KR20010051514A

KR20010051514A - 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20010051514A
Application number: KR1020000066064A
Authority: KR
Inventors: 사까에 오바라
Original assignee: 카나가와 치히로; 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2001-06-25
Also published as: DE60044075D1; US6680069B1; EP1099709A1; KR100463015B1; EP1099709B1

Abstract

본 발명은 과립이 중질(重質)이어서 유동성이 크고, 경질 캡슐에 충전하는 경우에 용량을 높일 수 있고, 고속 타정시 중량 편차를 적게함과 동시에 수득된 제제의 혀의 감촉이 개선되고, 유동층 조립시 유동 정지 등의 문제를 감소시키는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 이를 포함하는 고형 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

펄프를 알칼리 용액에 침지하여 알칼리셀룰로오스를 조제하는 공정, 산화프로필렌 등의 히드록시프로필화제와 반응시켜 그 생성물을 완전 용해 상태로 만드는 공정, 산으로 중화하여 정출시키는 공정, 세정 공정, 건조 공정, 및 건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입도가 25 마이크론 미만, 소충전 (疎充塡) 부피 밀도가 0.29 g/㎖ 이상 0.40 g/㎖ 미만, 밀충전 (密充塡) 부피 밀도가 0.55 g/㎖ 이상인 분쇄물을 수득하기 위한 분쇄 공정을 포함하는 방법을 제공한다.

Description

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 그의 제조방법{Low-Substituted Hydroxypropylcelluloses and Process for the Preparation thereof}

본 발명은 의약용, 농약용, 식품용의 첨가제로 이용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 그것을 함유하는 고형 제제 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

의약용, 농약용, 식품용, 그 밖의 공업용으로 정제, 과립제 등의 고형 제제가 이용되고 있는데, 이들은 일반적으로 주약과 부형제, 붕괴제 또는 결합제 등의 첨가제를 혼합하여 타정하거나 그러한 혼합물에 물이나 결합제를 첨가하여 교반 또는 반죽한 후, 제립(製粒)함으로써 과립제 또는 세립제 등의 제형으로 이용되고 있다.

그리고, 이러한 고형 제제에는 붕괴제겸 결합제로 일본 약국방에 게재되어 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, 「L-HPC」라고도 함)가 사용된다 (특공소 48-38858호 공보, 특공소51-19017호 공보, 특공소57-53100호 공보, 특개평7-324101호 공보).

L-HPC는 셀룰로오스에테르의 일종으로, 결합제로 통상 사용되는 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, 「HPC」라고도 함)와 유사하지만 그 성질이 다르다. 즉, HPC와 L-HPC의 본질적인 차이는 L-HPC의 히드록시프로폭실기 함량에 있고, 그 값은 HPC가 53.4 내지 77.5 %인데 대하여 L-HPC는 5 내지 16 % 이다. 이 값은 일본 약국방에 게재되어 있는 방법으로 측정한 것이고, 그 범위는 일본 약국방 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스」의 모노그래프에서 명확히 규정되어 있다.

그러나, 종래 L-HPC로 시판되고 있는 것은, 소충전 (疎充塡) 부피 밀도가 0.3 g/㎖정도로 분체의 유동성이 부족하기 때문에 이하와 같은 문제가 발생되었다. 우선, 유동층 조립에 의해 과립을 조제하는 경우, L-HPC가 갖는 분체 특성보다 과립의 부피 밀도가 낮아 유동성이 낮아져 버린다. 그리고, 이 과립을 경질 캡슐에 충전하여 캡슐제로 사용하면 목적으로 하는 용량을 충전할 수 없게 된다. 또한, 과립을 타정하여 정제를 제조하는 공정에서, 고속으로 타정하면 그의 큰 벌크성이나 불량한 유동성으로 인해 정제의 중량 편차가 커진다.

또한, 근본적인 문제로 L-HPC의 첨가량이 특히 많은 경우, 유동층 조립 그자체가 곤란해진다. 이것은 조립 중의 분체가 흡수 팽윤되고 부피가 증가하여 유동이 정지해 버리거나 불량해져 입도 분포가 매우 불균일해지기 때문이다.

그리고, L-HPC를 첨가한 제제는 입에 넣었을 때 혀의 감촉이 좋지 않다고 하는 문제도 있었다.

본 발명은 과립이 중질이어서 유동성이 크고, 경질 캡슐에 충전하는 경우 용량을 높일 수가 있고, 고속 타정시에 중량 편차를 적게함과 동시에 수득된 제제의 혀의 감촉이 개선되고, 유동층 조립시 유동 정지 등의 문제를 감소시키는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 이를 포함하는 고형 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제의 해결를 위하여 예의 검토한 결과, 제1 분쇄 공정후의 소충전 부피 밀도가 0.40 g/㎖ 이상이고 밀충전 (密充塡) 부피 밀도가 0.60 g/㎖ 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 더욱 분쇄한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용함으로써, 유동성 또는 혀의 감촉이 개선되고, 고속 타정시에 중량 편차를 적게함과 동시에 유동층 조립시 유동 정지 등의 문제를 감소시켜, 직접 타정의 경우에 L-HPC의 함량을 높여도 중량 편차의 문제를 낮출 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.

즉, 펄프를 알칼리 용액에 침지하여 알칼리셀룰로오스를 조제하는 공정, 상기 알칼리셀룰로오스를 산화 프로필렌 등의 히드록시프로필화제와 반응시켜 그 생성물을 완전 용해 상태로 만드는 공정, 산으로 중화하여 정출시키는 공정, 세정 공정, 건조 공정, 및 건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입도가 25 마이크론 미만, 소충전 부피 밀도가 0.29 g/㎖ 이상 0.40 g/㎖ 미만, 밀충전 부피 밀도가 0.55 g/㎖ 이상인 분쇄물을 수득하기 위한 분쇄 공정을 포함하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조방법 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 제공한다. 또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 고형 제제를 제공한다.

본 발명에서 말하는 「소충전 부피 밀도」란, 성긴 충전 상태의 부피 밀도를 말하며, 직경 5.03 ㎝, 높이 5.03 ㎝ (용적 100 ㎖)의 원통 용기에 시료를 JIS의 24 메쉬의 체를 통과시켜 위에서 균일하게 공급하고, 윗면을 깎아 칭량함으로써 측정된다.

한편, 「밀충전 부피 밀도」란, 여기에 태핑을 가하여 빽빽하게 충전한 경우의 부피 밀도이다. 태핑이란 시료를 충전한 용기를 일정한 높이에서 반복 낙하시켜 바닥부에 가벼운 충격을 주어 시료를 밀충전시키는 조작이다. 실제적으로, 소충전 부피 밀도를 측정할 때 윗면을 깎아 칭량한 후, 다시 이 용기 위에 캡을 씌우고, 그의 위쪽 끝까지 분체를 첨가하여 탭 높이 1.8 ㎝로 태핑을 180 회 행한다. 종료후, 캡을 벗기고 용기의 윗면에서 분체를 깎아 칭량하며, 이 상태의 부피 밀도를 밀충전 부피 밀도라고 한다. 이러한 조작은 호소까와 미크론사 제품인 파우더 테스터를 사용함으로써 측정할 수 있다.

본 발명의 L-HPC는 하기에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.

우선, 펄프를 알칼리 용액에 침지하여 알칼리셀룰로오스를 조제하고, 이를 산화 프로필렌 등의 히드록시프로필화제와 반응시킨다. 이 단계까지는 종래의 L-HPC의 제법과 동일한데, 이후의 공정에서 생성물을 물 또는 알칼리성으로 조절한 물에 투입하여 용해시켜 거의 균일한 불투명 슬러리 형태로 만들고 나서, 염산으로 중화시켜 석출된 L-HPC를 회수한 후, 물로 세정하고 건조하여 분쇄한다.

종래의 방법에서는 부분적으로 중화시켜 용해를 불완전하게 하여 반용해 상태로 만들고, 이 상태를 조절함으로써 섬유 분율을 바꾸어 부피 밀도를 조절하는데, 본 발명에서는 생성물을 완전 용해 상태로 만들어 목적하는 L-HPC가 수득된다.

여기에서 말하는 완전 용해 상태란, 생성물이 그 형상을 거의 완전히 잃는 상태를 의미한다. 즉, 완전히 투명해지는 것은 물론, 불투명한 슬러리 상태, 또는 슬러리 3 리터 중 작은 덩어리 생성물 5 내지 10개의 비율로 잔류하는 정도도 포함한다. 용해시킨 후의 상태는 고점성의 슬러리형이고, 혼련기 등의 교반력이 강한 반죽기가 필요하다. 이 다음은, 종래의 방법대로 염산 등의 산으로 중화시킴으로써 L-HPC가 석출되며, 이것을 회수하여 세정, 건조, 분쇄하여 제품으로 만든다.

또, 생성물을 완전 용해시키는데 알칼리셀룰로오스의 조제 조건이 영향을 미치며, 특히 침지용 알칼리 용액이 45 중량% 이하의 수산화 나트륨 농도일 때 완전 용해 상태가 되기 쉽다는 것을 발견하였다. 종래에는 49 중량%의 수산화 나트륨 용액을 이용하여 행하였는데, 그 농도를 내림으로써 반응의 균일성이 증가하여 용해성이 향상되었기 때문이라고 생각된다.

분쇄 공정은 2 단계로 이루어지며 제1 분쇄에 의해 수득되는 중간물이 소충전 부피 밀도가 0.40 g/㎖ 이상이고 밀충전 부피 밀도가 0.60 g/㎖ 이상의 L-HPC 인 것이 바람직하다. 이와 같이 재분쇄할 때, 특정한 부피 밀도의 L-HPC를 이용함으로써, 최종적으로 수득되는 L-HPC의 부피 밀도가 0.40 g/㎖ 이상이고 밀충전 부피 밀도가 0.60 g/㎖ 이상이 아니더라도, 과립이 중질이어서 유동성이 크고, 경질 캡슐에 충전하는 경우 용량을 높일 수 있고, 고속 타정시 중량 편차가 적어지는 한편, 수득된 제제의 혀의 감촉이 개선된다.

또한, 유동층 조립시 유동 정지 등의 문제가 감소하고, 직접 타정시 L-HPC의 함량을 높여도 중량 편차의 문제가 감소된다.

제1 분쇄에 의해 수득되는 중간물의 체적 평균 입도는 특별히 제한되지 않지만, 분쇄 능력 등의 이유에서 건식 레이저 회절법에 의한 체적 평균 입도가 30 마이크론 이상인 것이 바람직하다.

제1 분쇄 공정은 볼밀, 햄머밀, 나이프밀 등의 분쇄기를 이용하고, 제2 분쇄 공정은 제트밀 등의 미분쇄기를 이용하여 행할 수 있다.

이러한 방법으로 수득된 L-HPC는 종래의 것보다도 중질이고, 특히 건식 레이저 회절법에 의한 체적 평균 입도가 25 마이크론 미만, 소충전 부피 밀도가 0.29 g/㎖ 이상 0.40 g/㎖ 미만이며, 밀충전 부피 밀도가 0.55 g/㎖ 이상인 경우에는, 특히 유동층 조립에 의한 조립물이 양질이 되기 때문에 바람직하다.

또한, 본 발명에서 말하는 건식 레이저 회절법이란, 예를 들면 독일 심파테크 (Sympatec)사의 HELOS 장치를 이용한 방법과 같이 압축 공기로 분체 샘플을 분출시킨 것에 레이저광을 조사하고, 그 회절 강도에 의해 체적 평균 직경을 측정하는 방법을 말한다.

또, 본 발명은 최종적으로 목적하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 수득할 수 있으면, 상기한 2 단계의 분쇄 공정으로 이루어지는 적합한 형태로 한정되지 않고, 다른 2 단계의 분쇄 공정, 또는 1 단계의 분쇄 공정이어도 좋다. 단, 2 단계로 분쇄하는 경우에는, 1 단계의 분쇄물의 품질을 관리할 수가 있으므로 최종 제품의 품질이 안정되어 분쇄기에 부담이 가해지지 않는 등의 장점이 있다.

본 발명에서의 고형 제제는 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등을 말한다. 이러한 고형 제제의 제조방법으로는 직접 타정, 습식 타정, 건식 조립, 유동층 조립 등 어느 방법이라도 적용된다.

직접 타정은 주약과 첨가제를 혼합하여 그대로 타정하는 것이고, 습식 타정은 주약과 첨가제의 혼합물을 결합제 용액 또는 물 등을 적당한 용매와 반죽하여 조립하고 이것을 건조한 후에 타정하는 것이다. 후자는 주약이나 첨가물의 분체의 유동성이 나쁜 경우에 그 유동성을 높이는 목적으로 행해진다.

건식 조립은 주약이 물의 존재하에 불안정한 경우, 주약과 첨가제를 혼합하여 롤 혼합기 등으로 압축하고, 그것을 분쇄, 정립(整粒)하여 제조한다. 또한, 과립제나 세립제는 습식 또는 건식 조립한 것을 그대로 이용하거나, 주약과 첨가제의 혼합물을 물 또는 결합제 용액으로 반죽한 것을 스크린으로 압출 성형한 후 분쇄, 정립하여 제조한다. 또한, 캡슐제는 과립이나 세립을 젤라틴 또는 셀룰로오스 유도체 재질의 경질 캡슐에 충전하여 제조한다.

정제 또는 과립제나 세립제의 습식 조립법에서의 주된 조립 공정에는 고속 교반기를 사용하는 교반 조립과 유동층을 사용하는 유동층 조립이 있다.

여기서, 유동층 조립은 교반 조립에 비하여 조립물의 입도 분포가 좁으며 공정 관리를 하기 쉽다는 점에서 최근 즐겨 행해지고 있는데, 유동층 조립에 종래의 L-HPC를 사용하면 부피가 매우 큰 조립물로 되어 유동성이 떨어지기 때문에 타정기의 호퍼로부터 유출되지 않아 타정이 불가능하거나, 또는 정제의 중량 편차가 현저히 커져 버린다. 그러나, 본 발명의 L-HPC는 유동층 조립에도 대응할 수 있다는 것을 특징으로 한다.

이러한 고형 제제에 함유되는 L-HPC의 양은 주성분의 첨가량과 성질에 따라 적절하게 결정된다.

또한, 고형 제제에 첨가하는 주성분도 의약품이면 해열 진통제, 항생 물질, 항염증제, 식품이면 비타민이나 영양물, 기타 농약이나 세제 등 특별히 한정은 되지 않으며, 다른 첨가제인 붕괴제, 결합제, 부형제, 활택제 등도 필요에 따라서 첨가된다.

이하에 본 발명의 실시예 및 비교예를 나타내는데, 본 발명은 이러한 실시예의 내용에만 한정되지 않는다.

〈실시예 1〉

목재 펄프를 40 중량% 수산화 나트륨 수용액에 침지한 후, 압착하여 알칼리셀룰로오스를 수득하였다. 이 알칼리셀룰로오스 800 g를 반응기에 넣고, 질소 치환을 행하였다. 치환후, 산화 프로필렌을 반응기에 넣고 교반하면서 40 ℃에서 1 시간 및 70 ℃에서 1 시간 반응시켜 생성물을 수득하였다.

5 리터 이축 혼련기에 65 ℃의 열수 2 리터를 넣고, 생성물을 투입하여 생성물의 형상이 거의 완전히 소실 (슬러리 약 3 리터 중 작은 덩어리 생성물 5 내지 10개가 잔류하는 정도)될 때까지 10 분 반죽한 후, 아세트산으로 중화하여 정출시켰다.

정출물을 90 ℃의 열수로 세정한 후, 압착하고 탈수시켜 건조시킨 후에 나이프 밀로 분쇄하여 체적 평균 입도가 80 마이크론, 소충전 부피 밀도가 0.52 g/㎖, 밀충전 부피 밀도가 0.70 g/㎖인 L-HPC를 수득하였다.

또, 이것을 제트밀로 미분쇄하여 체적 평균 입도가 23 마이크론, 소충전 부피 밀도가 0.39 g/㎖, 밀충전 부피 밀도가 0.69 g/㎖인 L-HPC를 수득하였다. L-HPC의 히드록시프로폭실기 함량은 일본 약국방에 의거하고, 체적 평균 입도는 심파테크사의 HELOS에 의해, 다른 것은 호소까와 미크론사의 파우더 테스터로 측정하였다.

〈실시예 2 내지 3〉

산화 프로필렌의 첨가량을 적절하게 조절한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 방법으로 L-HPC를 수득하였다. 히드록시프로폭실 함량은 각각 9 % (실시예 2), 10.8 % (실시예 3)이었다. 결과를 표 1에 나타낸다.

〈비교예 1 내지 2〉

비교예 1은 신에쓰 가가꾸 고교사 제품 L-HPC (LH-21)를 이용하였다. 비교예 2는 같은 회사 제품 L-HPC (LH-31)를 이용하였다. LH-31은 비교예 1에서 이용한 LH-21를 다시 제트밀로 미분쇄한 것이다.

〈유동층 조립과 타정에 의한 시험〉

아세트아미노펜 40 중량부, 젖당 14 중량부, 옥수수 전분 6 중량부, L-HPC 40 중량부를 혼합하여 유동층 조립 장치 (플로인트사 플로우코터 FLO-1형)에 투입하였다. 여기에 히드록시프로필셀룰로오스 (닛본 소다사 제품 HPC-L) 5 중량% 수용액을 결합제로 하여, 이하에 나타낸 조립 조건으로 조립을 행하였다.

유동층 조립 조건

함량 1 ㎏

흡기 온도 60 ℃

배기 온도 30 내지 35 ℃

유동 공기량 1.6 ㎥/h

스프레이 속도 50 ㎏/min

스프레이압 3 ㎏/㎠

후 건조 흡기 70 ℃에서 30분

유동층 조립 도중에 내용물을 관찰하여 문제없이 유동이 계속된 것을 「양호」, 도중에 유동이 정지했거나 유동이 저하되어 풍량을 올리는 등의 조작의 필요성이 있는 것을 「불량」으로 하였다. 수득된 조립물의 부피 밀도를 파우더 테스터로 측정하였다.

또, 압축도는 소충전 부피 밀도와 밀충전 부피 밀도로부터 하기의 식에 기초하여 계산하였다.

압축도(%) =

{(밀충전 부피 밀도 - 소충전 부피 밀도)/밀충전 부피 밀도} × 100

조립물에 0.5 중량%의 비율로 스테아린산마그네슘을 혼합하여 하기에 나타낸 조건으로 타정하였다.

타정 조건

장치 기꾸스이 제작소 VERGO

예압 0.3 t

본압 1 t

정제 사이즈 직경 8 ㎜, 곡율 반경 7.5 ㎜

정제 중량 약 170 mg

타정 속도 40 rpm (480 정/분)

정제 50 정의 중량을 정밀하게 재어 중량 편차 (CV%)를 계산하였다.

〈직접 타정 시험〉

직접 타정용 젖당 70 중량부, L-HPC 30 중량부, 스테아린산마그네슘 0.5 중량%을 혼합하여 타정 분말을 조제하였다. 이것을 상기 타정 조건과 동일하게 타정하여 시험 1과 마찬가지로 중량 편차를 측정하였다.

〈혀의 감촉 시험〉

시험 2에서 조제한 정제를 혀 위에 놓고 그 감촉을 관능적으로 평가하였다. 거칠거칠함이 느껴진 것을 「불량」, 그다지 느껴지지 않은 것을 「양호」라고 하였다.

이상의 결과를 표 1에 나타낸다. 실시예 1 내지 3은 비교예 1 내지 2의 것과 비교하여 유동층 조립에서 유동 정지 등의 문제가 나타나지 않고, 수득된 조립물이 중질이며 유동성이 높고, 타정에서도 중량 편차가 보다 적다. 또한, 거칠거칠한 느낌도 적어 양호하였다.

본 발명에 따르면 종래의 L-HPC를 사용하는 경우와 비교하여, 과립이 중질이어서 유동성이 크고, 경질 캡슐에 충전하는 경우 용량을 높일 수 있고, 고속 타정시에 중량 편차가 적어지는 한편 수득된 제제의 혀의 감촉이 개선된다.

또한, 유동층 조립시 유동 정지 등의 문제가 감소하여 직접 타정의 경우 L-HPC의 함량을 높여도 중량 편차의 문제가 감소된다.

Claims

펄프를 알칼리 용액에 침지하여 알칼리셀룰로오스를 조제하는 공정, 상기 알칼리셀룰로오스를 히드록시프로필화제와 반응시켜 그 생성물을 완전 용해 상태로 만드는 공정, 산으로 중화하여 정출시키는 공정, 세정 공정, 건조 공정, 및 건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입도가 25 마이크론 미만, 소충전 부피 밀도가 0.29 g/㎖ 이상 0.40 g/㎖ 미만, 밀충전 부피 밀도가 0.55 g/㎖ 이상인 분쇄물을 수득하기 위한 분쇄 공정을 포함하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조방법.
건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입도가 30 마이크론 이상, 소충전 부피 밀도가 0.40 g/㎖ 이상, 밀충전 부피 밀도가 0.60 g/㎖ 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 다시 분쇄하는 것을 특징으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조방법.
제1항 또는 제2항의 방법에 의해 제조된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
건식 레이저 회절법에 의해 측정되는 체적 평균 입도가 25 마이크론 미만, 소충전 부피 밀도가 0.29 g/㎖ 이상 0.40 g/㎖ 미만, 밀충전 부피 밀도가 0.55 g/㎖ 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
제3항 또는 제4항의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제5항에 있어서, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제로부터 선택되는 제형을 갖는 고형 제제.