KR100264547B1 - 수크랄페이트의용융조립제제및그의제조방법 - Google Patents

Abstract

수크랄페이트 분쇄말에 수용성 저융점 왁스를 혼합하고 용융조립하여 얻어지는 수크랄페이트 제제 및 건조 수크랄페이트를 분쇄하여 미세화하고, 이 미세화 분쇄말에 수용성 저융점 왁스를 혼합하고 가열해서 왁스를 용융하여 수크랄페이트 미세화 입자를 용융 (부착) 조립함으로써 이루어지는 수크랄페이트 제제의 제조방법이 개시되어 있다. 이와 같이 제조된 수크랄페이트 제제는 종래의 수크랄페이트 제제에 비하여 분산입도가 작고, 혈장단백과의 결합능이 높아서 복용성 및 단백결합능에 현저한 개선을 보인다.

Description

수크랄페이트의 용융조립 제제 및 그의 제조 방법{MOLTEN GRANULATED SUCRALFATE PREPARATION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

수크랄페이트는 염기성 자당 황산에스테르 알루미늄염으로서, 기질단백 보호작용 (위점막 보호작용), 위액펩신활성 억제작용 및 제산작용을 가지는 소화성 궤양치료제로서 널리 사용되어지고 있다. 수크랄페이트는 수불용성이기 때문에 궤양부위로 효과적으로 결합하기 위해서는 수크랄페이트 제제의 붕괴 및 분산이 중요하다.

종래의 수크랄페이트 제제의 조제는 수크랄페이트 미건조말에 첨가물과 물을 가하여 가열건조 (스프레이 드라이) 하는 제법 또는 미건조말에 첨가물과 물을 가하여 조립, 건조하는 제법으로 이루어졌다. 이들 제제는 다시 첨가물을 혼합하여 세립제로 사용되거나 혹은 가압압축하여 정제로 사용되었다.

종래의 제제는 함유하는 수크랄페이트의 입자가 크기 때문에, 그 제제로부터 조제된 세립제는 복용시에 알루미늄 유래의 맛, 입경이 커서 느껴지는 껄끄러움, 목 등의 구강점막에의 점착 등으로 인하여 복용성의 점에서 약간의 문제가 있었다. 또한 정제는 복용 후, 붕괴하였을 때의 입도가 크기 때문에 반드시 바람직한 제법이라고 할 수는 없었다.

수크랄페이트의 주작용인 단백질에의 결합능을 고려하면, 생체에 적용할 때에 가능한한 미세화하여 표면적의 증대를 도모함과 동시에 분산성을 높이는 것이 약효상 유리하다. 한편, 수크랄페이트는 응집성이 강하고 습성이 낮은 특징을 가진다. 특히 수크랄페이트를 미세화하면 이 성질이 강해지는 경향이 있기 때문에, 첨가물과 물을 가하여 조립, 가열건조하는 종래의 조제법에서는 물을 증발시키는 과정에서 수크랄페이트 입자의 응집이 발생하여 입경이 커지므로, 사용시에 미세입자로서 현탁분산이 가능한 제제를 제조하기는 어려웠다.

본발명은 수크랄페이트 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미세화 수크랄페이트를 수용성 저융점 왁스를 사용하여 용융 (부착) 조립(造粒)해서 제조되는 제제 및 그의 제법에 관한 것이다.

본발명은 상기한 과제를 해소하는 것을 목적으로 하며, 복용성이 좋고, 미세화된 수크랄페이트를 생체에 적용할 수 있는 수크랄페이트 제제 및 그 제법을 제공하는 것이다. 본발명에 의하면, 종래법으로 얻어지는 건조 수크랄페이트 분말을 더욱 미세화한 수크랄페이트 분쇄말에 수용성 저융점 왁스를 첨가, 혼합하고, 이어서 가열하여 용융 (부착) 조립함으로써, 목적하는 수크랄페이트 제제를 조제할 수 있다.

본발명의 출발재료인 건조 수크랄페이트 분말은, 예를 들면 일본국 특허공보 소44-11673호 또는 일본국 특허공보 소44-16037 호에 기재되어 있는 방법에 의하여 자당 폴리황산 에스테르염에 염기성 염화알루미늄을 작용시켜 얻어지는 수크랄페이트 미건조말을 가열건조, 예컨대 스프레이 드라이하여 얻어지는 것으로서, 예를 들면 일본 처방전에 지정되어 있는 수크랄페이트를 사용할 수 있다.

본발명에서는 수크랄페이트 건조분말을 더욱 분쇄함으로써, 미세화 수크랄페이트 분쇄말을 얻을 수 있다. 이 수크랄페이트 분쇄말은 입경 50 ㎛ 이하의 비율이 90 % 이상의 입도인 것이 좋으며, 바람직하게는 평균입경 20 ㎛ 이하이면서 입경 50 ㎛ 이하의 비율이 90 % 이상, 더욱 바람직하게는 평균입경 10 ㎛ 이하로 입경 50 ㎛ 이하의 비율이 95 % 이상인 것이다. 수크랄페이트의 분쇄공정에 사용하는 분쇄기는 50 ㎛ 이하의 입경을 얻을 수 있는 기종, 예를 들면 충격식 미분쇄기 등이면 특별히 제한을 받지는 않는다.

본발명에서 수크랄페이트 분쇄말에 첨가하는 수용성 저융점 왁스는 분말상으로 융점이 약 80 ℃ 이하이면 분자량, 중합도 등의 제한은 없다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌－폴리옥시프로필렌－글리콜 등 또는 이들의 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있다. 더욱 바람직한 수용성 저융점 왁스로서는, 융점이 40 ∼ 70 ℃인 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 4000 (융점 53 ∼ 57 ℃), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (융점 56 ∼ 61 ℃) 또는 폴리에틸렌 글리콜 20000 (융점 56 ∼ 64 ℃) 이다.

용융조립에 사용할 수 있는 왁스는 용융 전에 건조분말상으로 수크랄페이트 분쇄말과 혼합하기 위하여 상온에서 고체이어야만 한다.

또, 왁스가 예를 들어 약 80 ℃ 를 넘는 높은 융점을 가지는 것이라면, 조립시에 높은 온도로 가열하여야만 하기 때문에 취급상 문제가 있다. 또한, 이와 같은 고온에서는 배합하는 다른 성분에 악영향을 끼칠 염려도 있다.

수용성 저융점 왁스는 수크랄페이트 분쇄말의 중량에 따라서, 통상 5 % 이상, 바람직하게는 10 % 이상이고, 수크랄페이트 분쇄말의 표면이 수용성 왁스로 피복됨으로써 습성을 개선하는 데 충분한 양이면 된다. 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜에서는 10 ∼ 20 %의 범위로 첨가하는 것이 바람직하다.

소수성 왁스를 사용한 경우에는, 본발명과 동일한 방법으로 조립하여도 분산입도가 커서 목적하는 미세입자에 현탁분산이 가능한 제제는 얻을 수 없다.

본발명의 용융조립 (또는 부착조립이라고도 함) 공정에 있어서의 가열온도는 사용되는 수용성 왁스의 융점 이상이면 되지만, 제제재료의 온도가 수용성 왁스의 융점보다도 5 ∼ 10 ℃ 높아질 때까지 가열하는 것이 바람직하다. 본발명에서는 수용성 저융점 왁스 이외에 유당, 만니톨, 자당 등의 당류와 같은 부형제, 관용적으로 사용되는 향료, 감미료 등을 적당히 첨가하여 수크랄페이트 분쇄말과 함께 용융조립할 수 있다. 본발명에서 얻어진 제제는 그대로 사용할 수 있으나, 필요한 첨가물을 더 첨가하여 세립제, 츄잉정, 트로키 등의 정제, 캡슐제 등으로 제제화할 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

수크랄페이트 건조분말 (일본 처방전)을 충격식 미분쇄기를 사용하여 약 3,000 ∼ 3,600 rpm 으로 분쇄한다. 얻어진 수크랄페이트 분쇄말은 50 ㎛ 이하 100 %, 알루미늄 함량 19.3 %, 유황함량 10.7 %, 건조감량 10.2 % 였다.

종래의 습식조립법으로서, 수크랄페이트 분쇄말 4,000 g 에 대하여 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스 (붕괴제) 를 200 g, 폴리에틸렌 글리콜 1500 을 100 g 의 비율로 첨가하고, 교반조립기 (오카다세이코 제) 를 사용하여 물을 가하면서 400 rpm 으로 반죽하였다. 파쇄조립기 (오카다세이코 제)를 사용하여 조립한 후, 통기식 건조기 (후지파우달 제) 를 사용하여 60 ℃ 에서 60분 동안 건조하였다.

이어서, 소수성 왁스를 사용한 용융조립법으로서, 수크랄페이트 분쇄말 2,000 g 에 대하여 경화유 (러블리 왁스 101, 프로인트) 를 400 g 의 비율로 혼합하고, 재킷이 부착된 교반조립기 (오카다세이코 제) 를 사용하여 200 rpm 으로 교반하면서 재킷을 가열하고, 분체층의 온도가 왁스의 융점보다도 높아질 때까지 조립하였다.

또한 수용성 왁스를 사용한 용융조립법으로서, 수크랄페이트 분쇄말 2.000 g 에 대하여 폴리에틸렌 글리콜 6000 을 400 g 또는 폴리옥시에틸렌［105］폴리옥시프로필렌［5］글리콜 (PEP 101, 프로인트, 융점 50 ∼ 54 ℃)을 400 g 의 비율로 혼합하여 동일한 방법으로 조립하였다.

레이저 회절식 입도분포 측정장치 (닛기소 제) 로 물에 분산하였을 때의 입도 (분산입도)를 측정하여 평균입경 (누적 50 % 입경) 과 50 ㎛ 이하의 입자의 비율을 조사하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

표 1 에서 종래의 습식조립법 혹은 소수성 왁스를 사용한 융융조립법에서 는 분산입도가 크기 때문에, 목적하는 미세입자에 현탁분산이 가능한 제제는 얻을 수 없었다. 수크랄페이트에 수용성 왁스를 배합하여 용융조립하는 제조방법으로 얻어진 제제의 분산입도는 수크랄페이트 분쇄말의 입도에 근사하고, 50 ㎛ 이하의 비율은 100 % 로 양호하였다.

실시예 2

수크랄페이트 분쇄말 2,000 g 에 대하여 폴리에틸렌 글리콜 6000 을 50 g, 100 g, 300 g 및 400 g 의 비율로 혼합하고, 재킷이 부착된 교반조립기를 사용하여 300 rpm 으로 교반하면서 분체층의 온도가 65 ℃ 로 될 때까지 용융조립하였다.

레이저 회절식 입도분포 측정장치에 의하여 분산입도를 측정하고, 또한 질소가스 흡착식 비표면적 측정장치 (시마즈세이사쿠쇼 제) 로 조립 전후의 비표면적을 측정하였다.

그 결과를 표 2 에 나타낸다.

표 2 에서 얻어진 제제의 분산입도는 모두 수크랄페이트 분쇄말의 입도에 근사하고, 폴리에틸렌 글리콜 20 % 첨가제제는 50 ㎛ 이하의 비율이 100 % 를 나타낸다.

수크랄페이트에 대한 폴리에틸렌 글리콜의 배합비율 증가에 따라서 조립이 진행될수록 비표면적은 감소경향을 나타낸다. 비표면적의 결과에서 2.5 % 첨가제제는 조립이 불충분하고, 20 % 첨가제제는 충분히 조립되어 있었다.

실시예 3

실시예 2 에 의하여 얻어진 수크랄페이트 제제 (수크랄페이트：폴리에틸렌 글리콜 = 20：4) 92.4 g 에 자당 7.2 g, 향료 및 기타 성분 0.4 g 을 첨가하여 폴리에틸렌으로 만든 주머니 안에서 혼합하여 세립제 100 g 을 얻었다. 얻어진 세립제는 복용시의 껄끄러움이 없어 복용성은 양호하였다.

수크랄페이트의 약효 중 하나인 혈장단백과의 결합성을 평가하기 위하여 다음과 같은 시험을 하였다.

소의 혈청알부민 (BSA, 밋코쥰야쿠) 5 g에 염산－염화칼륨 완충액 (약 pH 1.5) 을 첨가하여 1,000 ㎖ 의 BSA 원액을 만들었다. 얻어진 세립제를 수크랄페이트 건조말로서 30 ㎎ 에 상당하는 양을 칭량하고, 물 5 ㎖ 를 첨가하여 분산하였다. 이어서, BSA 원액을 15 ㎖ 첨가하여 혼화하고, 37 ℃ 에서 30 분 동안 흔들었다. 그 후, 염산－염화칼륨 완충액 20 ㎖를 첨가하여 혼화한 후, 0.22 ㎛ 멤브레인 필터 (밀리포어)를 사용하여 수크랄페이트와 결합하여 불용화한 BSA 를 여과분리하여 투과액을 시료로 하였다.

BSA 원액을 희석한 표준액 및 시료액을 각각 20 ㎕ 얻어 단백정량용 시약 (Protain Assay 1→5, 바이오래드) 5 ㎖ 를 첨가하여 혼화하고, 분광광도계 (시마즈세이사쿠쇼 제) 를 사용하여 595 ㎚ 에서의 흡광도로부터 미결합 BSA 량을 정량하였다. BSA 첨가량에 대한 결합율을 BSA 결합능으로서 산출하였다.

시판되고 있는 아르살민 세립 (쥬가이세이야쿠) 도 동일한 방법으로 측정하여 종래의 세립제와 비교하였다. 분산입도 및 BSA 결합능의 측정결과를 표 3 및 표 4 에 나타낸다.

( )는 종래의 세립제를 1.0으로 하였을 때의 값.

표 3 및 표 4 에서 본발명에 의하여 얻어진 세립제는 50 ㎛ 이하로 분산이 가능하고, BSA 결합능은 종래품보다 1.5배 높은 값으로 나타났다.

실시예 4

실시예 2 에 의하여 얻어진 수크랄페이트 제제 (수크랄페이트：폴리에틸렌 글리콜 = 20：4) 360 g 에 자당 234.6g, 향료 및 기타 성분 2.4 g, 윤활제 3 g 을 첨가하여 V형 혼합기 (츠츠이리가가쿠 제) 로 혼합하여 정제용 배합말을 얻었다. 단발타정기 (기무라세이사쿠쇼 제) 를 사용해서 가압압축하여 직경 18 ㎜ 평형 테두리각, 정제중량 1 g, 정제 두께 3.1 ㎜인 정제를 얻었다.

얻어진 정제 및 시판되고 있는 아르살민정 (등록상표：쥬가이세이야쿠가부시키가이샤 제) 의 분산입도와 BSA 결합능의 측정결과를 표 5 및 표 6 에 나타낸다.

( )는 종래의 정제를 1.0으로 하였을 때의 값.

표 5 및 표 6에서 본발명에 의하여 얻어진 정제의 분산입도는 50 ㎛ 이하 98 % 이상으로 작고, BSA 결합능은 종래품보다 2.5 배 높은 값을 나타낸다.

이상의 결과로부터 본발명에 의하여 얻어진 수크랄페이트 제제는 종래의 것에 비하여 분산입도가 작고, 혈장단백과의 결합능은 높은 값을 나타낸다. 따라서, 종래 제법에 의한 복용성, 단백결합성의 문제를 크게 개선할 수 있다. 본발명에 의하여 얻어진 수크랄페이트 제제는 세립제, 정제, 캡슐제 등의 내용의약품 또는 외용의약품에 응용할 수 있는 뛰어난 특징을 가진다.

Claims (8)

1. 20 ㎛ 이하의 평균 입경을 가짐과 동시에 입경 50 ㎛ 이하의 비율이 90 % 이상인 미세화된 수크랄페이트에 5 중량% 이상의 수용성 저융점 왁스를 첨가하고, 제제 재료의 온도가 수용성 왁스의 융점 보다 5 ∼ 10 ℃ 정도 높아질 때까지 가열하여 융용조립시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 왁스의 융점이 80 ℃ 이하인 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 왁스가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌－폴리옥시프로필렌－글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제.
4. 건조 수크랄페이트를 20 ㎛ 이하의 평균 입경을 가짐과 동시에 입경 50 ㎛ 이하의 비율이 90 % 이상이 되도록 분쇄하고, 이 미세화 입자에 수용성 왁스를 혼합하고, 제제 재료의 온도가 수용성 왁스의 융점 보다 5 ∼ 10 ℃ 정도 높아질 때까지 가열하여 이 왁스를 용융시켜 수크랄페이트 입자를 부착조립하는 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제의 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 수용성 저융점 왁스를 수크랄페이트에 대하여 5 중량 % 이상의 양으로 첨가, 혼합하는 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제의 제조방법.
6. 제 4 항에 있어서, 상기 왁스의 융점이 80 ℃ 이하인 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제의 제조방법.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 왁스가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌－폴리옥시프로필렌－글리콜 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제의 제조방법.
8. 제 4 항에 있어서, 상기 왁스에 가하여 부형제를 더욱 첨가하는 것을 특징으로 하는 수크랄페이트 제제의 제조방법.