego się żądanym profilem rozpuszczania. Takie preparaty o kontrolowanym uwalnianiu otrzymuje się przykładowo dzięki powłoczce spowalniającej zawierającej 1θ0% Eudraghu® RL; 50% Eudragitu® RL i 50% Eudragiu® RS albo 10% Eudragitu® RL i 90% Eudragitu® RS.

Profil rozpuszczania modyfikuje się nie tylko przez zmianę wzajemnych proporcji różnych laków żywic akrylowych; profil rozpuszczania ostatecznego produktu modyfikuje się również na przykład przez zwiększanie lub zmniejszanie grubości powłoczki spowalniającej uwalnianie.

W celu uzyskania żądanego kontrolowanego uwalniania substancji leczniczej, wodne zawiesiny polimerów akrylowych można stosować jako powłoczki według wynalazku w odniesieniu do tabletek, form kulistych (lub perełek), mikrokuleczek, drobnych pęcherzyków, peletek, kuleczek żywicy jono-wymiennej i innych układów zawierających drobne cząstki. Granulat,

171 376 formy kuliste łub peletki i formy podobne wytwarzane sposobem według wynalazku umieszcza się w kapsułkach lub innych dogodnych formach dawkowania.

Preparaty powłokowe powinny dawać mocną, ciągłą błonę, która jest gładka i elegancka, utrzymuje pigmenty i inne powłoczkowe substancje pomocnicze, jest nietoksyczna, obojętna i nie klei się.

Korzystne jest, aby powłoczki akrylowe stosowane w wynalazku zawierały skuteczną ilość odpowiedniego plastyfikatora, wiadomo bowiem, że zastosowanie plastyfikatora polepsza właściwości fizyczne błony. Przykładowo, użycie plastyfikatora może poprawić elastyczność błony i obniżyć temperaturę powstawania błony z zawiesiny. Plastyfikowanie żywicy akrylowej można prowadzić drogą tak zwanej plastyfikacji wewnętrznej i plastyfikacji zewnętrznej.

Plastyfikacja wewnętrzna na ogół polega na bezpośrednich modyfikacjach molekularnych polimeru podczas jego wytwarzania, np. przez kopolimeryzację, przez co zmienia się i/lub podstawia grupy funkcyjne, reguluje ilość łańcuchów bocznych albo długość polimeru. Techniki te na ogół nie są stosowane przez przygotowujących roztwory powłokowe.

Zewnętrzna plastyfikacja polega na dodaniu odpowiedniego materiału do roztworu powłokowego, dzięki czemu osiąga się wymagane zmiany we właściwościach suchej powłoczki.

Dobór odpowiedniego plastyfikatora zależy od jego powinowactwa lub siły solwatowania polimeru oraz od jego efektywności w oddziaływaniu na połączenia: polimer-polimer. Aktywność ta daje żądaną giętkość (podatność) na drodze zmniejszenia sztywności molekularnej.

W zasadzie, ilość plastyfikatora włączonego do roztworu powłoczkowego opiera się na stężeniu materiału tworzącego powłokę i wynosi np. od około 1 do około 50% wagowych tego materiału. Stężenie plastyfikatora można jednak dokładnie oznaczyć jedynie po przeprowadzeniu starannych doświadczeń z konkretnym roztworem powłokowym i sposobem jego aplikacji.

W bardziej korzystnym rozwiązaniu, do wodnej zawiesiny polimeru akrylowego włącza się około 20% plastyfikatora.

Ważnym parametrem mającym istotne znaczenie dla doboru odpowiedniego plastyfikatora jest temperatura zeszklenia (Tg) polimeru. Temperatura zeszklenia jest związana z temperaturą lub zakresem temperatur, w którym zachodzi fundamentalna zmiana we właściwościach fizycznych polimeru. Zmiana ta nie jest odbiciem zmiany stanu lecz raczej zmiany w ruchliwości makromolekularnej polimeru. Poniżej temperatury zeszklenia ruchliwości łańcucha polimeru jest bardzo ograniczona. Tak więc, jeśli temperatura zeszklenia danego polimeru jest wyższa od temperatury pokojowej, wówczas polimer ten zachowuje się jak szkło, jest twardy, me giętki i raczej kruchy. Są to właściwości nieco ograniczające w odniesieniu do błon powłoczkowych, gdyż powlekana forma leku może podlegać wielu naprężeniom zewnętrznym.

Wprowadzenie odpowiednich plastyfikatorów do matrycy polimerycznej znacznie obniża temperaturę zeszklenia, co sprawia, że w warunkach otoczenia błony powłokowe są bardziej miękkie, giętkie i często bardziej wytrzymałe, a zatem bardziej wytrzymałe na naprężenia mechaniczne.

Inną cechą odpowiednich plastyfikatorów są ich właściwości jako dobrych środków spęczniających w przypadku etylocelulozy i nierozpuszczalność w wodzie.

Nieograniczającymi przykładami plastyfikatorów odpowiednich dla polimerów akrylowych według wynalazku są estry kwasu cytrynowego, takie jak cytrynian trójetylowy E (odpowiadający Farmakopeii Holenderskiej XVI), cytrynian trójbutylowy, ftalan dibutylowy i ewentualnie 1,2-propyleno-glikol. Do innych plastyfikatorów, które okazały się właściwe dla poprawy elastyczności powłok z błon akrylowych, takich jak roztwory lakierowe Eudiragitu® RL/RS należą glikole polietylenowe, glikol propylenowy, ftalan dietylowy, olej rycynowy i trójoctan gliceryny. Dla wodnych zawiesin etylocelulozy według wynalazku szczególnie korzystnym plastyfikatorem jest cytrynian trójetylowy.

Ponadto okazało się, że dodatek małej ilości talku zmniejsza tendencję tych zawiesin wodnych do klejenia się podczas procesu wytwarzania i służy jako środek nadający połysk.

Stabilizowane preparaty o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku powoli uwalniają substancję leczniczą podczas trawienia, pod działaniem soków trawiennych. Profil kontrolowanego uwalniania tych preparatów według wynalazku można zmieniać, np. przez zmianę ilości otoczki zewnętrznej, zmianę sposobu dodawania plastyfikatora, przez zmianę ilości

171 376 plastyfikatora względem żywicy akrylowej, przez włączenie dodatkowych substancji pomocniczych i dodatków, przez zmianę sposobu wytwarzania, i innymi podobnymi sposobami.

W niniejszym wynalazku można stosować szeroki zakres substancji leczniczych. Do substancji leczniczych (to jest, środków farmaceutycznych), które można stosować w kompozycjach według wynalazku należą leki rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie. Przykładami takich substancji leczniczych są leki antyhistaminowe (np. dimenhydrinate, diphendyramine, chlorpheniramine i maleinian dexchlorpheniraminy), środki przeciwbólowe (np. aspiryna, kodeina, morfina, dihydromorfon, oksykodon i podobne), leki przeciwzapalne (np. naproxen, diclofenac, indometacyna, ibuprofen, acetaminophen, aspiryna, sulindac), leki układu trawiennego i przeciwwymiotne (np. metoclopramid), leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, meprobamat i nitrazepam) leki rozszerzające naczynia (np. nifedypina, papaweryna, diltiazem i nicardipine), leki przeciwkaszlowe i wykrztuśne (np. fosforan kodeiny), leki przeciwastmatyczne (np. teofilina), przeciwskurczowe (np. atropina, skopolamina), hormony (np. insulina, lepąrin), leki moczopędne (np. kwas etakrynowy, bendofluazide), leki obniżające ciśnienie (np. propranolol, klonidyna) leki rozszerzające oskrzela (np. albuterol), steroidy przeciwzapalne (np. hydrokortizon, triamcinolon, prednizon), antybiotyki (np. tetracyklina), środki przeciw hemoroidom, nasenne, psychotropowe, przeciwbiegunkowe, mukolityki, środki uspokajające, środki zmniejszające przekrwienie, rozwalniające, antacida, witaminy, pobudzające (w tym obniżające apetyt, takie jak fenylopropanoloamina). Powyższa lista nie jest wyłączna.

W niektórych korzystnych rozwiązaniach, jako substancję leczniczą stosuje się sole hydromorfonu, oksykodonu, dihydrokodeiny, kodeiny, hydromorfonu, dihydromorfiny, morfiny lub buprenorfmy, jak również mieszaniny powyższych związków. W innych korzystnych rozwiązaniach, substancję leczniczą stanowi teofilina.

W przypadku, kiedy zawiesinę żywicy akrylowej stosuje się do powlekania kuleczek farmaceutycznych obojętnych (nie zawierających substancji czynnej), takich jak perełki nu pariel 18/20, wówczas wytwarza się dużą ilość stabilizowanych perełek o kontrolowanym uwalnianiu i umieszcza się je w kapsułce żelatynowej, w ilości wymaganej dla wprowadzenia do organizmu efektywnej dawki uwalnianej w sposób kontrolowany w procesie trawienia, pod wpływem działania soków trawiennych. W tym rozwiązaniu, perełki powleczone substancją leczniczą wytwarza się na przykład przez rozpuszczenie tej substancji leczniczej w wodzie i następne rozpylenie wytworzonego roztworu na rdzeniach, np. na perełkach nu pariel 18/20 w aparacie Wurstera. Przed powlekaniem perełek można również dodać inne substancje pomocnicze w celu ułatwienia wiązania się hydromorfonu z perełkami i/lub w celu zabarwienia roztworu lub w podobnych celach. Przykładowo, do roztworu można dodać produkt zawierający hydroksypropylometylocelulozę lub podobny środek, z dodatkiem lub bez środka barwiącego i roztwór ten miesza się (np. około godzinę) przed rozpyleniem na perełkach. Uzyskane powlekane rdzenie, w tym przypadku perełki, można ewentualnie powlekać środkiem tworzącym barierę, oddzielającym substancję leczniczą odpowłoczki akrylowej. Przykładem takiego środka tworzącego barierę jest środek zawierający hydroksypropylometylocelulozę. Można jednak zastosować dowolny znany w technice środek tworzący błonę. Korzystne jest, jeśli środek tworzący barierę nie ma wpływu na szybkość rozpuszczania końcowego produktu.

Perełki hydromorfonu, (ewentualnie) zabezpieczone hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) powleka się następnie polimerem akrylowym. Zawiesina takiego polimeru akrylowego korzystnie zawiera również skuteczną ilość plastyfikatora, np. cytrynianu trójetylowego. W handlu znajdują się gotowe zawiesiny żywic akrylowych, takie jak różne rodzaje Ευάηι^ίη®', np. Eudragit® RS 30D i Eudragtt® RL 30D.

Poza substancją tworzącą błonę, plastyfikatorem i układem rozpuszczalników (np. wody) roztwory powłoczkowe według wynalazku korzystnie zawierają środek barwiący w celu nadania preparatowi eleganckiego wyglądu i w celu odróżnienia go. Barwnik dodaje się do roztworu substancji leczniczej zamiast lub razem z powłoczką zewnętrzną. Odpowiednimi środkami nadającymi preparatowi kolor są dwutlenek tytanu i pigmenty, takie jak pigmenty oparte na tlenku żelaza. Wprowadzenie pigmentu może jednak zwiększyć efekt spowalniający powłoczki. Można również zastosować dowolny, odpowiedni do tego celu, alternatywny sposób wprowadzenia barwnika.

171 376

Powłoczki z plastyfikowanego polimeru akrylowego nanosi się na rdzenie zawierające substancję czynną techniką rozpylania, w znanych aparatach do rozpylania. W korzystnym sposobie stosuje się powlekanie w warstwie fluidalnej metodą Wurstera. W metodzie tej prąd powietrza wdmuchiwanego od dołu unosi rdzenie susząc je, podczas jednoczesnego spryskiwania roztworem powlekającym z polimeru akrylowego. Korzystnie, nanosi się taką ilość powłoczki aby uzyskać określoną, kontrolowaną szybkość uwalniania substancji leczniczej przy zetknięciu się tego powleczonego substratu z roztworami wodnymi, np. sokiem żołądkowym, biorąc pod uwagę własności fizyczne substancji leczniczej, sposób wprowadzenia plastyfikatora i podobne czynniki.

Po nałożeniu powłoczki z żywicy akrylowej perełki można powlekać następną powłoką z materiału tworzącego błonę, takiego jak Opadry®. Powłokę tę stosuje się ewentualnie w celu znacznego zmniejszenia aglomeracji perełek.

Następnie, w celu uzyskania ustalonej szybkości uwalniania substancji leczniczej powlekane perełki utwardza się.

Tradycyjnie, utwardzanie preparatów powlekanych Eudragitem® prowadzi się (ewentualnie) w złożu fluidalnym w temperaturze 45°C w czasie 2 godzin po nałożeniu powłoki. Takie standardowe utwardzanie jest polecane przez firmę Rohm Pharma, ponieważ zachodzi ono powyżej temperatury zeszklenia Eudragitu® RS 30D plastyfikowanego cytrynianem trójetylowym w ilości 20% w przeliczeniu na stałą masę. To zalecane utwardzanie nie zapewnia ustabilizowanego profilu rozpuszczania preparatu podczas przechowywania, co jest zademonstrowane w poniższych przykładach.

Etap utwardzania według wynalazku prowadzi się przez poddanie powleczonego substratu, np. perełek, działaniu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia powleczonego preparatu i kontynuowanie tego utwardzania do czasu osiągnięcia punktu końcowego, przy którym ten powleczony preparat osiąga profil rozpuszczania zasadniczo nie podlegający wpływom warunków przechowywania w podwyższonej temperaturze i/lub wilgotności. W zasadzie, czas utwardzania wynosi około 24 godzin lub jest dłuższy a temperatura utwardzania może przykładowo wynosić około 45°C. W wynalazku wykryto ponadto, że dla uzyskania stabilnego końcowego produktu nie ma potrzeby poddawania powleczonego substratu warunkom wilgotności przewyższającym warunki występujące podczas etapu utwardzania.

Jednym z możliwych mechanizmów zmian w profilu rozpuszczania dotychczas wytwarzanych produktów utwardzanych standardowo jest ciągłe zachodzenie procesu utwardzania podczas przechowywania; produkty te mogą nigdy nie osiągnąć ustalonego punktu końcowego, przy którym występuje zasadniczo stały profil rozpuszczania. W przeciwieństwie do tego, utwardzane produkty według wynalazku zapewniają szybkość uwalniania substancji leczniczej zasadniczo nie zmieniającą się podczas przechowywania w podwyższonej temperaturze i wilgotności.

W korzystnym wykonaniu wynalazku wytwarza się stabilizowany produkt przez poddanie powleczonych rdzeni utwardzaniu w piecu w temperaturze powyżej temperatury zeszklenia plastyfikowanego polimeru akrylowego w wymaganym okresie czasu, przy czym optymalne wartości temperatury i czasu dla konkretnego preparatu ustala się eksperymentalnie.

W niektórych wykonaniach wynalazku, uzyskuje się stabilizowany produkt przez utwardzanie w piecu prowadzone w temperaturze około 45°C w czasie od około 24 do około 48 godzin. Tak więc, w niektórych rozwiązaniach może być korzystne utwardzanie produktu w czasie np. 36 godzin. W niektórych korzystnych rozwiązaniach produkt utwardza się przez około 48 godzin. Uznaje się tu również, że niektóre powlekane produkty z powłoczką o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku mogą wymagać czasu utwardzania powyżej 48 godzin, np. 60 godzin i dłuższego.

Jeśli stosuje się powłoczki o kontrolowanym uwalnianiu do powlekania tabletek to rdzeń tabletki (w tym przypadku podłoże) może zawierać składnik aktywny łącznie z dowolnym dopuszczonym w technologii farmaceutycznej obojętnym napełniaczem (rozcieńczalnikiem), nieograniczającym przykładem, którego może być sacharoza, glukoza, laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, ksylitol, fruktoza, sorbitol, ich mieszaniny i podobne substancje. Poza wymienionymi wyżej substancjami pomocniczymi, przed sprasowaniem składników rdzeni tabletek

171 376 można również dodać skuteczną ilość ogólnie dopuszczonego środka poślizgowego, takiego jak mydła wapniowe lub magnezowe. Najkorzystniejszy jest stearynian magnezowy w ilości około 0,5 do 3% wagowych stałej formy leku.

Tabletki powleczone powłoczką z żywicy akrylowej w ilości zapewniającej uzyskanie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku można wytwarzać i utwardzać w podobny sposób jaki opisano powyżej w odniesieniu do wytwarzania perełek. Dla specjalistów jest zrozumiałe, że warunki utwardzania jeśli chodzi o konkretną podwyższoną temperaturę, podwyższoną wilgotność i zakres czasu niezbędny do uzyskania stabilizowanego produktu zależą od konkretnego preparatu.

Szczegółowy opis korzystnych rozwiązań. Różne aspekty wynalazku zilustrowane są podanymi poniżej przykładami, w żaden sposób nie ograniczającymi zakresu zastrzeżeń.

Przykład I. Wytwarzanie perełek hydromorfonu

Perełki hydromorfonu wytwarza się przez rozpuszczenie chlorowodorku hydromorfonu w wodzie, dodanie środka o nazwie Opadry® Y-5-1442 o barwie jasno-różowej (jest to produkt dostarczany przez firmę Coloron, West Point, Pennsylvania, zawierający hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy i barwnik o nazwie D and C Red nr 30 dostarczany przez firmę Aluminium Lake) w ilości 20% wagowych, mieszanie w czasie około godziny i rozpylenie na perełki nu pariel 18/20 w aparacie Wurstera. Uzyskany preparat ma skład przedstawiony w poniższej tabeli 1.

Tabela 1

Składniki	Procenty wagowe	Ilość na jednostkę (mg)
Chlorowodorek hydromorfonu	5,0%	4,0 mg
Nu Panel 18/20	92,5%	74,0 mg
Opadry® Lt.Pink Y-5-1442	2,5%	2,0 mg
	100,0%	80,0 mg

Przykład II. Powłoczką spowalniająca - bez etapu utwardzania W przykładzie II, perełki hydromorfonu wytworzone według przykładu I powleka się

Eudragitem® RS 30D do 5 procentowego wzrostu wagi, jak to jest przedstawione w poniższej tabeli 2. Nie prowadzi się końcowego suszenia.

Tabela 2

Składniki	Procenty wagowe	Ilość na jednostkę (mg)
Perełki hydromorfonu	92,59	80
Eudragit® RS 30D	4,63	4
Citroflex 2 (cytrynian trójetylowy)	0,93	0,8
Talk	1,85	1,6
Woda oczyszczona		q.s.
Razem	100	86,4

Perełki hydromorfonu bada się na początkowe rozpuszczanie, a następnie przechowuje przez miesiąc w warunkach przyspieszonego starzenia (temperatura 37°C, wilgotność względna 80%). Okazuje się, że po miesiącu, perełki ulegają aglomeracji.

Próby rozpuszczania prowadzi się metodą wirującego koszyczka według farmakopei amerykańskiej, w temperaturze 37°C, przy 100 obrotach/minutę, w pierwszej godzinie w 700 mi soku żołądkowego o pH 1,2, po czym zmienia się środowisko na 900 ml płynu o pH 7,5. Próbę rozpuszczania prowadzi się umieszczając w naczyniu otwartą kapsułkę z odpowiednią wagą perełek. Wyniki przedstawione są w poniższej tabeli 3.

171 376

Tabela 3

Kapsułki o regulowanym uwalnianiu zawierające 12 mg chlorowodorku hydromorfonu Zestawienie wyników stabilności

Czas	Hydromorfon HCl	Średnia waga napełnienia (mg)	1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz	12 godz	18 godz.	24 godz
Początkowy	12,34	259,2	1,5	5,1	15,6	53,5	76,9	93,6	100,0
temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej
po miesiącu	12,42	262,6	2,1	6,1	12,6	35,1	56,2	75,1	86,1

Powyższe wyniki wskazują, że występuje znaczne spowolnienie rozpuszczania chlorowodorku hydromorfonu z perełek powlekanych, jeśli perełki te poddaje się warunkom przyspieszonego starzenia.

Przykład III. Zabezpieczenie powłoczki spowalniającej

W celu stwierdzenia, czy spowolnienie rozpuszczania perełek hydromorfonu z przykładu II jest wynikiem braku stabilności między hydromorfonem a środkiem spowalniającym, w przykładzie III sporządza się perełki Nu pariel hydromorfonu według przykładu I i powleka się je 5 procentowym roztworem hydroksypropylometylocelulozy, po czym bada się je bez warstwy środka spowalniającego. Próby rozpuszczania prowadzi się na początku i po przechowywaniu w warunkach przyspieszonego starzenia, w temperaturze 37°C, w atmosferze suchej i w temperaturze 37°C, przy wilgotności względnej 80%. Wyniki badania rozpuszczania próbek z przykładu III są przedstawione w tabeli 4, poniżej.

Tabela 4

Kapsułki o regulowanym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu Zestawienie wyników stabilności.

Czas próby	Hydromorfon HCl	Średnia waga (mg)	1 godz.	2 godz
początek	8,49	166	100,0	100,0
temperatura 37°C, atmosfera sucha
1 miesiąc	8,49	167	100,0	100,0
2 miesiące	8,49	167	100,0	100,0
temperatura 37°C, wilgotność względna 80%
1 miesiąc	8,49	167	100,0	100,0
2 miesiące	8,49	170,3	100,0	100,0

Wyniki przykładu III wskazują, że powlekane perełki nie zawierające powłoczki spowalniającej są stabilne.

W celu oznaczenia wilgotności względnej w suchych warunkach w suszarce, oznacza się wilgotność względną w napełnionym wodą eksykatorze, w suszarce o temperaturze 60°C, w sposób następujący. Na początku do plastikowego eksykatora wylewa się około 500 g oczyszczonej wody i wkłada się metalową osłonę. Na wierzchu tej osłony umieszcza się higrometr ze wskaźnikiem temperatury, zamyka się eksykator i umieszcza się go w suszarce o temperaturze 60°C i pozostawia w tych warunkach na 24 godziny. Po 24 godzinach wilgotność względna w eksykatorze wynosi 85% przy stale utrzymywanej temperaturze 60°C. Umieszczenie samego higrometru w suszarce o temperaturze 60°C, wykazało w tej temperaturze wilgotność względną 9%.

Przykład IV. Utwardzanie dotychczasowe (według literaturowych zaleceń)

W przykładzie IV, perełki hydromorfonu przygotowane według przykładu III powleka się Eudragitem ® RS do 5 procentowego wzrostu wagi. Po naniesieniu powłoczki perełki suszy się (utwardza) w temperaturze 45°C w suszarce fluidyzacyjnej przez 2 godziny. Jest to temperatura wyższa od temperatury zeszklenia Eudragitui® Rs 30D plastyfikowanego cytrynianem trójetylowym w ilości 20% stałej masy. Próby rozpuszczania prowadzi się natychmiast i po przechowywaniu w temperaturze 37°C w suchej atmosferze i w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 80%. Wyniki są przedstawione w tabeli 5, poniżej.

Wyniki tych prób wykazują, że uwalnianie hydromorfonu z perełek podlega znacznym zmianom podczas przechowywania i że zastosowany w przykładzie IV etap krótkiego utwardzania zalecany w literaturze nie rozwiązuje problemu stabilności/utwardzania.

Tabela 5

Kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu. Zestawienie wyników stabilności

Czas próby	Hydromorfon	Średnia waga mg	1 godz.	2 godz.	4 godz	8 godz.	12 godz.	18 godz.	24 godz
2 godz.+)	8,50	178,5	8,0	21,8	45,7	79,3	94,2
temperatura 37°C w suchej atmosferze
1 miesiąc	8,50	177	16,8	25,8	44,2	67,8	80,8
2 miesiące	8,39	174	24,6	40,8	61,8	83,4	94,0	100,0
temperatura 37°C wilgotność względna 80%
1 miesiąc	8,50	174	48,8	60,1	80,7	94,0	100,0
2 miesiące	8,55	178	53,6	76,3	90,7	98,2	100,0

^początkowe rozpuszczanie po utwardzaniu

Przykłady V-VI. Zabezpieczenie powłoczki spowalniającej

W przykładzie V, perełki powleczone Eudragitem®, wytworzone według przykładu IV, powleka się zewnętrznie 5 procentowym roztworem hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) w celu zabezpieczenia powłoczki spowalniającej przed wpływem środowiska. Próby rozpuszczania prowadzi się natychmiast, po przechowywaniu w temperaturze pokojowej w czasie 3 miesięcy i po przechowywaniu w temperaturze 37°C w suchej atmosferze i w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 80%. Wyniki są przedstawione w tabeli 6, poniżej.

W przykładzie VI, perełki powlekane Eudragitem®, wytworzone według przykładu IV, ale nie utwardzane, powleka się 5% HPMC w celu ochrony powłoczki spowalniającej uwalnianie przed wpływem środowiska. Próby rozpuszczania prowadzi się natychmiast i po przechowywaniu w temperaturze 37°C w suchej atmosferze i w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 80%. Wyniki są przedstawione w tabeli 7, poniżej.

Tabela 6

Kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu Zestawienie wyników stabilności

Czas próby	Hydromorfon HC1	Średnia waga (mg)	1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz.	18 godz	24 godz.
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
początek	8,29	180,5	6,9	17,2	37,5	65,8	80,2	100,0
temperatura pokojowa
3 miesiące	8,42	178,3	9,4	17,9	63,1	81,6	91,8	97,2
temperatura 37°C, atmosfera sucha
1 miesiąc	8,29	182	6,4	12,5	28,6	63,9	85,7	100,0

171 376 ciąg dalszy tabeli

-	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2 miesiące	8,56	175	8,1	15,4	31,3	61,9	78,5	89,4
3 miesiące	8,30	177	6,8	14.2	30 3	61,4	77,8	89,8
temperatura 37°C, wilgotność względna 90%
1 miesiąc	8,29	186,7	7,9	15,7	34,8	68,4	88,0	100,0
2 miesiące	8,41	182	9,7	17,6	35 2	66,0	83,2	94,7
3 miesiące	8,78	181,7	6,4	12,2	28,2	59,7	77,3	88,4

Tabela 7

Kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu Zestawienie wyników stabilności

Czas	Hydromorfon HCl	Średnia waga mg	1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz	12 godz.	18 godz	24 godz
początek	8,29	178,3	10,7	10,5	34,0	68,3	85,1
temperatura pokojowa
3 miesiące	8,32	177	5,5	10,5	21,5	57,3	77,9	92,5
tempeiatura 37°C, atmosfera sucha
1 miesiąc	8,28	178	1,4	2,4	6,2	27,3	61,8
2 miesiące	8,39	177	2,0	6,3	12,6	38,5	70,2	84,6
3 miesiące	8,20	172	1,1	4,1	8,8	30,3	61,2	84,6
temperatura 37°C, wilgotność względna 90%
1 miesiąc	8,28	176,7	2,3	4,0	9,3	32,7	61,4
2 miesiące	8,70	179	2,6	6,5	11,1	35,2	66,6	90,1
3 miesiące	8,26	177	1,3	4,1	9,3	30,4	62,3	87,7

Jak wynika z danych przedstawionych w tabelach 6 i 7, zewnętrzna powłoczka HPMC nie stabilizuje produktów wytworzonych według przykładów V i VI, poza ochroną przed aglomeracją kuleczek (zwłaszcza kuleczek powleczonych Eudragitem®) w warunkach przyspieszonego starzenia. Jednakże, na podstawie tych wyników wysunięto hipotezę, że pomimo tego, iż szybkość rozpuszczania zmienia się w warunkach przyspieszonego starzenia, to punkt końcowy utwardzania można osiągnąć zarówno w suchej atmosferze jak i w warunkach wilgotnych w temperaturze 37°C.

Przykłady VII-IX. Optymalizacja utwardzania i substancje pomocnicze do powłoczki spowalniającej.

Wyniki uzyskane w przykładach II-VII wskazują, że rozpuszczanie z perełek powleczonych środkiem spowalniającym uwalnianie wydaje się spadać do punktu końcowego i nie dalej. Jednakże szybkości rozpuszczania uzyskane w punkcie końcowym są zbyt wolne.

Ponieważ w tych preparatach hydromorfon był chroniony przed wpływem środowiska, przyjęto hipotezę, że poddanie warunkom przyspieszonego starzenia (np. temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej) ma wpływ na dalsze utwardzanie warstwy spowalniającej. Przeprowadzono zatem dodatkowe próby w celu określenia warunków wymaganych podczas procesu wytwarzania, w których zachodzi utwardzanie produktu z osiągnięciem końcowego punktu rozpuszczania.

W celu uzyskania preparatu o bardziej odpowiedniej krzywej rozpuszczania, zamiast zmniejszania zawartości powłoczki do poniżej 5% wzrostu wagi, włączono do powłoczki spowolniającej bardziej rozpuszczalny Eudragit® RL (ester metakrylowy/czwartorzędowe grupy amoniowe 1:20).

171 376

W przykładach VH-IX, perełki hydromorfonu sporządza się według przykładu V. W przykładzie VII powłoczka spowalniająca składa się ze 100 procent Eudragitu® Rl. W przykładzie VIII, powłoczka spowalniająca składa się z 50% Eudragitu® RL i 50% Eudragitu® RS. W przykładzie IX natomiast, powłoczka spowolniająca składa się z 10% Eudraigitu® RL i 90% Eudragitu® RS. W każdym z przykładów VII do IX powlekanie prowadzi się do całkowitego 5 procentowego wzrostu wagi.

Każdą z chronionych hydroksypropylometylocelulozą powłoczek z przykładów VII do IX utwardza się przez 1,2, 6, 8, 12 i 21 dni w temperaturze 45°C w suchej atmosferze i prowadzi się próby rozpuszczania jak w przykładzie II. Jedynie w przykładzie IX uzyskuje się pożądany profil rozpuszczania i utwardzanie kończy się już po pierwszym dniu. Próby rozpuszczania produktów z przykładów VII i VIII wykazują, że obydwa te produkty są preparatami o natychmiastowym uwalnianiu; ilość i rodzaj środka spowalniającego nie są wystarczające do zapobieżenia natychmiastowemu uwalnianiu leku (co oznacza, że po godzinie uwalnia się około 100% leku) nawet po utwardzaniu tych preparatów. Próbki z przykładu IX bada się dalej przez przechowywanie w warunkach przyspieszonego starzenia w sposób następujący: Po utwardzeniu przez 21 dni, próbki z przykładu IX umieszcza się w piecu, w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 80% i po 7 i 30 dniach prowadzi się próby rozpuszczania w sposób podany w przykładzie Π. Reprezentatywne profile rozpuszczania dla próbek z przykładu IX (Średnie wyniki dla trzech próbek) są podane w tabeli 8, poniżej.

Wyniki prób przedstawione w tej tabeli dowodzą, że profil rozpuszczania po miesiącu nie wykazuje spadku w porównaniu z utwardzoną próbką badaną na początku, nawet w przypadku próbek przechowywanych w warunkach przyspieszonego starzenia. Tak więc, po utwardzaniu przez 24 godziny w temperaturze 45°C, powłoczki metakrylanowe o kontrolowanym uwalnianiu są w zasadzie ustabilizowane.

Tabela 8

Perełki zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu, (e) powleczone Eudragitem MD CR w ilości 5%

Czas utwardzania	Waga /mg/	Procent rozpuszczonego chlorowodorku hydromorfonu
1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz.	18 godz.	24 godz
początek (średnia)	191	16,6	53,1	69,3	86,7	95,6	99,3	100,0
1 dzień (średnia)	190,7	7,1	33,1	66,6	87,3	99,5	97,9	99,0
2 dni (średnia)	190,7	7,4	35,0	67,0	87,4	95,1	98,4	99,2
7 dni (średnia)	190,7	8,0	36,3	67,7	86,6	93,3	96,8	98,4
10 dni (średnia)	191,3	7,2	36,5	68,9	88,5	94,8	98,0	99,5
21 dni (średnia)	191	6,9	36,1	66,9	86,2-	92,7	99,8	99,0
30 dni (średnia)	190,3	5,83	31,9	65,2	82,7	90,4	96,3	96,7
Warunki i czas przechowywania: temperatura 30°C, 80% wilgotności względnej
7 dni (średnia)	190,7	5,9	25,1	62,7	84,6	92,6	97,6	99,5
30 dni (średnia)	190,3	5,8	31,9	65,2	82,7	90,4	96,3	96,9

Przykłady X-XII. Optymalizacja grubości powłoczki spowalniającej W przykładach X do XII prowadzi się dodatkowe badania mające na celu określenie optymalnej wagi polimeru metakrylanowego pozwalającej na uzyskanie żądanego profilu uwalniania oraz oznaczenia odtwarzalności i skuteczności 48 godzinnego etapu utwardzania w temperaturze 45°C w suchej atmosferze. Wytwarza się trzy szarże o różnej zawartości metakrylanu i utwardza się je w temperaturze 45°C w suchym piecu.

W przykładzie X wytwarza się perełki hydromorfonu według przykładu III. Wyniki są podane w tabeli 9, poniżej.

171 376

Tabela 9

Perełki chlorowodorku hydromorfonu MD

Składniki	Procent (wagowo)	Ilość/jednostka (mg)
Hydromorfon HCl	4,75	4
Nu panel Pa 18/20	87,89	74
Opadry Lt Pink Y-5-1442	2,38	2
Opadry Lt Pink Y-5-1442	4,99	4,2
Razem	100%	84,2

Perełki hydromorfonu przetwarza się dalej według przykładu V. W przykładzie V jako powłoczkę spowalniającą stosuje się mieszaninę Eudragitu® RS i Eudragitu® rL w stosunku 90 do 10 (powłoka stanowi 5% wagowych). Skład preparatu wytworzonego w przykładzie X jest podany w tabeli 10.

Tabela 10

Perełki o spowolnionym uwalnianiu MD chlorowodorku hydromorfonu z 5% Eudragitu

Składniki	Procenty wagowe	Ilość/jednostka mg
Perełki hydromorfonu	87,96%	84,2 mg
Eudragit® RS 30D (90%)	3,97%	3,8 mg
Eudragit® RL 30D (10%)	0,42%	0,4 mg
TEC (20% Eudragitu® RS i RL)	0,88	0,84 mg
Talk (40% RS i RL)	1,75%	1,68%
Woda oczyszczona		qs
Opadry Lt Pink Y-5-1442	5,01%	4,8
Razem	100%	95,72 mg

W przykładach XI i XII przygotowuje się preparaty podobnie jak w przykładzie X. W przykładzie XI powłoczkę spowalniającą przygotowuje się z mieszaniny Eudragitu® RS i Eudragitu® RL w stosunku 90:10. Powłoczka ta stanowi 8% wagi. W przykładzie XII powłoczkę spowalniającą stanowi również mieszanina Eudragitu® RS i Eudragitu® RL w stosunku 90:10; stanowi ona 12% wagowych. Składy preparatów wytwarzanych w przykładach XI są podane w tabelach odpowiednio 11 i 12.

Tabela 11

Kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu MD z hydromorfonem HCl powlekane ilością 8% Eudragitu®

Składniki	Procenty wagowe	Ilość/jednostka (mg)
Perełki hydromorfonu	84,2%	84,2
Eudragit® RS 30D (90%)	6,07%	6,07
Eudragit® RL 30D (10%)	0,67%	0,67
TEC (20% RS i RL)	1,35%	1,35
Talk (40% RS i RL)	2,70%	2,70
Woda oczyszczona	qs.
Opadry Lt Pink Y-5-1442	5,0%	5,0
Razem	99,99%	99,99

171 376

Tabela 12

Kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu MD • (jj) z hydromoi fonem HCl powlekane ilością 12% Eudragitu

Składniki	Procenty wagowe	Ilość/jednostka (mg)
Perełki hydromorfonu	79,69%	84,2
Eudragit® RS 30D (90%)	8,61%	9,1
Eudragit® RL30D(10%)	0,95%	1,0
TEC (20% RS i RL)	1,91%	2,02
Talk (40% RS i RL)	3,82%	4,04
Woda oczyszczona		q.s.
Opadry Lt PinkY-5-1442	5,02%	5,3
Razem	100%	105,66

Każdy preparat wytworzony w przykładach X do XI utwardza się na tacach wyłożonych papierem w piecu o temperaturze 45°C w czasie 2 dni po nałożeniu powłoczki o kontrolowanym uwalnianiu z Eudragitu® i powłoczki zewnętrznej z hydroksypropylometylocelulozy (5%). Następnie prowadzi się badania rozpuszczania tych preparatów.

Początkowe profile uwalniania (po utwardzaniu) preparatu z przykładu X wykazują podobieństwo do produktów z przykładu IX (produkty z obydwu przykładów mają powłoczkę zewnętrzną z Eudragitu® stanowiącą 5% wagowych). Po utwardzaniu w czasie 2 dni próbki z przykładu X poddaje się dalszym badaniom w temperaturze pokojowej i w warunkach przyspieszonego starzenia w temperaturze 37°C w wilgotności względnej 80%, w temperaturze 37°C w suchej atmosferze i w 50°C w suchej atmosferze. Reprezentatywne profile uwalniania próbek z przykładu X (średnie wyniki z trzech próbek) są podane w tabeli 13, poniżej:

Tabela 13

Kapsułki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu, powleczone Eudragitem w ilości 5%

Czas	Waga (mg)	Procent rozpuszczonego chlorowodorku hydromorfonu po
1 godz	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz.	18 godz	24 godz
2 dni (początkowe rozpuszczanie po utwardzaniu)
(średnia)	191,3	6,3	36,2	69,3	87,8	97,3	100,0
temperatura pokojowa
1 miesiąc (średnia)	191,1	6,0	30,8	63,1	83,4	91,8	96,3	97,9
temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej
1 miesiąc średnia)	191,6	6,9	28,5	63,2	84,5	91,5	95,6	97,8
2 miesiące (średnia)	194,3	11,4	35,6	70,7	90,5	96,8	100
temperatura 37°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	192,0	11,4	35,1	68,6	87,9	94,5	98,9	100
temperatura 50°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	191,4	11,1	41,4	70,6	90,4	96,5	100
Porównanie z próbkami z przykładu IX (profile rozpuszczania po jednym i dwu dniach)
1 dzień (średnia)	190,7	7,1	33,1	66,6	87,3	99,5	97,9	99,0
2 dni (średnia)	190,7	7,4	35,0	67,0	87,4	95,1	98,4	99,2

Wyniki rozpuszczania próbek z przykładu X wskazują na to, że jakkolwiek nie wykonano oznaczenia profilu rozpuszczania po jednym dniu utwardzania, to wyniki uzyskane po 2 dniach

171 376 utwardzania były zasadniczo podobne do wyników po 1 i2 dniach utwardzania w przykładzie IX. Przypuszcza się więc, że produkt otrzymany w przykładzie X jest również trwały po jednym dniu utwardzania.

Po utwardzaniu przez dwa dni próbki z przykładu XI analizuje się na szybkość rozpuszczania i następnie poddaje warunkom przyspieszonego starzenia w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 80% w czasie jednego miesiąca. Reprezentatywne początkowe profile rozpuszczania (średnie wyniki dla trzech próbek) są podane w tabeli 14.

Z przedstawionych w tej tabeli wyników rozpuszczania próbek z przykładu XI, wnioskuje się, że wyniki uzyskane po dwudniowym utwardzania są zasadniczo podobne do wyników otrzymanych w warunkach przyspieszonego starzenia w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 80%. Ponadto, próby rozpuszczania wykonane w przykładzie XI wykazują niższe szybkości uwalniania hydromorfonu, co było do przewidzenia biorąc pod uwagę grubszą powłoczkę spowalniającą uwalnianie.

Po dwudniowym utwardzaniu próbki z przykładu XII analizuje się na szybkość rozpuszczania i następnie poddaje dalszym badaniom po przechowywaniu przez miesiąc w temperaturze pokojowej i w warunkach przyspieszonego starzenia w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 80%, następnie w temperaturze 37°C, w suchej atmosferze i w końcu w temperaturze 50°C w suchej atmosferze. Reprezentatywne profile rozpuszczania (średnie wyniki dla trzech próbek) dla próbek z przykładu XII są podane w tabeli 15.

Na podstawie wyników rozpuszczania przedstawionych dla próbek z przykładu XII można wnioskować, że szybkości uwalniania hydromorfonu z próbek z przykładu XII są niższe w porównaniu do cieńszych powłoczek spowalniających z przykładów X i XI, co przewidywano.

Ogólne wyniki uzyskane po dwudniowym utwardzaniu są zasadniczo podobne do wyników uzyskanych w warunkach przyspieszonego starzenia w temperaturze 37°C i przy wilgotności względnej 80%, za wyjątkiem procentu rozpuszczonego leku w ósmej i dwunastej godzinie. Wyniki te mogą wskazywać, że przy dużym obciążeniu powłoczką spowalniającą potrzebne jest utwardzanie tej powłoczki przez dłuższy okres czasu dla uzyskania stabilizowanego preparatu.

Tabela 14

Kapsułki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu, powleczone Eudragitem w ilości 8%

Czas	Waga (mg)	Procent rozpuszczonego chlorowodorku hydromorfonu po
1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz	18 godz	24 godz
2 dni (początkowe rozpuszczanie po utwardzaniu)
(średnia)	201,3	0,8	3,3	40,0	78,4	90,7	97,5	99,9
temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej
1 miesiąc (średnia)	7,3	8,6	34,1	72,8	85,5	93,2	97,2

Tabela 15

Kapsułki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 8 mg chlorowodorku hydromorfonu, powleczone Eudragitem w ilości 12%

Czas	Waga (mg)	Procent rozpuszczonego chlorowodorku hydromorfonu po
1 godz.	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz.	18 godz.	24 godz.
1	2	3	4	5	6	7	8	9
2 dni (początkowe rozpuszczanie po utwardzaniu)
(średnia)	215,3	0,8	3,1	9,3	70,9	90,4	100,8	104,8
temperatura pokojowa
1 miesiąc (średnia)	210,8	0	1,8	4,6	62,9	84,3	96,1	99,8
temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej
1 miesiąc (średnia)	213,8	2,2	4,8	7,2	50,8	74,3	87,3	93,3

171 376

ciąg aalszy tabeli 1	2	3	4	5	6	7	8	9
temperatura 37°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	210,4	0,8	2,2	6,9	59,7	82,2	96,3	100
temperatura 50°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	207,3	1,6	1,5	3,3	51,5	76,2	90,9	97,4

Przykład XIII. Powlekane perełki siarczanu morfiny

W przykładzie XIII, etap utwardzania według wynalazku stosuje się w stosunku do formy leku zawierającej siarczan morfiny jako substancję leczniczą.

Zawiesinę siarczanu morfiny i hydroksypropylometylocelulozy (Opadry® Clear Y-57095) nanosi się na perełki nu pariel o wielkości 1,00/0,84 mm w suszarce fluidyzacyjnej z wkładką Wurstera przy temperaturze wlotu powietrza 60°C. Po nałożeniu leku nanosi się zawiesinę błonotwórczą na podstawie hydroksypropylometylocelulozy o nazwie Opadry® Lavender YS-1-4729 jako powłoczkę ochronną do 5 procentowego wzrostu wagi.

Po zakończeniu procesu powlekania perełki siarczanu morfiny powleka się następnie powłoczką spowalniającą uwalnianie złożoną z mieszaniny Eudragitu® RS 30D i Eudragitu® RL 30D w stosunku 90:10 do 5 procentowego wzrostu wagi. Nakładanie tej mieszaniny Eudragitu® RS 30D i Eudragitu® RL 30D łącznie z talkiem (środek zapobiegający zlepianiu) i cytrynianem trójetylowym (plastyfikator) prowadzi się przy temperaturze wlotu powietrza 35°C w aparacie Wurstera.

Po zakończeniu nanoszenia powłoczki spowalniającej na perełki siarczanu morfiny nanosi się końcową powłoczkę zewnętrzną Opadiy® Lavender YS-1-4729 do 5 procentowego przyrostu wagi.

Po zakończeniu procesu powlekania, perełki siarczanu morfiny utwardza się na tacach wyłożonych papierem, w piecu o temperaturze 45°C, w czasie 2 dni. Po utwardzeniu, perełkami tymi napełnia się kapsułki żelatynowe do zawartości 30 mg siarczanu morfiny. Ostateczny skład jest podany w tabeli 16.

Tabela 16

Etap wytwarzania	Składnik	Mg/kapsułka
Nanoszenie leku	Siarczan morfiny Nu pand PG 18/20 Opadry Clear Y-5-7095	30.0 mg 255,0 mg 15,0 mg
Pierwsza powłoczka	Opadry Lavender YS-1-4729	15,8 mg
Powłoczka spowalniająca	Eudragit® RS 30D Eudragit® RL 30D Cytrynian trójetylowy Talk	14,2 mg 1,6 mg 3.2 mg 6.3 mg
Powłoczka końcowa	Opadry Lavender YS-1-4729	18,0 mg
	Razem	359,1 mg

Następnie prowadzi się próby oznaczenia stabilności profilu rozpuszczalności preparatu wytworzonego w przykładzie XIII po wyżej opisanym etapie utwardzania; w warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej; w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 80%;

171 376 następnie w temperaturze 37°C, w suchej atmosferze i w końcu w temperaturze 50°C w suchej atmosferze, po miesiącu i po dwu miesiącach. Wyniki przedstawione są w tabeli 17.

Tabela 17

Kapsułki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 30 mg siarczanu morfiny z powłoczką z Eudragitu w ilości 5%

Czas	Waga (mg)		Procent rozpuszczonego siarczanu morfiny po
1 godz	2 godz.	4 godz.	8 godz.	12 godz	18 godz	24 godz
2 dni (początkowe rozpuszczanie po utwardzaniu)
(średnia)	0,0	43,5	74,9	-	91,8	95,3	99,8	100
temperatura pokojowa
1 miesiąc (średnia)	0,0	36,9	73,8	86,9	92,2	96,5	99,9	100
2 miesiące (średnia)	2,0	37	72	82	88	92	96	99
temperatura 37°C, 80% wilgotności względnej
1 miesiąc (średnia)	0,0	28,4	70,3	84,8	92,1	97,7	100
2 miesiące (średnia)	1,9	30,1	68,4	79,9	87,0	93,5	95,6	97,8
temperatura 37°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	0,0	32,0	72,5	86,0	93,2	97,3	100
2 miesiące (średnia)	0,9	26,4	67,5	78,8	88,6	94,0	98,0	99,5
temperatura 50°C, sucha atmosfera
1 miesiąc (średnia)	0,0	37,7	74,1	89,3	93,7	98,5	100
2 miesiące (średnia)	2,0	33,0	74	85	94	98	100

Wyniki przedstawione w tabeli 17 świadczą o tym, że proces utwardzania stabilizuje profil rozpuszczania siarczanu morfiny na poziomie punktu końcowego rozpuszczania, który pozostaje zasadniczo stały, nawet, jeśli próbki poddaje się warunkom przyspieszonego starzenia.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania stabilizowanego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej polegający napowlekaniu rdzeni zawierających substancję leczniczą wodną zawiesiną akrylanów i ogrzewaniu oraz nadaniu postaci leku, znamienny tym, że przygotowuje się wodną zawiesinę plastyfikowanego polimeru akrylowego przez zmieszanie pierwszego kopolimeru estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku molowym grup amoniowych do estrów akrylowych i metakrylowych wynoszącym około 1:20 z drugim kopolimerem estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku wagowym grup amoniowych do estrów metakrylowych i akrylowych wynoszącym 1:40 z plastyfikatorem wybranym z grupy obejmującej estry kwasu cytrynowego, ftalany, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i olej rycynowy, przy czym stosunek pierwszego kopolimeru do drugiego kopolimeru utrzymuje się od około 10:90 do około 90:10, a ilość plastyfikatora utrzymuje się około 1-50% wagowych materiału powłokowego, po czym powleka się rdzenie wodną zawiesiną plastyfikowanego polimeru akrylowego do przyrostu wagi około 5-15% i utwardza się te powleczone rdzenie przez poddanie ich działaniu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego, korzystnie temperatury 45°C i kontynuuje się utwardzanie przez co najmniej 24 godziny do osiągnięcia punktu końcowego, w którym rdzenie osiągają profil rozpuszczania zasadniczo nie podlegającym wpływom przechowywania w warunkach podwyższonej temperatury i/lub wilgotności.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto punkt końcowy dla tego preparatu oznacza się przez przechowywanie preparatu w postaci nieutwardzonej lub zasadniczo nieutwardzonej w ostrych warunkach i oznaczanie profilu rozpuszczania tego preparatu do czasu jego zasadniczego ustabilizowania się.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w oparciu o ten punkt końcowy modyfikuje się preparat w celu osiągnięcia wymaganego profilu rozpuszczania substancji leczniczej.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sporządza się rdzenie do podawania doustnego przez naniesienie substancji leczniczej na powierzchnię dopuszczalnych w technologii farmaceutycznej perełek i sporządza się doustną formę leku przez umieszczenie w kapsułce wystarczającej ilości utwardzonych, powleczonych perełek.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sporządzone podłoże do podawania doustnego po wprowadzeniu substancji leczniczej formułuje się w postaci tabletek.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że powleczone rdzenie utwardza się w czasie około 24-48 godzin.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że powleczone rdzenie utwardza się w czasie około 48 godzin.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancję leczniczą wybiera się z grupy obejmującej środki przeciwhistaminowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, leki układu trawiennego, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe, rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwkaszlowe, wykrztuśne, przeciwastmatyczne, przeciwskurczowe, hormony, diuretyki, środki obniżające ciśnienie, rozszerzające oskrzela, steroidy przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciw hemoroidom, nasenne, psychotropowe, przeciwbiegunkowe, mukolityki, środki uspokajające, zmniejszające przekrwienie, przeczyszczające, środki zobojętniające kwasy, witaminy i środki pobudzające.

   171 376
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję leczniczą stosuje się hydromorfon, oksykodon, dihydrokodeinę, kodeinę, dihydromorfinę, morfinę, buprenorfinę, sole tych związków i ich mieszaniny.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję leczniczą stosuje się teofilinę.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się plastyfikator wybrany z grupy obejmującej cytrynian trójetylowy, cytrynian trójbutylowy, ftalan dibutylowy, ftalan dietylowy, 1,2-propylenoglikol, glikole polietylenowe, glikol propylenowy, olej rycynowy i trójoctan gliceryny.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się cytrynian trójetylowy.
13. 13. Stabilizowany preparat o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej składający się z rdzeni zawierających substancję leczniczą powleczonych wodną zawiesiną akrylanów w ilości wystarczającej do zapewnienia kontrolowanego uwalniania substancji leczniczej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, znamienny tym, że zawiera rdzenie pokryte powłoką otrzymaną z wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego wytworzonego przez zmieszanie pierwszego kopolimeru estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku molowym grup amoniowych do estrów akrylowych i metakrylowych wynoszącym około 1:20 z drugim kopolimerem estru kwasu akrylowego i metakrylowego o stosunku wagowym grup amoniowych do estrów metakrylowych i akrylowych wynoszącym 1:40 z plastyfikatorem wybranym z grupy obejmującej estry kwasu cytrynowego, ftalany, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i olej rycynowy, przy czym stosunek pierwszego kopolimeru do drugiego kopolimeru wynosi od około 10:90 do około 90:10, a ilość plastyfikatora wynosi około 1-50% wagowych materiału powłokowego, po czym substrat powleczony jest wodną zawiesiną plastyfikowanego polimehi akrylowego do przyrostu wagi około 5-15% i utwardzony przez poddanie go działaniu temperatury wyższej od temperatury zeszklenia wodnej zawiesiny plastyfikowanego polimeru akrylowego, korzystnie temperatury 45°C, przez co najmniej 24 godziny do osiągnięcia punktu końcowego, w którym rdzenie osiągają profil rozpuszczania zasadniczo nie podlegający wpływom przechowywania w warunkach podwyższonej temperatury i/lub wilgotności.
14. 14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rdzenie zawiera obojętne, dopuszczalne w technologii farmaceutycznej perełki, na które naniesionajest substancja lecznicza, powleczona utwardzoną powłoką z wodnej zawiesiny plastyfikowanego kopolimeru kwasu akrylowego i metakrylowego, umieszczone w kapsułce w ilości pozwalającej na dostarczenie do organizmu skutecznej dawki substancji leczniczej uwalnianej w sposób kontrolowany przy zetknięciu z sokiem żołądkowo-jelitowym.
15. 15. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera podłoże sprasowane w tabletkę z dodatkiem lub bez dodatku nieaktywnych substancji pomocniczych.
16. 16. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera rdzenie powleczone powłoką utwardzoną w czasie około 24-48 godzin.
17. 17. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera rdzenie powleczone powłoką utwardzoną w czasie około 48 godzin.
18. 18. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera substancję leczniczą wybraną z grupy obejmującej środki przeciwhistaminowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, leki układu trawiennego, przeciwwymiotne, przeciwdrgawkowe, rozszerzające naczynia krwionośne, przeciwkaszlowe, wykrztuśne, przeciwastmatyczne, przeciwskurczowe, hormony, diuretyki, środki obniżające ciśnienie, rozszerzające oskrzela, steroidy przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciw hemoroidom, nasenne, psychotropowe, przeciwbiegunkowe, mukolityki, środki uspokajające, zmniejszające przekrwienie, przeczyszczające, środki zobojętniające kwasy, witaminy i środki pobudzające.
19. 19. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera substancję leczniczą wybraną z grupy obejmującej hydromorfon, oksykodon, dihydrokodeinę, kodeinę, dihydromorfinę, morfinę, buprenorfinę, sole tych związków i ich mieszaniny.
20. 20. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że jako substancję leczniczą zawiera teofilinę.

    171 376
21. 21. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera plastyfikator wybrany z grupy obejmującej cytrynian trójetylowy, cytrynian trójbutylowy, ftalan dibutylowy, ftalan dietylowy, 1,2-propylenoglikol, glikole polietylenowe, glikol propylenowy, olej rycynowy i trójoctan gliceryny.
22. 22. Preparat według zastrz. 21, znamienny tym, że jako plastyfikator zawiera cytrynian trójetylowy.