NO180382B - Fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum Download PDFInfo
- Publication number
- NO180382B NO180382B NO912832A NO912832A NO180382B NO 180382 B NO180382 B NO 180382B NO 912832 A NO912832 A NO 912832A NO 912832 A NO912832 A NO 912832A NO 180382 B NO180382 B NO 180382B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fermentation
- vancomycin
- ncaim
- culture medium
- micropolyspora
- Prior art date
Links
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 55
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 55
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims abstract description 27
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 23
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 10
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 6
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 6
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Inorganic materials [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 3
- -1 amine glycoside Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 abstract 2
- 241000894007 species Species 0.000 abstract 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 abstract 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 5
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 5
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 5
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009655 industrial fermentation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 1
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 1
- 229930001118 polyketide hybrid Natural products 0.000 description 1
- 125000003308 polyketide hybrid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/803—Physical recovery methods, e.g. chromatography, grinding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/867—Micromonospora
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum på mikrobiologisk måte ved aerobisk fermentering under anvendelse av en stamme som hører til Micropolyspora-arten orientalis på et dyrkningsmedium som inneholder assimilerbar karbon- og nitrogenkilde samt mineralsalter.
Vancomycin er et antibiotikum av glykopeptid-type som produseres av stammer som hører til arten Micropolyspora orientalis. I tidligere systematiske klassifiseringer har disse stammer vært nevnt under navnene Streptomyces orientalis respektivt Nocardia orientalis [M. Goodfellow et al., The Biology of Actinomycetes, Academid Press Inc. Ltd., London, 1984, p. 129]. Denne egenskap hos begge ovennevnte stammer er først blitt beskrevet i US-patentskrift 3.067.099.
Til fremstilling av vancomycin i industriell skala dyrkes mikroorganismen Micropolyspora orientalis på et dyrnkingsmedium som inneholder assimilerbare karbon- og nitrogenkilder samt mineralsalter under aerobe betingelser, hvoretter antibiotikumet som dannes under fermenteringen separeres fra fermenteringsmediet (se f.eks. US-patentskrifter 4.400.753 og 4.667.024).
Det er kjent at vancomycin-antibiotikumet strukturelt består av to hoveddeler: en sukkerenhet, kjemisk cc-O-vanco-samin-p-O-glukosyl, og en heptapeptidenhet som er et såkalt pseudopeptid og ikke et naturlig peptid. Denne forskjell er viktig på grunn av at i mikroorganismene syntetiseres natur-lige peptider og proteiner på overflaten av de såkalte ribosomer i et proteindannende system som er praktisk talt identisk i alle levende organismer, mens når det gjelder pseudopeptidtypen dannes det sekundære metabolittprodukter, ikke i systemet ovenfor, men på overflatene av komplekse enzymer som er uavhengig av ribosomene. Ribosomene, dvs. de "normale" proteindannende systemer i cellene, er bygget opp av ribosomale ribonukleinsyrer og proteiner. Det er også kjent at antibiotika av aminoglykosid-type, f.eks. streptomycin, kanamycin, neomycin og gentamycin innvirker på mikroorganismer som er ømfintlige overfor dem på en slik måte at de ved at de er bundet til spesifikke seter i de ribosomale ribonukleinsyrer hindrer utviklingen av ribosomer som har en struktur som er nødvendig for den "normale" proteinsyntese. I mikroorganismer som er resistente mot aminoglykosid-antibiotika er strukturene til ribosomale ribonukleinsyrer som bygger opp ribosomene for-andret på en slik måte at bindingen av aminoglykosider inhi-beres, hvorved de ikke kan innvirke på den ribosomale struktur og blir inaktive.
På grunn av at pseudopeptid-typen av sekundære meta-boliske produkter ikke dannes på ribosomene, men på overflatene av komplekse enzymer som er uavhengige av ribosomene og ikke inneholder ribosomale ribonukleinsyrer, har antibiotika av aminoglykosid-type stort sett ingen virkning på disse enzymer. Faktisk er det i litteraturen ikke funnet noen data eller observasjoner som ville kunne gi noen tegn på amino-glykosidforårsaket forandring av den ikke-ribosomale peptid-eller pseudopeptidsyntese.
Utbyttene i kjente fremgangsmåter til fremstilling av vancomycin er nokså lave.
Formålet med oppfinnelsen er således å utvikle en fremgangsmåte som resulterer i høyere produktivitet sammenlignet med kjente fremgangsmåter, og å isolere nye stammer for dette formål.
I løpet av undersøkelsene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse ble stammen Micropolyspora orientalis NCAIM 001091 som produserer vancomycin-antibiotikumet utsatt for en mutagenisk effekt, hvoretter aminoglykosidresistente mutanter ble isolert. Mutageniseringen ble utført som angitt i litteraturen ved anvendelse av N-metyl-N'-nitro-N-nitroso-guanidin eller UV-stråling som mutagene midler. Andre kjente mutagene midler, f.eks. radioaktiv stråling eller nitrogen-senneper kan også anvendes.
Det er overraskende blitt iakttatt etter den mutagene behandling at blant de streptomycin- og kanamycinresistente kolonier som er blitt dyrket på et selektivt dyrkningsmedium som inneholder streptomycin og kanamycin, viste et stort an-tall av koloniene seg å ha en betydelig høyere vancomycin-produserende evne enn den opprinnelige stamme. To av avkom-stammene som viste de mest gunstige egenskaper sett fra et industrielt fermenteringssynspunkt ble deponert hos the National Collection of Agricultural and Industrial Micro-organisms (godkjent som en internasjonal deponeringsmyndighet under Budapest-traktaten) med numrene NCAIM 001092 og NCAIM 001093.
Iakttagelsene er oppsummert i tabellen nedenfor.
Det selektive dyrkningsmediums sammensetning (betegnelse: VS-1) var følgende:
pH-verdien reguleres til 7,0 ved tilsetning av svovelsyre før autoklavbehandling.
Streptomycin og kanamycin anvendes i en konsentrasjon på 1000 Hg/ml i dyrkningsmediet.
Istedenfor VS-l-mediet kan det ålment kjente og vanlige Czapek-Dox-dyrkningsmedium også anvendes.
En fordelaktig egenskap hos stammene NCAIM 001092 og NCAIM 0010 93 og deres avkomstammer ligger i at de anvender råmaterialer av industriell kvalitet som karbonkilder, såsom mais-, hvete- og potetstivelse, dekstrin, sakkarose, glukose, glycerol, kalsiumglukonat og mais-, potet- og hvetestivelse gjort væskeformet ved hjelp av amylase, mens de anvender soyamel, maisstøpevæske, proteinhydrolysater, såsom kjøtt-ekstrakt, kaseinhydrolysat og gjærekstrakter samt ammonium- og nitratsalter som nitrogenkilder.
Således kan det f.eks. fortrinnsvis anvendes et fermenteringsmedium (betegnelse: VF-2) med følgende sammensetning:
Til en laboratoriefermentering anvendes det 50 ml av dyrkningsmediet VF-2 i en kolbe med volum på 500 ml.
Det er ved undersøkelsene i forbindelse med oppfinnelsen iakttatt en annen gunstig egenskap hos stammene NCAIM 001092 og NCAIM 0010 93 og deres avkomstammer at produksjonen av vancomycin økes vesentlig ved fermenteringer som utføres i et dyrkningsmedium som inneholder soyamel som nitrogenkilde når nitratsalter tilsettes til dyrkningsmediet ved begynnelsen av fermenteringen. Ved tilsetning av f.eks. natriumnitrat- eller kaliumnitratsalter i en mengde på 0,4-1,4%, fortrinnsvis 0,6-1,0%, til dyrkningsmediet VF-2 i tillegg til de ovenfor angitte bestanddeler er vancomycinproduksjonen ved slutten av fermenteringen 30-40% høyere enn den som oppnås i dyrkningsmediet med samme sammensetning, men uten nitratinnhold.
Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen ved at det som mikroorganisme anvendes den aminoglykosid-resistente mutant av stammen NCAIM 001091 som hører til arten Micropolyspora orientalis, der den aminglykosidresistente stamme er valgt blant den streptomycinresistente stamme NCAIM 001092 eller avkomstamme derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper eller den kanamycinresistente stamme NCAIM 001093 eller avkomstamme derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper, at denne dyrkes i et dyrkningsmedium som inneholder nitratsalt i en konsentrasjon på 0,4-1,4%, at fermenteringen utføres ved en temperatur på 25-35°C, og at det fremstilte antibiotikum etter fermentering speareres på i og for seg kjent måte.
Som assimilerbar karbonkilde anvendes f.eks. korn-, potet-, hvetestivelse og/eller mais-, potet-, hvetestivelse gjort flytende ved hjelp av ammylase, og/eller glycerol og/eller glukose og/eller dekstrin og/eller sakkarose og/eller kalsiumglukonat, og som assimilerbar nitrogenkilde, f.eks. soyamel og/eller maisstøpevæske og/eller proteinhydrolysat, såsom kjøttekstrakt, gjærekstrakt, kaseinhydrolysat. Tempera-turen er fortrinnsvis 29-30°C.
Ved å benytte fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås et antibiotikuminnhold på 3.600-3.800 |ig/ml i fermenteringsmediet ved avslutning av fermenteringen.
Disse verdier er vesentlig høyere enn de resultater som oppnås med de fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen hittil. F.eks. ifølge US-patentskrift 3.067.099 oppnås det et vancomycininnhold på bare 180 p.g/ml ved laboratoriefermentering, og fermenteringsmediets innhold av aktiv substans var ikke høyere enn 200 (lg/ml selv i fermenteringsmedier på 1,5 m^ volum i et omrørt og luftet utstyr ved slutten av fermenteringen .
Ifølge en annen fermenteringsprosess under laboratorie-betingelser ble et vancomycininnhold på 950 [ig/ml i fermenteringsmediet oppnådd (europeisk patentskrift 85020435 og US-patentskrift 4.667.024). Ved en annen fremgangsmåte var 2.140 (lg/ml den høyeste oppnådde verdi i industriell skala i en omrørt og luftet fermentor på 120 liters arbeidsmedium ved avslutningen av fermenteringen.
Den kvantitative bestemmelse av innholdet av antibiotikum i fermenteringsmediet og sluttproduktet ble utført under anvendelse av agardiffusjonsmetoden ifølge bestemmelsene til USP XXII på stammen ATCC 6633 Bacillus subtilis. Vanco-mycinets styrkeverdier ble relatert til den kommersielt til-gjengelige USP referansestandard.
En væskekromatografimetode ble benyttet til denne kvali-tative analyse av vancomycinsluttproduktet (ifølge Anti-microbial Agents and Chemoterapy, Vol 27/4, 1985, p. 503 og Code of Federal Register, USA, paragraf 455.85, 1988). Fermen-teringene som ble utført under anvendelse av stammene NCAIM 001092 og NCAIM 001093 tilhørende arten Micropolyspora orientalis er vist detaljert i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1.
Et laboratorie-kimdyrkningsmedium med den nedenfor angitte sammensetning ble inokulert med den vegetative kultur av stammen Micropolyspora orientalis NCAIM 001092 lagret i frossen tilstand ved mellom -20 og -30°C.
pH-verdien var 7,2 etter sterilisering.
Til 100 ml av dyrkningsmediet ble 2 ml av den vegetative kultur tilsatt i en Erlenmeyer-kolbe med 500 ml volum.
Mineralsaltløsningens bestanddeler var:
Fremstillingen av laboratorie-kimkulturen ble utført ved dyrkning ved 30°C i en roterende ryster med 180 omdr./min. med en slaglengde på 2,5 cm i 20-24 timer. 50 ml fermenteringsmedium med den nedenfor angitte sammensetning i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe ble inokulert med 1 ml av den ovenfor angitte kultur.
Etter sterilisering var pH-verdien 1, 2- 1, A.
Fermenteringen ble utført ved 30°C i en roterende ryster med 180 omdr./min. med en slaglengde på 2,5 cm i 120 timer. Ved slutten av fermenteringen var vancomycininnholdet i f ermenteringsmediet 2.800 |ig/ml.
Eksempel 2.
Etter inokulering av laboratorie-kimdyrkningsmediet som er beskrevet i eksempel 1 med den vegetative kultur av stammen Micropolyspora NCAIM 001093 lagret mellom -25 og -30°C ble fremstillingen av kimkulturen og fermenteringen utført slik som beskrevet i eksempel 1. Ved slutten av fermenteringen var det oppnådd et vancomycininnhold på 2.340 Jig/ml i fermenteringsmediet.
Eksempel 3.
Etter inokulering av fermenteringskulturmediet som er beskrevet i eksempel 1 ved fremgangsmåten i eksempel 1 med stammen Micropolyspora orientalis NCAIM 001092 fremstilt ifølge eksempel 1 ble natriumnitrat eller kaliumnitrat tilsatt i en sluttkonsentrasjon på 0,6% til fermenteringskulturmediet før sterilisering. Dyrkningen ble utført slik som beskrevet i eksempel 1, og det ble oppnådd et vancomycininnhold på 3.720 Hg/ml i fermenteringsmediet ved avslutningen av fermenteringen .
Eksempel 4.
8 liter av det i eksempel 1 beskrevne inokulerings-dyrkningsmedium anbrakt i en glassfermentor med 12 liter volum ble inokulert med 1 ml laboratoriekimkultur av stammen Micropolyspora orientalis NCAIM 001092 ifølge eksempel 1. Dyrkningen ble utført ved 30°C med en lufting på 6 liter per minutt under omrøring med 500 omdr./min. i 17-20 timer. 8 liter sterilt fermenteringskulturmedium anbrakt i en glassfermentor med 12 liter volum med den i eksempel 3 beskrevne sammensetning ble inokulert med 800 ml av den ovenfor angitte kultur. Fermenteringen ble utført ved 30°C med lufting på 6 liter per minutt under omrøring med 600 omdr./ min. i 120 timer. Et vancomycininnhold på 3.820 ug/ml i fermenteringsmediet ved avslutningen av fermenteringen ble oppnådd.
Eksempel 5.
En inokuleringskultur ble fremstilt av stammen Micropolyspora orientalis NCAIM 001092 slik som beskrevet i eksempel 1. 100 ml av denne kultur ble inokulert i 1 m^ sterilt dyrkningsmedium med følgende sammensetning i en for-fermentor med 1,5 m<J> volum:
Dyrkningsmediets pH-verdi ble regulert med svovelsyre slik at pH-verdien var 5,5-6,0 etter sterilisering. For-fermenteringen ble utført ved 30°C med en lufting på 0,5 liter/liter/min. ved et indre overtrykk på 0,4-0,5 bar under omrøring med 100 omdr./min. i 17-20 timer. Det derved fremstilte inokuleringsmedium ble innført i 2 m^ sterilt fermenteringsmedium med den nedenfor angitte sammensetning fremstilt i en fermentor med 3 m^ volum:
Dyrkningsmediets pH-verdi ble regulert ved tilsetning av natriumhydroksid for å oppnå en pH-verdi på 7,0-7,2 etter sterilisering. Det sterile fermenteringsdyrkningsmedium på 2 m 3 volum ble inokulert med 100 liter utviklet industriell kim-kultur, og fermenteringen ble utført i 96-120 timer med følgende parameter:
Ved avslutning av fermenteringen inneholdt fermenteringsmediet 3.700 P-g/ml vancomycin, som ble isolert fra fermenteringsmediet på følgende måte: Fermenteringsmediet på 2 m^ volum ble avkjølt til 15°C, tynnet med 25 volum% springvann (regnet av fermenteringsmediets volum), og natriumklorid ble tilsatt i en mengde 20 g/l (regnet på dets opprinnelige volum) under konstant om-røring og kjøling til 15°C. Etter løsning av natriumkloridet ble pH-verdien regulert til 8,4-8,6 ved tilsetning av natriumhydroksid, hvoretter 0,4% perlitt filtreringshjelpemiddel ble tilsatt og omrøringen fortsatt ved 15°C i 2 timer. Deretter ble det således behandlete fermenteringsmedium filtrert gjennom et vakuumtrommelfilter med 2 m^ overflate under senket trykk, og det filtrerte fermenteringsmedium ble oppsamlet i en beholder som kunne avkjøles og som var utstyrt med en rører.
Fra fermenteringsmediet ble vancomycin bundet til "Amberlite IRC 50" (H+<->fase) ionebytterharpiks, hvorav 300 liter ble fylt i 2 seriekoplete kolonner (400 mm x 2.000 mm størrelse). Den lineære strømningshastighet ved binding var 2-3 m/time. Etter adsorpsjon ble kolonnene vasket med 1.500-2.000 liter avionisert vann med samme lineære strøm-ningshastighet som den som ble benyttet ved bindingen. Vancomycin ble eluert fra kolonnene med 0,5 N NH^OH-løsning med en lineær strømningshastighet på 0,5-1,0 m/time. Under elueringen ble fraksjoner på 100 liter oppsamlet hvor mengden og renheten til vancomycin ble kontrollert ved HP-væskekromatografiunder-søkelse. Fraksjonene med egnet renhet ble kombinert, hvorved det ble oppnådd 400-600 liter hovedfraksjon. Etter regulering av den kombinerte hovedfraksjons pH-verdi til 8,0 med IN saltsyre ble løsningen konsentrert til en vancomycinkonsentrasjon på 8-12% i et utstyr med omvendt osmose. Under konsentrering ble løsningens pH-verdi gradvis regulert til 5,4-5,6.
For fjerning av de uorganiske salter i løsningen ble det utført såkalt diafiltrering etter konsentrering, dvs. at den konsentrerte løsning ble tynnet igjen med avionisert vann og konsentrert igjen. Etter avslutning av konsentreringen var løsningens volum 23/40 liter med en pH-verdi på 5,2-5,4. Løsningens pH ble regulert til 2,5-2,8 ved tilsetning av 10 prosentig saltsyre hvoretter konsentratet ble klaret med aktivt kull (Carbo C Extra carbon). En mengde på 20% karbon, regnet av vancomycininnholdet (bestemt ved HP-væskekromato-graf i) ble benyttet ved hver klaring. Dersom løsningens farge ved spektrofotometrisk måling i en 1 cm kyvette ved 380 nm er høyere enn A = 0,4 gjentas den ovenfor beskrevne klaring.
Deretter ble den klarete løsning ledet gjennom en "Diaion SK IB" (H+<->fase) sterkt sur kationbytterkolonne. En kolonne med 120 mm diameter fylt med 4 liter harpiks ble anvendt med en lineær strømningshastighet på 8 m/time. Vancomycin ble vasket fra kolonnen med destillert vann. Den oppnådde løsnings pH-verdi, som var mellom 1,8 og 2,0 etter kationbyttingstrinnet, ble regulert til 3,0-3,5 ved å lede den gjennom en kolonne med 2 liter volum og 120 mm diameter, som inneholdt en svakt basisk anionbytterharpiks (PH~-fase) ved en strømningshastighet på 6 m/time. Kolonnen ble vasket med destillert vann, og vaskeløsningen som inneholdt vancomycin ble kombinert med hovedfraksjonen. Den oppnådde løsning ble filtrert gjennom en ultrafiltermembran (Millipore Pellicon utstyr) med utelukkelse av 30.000 nominell molekylvekt. Fra den ultrafiltrerte løsning med et volum på 30-40 liter ble vancomycin utfelt med et 11-foldig volum av sterilfiltret aceton og deretter tørket ved 40-50°C under sterile betingelser i en ovn ved senket trykk i 20 timer og til slutt pulverisert. Fra 2 m'' utgangsfermenteringsmedium ble 2.873 g vancomycinhydroklorid oppnådd med en biologisk styrke på over 968 [lg/mg, basert på mikrobiologisk bestemmelse.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum på mikrobiologisk måte ved aerobisk fermentering under anvendelse av en stamme som hører til Micropolyspora-arten på et dyrkningsmedium som inneholder assimilerbar karbon- og nitrogenkilde samt mineralsalter, karakterisert ved at det som mikroorganisme anvendes den aminoglykosid-resistente mutant av stammen NCAIM 0010 91 som hører til arten Micropolyspora orientalis, der den aminglykosidresistente stamme er valgt blant den streptomycinresistente stamme NCAIM 001092 eller avkomstamme derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper eller den kanamycinresistente stamme NCAIM 001093 eller avkomstamme derav med vesentlig de samme morfologiske og biokjemiske egenskaper, at denne dyrkes i et dyrkningsmedium som inneholder nitratsalt i en konsentrasjon på 0,4-1,4%, at fermenteringen utføres ved en temperatur på 25-35°C, og at det fremstilte antibiotikum etter fermentering speareres på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at fermenteringen utføres ved en temperatur på 29-30°C.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes et dyrkningsmedium som fortrinnsvis inneholder soyamel, gyserol, kalsiumglukonat, maisstivelse, natrium- og/eller kaliumnitrat som fermenteringsmedium.
4. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes omvendt osmose etter ionebyttingskromatografi for separering av vancomycin-antibiotikumet samt ultrafiltrering ved hjelp av et ultra-filter, fortrinnsvis med utelukkelse av nominelle molekyl-vekter på mellom 10.000 og 50.000, for rensing av løsningen av vancomycin-antibiotikumet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU896184A HU205971B (en) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | Process for producing vancomycin |
| PCT/HU1990/000079 WO1991008300A1 (en) | 1989-11-27 | 1990-11-27 | Process for the preparation of vancomycin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912832D0 NO912832D0 (no) | 1991-07-19 |
| NO912832L NO912832L (no) | 1991-09-24 |
| NO180382B true NO180382B (no) | 1996-12-30 |
| NO180382C NO180382C (no) | 1997-04-09 |
Family
ID=10971323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912832A NO180382C (no) | 1989-11-27 | 1991-07-19 | Fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223413A (no) |
| EP (1) | EP0455772B1 (no) |
| JP (1) | JP2577133B2 (no) |
| KR (1) | KR920701462A (no) |
| AT (1) | ATE126539T1 (no) |
| AU (1) | AU647757B2 (no) |
| BR (1) | BR9007082A (no) |
| CA (1) | CA2045483A1 (no) |
| DE (1) | DE69021716T2 (no) |
| DK (1) | DK0455772T3 (no) |
| ES (1) | ES2075903T3 (no) |
| FI (1) | FI102388B (no) |
| GR (1) | GR1000960B (no) |
| HU (1) | HU205971B (no) |
| NO (1) | NO180382C (no) |
| WO (1) | WO1991008300A1 (no) |
| ZA (1) | ZA909528B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9500039B (sl) * | 1995-02-07 | 2002-02-28 | Lek, | Nov kombiniran postopek čiščenja Vankomicin hidroklorida |
| KR100419707B1 (ko) * | 1995-12-29 | 2004-06-12 | 씨제이 주식회사 | 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피를 이용한반코마이신의 정제방법 |
| KR100385152B1 (ko) * | 2001-03-14 | 2003-05-23 | 씨제이 주식회사 | 카프레오마이신의 정제방법 |
| TWI233932B (en) | 2001-08-24 | 2005-06-11 | Theravance Inc | Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives |
| KR100554481B1 (ko) * | 2004-06-30 | 2006-03-03 | 씨제이 주식회사 | 반코마이신 염산염의 정제방법 |
| PT1805211E (pt) * | 2004-10-27 | 2009-06-01 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Purificação de glicopéptidos |
| EP1798237A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Pharmatex Italia Srl | Process for the purification of macrolide antibiotics |
| GB0814830D0 (en) * | 2008-08-13 | 2008-09-17 | Univ Cardiff | Antimicrobial agent and method for the production thereof |
| KR101101663B1 (ko) * | 2009-01-13 | 2011-12-30 | (주) 제노텍 | 반코마이신 습체의 정제방법 |
| CN104610434B (zh) * | 2013-11-01 | 2019-06-07 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种盐酸万古霉素的分离纯化方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3067099A (en) * | 1955-09-16 | 1962-12-04 | Lilly Co Eli | Vancomycin and method for its preparation |
| US4400753A (en) | 1981-06-19 | 1983-08-23 | International Business Machines Corporation | Universal magnetic recording disk cartridge |
| JPS58194689A (ja) * | 1982-05-08 | 1983-11-12 | Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd | 船舶用プロペラの製造方法 |
| US4549925A (en) * | 1982-11-22 | 1985-10-29 | King Instrument Corporation | Splicer plunger assembly |
| US4558009A (en) * | 1982-12-20 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Process for producing antibiotic A-51568 by fermentation and microorganism |
| PT77810A (en) * | 1982-12-20 | 1984-01-01 | Lilly Co Eli | Process for preparing antibiotic a51568 factors a and b |
| US4667024A (en) | 1983-07-13 | 1987-05-19 | Smithkline Beckman Corporation | Process for the preparation of purified vancomycin class antibiotics |
| US4558008A (en) * | 1983-12-13 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Process for production of A-51568B antibiotic |
| US4548925A (en) * | 1984-04-16 | 1985-10-22 | Eli Lilly And Company | Antibiotic M43A, pharmaceutical composition and method of use |
| US4548924A (en) * | 1984-04-16 | 1985-10-22 | Eli Lilly And Company | Antibiotics M43B and M43C, pharmaceutical composition and method of use |
| JPH0662674B2 (ja) * | 1985-01-11 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | 抗生物質クロロポリスポリンｂまたはｃ |
| JPS61214694A (ja) * | 1985-03-18 | 1986-09-24 | インタ−ナショナル ビジネス マシ−ンズ コ−ポレ−ション | データ伝送のスイッチング装置 |
| GB8600952D0 (en) * | 1986-01-16 | 1986-02-19 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic production |
| US4946941A (en) * | 1986-01-24 | 1990-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel glycopeptide antibiotics |
| GB8608798D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Recovery of glycopeptide antibiotics from aqueous solutions |
| EG18377A (en) * | 1986-09-19 | 1993-04-30 | Lilly Co Eli | Process for preparing glycopeptide antibiotics |
| US4845194A (en) * | 1987-02-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide recovery process |
-
1989
- 1989-11-15 JP JP2500264A patent/JP2577133B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 HU HU896184A patent/HU205971B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-27 GR GR900100826A patent/GR1000960B/el unknown
- 1990-11-27 BR BR909007082A patent/BR9007082A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-27 CA CA002045483A patent/CA2045483A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-27 DE DE69021716T patent/DE69021716T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 US US07/768,444 patent/US5223413A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-27 EP EP90917220A patent/EP0455772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 WO PCT/HU1990/000079 patent/WO1991008300A1/en active IP Right Grant
- 1990-11-27 DK DK90917220.7T patent/DK0455772T3/da active
- 1990-11-27 AU AU67549/90A patent/AU647757B2/en not_active Ceased
- 1990-11-27 ZA ZA909528A patent/ZA909528B/xx unknown
- 1990-11-27 ES ES90917220T patent/ES2075903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-27 AT AT90917220T patent/ATE126539T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-19 NO NO912832A patent/NO180382C/no unknown
- 1991-07-26 FI FI913586A patent/FI102388B/fi active
- 1991-07-27 KR KR1019910700801A patent/KR920701462A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180382C (no) | 1997-04-09 |
| HUT55837A (en) | 1991-06-28 |
| FI913586A0 (fi) | 1991-07-26 |
| ES2075903T3 (es) | 1995-10-16 |
| FI102388B1 (fi) | 1998-11-30 |
| NO912832D0 (no) | 1991-07-19 |
| ZA909528B (en) | 1991-10-30 |
| HU205971B (en) | 1992-07-28 |
| EP0455772A1 (en) | 1991-11-13 |
| DE69021716D1 (de) | 1995-09-21 |
| JP2577133B2 (ja) | 1997-01-29 |
| DK0455772T3 (da) | 1995-09-18 |
| JPH05501358A (ja) | 1993-03-18 |
| CA2045483A1 (en) | 1991-05-28 |
| US5223413A (en) | 1993-06-29 |
| EP0455772B1 (en) | 1995-08-16 |
| DE69021716T2 (de) | 1996-02-22 |
| ATE126539T1 (de) | 1995-09-15 |
| GR1000960B (el) | 1993-03-16 |
| BR9007082A (pt) | 1991-12-24 |
| AU647757B2 (en) | 1994-03-31 |
| FI102388B (fi) | 1998-11-30 |
| HU896184D0 (en) | 1990-02-28 |
| WO1991008300A1 (en) | 1991-06-13 |
| GR900100826A (en) | 1992-04-17 |
| AU6754990A (en) | 1991-06-26 |
| KR920701462A (ko) | 1992-08-11 |
| NO912832L (no) | 1991-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5336617A (en) | Process for preparing trehalulose and isomaltulose | |
| NO180382B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av vancomycinantibiotikum | |
| WO1994023056A1 (en) | Process for isolating a83543 and its components | |
| DK172818B1 (da) | Antibiotisk polypeptid, fremgangsmåde til dets fremstilling samt dets anvendelse | |
| GB1564020A (en) | Method of producting a polysaccharide through fermentation and the product obtained thereby | |
| JPS5945890A (ja) | 新規抗生物質アクミマイシンおよびその製造法 | |
| JP2876417B2 (ja) | Ｄ―ソルボースの製造方法 | |
| US6372458B1 (en) | Process for the biotransformation of colchicone compounds into the correspondence 3-glycosyl derivatives | |
| NO150514B (no) | Homositronsyre oligoribosid-derivat, fremgangsmaate for dets fremstilling og middel for aa forhindre dental karies | |
| KR900006997B1 (ko) | 스트렙토마이세스 텐다에 kccb 502와 이를 이용한 니코마이신 x의 제조방법 | |
| NO141343B (no) | Fremgangsmaate till fremstilling av aminoglykosid-antibiotika, betegnet xk-88-1,-2, og -5 (seldomyciner). | |
| NO142919B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et antibiotikum betegnet fortimicin c eller syreaddisjonssalter derav | |
| KR0141322B1 (ko) | 항생물질 키모렉신- 에이(kimorexin - a) 및 그 제조법 | |
| EP0662145B1 (en) | Process for the selective increase of production of antibiotic ge 2270 factor a | |
| EP0456444A2 (en) | Enzyme and its preparation | |
| Nadkarni et al. | Mathemycin A, a New Antifungal Macrolactone from Actinomycete sp. HIL Y-862095 I. Fermentation, Isolation, Physico-chemical Properties and Biological Activities | |
| NO135182B (no) | ||
| KR910000454B1 (ko) | 스트렙토마이세스의 변이주 kccb₂및 이를 이용한 항생물질의 제조방법 | |
| AU675076C (en) | Process for the selective increase of production of antibiotic GE 2270 factor A | |
| KR960016707B1 (ko) | 스트렙토마이세스 가수가엔시스 kccb 101 및 이를 이용한 농용항생물질의 제조방법 | |
| SU1390242A1 (ru) | Способ получени ноурзеотрицина | |
| JP3063804B2 (ja) | 新規マクロライド抗生物質ｓｆ２７４８物質およびその製造法 | |
| US3549502A (en) | Process for the production of neutramycin | |
| KR790001476B1 (ko) | 포티마이신 c의 제조방법 | |
| NO146811B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av aminocyklitolantibiotika |