NO174085B - Fremgangsmaate for fremstilling av sukralfatpreparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et sukralfatpreparat og det særegne ved oppfinnel-sen er at et aluminiumsalt av en sukrosesulfatester blandes med fra 0,1 til 10 vekt%, basert på vekten av sukralfat, av polyetylenglykol, hvoretter blandingen granuleres.

I henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse oppnås et preparat med økt nedbrytnings- og dispergeringsevne og dette gjør sukralfat mer anvendelig som medisin.

Sukralfat anvendes hovedsakelig som et behandlingsmiddel for fordøyelses-ulcus og har evnen til å beskytte substratpro-teinet (evnen til å beskytte mageslimhinnen) og til å under-trykke pepsinaktiviteten i magesaft såvel som at det har anti-syreeffekter. Det er generelt forstått at sukralfat bindes sterkt til proteinkomponenten i belegget på undersiden av ulcus til å danne et lag som kjemisk beskytter det angrepne området fra den sterke magesyren og fremmer dermed helbre-delsesprosessen (Nakazawa, S. et al., Dig. Dis. Sei., 26, 297

(1981); og A. Ishimori et al., Igaku to Yakugaku, 9, 25 (1983)).

På den annen side er sukralfat uløselig i vann og preparater derav må nedbrytes og spres raskt for at de effektivt skal bindes til området som er angrepet av ulcus.

Norsk utlegningsskrift NO 170126 (PCT/EP84/00294) omhandler en sukralfatsuspensjon som eventuelt kan inneholde polyetylenglykol og som tilsettes selve suspenderingsvæsken som visko-sitetsøkende middel.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse har man utført forskjellige studier for å utvikle et sukralfatpreparat med forbedret nedbrytnings- og dispergeringsevne. Som et resul-tat, har man funnet at dette kan oppnås ved at sukralfat blandes med polyetylenglykol.

Figurene 1 og 2 viser kurver for nedbrytning og dispergering for sukralfatpreparater som fremstilles i henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse, og for sammen-likningspreparater.

Ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse blandes sukralfat med de ovennevnte mengder av polyetylenglykol. Molekylvekten til polyetylenglykol som blandes med sukralfat er ikke begrenset til noen spesiell verdi. Ved peroral tilførsel vil sukralfatpreparatet fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse tillate at sukralfatet bindes effektivt til det ulcus-berørte området. Sukralfatpreparatet kan fremstilles i forskjellige enhetsdoseformer som pulver, fine granuler, granuler, tabletter og kapsler. For dette formål kan man anvende forskjellige tilsetningsmidler som bindemidler, oppløsningsmidler, smøremidler, eksipienser og fargestoffer.

De etterfølgende eksempler vil ytterligere illustrere den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Et aluminiumsalt av sukrosesulfatester (sukralfat: 3, 920 g) ble godt blandet med 2000 g av en vandig 4 % polyetylenglykol-løsning (molekylvekt 1500) i en blander. Blandingen ble granulert i en sylindrisk granulator som var utstyrt med et nett med en maskestørrelse på 0,7 mm. Granulatet ble tørket ved 60°C i 3 timer i en brett-tørker. Det tørkede granulat ble siktet gjennom en sikt med maskestørrelse 16 mesh for å oppnå granuler. Sammenliknbare granuler ble fremstilt ved hjelp av den samme metoden som beskrevet over, med unntak av at den vandige 4 %ige polyetylenglykolløsningen ble byttet ut med vann.

Nedbrytnings- og dispergeringsevnen til de to granulprøvene er vist i fig. 1, uttrykt som forandring i turbiditet, idet verdien av en kontrollsuspensjon ble satt til 1. Kontroll-suspensjonen ble fremstilt ved at 1 g av et sukralfat ble dispergert i 1000 ml vann ved hjelp av ultralydbølger og turbiditeten til denne kontrollsuspensjon ble målt ved 540 nm idet tykkelsen av sjiktet i detektorcellen var 1 cm. Måling av turbiditet er beskrevet mere nøyaktig i det etterfølgende: Suspensjoner som hver inneholdt 200 mg sukralfat ble tilført til fem hjelperør i et nedbrytnings-prøveapparat (prøvefluid: 1000 ml vann ved 37 +. 2°C) og turbiditetene til fluidandeler som ble tatt ut omkring 5 cm under overflaten til prøve-fluidene ble målt. Basert på de oppnådde data ble de spesifikke turbiditeter til de individuelle prøver beregnet.

De to granulprøvene ble underkastet en akselerasjonstest ved 40°C x 75 % r.f. i 6 mnd. og deres dispergeringstilstand ble evaluert, uttrykt ved spesifikk turbiditet som ble beregnet som beskrevet over. Resultatene er vist i tabell 1.

Eksempel 2

Sukralfat (4000 g) ble inngående blandet med 2000 g av en vandig 10 % polyetylenglykolløsning (molekylvekt 6000) i en blander. Blandingen ble deretter siktet gjennom en sikt med maskestørrelse 16 mesh for å danne en granulering som ble tørket ved 60°C i 3 timer i en brett-tørker og klassifisert ved passering gjennom en sikt med maskestørrelse 10 mesh.

De oppnådde granuler (4000 g) ble blandet med 1376 g krystallinsk cellulose og 24 g magnesiumstearat og blandet i 5 min. i en V-type blander.

Det oppnådde pulver ble plassert i en roterende tablettfrem-stillingsmaskin som var utstyrt med tablettformer og press-stempler (12 mm) og sammenpresset ved et totalt trykk på omtrent 2,5 tonn for å danne tabletter som hver veide 700 mg.

Sammenlikningstabletter ble fremstilt på samme måte som beskrevet over, med unntak av at den vandige 10 %ige polyetylenglykol løsning ble byttet ut med en vandig 10 % hydroksy-propylcelluloseløsning (Nisso HPC-L fra Nippon Soda Co., Ltd.)

Nedbrytnings- og dispergeringsevnen til de to tablettprøvene er vist i fig. 2, uttrykt som forandring i turbiditet idet verdien til en kontro11suspensjon ble satt til 1. Kontroll-suspensjonen ble fremstilt ved å oppløse 1000 mg sukralfat, 344 mg krystallinsk cellulose og 6 mg magnesiumstearat i 1000 ml vann ved hjelp av ultralydbølger og turbiditeten til denne kontroll-suspensjonen ble målt ved 540 nm i en detektor-celle med en sjikttykkelse på 1 cm. Turbiditetsmålinger er beskrevet mere detaljert i det etterfølgende: To tabletter fra hver prøve ble tilført til en nedbrytnings-prøveapparat (prøvefluid: 1000 ml vann ved 37 +. 2°C) og turbiditetene til fluidandeler som var tatt ut omtrent 5 cm under overflaten av prøvefluidene ble målt. Basert på de oppnådde data ble den spesifikke turbiditet til de individuelle prøvene beregnet.

De to tablettprøvene ble underkastet en akselerasjonstest ved 40°C x 75 % r.f. i 6 mnd. og deres dispergeringstilstand ble evaluert uttrykt som spesifikk turbiditet som ble beregnet på samme måte som beskrevet over. Resultatene er vist i tabell 2.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et sukralfatpreparat,karakterisert ved at et aluminiumsalt av en sukrosesulfatester blandes med fra 0,1 til 10 vekt%, basert på vekten av sukralfat, av polyetylenglykol, hvoretter blandingen granuleres.