NO175621B

NO175621B -

Info

Publication number: NO175621B
Application number: NO874141A
Authority: NO
Priority date: 1986-10-02
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1994-08-01
Also published as: PT85843A; CA1317545C; JPH10182456A; FI874281A0; EP0265685A3; IE872636L; AU611863B2; KR880005150A; DK516487A; DK516487D0; MA21072A1; HU199302B; ATE78697T1; ZA877385B; NL980030I1; AU7928087A; US5500434A; PT85843B; AT402894B; IL84054A0

Abstract

Kombinasjoner av angiotensln-converting enzym-hemmere med kalslumantagonister, fremgangsmåte til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk tilberedning for behandling av høyt blodtrykk, inneholdende:

a) en angiotensin-converting-enzym-hemmer (ACE-hemmer) med formel I

der

n er 1 eller 2,

R er (Ci-C6 )-alkyl eller (C(,-C12 )-aryl,

Ri betyr (C^-C^)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino,

R<2> og R<3> betyr like eller forskjellige rester hydrogen,

(cl"c6)-alkyl, (C2-C6-alkenyl eller (C6-c12 )-aryl-(C]_-C4 )-alkyl, spesielt derimot hydrogen, (C1-C4)-alkyl eller benzyl og

R<4> og r<5> danner sammen med atomene som bærer disse et ringsystem fra rekken tetrahydro-isokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydro-indol og oktahydrocyklopenta[b]pyrrol; som alle eventuelt kan være substituert, eller fysiologisk tålbart salt derav

b) en kalsiumantagonist med formel II

der

R<6> betyr metyl, etyl eller isopropyl og

R<7> betyr metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller 1,2,4-oksadia-zol-3-yl, eller fysiologisk tålbart salt derav.

ACE-hemmere er forbindelser som hindrer omdannelsen av angiotensin I i det pressorisk virksomme angiotensin II. Slike forbindelser er eksempelvis omtalt i følgende patentsøknader eller patenter: US-PS 4 530 633, "DS-PS 4 344 949, US-PS 4 294 832,

US-PS 4 350 704, EP-A 50 800, EP.A 31 741, EP.A 51 020,

EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870.

De er videre gjenstand for de tyske søknader

P 32 26 768,1, P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397,8,

P 32 11 397,8, P 32 11 676,4, P 32 27 055.0, P 32 42 151,6,

P 32 46 503.3, P 32 46 757.5.

Deres blodtrykksenkende virkning er godt dokumentert. Kalsiumantagonister er slike forbindelser som påvirker innstrømningen av kalsiumioner i celler, spesielt glatte muskelceller. Slike forbindelser samt deres blodtrykkssenk-ende virkning er omtalt i en rekke publikasjoner og patent-søknader .

Da begge stoffgrupper inngriper i forskjellige blodtrykk-reguleringssystemer, økes ved en kombinert anvendelse effekten av den ene kombinasjonsdeltager med den respektive andre deltager. Dette fører ved en kombinert anvendelse til en nedsettelse av dosen av den respektive kombinasjonsdeltager sammenlignet med enkeltanvendelse. Derved kan opptreden av de for de to stoffklasser kjente bivirkninger nedsettes eller unngås.

Kombinasjoner av enalapril med kalsiumantagonister fra strukturklassen av dihydropyridiner er omtalt i EP-A-180785.

Forbindelsene som har flere chirale atomer kommer det i betraktning alle mulige diassteromere som racemater eller enantiomerer, eller blandinger av forskjellige diasstereome-rer.

De aktuelle cykliske aminosyreestere har følgende struktur-formler .

Med aryl er det her som i det følgende fortrinnsvis å forstå eventuelt substituert fenyl, bifenyl eller naftyl.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man bringer a) 1-15 vektdeler ACE-hemmer eller fysiologisk tålbart salt derav, og b) 15-1 vektdeler kalsiumantagonist eller det fysiologisk tålbare saltet derav sammen med en fysiologisk anvendbar bærer, blander dette med en vandig gelatinoppløsning, tørker denne blandingen og maler den til et granulat, og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer tilsettes granulatet før granulatet bringes i en egnet administreringsform.

ACE-hemmerne med formel I lar seg fremstille idet man omsetter deres fragmenter med hverandre, i et egnet oppløs-ningsmiddel eventuelt i nærvær av en base og/eller et koblingshjelpemiddel, eventuelt reduserer intermediært dannede umettede forbindelser som Schiffske baser, avspalter til beskyttelse av reaktive grupper, temporært innførte beskyttelsesgrupper, forestrer forbindelser med formel V eventuelt med fri eller frie karboksylgrupper, og overfører de danne forbindelser eventuelt til deres fysiologisk tålbare salter.

På nevnte måte kan man eksempelvis omsette forbindelser med formel V med forbindelser med formel VI.

Omsetningen av disse forbindelser kan eksempelvis foregå analogt til kjente peptidkoblingsfremgangsmåter i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, CH2CI2, DMA i nærvær av koblings-hjelpemidler som karbodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbodi-imid), difenylfosfoarylazid, alkanfosforsyreanhydrider, dialkylfosfinsyreanhydrider eller N,N-succinimidylkarbonater i et oppløsningsmiddel som CH3CN. Aminogrupper i forbindelser med formel V kan aktiveres med tetraetyldifosfit. Forbindelsene med formel VI kan overføres til aktivestere (f.eks. med 1-hydroksybenzotriazol), blandede anhydrider (f.eks. med klormaursyreestere), azider eller karbodiimid-derivater og dermed aktiveres (sammenlign Schroder, Lilbke, The Peptides, bind 1, New York 1965), side 76-136). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Likeledes lar det seg også omsette forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII under dannelse av forbindelser med formel I,

hvori enten betyr amino og Y<2> en avspaltbar gruppe, eller Y^ betyr en avspaltbar gruppe og Y<2> betyr amino. Egnede avspaltbare grupper er f.eks. Cl, Br, I, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy.

Alkyleringer av denne type gjennomfører man hensiktsmessig i vann eller et organisk oppløsningsmiddel som en lavere alifatisk alkohol (som etanol), benzylalkohol, acetonitril, nitrometan eller glykoletere, ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd eller et organisk amin.

Videre lar det seg kondensere forbindelser med formel IX med forbindelser med formel X,

hvori enten Q<1> betyr amino + hydrogen og Q<2> betyr okso eller q! betyr okso og 0<2> betyr amino + hydorgen.

Kondensasjonen gjennomføres hensiktsmessig i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alifatisk alkohol ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt i nærvær av et reduksjonsmiddel, som NaBB^CN, idet det direkte fåes forbindelser med formel I. Man kan imidler-tid også redusere de som mellomprodukter dannede schiffske baser eller enaminer eventuelt etter foregående isolering under dannelse av forbindelser med formel II, eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.

Endelig fører også omsetningen av forbindelser med formel IX (Q-1- = E + NHg) med forbindelser med formel XI, eller deres omsetning med forbindelser med formelen XII, og XIII hensiktsmessig i nærvær av en base som natriumalkoholat i et organisk oppløsningsmiddel som en laverealkohol, ved en temperatur mellom 10°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, til forbindelser med formel II (n = 2),

idet intermediært dannede schiffske baser reduseres som omtalt ovenfor, og en karbonylgruppe overføres reduktivt (eksempelvis med et komplekst hydrid) til metylen.

I ovennevnte formler V - XIII har R - R<5> og n betydningen som angitt for formel I. Temporært til beskyttelse av ikke i reaksjonen deltagende reaktive grupper, innførte beskyttelsesgrupper avspaltes etter avsluttet reaksjon på i og for seg kjent måte (sammenlign Schrøder, Liibke, sitat ovenfor, side 1-75 og 246-270; Greene, "Protective Groups in Organis Synthesis", New York 1981).

Som kalsiumantagonister kommer det i betraktning forbindelsene med formel II hvori R<*> betyr metyl, etyl eller isopropyl og R<7> betyr metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, eller 1,2,4-oksadiazoll-3-yl, samt deres fysiologisk tålbare salter. ;Det er spesielt foretrukket at tilberedningen inneholder 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimety1-3-metoksykarbonyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin (Felodipin, formel II), og 4-(2 , 3-diklorf enyl )-2 ,6-d ime tyl -3- (1,2 ,4-oksadiazol-3-yl )-5-isopropoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin (formel II) samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer. ;Helt spesiell interesse har følgende kombinasjoner: ;Ramipril + Felodipin eller ;Ramipril+ 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksadia-zol-5-yl)-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller Trandolapril + Felodipin eller ;Trandolapril + 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksadiazol-3-yl-5-i sopropoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin eller ;Quinapril + Felodipin eller ;Quinapril + 4-(2,3-diklor)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksodiazol-5-yl )-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller de fysiologisk tålbare saltene til nevnte enkeltkomponenter, samt dannete salter, og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som bringes i en egnet administreringsform, samt respektivt deres fysiologisk tålbare salter av de nevnte enkeltkomponenter, såvidt disse danner salter. ;Tilberedningen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i legemidler, spesielt til behandling av høyt blodtrykk, hjerteinsuffisiens og koronoar hjertesykdom. ;Tilberedningen og kombinasjonen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farma-søytisk tilberedning.For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som baerestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmid-ler og bringes ved vanlige metoder til egnede administrer-ingsformer som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner, eller vandige alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller fuktig-granulat. Som oljeaktig bærestoff eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante- og dyriske oljer som solsikkeolje eller levertran. ;Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk tålbare salter hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformid-lere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i oppløs-ning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel for de aktive kombinasjoner og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter kommer det f.eks. på tale: vann, fysiologiske koke-saltoppløsninger eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler. ;Som salter av forbindelsene med formel I-IV kommer det alt etter disse forbindelser sure eller basiske natur, på tale alkali- eller jordalkalisalter eller salter med fysiologisk tålbare aminer eller salter, uorganiske eller organiske syrer som f.eks. HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av Ramipril og Felodipin. ;1000 tabletter som inneholder 2 mg Ramipril og 6 mg Felodipin, fremstilles som følger: ;;De to virksomme stoffer blandes med den vandig gelatinoppløs-ningen. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikro-krystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstilte granulat presses til 1000 tabletter idet hver tablett inneholder 2 mg Ramipril og 6 mg Felodipin. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av Trandolapril og Felodipin. ;1000 tabletter som inneholder 3mg Trandolapril og 5 mg Felodipin fremstilles som følger: ;;De to virksomme stoffer blandes med en vandig gelatinoppløs-ning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrys-tallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstilte granulat presses til 1000 tabletter idet hver tablett inneholder 3 mg Trandolapril og 5 mg Felodipin. ;Eksempel 3. ;Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av Quiapril og Felodipin. ;1000 tabletter som inneholder 2,5 mg Quinapril og 6 mg Felodipin fremstilles som følger: ;;De to virksomme stoffer blandes med en vandig gelatinoppløs-ning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrys-tallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det således fremstilte granulat presses til 1000 tabletter idet hver tablett inneholder 2,5 mg Quinapril og 5 mg Felodipin. *

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk tilberedning for behandling av høyt blodtrykk, inneholdende: a) en angiotensin-converting-enzym-hemmer (ACE-hemmer) med formel I der n er 1 eller 2, R er (Ci-Cfc)-alkyl eller (C6-C12)-aryl, r! betyr (C-^-C^ )-alkyl, som eventuelt kan være sub stituert med amino, R<2> og R<3> betyr like eller forskjellige rester hydrogen, (cl-c6 )-alkyl, (C2-C6-alkenyl eller (C6-C^2)-aryl-(C^-C4)-alkyl, spesielt derimot hydrogen, (C1-C4)-alkyl eller benzyl og R<4> og r<5> danner sammen med atomene som bærer disse et ringsystem fra rekken tetrahydro-isokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydro-indol og oktahydrocyklopenta[b]pyrrol; som alle eventuelt kan være substituert, eller fysiologisk tålbart salt derav b) en kalsiumantagonist med formel II der R<6> betyr metyl, etyl eller isopropyl og R<7> betyr metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller 1,2,4-oksadia- zol-3-yl, eller fysiologisk tålbart salt derav, karakterisert ved at man bringer a) 1-15 vektdeler ACE-hemmer eller fysiologisk tålbart salt derav, og b) 15-1 vektdeler kalsiumantagonist eller det fysiologisk tålbare saltet derav sammen med en fysiologisk anvendbar bærer, blander dette med en vandig gelatinoppløsning, tørker denne blandingen og maler den til et granulat, og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer tilsettes granulatet før granulatet bringes i en egnet administreringsform.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilberedningen inneholder 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-5-etoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller fysiologisk tålbart salt derav, og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som bringes i en egnet admini-streringsf orm .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilberedningen inneholder Ramipril + Felodipin eller Ramipril + 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksa-diazol-5-yl )-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller Trandolapril + Felodipin eller Trandolapril + 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller Quinapril + Felodipin eller Quinapril + 4-(2,3-diklor )-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oksodiazol-5-yl)-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller de fysiologisk tålbare saltene til nevnte enkeltkomponenter, samt dannete salter, og eventuelt ytterligere hjelpestoffer som bringes i en egnet administreringsform.