NO303481B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av virkestoffholdige liposomsuspensjoner og anvendelse derav - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av virkestoffholdige liposomsuspensjoner og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO303481B1 NO303481B1 NO915012A NO915012A NO303481B1 NO 303481 B1 NO303481 B1 NO 303481B1 NO 915012 A NO915012 A NO 915012A NO 915012 A NO915012 A NO 915012A NO 303481 B1 NO303481 B1 NO 303481B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- liposome
- aqueous phase
- lipid
- suspensions
- liposome suspensions
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 7
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 5
- -1 ether phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYRFAXZAQJEHP-NMFLDQOASA-N 3-[(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7-acetylsulfanyl-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](CCC(O)=O)(O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](SC(=O)C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 MLYRFAXZAQJEHP-NMFLDQOASA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- ZTSOTOVRBJGHCE-HRBVQNPCSA-N C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)Br)C2)=C3C2=CNC3=C1 Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)Br)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZTSOTOVRBJGHCE-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Mn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 XJJWWOUJWDTXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(3-ethoxycarbonyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)OCC)C(I)=CC=2I)I)=C1I HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N mespirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@@H]3[C@]1(C)CC[C@@H]1[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]31)SC(=O)C)CC(=O)O2 CPHJTSJQUQZOLJ-ISIDMKFXSA-N 0.000 description 1
- 229950008481 mespirenone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J sodium;gadolinium(3+);2-[4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound [Na+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 VIFBVOSDYUIKIK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av virkestoffholdige vandige liposomsuspensjoner som ikke inneholder base, fra en oppløsning av en liposomdannende substans eller substansblanding i en lavere alkohol med høyst 3 karbonatomer og en vandig fase, hvor virkestoffet eller virkestoffblandingen oppløses eller oppslemmes i lipidoppløs-ning og/eller den vandige fase, hvilken fremgangsmåte er sær-preget ved at den vandige fase innføres i den alkoholiske opp-løsning under blanding, den lavere alkohol fjernes ved vakuumdestillasjon og liposomsuspensjonen eventuelt frysetørres.
Det er kjent liposomer i kuleformede eller elipsoide lipidblærer som lukker seg, og som inneslutter en vandig fase. Alt etter antallet av de tilstedeværende lipiddobbeltsjikt skiller man mellom store og små unilamellære liposomer (LUV og SUV) av multilamellære liposomer (MLV).
De første liposomer ble fremstilt ved dispergering av lipidfilmer i vandige faser. De derved oppnådde MLV-dispersjoner kunne overføres til SUV ved bruk av egnede homogenise-ringsprosesser, som f.eks. ultralydbehandling eller høy-trykkshomogenisering. MLV og SUV oppviser imidlertid bare små inneslutningsvolumer (volumer innesluttet vandig fase (liter pr. mol lipid), slik at de ikke er egnet for effektiv inneslutting av hydrofile substanser.
LUV oppviser derimot et tydelig øket inneslut-ningsvolum og dermed en høyere inneslutningskapasitet (% av det innførte legemiddel).
De hittil vanligste fremgangsmåter for fremstilling av LUV kan sammenfattes under betegnelsen "oppløsningsmiddel-fordampning".
Den formodentlig mest kjente og med hensyn til den oppnådde inneslutting beste fremgangsmåte er REV-metoden (re-versert- f ase- fordampning ) ifølge Papahadjopoulos (US patent-skrift nr. 4.235.871). Ved denne blir lipidet, henholdsvis lipidblandingen, først oppløst i et med vann ikke blandbart eter eller kloroform). Etter tilsetning til den legemiddel-holdige vandige fase overføres blandingen til en vann-i-olje-emulsjon ved ultralydbehandling. Fra denne fjernes så oppløs-ningsmidlet i en rotasjonsinndamper, hvorved det først dannes en gel, som ved økning av vakuumet eller ved tilsetning av vann omdannes til en liposomsuspensjon.
I motsetning hertil blir, i henhold til den av Deamer og Bangham innførte "eterinjeksjonsmetode" [Biochim. Biophys. Acta, 443 (1976) 629-634], det likeledes i dietyleter oppløste lipid injisert inn i en varm vandig oppløsning (50-60°C) under et undertrykk. Liposomer som fås etter filtrering gjennom et 1,2 pm filter er heterogene og har en størrelse på mellom 150 og 250 nm.
Det ved disse metoder benyttede oppløsningsmiddel er ugunstig av toksikologiske og sikkerhetsmessige årsaker.
Dersom man imidlertid ved en av "eterinjeksjons-metodene" i henhold til de ovenfor omtalte fremgangsmåter an-vender etanol som oppløsningsmiddel, resulterer dette i sterkt fortynnede SUV-dispersjoner, som oppkonsentreres ved ultrafiltrering [Biochim. Biophys. Acta, 298 (1973) 1015-1019]. Den midlere størrelse av de derved oppnådde liposomer er klart mindre enn 50 nm, og MLV-andelen angis å være på 6%.
En utformning av denne fremgangsmåte er beskrevet i EP-A 0 253 619. Ved denne fremgangsmåte blir f.eks. en etanolisk lipid- eller legemiddeloppløsning som til sammen utgjør 10% av det totale preparat, injisert under trykk på 1.000-3.000.000 hPa i en vandig fase som omrøres ved hjelp av en homogenisator. Ved denne fremgangsmåte, som er meget kostbar, fås ingen unilamellære liposomer. For fremstilling av liposomsuspensjoner som inneholder hydrofile virkestoffer, er denne fremgangsmåte uegnet.
Nevnes skal også en fremgangsmåte for fremstilling av liposomer ved bruk av vannoppløselige oppløsningsmidler, som vedrører fremstilling av en "monofase" (WO 85/00751). Denne énfasede blanding fremstilles som regel fra 5 ml av det lipid-holdige oppløsningsmiddel (f.eks. etanol) og 0,2 ml av den vandige komponent. Oppløsningsmidlet fjernes så ved at det innledes en inert gass under samtidig ultralydbehandling av blandingen, hvorved det fås en film. Denne resuspenderes så i en vandig fase. Derved fås de såkalte MPV (monophasic vesicles = énfaseblærer) som oppviser flere lipiddobbelsjikt. Til for-skjell fra de klassiske MLV skal disse oppvise en forhøyet stabilitet i buffer og øket inneslutting.
Til slutt skal også nevnes den i EP-A 0 349 429 be-skrevne fremgangsmåte ved hvilken en etanolisk lipidoppløs-ning, som eventuelt inneholder virkestoffet, innføres under svak omrøring i en vandig fase. Som egne forsøk har vist, opp-nås det ved denne tidligere kjente fremgangsmåte en vesentlig lavere inneslutningskapasitet enn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dessuten har fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen den fordel at man også ved lipidkonsentrasjoner på over 10%, beregnet på den etanoliske fase, kan oppnå høy inneslutningskapasitet eller sågar en ytterligere økning av inneslut-ningskapasiteten.
Sammenlignet med denne tidligere kjente fremgangsmåte oppviser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen den fordel at den er teknisk gjennomførbar på enkel måte også i større måle-stokk. Bruk av sterkt toksiske eller meget lett antennbare oppløsningsmidler unngås. Nevnes skal også den meget gode re-produserbarhet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med hensyn til den oppnådde inneslutting av virkestoff og liposom-størrelsen og likeledes den meget høye grad av virkestoff-inneslutting i liposomene på inntil mer enn 50% i liposomene og den ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde uvanlig høye virkestoffkonsentrasjon i liposomsuspensjonene (inntil 800 mg/ml). Dessuten er det verdt å nevne at det ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er lykkedes å fremstille liposomsuspensjoner som inneholder bare et meget lavt restinnhold av oppløsningsmiddel og som oppviser en god lagringsbestandighet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar seg også utføre uten problemer under aseptiske betingelser.
For utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man benytte de samme liposomdannende substanser som ved de tidligere kjente fremgangsmåter.
Egnede liposomdannende substanser er de vanligvis amfifatiske lipider eller lipidblandinger, som f.eks. fosfolipider, sfingomyeliner eller eterfosfolipider. Disse lipi der kan bære rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede, like eller ulike asylsidekjeder. Egnede fosfolipider er fosfatidylcholinene, fosfatidyletanolaminene, fosfatidyl-serinene, fosfatidylinositene, fosfatidylglycerolene eller fosfatidsyrene. Egnede eterfosfolipider er f.eks. plas-malogenene (Dr. Otto-Albert Neumiiller: Rompps Chemie-Lexikon; Franckische Verlagshandlung, Stuttgart (DE) 2665, 3159, 3920 og 4045).
For fremstilling av liposomene kan man også benytte blandinger av disse lipider og spesielt også blandinger av disse lipider med kolesterol, kolesterolhemisuccinat, a-tocoferol, a-tocoferolhemisuccinat og/eller ladningsbærere som f.eks. stearylamin, stearinsyre, dietylfosfat, oljesyre, pal-mitinsyre, gallesyre som f.eks. klorsyre, glykolsyre. Egnede blandinger kan inneholde inntil 60 mol% kolesterin og inntil 20 mol% ladningsbærere. Som oppløsningsmiddel for disse fosfolipider eller blandinger anvendes fortrinnsvis isopropanol og etanol, spesielt etanol.
Generelt bør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også være gjennomførbar med andre vannoppløselige, laverekokende oppløsningsmidler enn lavere alkoholer. Egnet er f.eks. tetra-hydrofuran. Gjennomføringen av fremgangsmåten blir imidlertid vesentlig mer kostbar enn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
For utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benyttes fortrinnsvis alkoholiske oppløsninger som inneholder fra 0,2 g til 30 g liposomdannende substans (substansblanding) pr. 100 ml oppløsningsmiddel. Om nødvendig tilberedes disse oppløsninger under oppvarmning av komponentene.
Som allerede nevnt utføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på den måte at den vandige fase innføres i den alkoholiske oppløsning under blanding (f.eks. kraftig omrøring) og ved at den lavere alkohol fjernes f.eks. ved vakuumdestillasjon eller ved innledning av nitrogen.
Eventuelt blir den etter blandingen oppnådde disper-sjon blandet i noen tid (10-180 minutter) ved en temperatur fra 20 til 90°C, før oppløsningsmidlet fraskilles helt eller delvis.
Temperaturene som er velegnede ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er avhengige av oppløseligheten av de liposomdannende substanser og av deres faseovergangstemperatur (tc), den termiske stabilitet av virkestoffet eller virkestoff blandingen og damptrykket av alkoholen som skal fraskilles. De ligger fortrinnsvis i området mellom 20°C og 90°C (spesielt mellom 40°C og 70°C). Vanligvis vil det være til-strekkelig å arbeide ved et vakuum på fra 10 h Pa til 100 h Pa.
Den ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte vandige fase kan om ønsket inneholde bufferstoffer og/eller isotoniserende tilsetninger. Egnede tilsetninger er f.eks. uorganiske eller organiske salter eller bufferstoffer, som f.eks. natriumklorid, TRIS-buffer, fosfatbuffer, citratbuffer, glysinbuffer, citrat-fosfat-buffer, maleatbuffer, osv., mono-eller disakkarider, som f.eks. glukose, laktose, sakkarose eller trehalose, sukkeralkoholer som mannit, sorbit, xylit eller glyserin eller vannoppløselige polymerer som dekstran eller polyetylenglykol.
Da lipidene og også enkelte av virkestoffene kan være oksidasjonsømfintlige, kan den vandige fase tilsettes anti-oksidasjonsmidler, som f.eks. natriumaskorbat, tocoferol eller natriumhydrogensulfitt.
De vandige liposomsuspensjoner som fås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, benyttes fortrinnsvis for innkapsling av vannoppløselige virkestoffer.
Slike vannoppløselige virkestoffer er f.eks. diagnos-tika, som f.eks. røntgenkontrastmidlene iotrolan, iopromid, ioheksol, iosimid, metrizamid, salter av amidoeddiksyre, iotroxinsyre, iopamidol, 5-hydroksyacetamido-2,4,6-trijod-isoftalsyre-(2,3-dihydroksy-N-metylpropyl)- ( 2-hydroksyetyl) - diamid (=ZK 119095) og 3-karbamoyl-5-[N-( 2-hydroksyetyl )-a-cetamido]-2,4,6-trijod-benzosyre-[(IRS, 2SR)-2, 3-dihydroksy-l-hydroksymetylpropyl]-amid (= ZK 139129) eller NMR-kontrastmidler, som f.eks. gadolinium-DTPA, gadolinium-DOTA og gadolin-iumkomplekset av 10-[l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl]-1,4,7-tris-(karboksymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklodecans].
Egnede terapeutiske virkestoffer er bl.a. an-tibiotika, som f.eks. gentamycin eller kanamycin, cytostatika som f.eks. doxorubicin-hydroklorid eller cyklofosfamid og virustatika, som f.eks. vidarabin, eller virkestoffer som mit-oksantron-hydroklorid.
Disse vannoppløselige virkestoffer oppløses i den vandige fase, før fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres.
Dessuten kan de vandige liposomsuspensjoner anvendes for innkapsling av virkestoffer som er tungt oppløselige i vann.
Slike virkestoffer er f.eks. plantebeskyttelsesmid-ler, som f.eks. tungtoppløselige insekticider eller her-bicider, og spesielt tungtoppløselige farmasøytiske virkestoffer.
I vann tungtoppløselige eller uoppløselige far-masøytiske virkestoffer som faller inn under de følgende virkestoff grupper, egner seg f.eks. for fremstilling av vandige suspensjoner ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: Gestagenvirksomme steroidhormoner som f.eks. 13-etyl-17p-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20yl-3-on (= levonor-gestrel), 13-etyl-17(3-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dien-20yn-3-on (= gestoden) eller 13-etyl-17(3-hydroksy-ll-me-tylen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20yn.
Estrogen-virksomme steroidhormoner som f.eks. 3-hyd-roksy-1,3,5-(10)-østratrien-17-on ( = østron) eller 1,9-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17p-diol (etynyløstradiol).
Androgenvirksomme steroidhormoner som f.eks. 17f3-hyd-roksy-4-androsten-3-on (= testosteron) og dennes ester eller 17(3-hydroksy-la-metyl-5a-androsten-3-on (= mesterolon).
Antiandrogenvirksomme steroidhormoner som f.eks. 17a-acetoksy-6-klor-ip,2p-dihydro-3 H-cyklopropa-[1,2]-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion (cypoteronacetat).
Kortikoider som f.eks. lip,17a,21-trihydroksy-4-preg-nen-3,20-dion (= hydrokortison), lip,17a,21-trihydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dion (= prednisolon), lip,17a-21-trihydroksy-6a-metyl-l,4-pregnatrien-3,20-dion (= metylprednisolon) og 6a-fluor-lip,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (= difluorkortolon) og deres estere.
Ergoliner som f.eks. 3-(9,10-dihydro-6-metyl-8a-er-golinyl)-l,1-dietylharnstoff (=ergolin), 3-(2-brom-9,10-di-hydro-6-metyl-8a-ergolinyl)-1,1-dietylharnstoff (= brom-ergolin) eller 3-(6-metyl-8a-ergolinyl)-1,1-dietylharnstoff (=
tergurid).
Antihypertonika som f.eks. 7a-acetyltio-17a-hydroksy-3- okso-4-pregnen-21-karboksylsyre-Y~lakton (= spironolakton) eller 7a-acetyltio-15(3,16p-metylen-3-okso-17a-pregna-l, 4-dien-21,17-karbolakton (= mespirenon).
Antikoagulanter som f.eks. 5-[heksahydro-5-hydroksy-4- [3-hydroksy-4-metyl-l-okten-6-ynyl)-2(1H)-pentalenyliden) ]-pentansyre (=iloprost).
Psykofarmaka som f.eks. 4-(3-cyklopentyloksy-4-metok-sy-fenyl-2-pyrrolidon (= rolipram) og 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (= diazepam).
Karotinoider som f.eks. a-karotin og p-karotin.
Fettoppløselige vitaminer som f.eks. vitaminene av gruppen vitamin A, Vitamin D, vitamin E og vitamin K.
En annen gruppe er p-karbolinene beskrevet f.eks. i europeiske patentsøknader nr. 234.173 og 239.667. Som p-kar-boliner kan f.eks. 6-benzoyloksy-4-metoksy-metyl-p-karbolin-3-karboksylsyre-isopropylester (= becarnil) og 5-(4-klorfenok-sy )-4-metoksymetyl-p-karbolin-3-karboksylsyre-isopropylester (= C1-PH0CIP) nevnes.
Nevnes skal også tungtoppløselige eller uoppløselige kontrastmidler, som f.eks. røntgenkontrastmidlet iodipamid-etylester eller NMR-kontrastmidler som jern- eller manganpor-fyrinchelat og dessuten magnetitt.
Som egnede virkestoffer skal også salisylsyre, reti-nolsyre og azelainsyre nevnes. Dessuten kan antimycotin og likeledes amfotericin-B, iconacol eller mecanazol benyttes. Visse virkestoffer blir for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløst i den alkoholiske oppløsning eller opp-slemmet i denne og/eller i den vandige fase.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir det pr. gram liposomdannende substans (substansblanding) vanligvis
benyttet fra 0,05 til 10 g, fortrinnsvis fra 1 til 3 g, virkestoff. Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man på enkel måte fremstille sterile liposomsuspensjoner, idet man forut for utførelsen av fremgangsmåten filtrerer begge oppløs-ninger under sterile betingelser og utfører alle påfølgende
prosesstrinn under aseptiske betingelser.
Den i liposomsuspensjonene oppnåelige inneslutting er avhengig av arten av virkestoffet og av den liposomdannende substans (substansblanding) og av forholdet mellom disse. Om ønsket kan det ikke innkapslede virkestoff fjernes f.eks. ved ultrafiltrering, dialyse, mikrofiltrering eller sentrifuge-ring.
De oppnådde liposomsuspensjoner kan oppbevares i den form de fås. Alternativt kan liposomfunksjonene overføres i en stabil lagringsform ved frysetørking. Før frysetørkingen kan det, om nødvendig, tilsettes blant annet f.eks. tilsetninger som mannitol eller sorbitol og/eller elektrolytter og vis-kositetsmodifiserende midler som f.eks. natriumklorid.
Lyofilisatet kan resuspenderes ved hjelp av dob-beltdestillert vann eller vandige faser som kan inneholde de samme tilsetninger som de vandige faser benyttet for liposom-fremstillingen.
Mengden av resuspensjonsmedium kan være fra 0,5 til 20 ml, fortrinnsvis fra 1 til 6 ml, pr. gram lyofilisat. De oppnådde suspensjoner kan anvendes direkte eller etter filtrering gjennom et filter av egnet porestørrelse.
De ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte liposomer kan f.eks. - når de inneholder kontrastmiddel for NMR- eller røntgendiagnostikk - anvendes ved for-skjellige diagnostiske metoder. Blant disse kan f.eks. nevnes tumordiagnostikk i organer i det retikuloendoteliale system (f.eks. leveren eller milten) eller andre intravasalt tilgjen-gelige vev og likeledes ved artrografi. Ekstravasal anvendelse av slike liposomsuspensjoner (f.eks. subkutan, intramuskulær eller intraperitoneal anvendelse) kan også anvendes for diagnostiske formål som indirekte og direkte lymfografi eller for terapeutiske formål (som f.eks. i.m. depotpreparater). Selv-følgelig er det også mulig å benytte preparatene oralt, idet preparatene eventuelt fylles i magesaftresistente kapsler.
Videre kan virkestoffholdige liposomsuspensjoner fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved egnet lipidsammenset-ning anvendes som blodreservemidler eller som målrettede lege-middelbærere.
De etterfølgende utførelseseksempler belyser oppfinnelsen nærmere. I disse eksempler benyttes de følgende forkor-telser:
PC = fosfatidylcholin "S 100" fra firmaet Lipoid KG.
CH = kolesterol i pulverform (JP) fra Merck AG.
SS = stearinsyre i ren form fra Fluka AG.
DPPG = dipalmitoylfosfatidylglycerol DPPG fra Lipoid KB. HSPC = hydrogenert soyalecitin ("Phospholipon 90H") fra
Nattermann AG
DCP = diceylfosfat fra Sigma.
Eksempel 1
0,25 g lipidblanding (PC/CH/SS - 4:5:1 mol:mol:mol) oppløses ved 70°C i 100 ml etanol og sterilfUtreres. Deretter overføres oppløsningen til en 55°C temperert reaksjonskolbe, hvor den blandes under omrøring (300 omdreininger pr. minutt) med en sterilfiltrert virkestoffoppløsning (inneholdende 27,75 g iopromid i 200 ml vandig 20 mM tris-HCl-buffer; pH 7,5.
Deretter avdestilleres alkoholen ved 55°C i et vakuum på 5000 Pa, og den oppnådde liposomsuspensjon undersøkes med hensyn til dens egenskaper.
Deretter fylles liposomsuspensjonen direkte i porsjo-ner på 20 g i 50 ml's glass i fusjonsflasker hvoretter det foretas frysetørking. De oppnådde lyofilisater resuspenderes på en slik måte at det fås en virkestoffkonsentrasjon på ca. 200 mg/ml, og det foretas ny undersøkelse.
Eksempel 2
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 1, men det benyttes 18,5 g iopromid.
Eksempel 3
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes 13,9 g lipidblanding.
Eksempel 4
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes 18,5 g lipidblanding.
Eksempel 5
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men iotrolan anvendes istedenfor iopromid.
Eksempel 6
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men iopamidol anvendes istedenfor iopromid.
Eksempel 7
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men ioheksal anvendes istedenfor iopromid.
Eksempel 8
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det ikke-ioniske kontrastmiddel 5-hydroksyacetamid-2, 4, 6-trijod-isoftalsyre-(2,3-dihydroksy-N-metylpropyl)-(2-hydroksyetyl)-diamid benyttes istedenfor iopromid.
Eksempel 9
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/CH/SS - 4:4:2 mol:mol:mol.
Eksempel 10
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/CH/PG - 4:5:1 mol:mol:mol.
Eksempel 11
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/CH/SS - 6:3:1 mol:mol:mol.
Eksempel 12
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/CH/DCP - 4:5:1.
Eksempel 13
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/CH - 1:1.
Eksempel 14
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men det benyttes en lipidblanding PC/HSPC/CH/SS - 2:2:5:1.
Eksempel 15
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men satsstørrelsen tidobles.
Eksempel 16
Forsøket utføres som beskrevet i eksempel 2, men satsstørrelsen gjøres 150 ganger større.
Den etterfølgende tabell viser resultatene oppnådd i eksemplene 1-16.
Eksempel 17
Restetanolinnholdet i de ifølge eksempel 2 fremstilte liposomsuspensjoner før og etter frysetørking bestemmes for 8 charger ved gasskromatografering. I den opprinnelige liposom-suspens jon bestemmes etanolinnholdet til 0,59 ± 0,010 % (m/V).
Eksempel 18
Liposomsuspensjonene og lyofilisatene fremstilt i henhold til eksempel 2 lages ved 4,25 og 40°C. For bestemmelse av stabiliteten bestemmes utseendet, størrelsen, innesluttin-gen og pH-verdien - for lyofilisatet etter resuspendering - på det aktuelle tidspunkt.
Etter flere måneders lagring oppviste de resuspenderte lyofilisater ingen signifikante avvik med hensyn til de undersøkte egenskaper.
De således fremstilte liposomsuspensjoner oppviser ved farmakologiske tester de følgende egenskaper:
Test A
De i henhold til eksempel 2 fremstilte resuspenderte lyofilisater undersøkes med hensyn til akutt toksisitet etter én gangs administrering til mus og rotter.
LD50bestemmes til henholdsvis 2,8 g I/kg KGW for mus (totalt jod) og 3,0 g I/kg KGW for rotter.
Test B
For resuspenderte lyofilisater fremstilt i henhold til eksempel 2 bestemmes den subakutte toksisitet på rotter (n = 6).
Etter 6 administreringer på hver 1 g I/kg KGW (totalt jod) med 3 dagers mellomrom fastslås det at det ikke har inn-trådt noen endringer i de histo-patologiske eller kliniske parametere.
Test C
De resuspenderte lyofilisater fremstilt i henhold til eksempel 2 undersøkes med henblikk på deres organtilbinding etter intravenøs administrering i rotter.
1 time etter administrering av 100 mg I/kg KGW
(totalt jod) påvises 0,54 I/g fuktighet, svarende til 24% av den tilførte dose.
Test D
De resuspenderte lyofilisater fremstilt i henhold til eksempel 2 administreres intravenøst i en dose på 100 mg totalt jod/kg KGW i kaniner med levertumor. Den resulterende tetthetsdifferanse lever/tumor er etter 1 time på 35 Houns-field-enheter (HU).
Test E
De resuspenderte lyofilisater fremstilt i henhold til eksempel 2 undersøkes med henblikk på deres anvendelighet for indirekte CT-lymfografi på hunder. 3 timer etter interdigital administrering av 200 mg totalt jod (i 3 ml liposomsuspensjon) måles ved CT en økning av tettheten på maksimalt 200 HU i de poplietale og iliakale lymfeknuter.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av virkestoffholdige vandige liposomsuspensjoner som ikke inneholder base, fra en oppløsning av en liposomdannende substans eller substansblanding i en lavere alkohol med høyst 3 karbonatomer og en vandig fase, hvor virkestoffet eller virkestoffblandingen opp-løses eller oppslemmes i lipidoppløsning og/eller den vandige fase,
karakterisert vedat den vandige fase inn-føres i den alkoholiske oppløsning under blanding, den lavere alkohol fjernes ved vakuumdestillasjon og liposomsuspensjonen eventuelt frysetørres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat virkestoffet er godt oppløselig i vann og befinner seg i den vandige fase.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2,karakterisert vedat virkestoffet er et kontrastmiddel.
4. Anvendelse av liposomsuspensjoner fremstilt i henhold til krav 1-3 for fremstilling av media for tumordiagnostikk.
5. Anvendelse av liposomsuspensjoner fremstilt i henhold tii krav 1-3 for fremstilling av media for indirekte lymfografi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4013580A DE4013580A1 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen waessrigen liposomensuspensionen |
| PCT/DE1991/000294 WO1991016039A1 (de) | 1990-04-24 | 1991-04-04 | Verfahren zur herstellung von wirkstoffhaltigen wässrigen liposomensuspensionen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO915012L NO915012L (no) | 1991-12-18 |
| NO915012D0 NO915012D0 (no) | 1991-12-18 |
| NO303481B1 true NO303481B1 (no) | 1998-07-20 |
Family
ID=6405285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO915012A NO303481B1 (no) | 1990-04-24 | 1991-12-18 | FremgangsmÕte for fremstilling av virkestoffholdige liposomsuspensjoner og anvendelse derav |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0478727B1 (no) |
| JP (1) | JPH04506814A (no) |
| AT (1) | ATE141503T1 (no) |
| AU (1) | AU651969B2 (no) |
| CA (1) | CA2041075A1 (no) |
| DE (2) | DE4013580A1 (no) |
| DK (1) | DK0478727T3 (no) |
| ES (1) | ES2093701T3 (no) |
| FI (1) | FI103178B (no) |
| HU (1) | HU215960B (no) |
| IE (1) | IE911350A1 (no) |
| NO (1) | NO303481B1 (no) |
| PT (1) | PT97468B (no) |
| WO (1) | WO1991016039A1 (no) |
| ZA (1) | ZA913091B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3299745B2 (ja) * | 1991-06-18 | 2002-07-08 | イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 新規なリポソーム薬配達システム |
| WO1995004523A1 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-16 | Opperbas Holding B.V. | A method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers |
| DE69527194T2 (de) * | 1994-03-28 | 2003-02-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel |
| US6120795A (en) * | 1996-03-27 | 2000-09-19 | Ortho Pharmaceutical Corp. | Manufacture of liposomes and lipid-protein complexes by ethanolic injection and thin film evaporation |
| HUP0200421A3 (en) * | 1999-02-08 | 2005-04-28 | Alza Corp Mountain View | Liposomes of controlled size and method for their preparation |
| DK1519714T3 (da) * | 2002-06-28 | 2011-01-31 | Protiva Biotherapeutics Inc | Fremgangsmåde og apparat til fremstilling af liposomer |
| US9005654B2 (en) | 2005-07-27 | 2015-04-14 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Systems and methods for manufacturing liposomes |
| CN114344291B (zh) * | 2022-02-16 | 2023-09-29 | 中南大学湘雅医院 | 4-苯基-1h-吡咯-3-羧酸在制备治疗骨质疏松药物中的应用、脂质体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416978A1 (de) * | 1983-05-12 | 1984-12-06 | Stauffer Chemical Co., Westport, Conn. | Durch liposom vermittelte transformation eukaryotischer zellen |
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| EP0158441B2 (en) * | 1984-03-08 | 2001-04-04 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Liposome-forming composition |
| FR2634375B3 (fr) * | 1988-06-30 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques |
| JP2554880B2 (ja) * | 1987-05-07 | 1996-11-20 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚化粧料 |
-
1990
- 1990-04-24 DE DE4013580A patent/DE4013580A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-04 JP JP3506736A patent/JPH04506814A/ja active Pending
- 1991-04-04 DK DK91906756.1T patent/DK0478727T3/da active
- 1991-04-04 HU HU9200235A patent/HU215960B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 EP EP91906756A patent/EP0478727B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-04 DE DE59108097T patent/DE59108097D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-04 AT AT91906756T patent/ATE141503T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 WO PCT/DE1991/000294 patent/WO1991016039A1/de active IP Right Grant
- 1991-04-04 ES ES91906756T patent/ES2093701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 IE IE135091A patent/IE911350A1/en unknown
- 1991-04-24 ZA ZA913091A patent/ZA913091B/xx unknown
- 1991-04-24 CA CA002041075A patent/CA2041075A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-24 PT PT97468A patent/PT97468B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 AU AU75933/91A patent/AU651969B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 NO NO915012A patent/NO303481B1/no unknown
- 1991-12-23 FI FI916120A patent/FI103178B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE141503T1 (de) | 1996-09-15 |
| EP0478727B1 (de) | 1996-08-21 |
| FI916120A0 (fi) | 1991-12-23 |
| HU9200235D0 (en) | 1992-04-28 |
| FI103178B1 (fi) | 1999-05-14 |
| ZA913091B (en) | 1992-12-30 |
| EP0478727A1 (de) | 1992-04-08 |
| DE4013580A1 (de) | 1991-10-31 |
| AU7593391A (en) | 1991-11-07 |
| NO915012L (no) | 1991-12-18 |
| CA2041075A1 (en) | 1991-10-25 |
| HUT62457A (en) | 1993-05-28 |
| DE59108097D1 (de) | 1996-09-26 |
| DK0478727T3 (no) | 1997-01-20 |
| FI103178B (fi) | 1999-05-14 |
| PT97468A (pt) | 1992-01-31 |
| HU215960B (hu) | 1999-03-29 |
| JPH04506814A (ja) | 1992-11-26 |
| NO915012D0 (no) | 1991-12-18 |
| ES2093701T3 (es) | 1997-01-01 |
| AU651969B2 (en) | 1994-08-11 |
| WO1991016039A1 (de) | 1991-10-31 |
| IE911350A1 (en) | 1991-11-06 |
| PT97468B (pt) | 1999-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4844904A (en) | Liposome composition | |
| CA1315678C (en) | Alpha-tocopherol based vesicles | |
| EP0240346B1 (en) | Method of producing liposome | |
| WO1997004746A1 (en) | Methods of making liposomes containing hydro-monobenzoporphyrin photosensitizers | |
| US6475515B2 (en) | Process for increasing the stability of liposome suspensions that contain hydrophilic active ingredients | |
| US20060239925A1 (en) | Method of manufacturing pharmaceutical preparation containing liposomes | |
| JPWO2006016468A1 (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法 | |
| CA1314213C (en) | Phospholipid delivery vehicle for aqueous-insoluble active ingredients | |
| WO2001000173A1 (fr) | Methode de regulation de la fuite de medicaments encapsules dans des liposomes | |
| CA2705031A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
| NO303481B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av virkestoffholdige liposomsuspensjoner og anvendelse derav | |
| JPH02502719A (ja) | 薬理学的剤‐脂質溶液製剤 | |
| Qi et al. | Comparative pharmacokinetics and antitumor efficacy of doxorubicin encapsulated in soybean-derived sterols and poly (ethylene glycol) liposomes in mice | |
| WO2023123986A1 (zh) | 优替德隆脂质体组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2006069929A (ja) | 真菌症治療製剤およびその製造方法 | |
| CN113613632A (zh) | 麻醉剂的稳定制剂和相关剂型 | |
| JP4694776B2 (ja) | 微小粒子組成物又はリポソーム製剤 | |
| CN115737565B (zh) | 一种五味子乙素脂质体及其制备方法 | |
| JPH0446129A (ja) | 新規なリポソーム形成助剤 | |
| WO2024056062A1 (zh) | 一种甾体类激素磷脂组合物及其制备方法 | |
| JP2006069930A (ja) | リポソームおよびその前駆体エマルション混合物 | |
| JP2006298843A (ja) | リポソームおよびリポソーム含有製剤の製造方法 | |
| RU2778886C2 (ru) | Липосомальные композиции, содержащие слабокислотные лекарственные средства, и их применение | |
| JP2006298842A (ja) | リポソーム含有製剤の製造方法およびリポソーム含有製剤 | |
| JP2006298844A (ja) | リポソーム内に医薬化合物を内包するリポソーム含有製剤 |