NO168174B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO168174B
NO168174B NO872601A NO872601A NO168174B NO 168174 B NO168174 B NO 168174B NO 872601 A NO872601 A NO 872601A NO 872601 A NO872601 A NO 872601A NO 168174 B NO168174 B NO 168174B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
compounds
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO872601A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872601D0 (no
NO168174C (no
NO872601L (no
Inventor
John Cuomo
Richard Scot Greenberg
Richard Eric Olson
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of NO872601D0 publication Critical patent/NO872601D0/no
Publication of NO872601L publication Critical patent/NO872601L/no
Priority to NO902562A priority Critical patent/NO174255C/no
Priority to NO902561A priority patent/NO174550C/no
Publication of NO168174B publication Critical patent/NO168174B/no
Publication of NO168174C publication Critical patent/NO168174C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Soppdrepende carbinoler som er terapeutisk aktive og/eller egner seg for anvendelse i jordbruket. De er forbindelser med den generelle formelt. hvor E er en binding eller et oxygenatom, med det forbehold at når E er oxygen, er R og Rikke halogen, og hvor A, B, Q, R, R, Rog n har nærmere angitte betydninger, foruten egnede salter derav.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive, soppdrepende triazoler.
Systemiske soppinfeksjoner blir av stadig større be-tydning på grunn av øket anvendelse av immunosuppressive terapier, antimikrobielle terapier og innsatte katetere. For tiden er det begrenset hva man har av tilgjengelige terapier for å behandle slike soppinfeksjoner. Amfotericin B er fortsatt den foretrukne droge, fordi det oppviser det videste spektrum av antifungusaktivitet blant alle systemiske antifungusdroger, men dets anvendelighet begrenses av dets toksisitet. På grunn av dets potensielle toksiske virkninger benyttes intravenøs administrering av amfotericin B først og fremst for pasienter med progressive, potensielt dødelige infeksjoner i tilfeller hvor pasienten er innlagt på sykehus under behandlingen. Det er således et behov for å utvikle sikrere og mer effektive legemidler som er anvendelige for behandling av soppinfeksjoner .
Det finnes en stor mengde patentlitteratur og annen litteratur på området azolforbindelser med antifungusvirkning. De mest relevante overfor de her beskrevne a-styrencarbinol-forbindelser er de publikasjoner som omtales nedenfor.
I US patentskrift nr. 4 507 140 beskrives fungicide eller plantevekstregulerende $-styryl-triazoler eller imida-zoler med formelen:
hvor R<1> er CH=CH-X; - C=C- X eller -CH2-CH2-X;
X er substituert aryl, aralkyl eller heterocyclyl, R 2er alkyl, cycloalkyl eller eventuelt substituert aryl, OR3,
R 3 er hydrogen eller acetyl, og
Y er -N- eller -CH-.
I BRD patentskrift nr. 3 018 865 beskrives antimycotiske midler med formelen:
hvor:
R kan være alkyl, eventuelt substituert cycloalkyl
eller eventuelt substituert fenyl,
X kan være N eller en CH-gruppe,
Y kan være - OCH2~, -CH2CH2- eller CH=CH, og
Z kan være halogen, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, osv.
I BRD patentskrift nr. 3 314 548-A beskrives substituerte 1-hydroxy-ethyl-triazolderivater med formelen:
hvor:
R kan være alkyl, cycloalkyl eller eventuelt substi tuert fenyl,
X kan være -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p eller -CH=CH,
Z kan være halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, halo-genalkyl, halogenalkoxy eller halogenalkylthio, og
n og p er 0, 1 eller 2.
Forbindelsene er antimycotiske for behandling av derma-tofytomycoses og systemiske mycoser forårsaket f.eks. av Candida sp., Aspergillus sp. eller Trichophyton sp.
De tre ovenfor omtalte publikasjoner, som angår |3-styryl-azoler, ansees å være de mest relevante. Den p-styryl-azo-analoge av en av de foretrukne av de nye forbindelser, ble ble fremstilt og viste seg å være betydelig mindre ak-
tiv.
I europeisk patentsøknad nr.114 487 beskrives azolyl-ethanolderivater med formelen:
hvor R 1 og R 2kan være like eller ulike og kan være alkyl, cycloalkyl, alkenyl, heterocyclisk aryl eller eventuelt substituert aralkyl, W kan være N eller CH og X kan være C=0. Forbindelsene oppviser fungicid aktivitet og plantevekstregulerende aktivitet.
I europeisk patentskrift nr. 117 578-A beskrives hete-rocyclo— hydroxyalkyl-alkylketoner og analoger derav med formelen:
hvor:
A blant annet er CO,
Q er imidazoyl eller 1H- eller 4H-1,2,4-triazol-l-yl, R1 er H, C.-Cc-alkyl eller C,-CQ-acyl og 2 3 x ts R og R er C^-C^-alkyl, C-j-Cg-cycloalkyl, C2-C6-alkenyl, benzyl (eventuelt substituert med 1-3 halogen-atomer), pyridyl, furyl, thienyl eller fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 halpgenatomer, C^-C^-alkylgrupper eller C^-C^-alkoxygrupper.
I belgisk patentskrift nr. 900 594-A beskrives 1-fenyl-l-azolyl-hydroxyethyl-cycloalkanderivater med formelen:
hvor:
R<1> R2 er hydrogen, halogen, NC<2, lavere alkyl, alke nyl, alkynyl, alkoxy eller alkylthio (som alle eventuelt er substituert med ett eller flere halogen-atomer) eller eventuelt substituert fenyl eller fenoxy,
R^ er hydrogen eller lavere alkyl,
R4 og R(. er hydrogen eller halogen,
Y er CH eller N,
A er C2-C7-alkylen, og
n er 0 eller 1.
Forbindelsene er anvendelige som fungicider og antimycotiske midler for jordbruksformål.
Ingen av de refererte publikasjoner eller andre kjente publikasjoner antyder de nye terapeutisk aktive, soppdrepende triazolforbindelser som nu tilveiebringes.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles det således nye, terapeutisk aktive triazoler som har den generelle
formel:
og som foreligger i form av (S)-isomeren eller i form av den racemiske blanding,
i hvilken formel:
E er en binding eller et oxygenatom,
A er N(CH3)2, OH, nafthyl,
fenyl som eventuelt er sub-
stituert med totalt 1-2 substituenter som hver, uavhengig av de øvrige er valgt blant halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl og S(0)mR , idet høyst én gruppe kan være valgt blant de to
siste,
B er alkyl med 1-8 carbonatomer, bifenyl, fenyl som eventuelt er substituert med én eller to substituenter som hver, uavhengig av de øvrige, er valgt blant halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl og alkoxy med 1-4 carbonatomer, en heterocyclisk gruppe valgt blant 2-thienyl, 3-thienyl og 4-pyridyl eventuelt substituert med én eller to halogengrupper,
Q er hydrogen, halogen, SR 5, S(0) CH-CN eller SH,
in £.
n er 0 eller 1 med det forbehold at når A er
N(CH3)2
eller OH, skal n være annet enn 0,
m i hvert tilfelle er 0, 1 eller 2,
R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4
carbonatomer eller fenyl,
R 2 er hydrogen, allyl, alkyl med 1-4 carbonatomer,
0 0 0
" 8 9 "7
-CR , -C-NR°R* eller -COR ,
R 3 og R 4 uavhengig av hverandre er hydrogen eller fenyl, R 5 er alkyl med 1-4 carbonatomer,
R 7 er alkyl med 1-4 carbonatomer og
8 9
R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller CH^, og for farmasøytiske formål egnede salter derav.
De nye triazoler fremstilles ved at man:
a) for fremstilling av forbindelser hvor E er en binding, omsetter en forbindelse med den generelle formel:
2 3 4
hvor A, B, R , R , R og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel:
(C6H5)3P=CRR<1>
hvor R og R"*" er som ovenfor angitt, eller
b) for fremstilling av forbindelser hvor E er en binding, 2 3 4
R er hydrogen, og R og R ikke er F, omsetter en forbindelse med den generelle formel:
og/eller 13 4 hvor A, B, X, R, R , R , R og n er som ovenfor angitt, i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor M er hydrogen eller et alkalimetall, eller
c) for fremstilling av en forbindelse hvor E er et oxygenatom, oxyderer en forbindelse med den generelle formel: 12 3 4 hvor A, B, R, R, R, R, R og n er som ovenfor angitt, med et egnet epoxyderingsmiddel, som f.eks. en persyre eller et hydroperoxyd, i nærvær av en katalysator som f.eks. vanadiumacetonylacetonat.
Foretrukne på grunn av deres fremragende terapeutiske aktivitet er de følgende forbindelser eller salter derav: (a) 2-(4-fluorfenyl))-3-fenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 27), (b) 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 1), (c) 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 15), (d) 2-(4-klorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 20), (e) 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(3-fluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 12) , (f) 2-(2-klorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 76), (g) 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(3-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 23), (h) 2-(2,4-diklorfenyl)-3-fenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 28),
( i) 2-(4-klorfenyl)-3-(3-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 24),
(j) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks.
21) og
(k) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-fenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-buten-2-ol og dennes (S)-enantiomer (Eks. 30).
De nye forbindelser med formel (I) fremstilles som ovenfor angitt og som nærmere redegjort for nedenfor. Reaksjo-nene utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som er egnet for de benyttede reagenser og materialer, og som er egnet for den omdannelse som skal foretaes. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig å beskytte funksjonelle grupper i ut-gangsmaterialene ved hjelp av standard beskyttende grupper som er beskrevet i den kjemiske litteratur, og som vil være velkjente for en fagmann på området.
I visse tilfeller vil substituentene på utgangsmate-rialet være uforlikelige med enkelte av reaksjonsbetingelsene som kreves ved enkelte av de beskrevne metoder. Slike begrens-ninger med hensyn til substituentene som vil være forlikelige med reaksjonsbetingelsene, vil være åpenbare for en fagmann på området, og beskrevne alternative metoder må da benyttes.
De nye forbindelser kan inneholde minst ett chiral-senter, og de kan derfor foreligge som to individuelle isomerer eller som en racemisk blanding av disse. Oppfinnelsen vedrører fremstilling av (S)-isomeren og likeledes racemiske blandinger
som inneholder begge isomerer.
For oppfinnelsens formål menes med (S)-isomeren av forbindelser med formel (I) forbindelser med konfigurasjonen:
Når ett enkelt chiral-senter er tilstede, kan separa-sjonen utføres ved omsetning av forbindelsen med en sterk chiralsyre, (f.eks. en substituert kamfersulfonsyre) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. acetonitril) eller en blanding av oppløsningsmidler (f.eks. ether-aceton i mengdeforholdet 3/1). Denne reaksjon utføres ved en temperatur mellom 25°C
og 100°C, fortrinnsvis ved det eller de benyttede oppløsnings-midlers tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen gir to diastereomere addukter som kan skilles fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon. Adduktet kan så spaltes i et basisk medium (f.eks. mettet NaHCO^ eller mettet Na2CO-j), hvorved den individuelle isomer fåes.
Forbindelsene med formel I hvor E er en binding, R<2>
3 4
og Q er hydrogen og R og R ikke er F og ikke begge er alkyl, kan fremstilles ved at et oxiran med formel (II) eller et halogenhydrin med formel (Ila) eller en blanding av (II) og (Ila) bringes i kontakt med triazol eller et alkalimetallsalt derav (fortrinnsvis Na- eller K-salt) i et egnet oppløsnings-middel (reaksjonsskjema I).
Reaksjonsskjerna 1
X = I, Br eller Cl; M = H, alkalimetall.
Når triazol benyttes, settes en syreakseptor, såsom kaliumcarbonat, natriummethoxyd eller natriumhydrid, til reaksjonsblandingen. Egnede inerte oppløsningsmidler innbefatter polare, aprotiske oppløsningsmidler, såsom dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO) og etheroppløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran (THF). Også ikke-polare oppløsnings-midler, såsom toluen, kan benyttes dersom det tilsettes en faseoverføringskatalsator, såsom tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra 10 til 150°C, fortrinnsvis i området fra 50 til 120°C, i 0,25-24 timer. Det er å merke at varierende mengder av 4H-1,2,4-triazol-4-yl-isomerene med formel (I) kan dannes ved den ovenfor beskrevne reaksjon. Isomerene kan om ønskes skilles fra hverandre, under anvendelse av standard separasjonsmetoder, f.eks. kromatografi.
Oxiranene med formel (II) kan fremstilles unde: anvendelse av enten den ené av de to metoder som er vist i Reaksjonsskjema 2 eller begge. I henhold til den første metode tillates vinylorganometalliske reagenser, f.eks. vinyl-Grignard-reagenser, med formel (III) å reagere med halogenketoner med formel (IV) i nærvær av etheroppløsningsmidler, såsom THF eller diethylether, ved en temperatur i området fra -90°C til 60°C, fortrinnsvis i området fra -10°C til 50°C, i 0,5-24 timer. Avhengig av reaksjonsbetingelsene og betydningen av X i halogenketonutgangsmaterialet (IV) kan produktet være
et oxiran (II), et halogenhydrin (Ila) eller en blanding av (II) og (Ila). Om ønskes, kan halogenhydrinene (Ila) overføres til oxiraner (II) ved behandling med en base, f.eks. kalium-hydrid (KH), i et oppløsningsmiddel såsom THF.
Reaksjonsskjema 2
I henhold til den andre metode blir keto-oxiraner med formel (V) olefinert med f.eks. Wittig-reagenser, hvilket gir epoxyoelfiner med formel (II).
Umettede ketoner med formel (VII) kan overføres til epxoyolefiner (II) ved behandling med dimethylsulfoniummethy-lid. Enonene (VII) kan fremstilles ved behandling av ketoner med formel (VI) med carbonylforbindelser og egende katalysa-torer (Reaksjonsskjema 3).
Reaksjonsskjema 3
Umettede ketoner med formel (VIII) kan overføres til epoxyketoner (V) under anvendelse av basisk hydrogenperoxyd. definering av (V), som ovenfor beskrevet, gir epoxyolefiner (II) (Reaksjonsskjema 4).
Reaksjonsskjema 4
De vinylorganometalliske forbindelser med formel (III) fremstilles under anvendelse av standard fremgangsmåter fra de tilsvarende klorider, bromider eller jodider. Halogenole-finene, halogenketonene med formel (IV), keto-oxiranene med formel (V) og ketonene med formel (VI) er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles under anvendelse av metoder som vil være kjent for en fagmann på området.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved definering av ketoner (IX) med f.eks. Wittig-reagenser (Reak-2 3 4 sjonsskjema 5). Ketoner med formel (IX) hvor R , R og R er hydrogen, er kjent (EP 117578A).
Reaksjonsskjema 5
Forbindelser med den generelle formel (I) hvor R 3 og/eller R 4 ikke er hydrogen, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 6, ved at man omsetter ketoner med den generelle formel (X) med det egnede metallorganiske reagens '(f.eks. et Grignard-reagens eller et organolithiumreagens). Ketonene (X) fremstilles etter konvensjonelle metoder fra de tilsvarende a-halogenketoner (IV) (se f.eks. EP 0044605, UK 2099818A,
UK 146224, EP 1337718 og EP 0153803).
Reaksjonsskjema 6
Forbindelser med formel (I) hvor A er (heteroring)-fe-
nyl, kan fremstilles fra passende substituerte forløperforbin-delser under anvendelse av de ovenfor beskrevne metoder, eller ved anvendelse av substitueringsreaksjoner utført på (I) hvor A er halogenfenyl. Eksempelvis kan forbindelser med formel
(I) hvor A er (pyridyl)-fenyl, fremstilles ved behandling av (I), hvor A er bromfenyl eller jodfenyl, med de egnede pyridylstannaner i nærvær av palladiumkatalysatorer (se Tetrahydron Letters, 21_, 4407, 1986). Kobber-assistert fortreng-
ning av halogen (Tetrahydron, 40, 1433, 1984) med heterocyc-
liske nucleofiler gir forbindelser med formel (I) hvor A
f.eks. er 1-imidazolylfenyl.
I visse tilfeller kan det være ønskelig å starte med forbindelser med formel I hvor A er aminofenyl, og å danne den heterocycliske ring under anvendelse av XfC^C^Cl^
(se ES 8603-473-A).
Forbindelsene med formel (I) hvor Q ikke er hydrogen,
kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 7. Metallering av (I), hvor Q er hydrogen, med en sterk base gir de 5-metalliserte triazoler (Ia) (se Heterocycles, 2_3, 1645-49, 1985).
Når R 2 er H, er det nødvendig å benytte to ekvivalenter base. Typiske betingelser innebærer behandling av en oppløsning
av (I) i THF ved 70°C med n-butyllithium i 15-30 minutter.
Når det metalliserte triazol (Ia) er mindre oppløselig enn
(I), kan det være gunstig å tilsette kooppløsningsmidler,
såsom dimethylpropylenurea (DMPV).
Reaksjonsskjema 7
Behandlingen av (Ia) med elektrofile forbindelser gir et bredt utvalg av forbindelser (I) hvor Q f H. Elektrofile forbindelser som er anvendelige i forbindelse med oppfinnelsen, innbefatter halogeneringsmidler, svovel, disulfider, carbondioxyd, dimethylamider og svoveldioxyd etterfulgt av alkylhalogenider. Ved påfølgende funksjonalisering, under anvendelse av metoder som vil være velkjente for en fagmann på området, fåes andre forbindelser med formel (I) hvor Q f H. Eksempelvis vil behandling av (I) hvor Q er SH med isocyana-ter ellere fthalimidosulfider gi henholdsvis thiocarbamater
0
(I; Q = SCNHR12 eller disulfider (I; Q = SSR<12>).
Forbindelsene med den generelle formel (I) hvor E er oxygen, kan fremstilles ved oxydasjon av forbindelser med den generelle formel (I) hvor E er en binding (forutsatt at R, R 4- halogen), under anvendelse av metoder beskrevet i litteraturen (Reaksjonsskjema 8):
Reaksjonsskjema 8
Egnede reagenser som kan avstedkomme denne oxydasjon, avhengig av arten av substituentene, innbefatter persyrer såsom m-klorperbenzoesyre; hydroperoxyder såsom tert-butyl-hydroperoxyd i nærvær av en egnet katalysator såsom vanadiumacetonylacetonat; eller hydrogenperoxyd. Alternativt kan om-dannelsen foretaes ved at man først danner halogenhydrinet med en hypohalogensyrling, såsom hypobromsyrling og deretter omsetter det som mellomprodukt erholdte halogenhydrin med en protonakseptor såsom kalium-tert-butoxyd.
En fagman på området vil merke seg at det - alt etter arten av forbindelsen som skal oxyderes - kan oppnåes en blanding av diastereomerer. Dette lar seg regulere ved at man velger egnede oxydasjonsmetoder, eller, alternativt, ved at man separerer den resulterende blanding av diastereomerer på konvensjonell måte (f.eks. ved kromatografering eller fraksjonert krystallisasjon).
Forbindelser med formel (I) hvor R_ er hydrogen, kan alkyleres, acyleres og carbamoyleres, under anvendelse av standard fremgangsmåter, for dannelse av funksjonelle deri-vater av alkoholdelen.
De nye forbindelser og deres fremstilling vil bli nærmere redegjort for i de følgende eksempler. Med mindre annet er angitt, er samtlige temperaturer i disse eksempler angitt i grader Celcius, mens alle mengdeangivelser og prosentangi-velser er regnet på vektbasis.
De kjernemagnetiske resonansspektra (nmr) ble oppnådd
i CDCl^-oppløsning, med mindre annet er angitt. Forkortelser for nmr-spektrene er s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvar-tett, m=multiplett. Plasseringen av toppene er angitt i deler pr. million deler (ppm) på nedsiden av tetramethylsilan.
Eksempel 1
Del A: 2-(4-fluorfenyl)-2-[1-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-oxiran Fremgangsmåte 1: Grignard-tilsetning til et cx-halogenketon.
Til en 25°C oppløsning av Grignard-reagens tilberedt fra 6,0 g (0,030 mol) l-brom-4'-fluorstyren og 0,85 g (0,035 mol) magnesiumspon i 60 ml THF ble det satt en oppløsning av 5,2 g (0,030 mol) 2-klor-4'-fluoraceatofenon i 10 ml THF. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. 10 ml mettet vandig NH^Cl ble tilsatt, og det vandige skikt ble ekstrahert med Et20/hexan i mengdeforholdet 1:1. De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med saltoppløsning, tørret over MgSO^ og inndampet, hvorved man fikk 10,2 g av en ravfarvet olje. NMR-analyse (CDCl^) viste at det ønskede oxiran utgjorde ho-vedproduktet : £ 3,1; 3,3 (to d, epoxydprotoner; 5,5; 5,8 (to s, vinylprotoner). Materialet var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes i det neste trinn.
Fremgangsmåte 2: Olefinering av 2-(4-fluorfenyl)-2-(4-fluor-benzoyl)-oxiran
Til en oppslemning av 4,3 g (0,012 mol) methyltrifenyl-fosfoniumbromid i 15 ml THF kjølt til -70°C ble det satt 8,4 ml (0,013 mol) 1,55 M n-butyllithium i løpet av 3 minutter, idet temperaturen ble holdt lavere enn -55°C. Den resulterende gule oppslemning ble tillatt å oppvarmes til 0°C i løpet av 10 minutter og ble deretter behandlet med 2,6 g (0,010 mol) 2-(4-fluorfenyl)-2-(4-fluorbenzoyl)-oxiran i 5 ml THF. Den lysebrune oppslemning ble omrørt i 6 timer ved 2 5°C. Etter
standard opparbeidelse ble det erholdt 3,4 g urent produkt,
som ble flashkromatografert (Et20). Det ble derved erholdt 1,7 g av det ønskede produkt, som var tilstrekkelig rent til å kunne benyttes i det neste trinn. NMR (CDC13) 3,1 (d); 3,3 (d);
5,5 (s) ; 5,8 (s).
Del B: 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol
En blanding av 10,2 g (0,030 mol) urent 2-(4-fluorfe-nyl)-2-[l-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-oxiran og 7,0 g (0,065 mol) kaliumtriazol i 60 ml DMF ble oppvarmet ved 60°C natten over, hvoretter den ble avkjølt og hellet over i 100 ml Et20/hexaner i mengdeforholdet 1:1. Etter vaskning av det organiske skikt tre ganger med W^ O og én gang med saltoppløsning dannet det seg en utfeining i det organiske skikt. Ved filtrering ble det erholdt 4,8 g av et brunt fast stoff, som ble omkrystalli-sert fra 500 ml cyclohexan. Det ble derved oppnådd 2,5 g av et lys gyllenbrunt pulver med smeltepunkt 136-137°C: NMR (CDC13)
1,7 (br s, OH); 4,7 (q, 2H); 5,3 (s, 1H); 5,5 (s, 1H); 6,8-7,1 (m, 6H); 7,4 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); IR (nujol)
3120 (br), 1900, 1600, 1505, 1220, 1139, 835 cm"<1>.
Forbindelsene som er oppført i tabell 1, ble fremstilt eller lar seg fremstille ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
I tabellene står Ph for fenyl, og substituerte aryl-grupper er forkortet. Eksempelvis står 4-F-Ph for 4-fluor-fenyl, mens 2,4-Cl2-Ph for 2,4-diklorfenyl og 2-thienyl er thiofen-2-yl.
Eksempler 112 og 112a: Fremstilling av (S)-enantiomeren
av eksempel 27.
1,5 g av forbindelsen ifølge eksempel 27 og 1,5 g /-a-bromkamfer-T^-sulfonsyre ble oppløst i 75 ml acetonitril, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Opp-løsningen ble tillatt å avkjøles til omgivelsenes temperatur og fikk stå i 14 timer. Ved frafiltrering av det resulterende faststoff og påfølgende omkrystallisering fra en ytterligere porsjon acetonitril fikk man 1,28 g av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 216-217°C. [<a>] 25 = -104° (C = 1; DMSO).
Acetonitrilet kan inndampes, hvorved man får adduktet med (+)-dreining (eksempel 112a). Denne forbindelse kan om-krystalliseres fra en blanding av ether og aceton, hvorved man får et fast stoff, som ved behandling med vandig NaHCO^ blir et materiale som ved stor NMR viser seg å være identisk med materialet ifølge eksempel 27.
Det faste stoff ble oppslemmet i 50 ml mettet NaHCO^-opp-løsning, og oppslemningen ble kraftig omrørt, inntil gassut-viklingen opphørte (1-2 timer). Blandingen ble ekstrahert to ganger med 50 ml CHC13. De organiske skikt ble slått sammen, vasket med saltoppløsning og tørret over Na2C04, og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det ble derved erholdt 750 mg av et hvitt, fast stoff (eksempel 112) med et 'H NMR som var identisk med spekteret for forbindelsen ifølge eksempel 27. Smeltepunkt 82-83°C. [a]<25> = -62° (C = 1; CHC13).
Disse forbindelser og andre forbindelser som ble sepa-rert som beskrevet ovenfor, er oppført i tabell 2.
Eksempel 114
Fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-1-(5-mercapto-lH-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-l-ol
Til en oppløsning av 1,24 g (0,004 mol) 2-(4-fluorfen-yl ) -3-f enyl-1- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl ) -3-buten-2 -ol i 15 ml THF ved -70°C ble det satt 5,2 ml (0,008 mol) av en 1,55 M oppløsning av n-butyllithium i hexaner i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ble det tilsatt 0,13 g (0,004 mol) svovel, og reaksjonsblandingen ble tilatt å oppvarmes til romtempera-tur i løpet av 1 time. Reaksjonen ble så stoppet med 8 ml i IN HC1. Blandingen ble hellet over i mettet NH^Cl, hvoretter den ble ekstrahert 2 x med ether og de sammenslåtte organiske skikt ble vasket med saltoppløsning, tørret over Na2S04 og inndampet. Det urene produkt ble renset ved flashkromatogra-fering under anvendelse av en blanding av methanol, ether og methylenklorid i mengdeforholdet 2:13:85, hvorved man fikk 0,85 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 54-58°C. NMR (CDC13)£4,7 (ABq, 2H), 5,0 (s, 1H, OH), 5,3 (s, 1H, vinyl), 5,5 (s, 1H, vinyl), 7,0 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (2, 1H, triazolproton), 12,5 (brs, 1H, SH); IR (methylenklorid) 3500-3000 (br), 1590, 1500, 1465, 1230, 1162, 1109, 825 cm"<1>; MS; høyeste m/e 341.
Forbindelsene som er oppført i tabell 3, ble fremstilt eller lar seg fremstille ved de ovenfor beskrevne metoder.
<*> Samtlige forbindelser i denne tabell er forbindelser i hvilke E er en binding, bortsett fra forbindelsene ifølge eksempler 121 og 122, hvor E er oxygen.
a NMR: (CDC13> 6 4.9 (s, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H);
5.3 (s, 1H); 6.7 (m, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (m, 2H);
7.5 (m, 1H); 7.6 (s, 1H); 12.2 (brs, 1H).
b NMR: (CDC13) 6 4.7 (ABq, 2H); 5.3 (s, 2H); 5.8 (s,
1H); 6.7 (m, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 1H); 7.8 (s, 1H).
c NMR: (CDC13) 6 3.8 (ABq, 2H); 4.7 (ABq, 2H); 5.2 (s,
1H); 5.3 (two s, 2H); 6.9-7.2 (m, 4H); 7.2-7.4 (m, 3H); 7.5 (m,'lH); 7.8 (s, 1H).
d NMR: (CDC13) 6 0.92 (t, 3H); 1.4-1.7 (m, 4H); 3.1 (t,
2H); 4.5 (ABq, 2H); 5.4 (two s, 2H); 5.8 (s, 1H);
7.0 (ro, 4H); 7.2 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (s, 1H).
e NMR: (CDC13> 6 2.7-3.5 (m, 2H); 4.3 (s, 1H); 4.4 (m,
2H); 5.2 (m, 2H); 6.8-7.4 (ro, 8H); 7.9 (ra, 1H).
f NMR: (CDC13) 6 2.7-3.4 (ra, 2H); 4.2 (d, 1H); 4.5
(ABq, 2H); 5.3 (ro, 2H); 6.8-7.4 (m, 8H); 7.9 (d, 1H).
Eksempel 123
Fremstilling av 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) - 3,4-epoxy-2-butanol
1,0 g 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol ble oppløst i 50 ml vannfritt benzen, og blandingen ble omrørt under nitrogen. Til denne oppløsning ble det satt 0,012 g vanadiumacetonylacetonat. Oppløsningen ble så kokt med tilbakeløpskjøling, og 0,44 g tert-butylhydro--peroxyd oppløst i 5 ml vannfritt benzen ble tildryppet i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 time og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Benzenet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silicagel (2% MeOH/CH2Cl2). Dette ga totalt 650 mg diastereomere produkter i et mengdeforhold på 3:1. Ytterligere kromatografering resulterte i adskillelse av diastereomerene fra hverandre. Isomeren som ble oppnådd i størst mengde, besto av et voksaktig, hvitt, fast stoff. NMR (CDC13/TMS)^ 2,60 (d, J=6Hz, 1H); 3,48 (d, J=6Hz, 1H); 4,70 (q, J=7Hz, 2H); 5,25 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 8H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).
Isomeren som ble oppnådd i minst mengde, besto av et amorft hvitt, fast stoff. NMR (DCD13/TMS) 6 2,55 (d, J=6H); 2,75 (d, J=6Hz, 1H); 4,80, (q, J=7Hz); 5,0 (s, 1H);
6,85 - 7,10 (m, 4H); 7,15-7,45 (m, 4H); 7,80 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
Epoxydene som er oppført i Tabell 4, ble fremstilt etter metoden beskrevet i eksempel 123.
Anvendelighet i farmasien
Aktiviteten in vitro (tabell 5) uttrykkes som den minste inhiberende konsentrasjon (MIC = Minimal Inhibitory Concentration) av testforbindelsen som inhiberer veksten av gjærsorter og sopp (fungi).
Organismene som forbindelsene skal testes på, Candida albicans ATCC 11651 og Aspergillus fumigatus ATCC 28214, stan-dardiseres [V. Bezjak, J. Clinical Micro., 21 509-512 (1984)] til en konsentrasjon på 10^ organismer/ml og holdes ved -70°C inntil de skal anvendes. Testforbindelser oppløses i dimethylsulfoxyd (DMSO), og oppløsningen fortynnes i Eagle's Mini-mum Essential Medium (EMEM) næringsvæske til en sluttkonsent-rasjon på 200^ug/ml. Forrådsoppløsninger av standard antifun-gusmidler lagres ved -70°C og fortynnes i EMEM etter behov.
Ved forsøket in vitro benyttes en mikrotiter-nærings-væskefortynningsteknikk [L. Polonelli og G. Morace, Mycopatho-logia, 86, 21-28 (1984)] og C. Hughes et. al. Antimicrob.
Ag. and Chemo., 25, 560-562 (1984)]. Testforbindelsene fortynnes gjentatte ganger i EMEM, slik at det fåes graderte konsentrasjoner i området fra 100^,ug/ml til 0,4^ug/ml.
egnede beholdere podes med den aktuelle organisme C^ albicans i en mengde av 1 x 10 4 organismer/ml), og det foretaes inku-bering ved 30°C i 24 timer. Graden av fungusvekst bestemmes ved en optisk tetthet på 540 nm under anvendelse av et svei-
pende spektrofotometer (Flow<®>MCC) og det bestemmes MIC-verdi, som representerer den minste konsentrasjon av en forbindelse som gir hemmet vekst [V. Grenta, et al. Antimicrob. Ag. and Chemo., 22^ 151-153 (1982)].
Testforbindelsenes aktivitet in vivo er basert på den prosentvise overlevelse av infiserte dyr som gies testmiddel eller standardmiddel, sammenlignet med den prosentvise overlevelse innenfor en gruppe infiserte, ikke behandlede dyr (tabell 6). "In vivo"-forsøkene dreier seg om kroniske systemiske infeksjoner som er dødelige for mus innen det er gått 7 dager regnet fra infeksjonstidspunktet [J. Barnes et al. Lab Investigation, 49 460-467 (1963), og T. Rogers og E. Ba-lish, Infection and Immunity, 14 33-38 (1976)].
Candida albicans ATCC 11651, fra en fryst forrådskultur (10 9 organismer/ml) holdt ved -70 oC, fortynnes i saltoppløs-nmg til 1 x 10 7 organismer/ml, og 0,2 ml innpodes intravenøst (i halevenen) i CF-1 hunnmus (Charles River) som veiet 2 0,0 g.
Testforbindelsene oppløseliggjøres vanligvis i 0,25 (vekt/volum) methylcellulose (Methocel®), men for de forbindelser som er vanskelige å oppløseliggjøre, benyttes 10%
(vekt/volum) Emulophor (EL620 GAF Corp.). De konvensjonelle antifungusmidler,amfotericin B (Fungizon<®>) i vann og keto-conazol ("Nizoral") i Methocel , administreres i mengder av henholdsvis 1,0 mg/kg/dag og 150 mg/kg/dag.
I et innledende forsøk infiseres mus (10 pr. gruppe) med C^ albicans, og de gies testforbindelsene subcutant i mengder på 50 eller 150 mg/kg/dag. Dyrene gies testforbindelsen 1 time og 6 timer etter infeksjonstidspunktet og deretter 1 gang daglig i de neste 3 dager. Antall mus som overlever i hver gruppe registreres i 21 dager.
Forbindelser som beskytter ^> 70% av de infiserte dyr
i 14 dager i en dose på 150 mg/kg/dag eller mindre ansees å være aktive.
DOSERINGSFORMER
De nye antimykotiske midler kan administreres på
en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og midlets virkested i legemet. Forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som egner seg for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske preparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men de administreres vanligvis sammen med en farma-søytisk bærer som velges på grunnlag av den valgte administ-reringsmetode og ut fra vanlig farmasøytisk praksis.
Dosen som administreres, vil selvfølgelig variere med bruken og med kjente faktorer, såsom de farmakodynamiske egenskaper av midlet som skal anvendes, samt av administ-reringsveien- og metoden, av pasientens alder, helse og vekt, av arten og graden av symptomer, av arten av samtidig løpende behandling, av hyppigheten av behandlingen og av den ønskede virkning.
Doseringsformer (preparater) som egner seg for administrering, inneholder fra 200 mg til 2000 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde av 0,5-95 vekt%, beregnet på totalvekten av preparatet. For bruk ved behandling av de nevnte sykdommer, kan en daglig dose aktiv bestanddel være på 10-50 mg pr. kg kroppsvekt.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazoler som har den generelle formel: og som foreligger i form av (S)-isomeren eller i form av den racemiske blanding, i hvilken formel: E er en binding eller et oxygenatom, A er N(CH3)2, OH, nafthyl. fenyl som eventuelt er substituert med totalt 1-2 substituenter som hver, uavhengig av de øvrige er valgt blant halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl og S(0)mR^, idet høyst én gruppe kan være valgt blant de to siste, B er alkyl med 1-8 carbonatomer, bifenyl, fenyl som eventuelt er substituert med én eller to substituenter som hver, uavhengig av de øvrige, er valgt blant halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl og alkoxy med 1-4 carbonatomer, en heterocyclisk gruppe valgt blant 2-thienyl, 3-thienyl og 4-pyridyl eventuelt substituert med én eller to halogengrupper, Q er hydrogen, halogen, SR<5>, S(0) CH_CN eller SH, n er 0 eller 1 med det forbehold at når A eller OH, skal n være annet enn 0, m i hvert tilfelle er 0, 1 eller 2, R og R<1> uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, R 2 er hydrogen, allyl, alkyl med 1-4 carbonatomer, R 3 og R 4uavhengig av hverandre er hydrogen eller fenyl, R<5> er alkyl med 1-4 carbonatomer, 7 R er alkyl med 1-4 carbonatomer og 8 9 R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller CH^, og for farmasøytiske formål egnede salter derav, karakterisert ved at man: a) for fremstilling av forbindelser hvor E er en binding, omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor A, B, R 2 , R 3 , R 4 og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel: hvor R og R<1> er som ovenfor angitt, eller b) for fremstilling av forbindelser hvor E er en binding, 2 3 4 R er hydrogen, og R og R ikke er F, omsetter en forbin delse med den generelle formel: 13 4 hvor A, B, X, R, R , R , R og n er som ovenfor angitt, i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, med en forbindelse med den generelle formel: hvor M er hydrogen eller et alkalimetall, eller c) for fremstilling av en forbindelse hvor E er et oxygenatom, oxyderer en forbindelse med den generelle formel: 12 3 4 hvor A, B, R, R, R, R, R og n er som ovenfor angitt, med et egnet epoxyderingsmiddel, som f.eks. en persyre eller et hydroperoxyd, i nærvær av en katalysator som f.eks. vanadiumacetonylacetonat.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )-3-buten-2-ol, (S)-enantiomeren av denne eller et salt derav, karakterisert ved at det tilsvarende utgangs-materiale benyttes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-klorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-l-(1H-1, 2, 4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol, (S)-enantiomeren av denne eller et salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer benyttes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(3-klorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) -3-buten-2-ol , (S)-enantiomeren av denne eller et salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(2-klorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-buten-2-ol, (S)-enantiomeren av denne eller et salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-klorfenyl)-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-3-buten-2-ol, (S)-enantiomeren av denne eller et salt derav, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer benyttes.
NO872601A 1986-06-23 1987-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser NO168174C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO902562A NO174255C (no) 1986-06-23 1990-06-08 Nye oxiranforbindelser som er anvendelige for fremstilling av soppdrepende triazolforbindelser
NO902561A NO174550C (no) 1986-06-23 1990-06-08 Nye triazolforbindelser, fungicide preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og anvendelse av forbindelsene for bekjempelse av fungussykdommer i jordbruket

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87752586A 1986-06-23 1986-06-23
US4254187A 1987-04-29 1987-04-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872601D0 NO872601D0 (no) 1987-06-22
NO872601L NO872601L (no) 1987-12-28
NO168174B true NO168174B (no) 1991-10-14
NO168174C NO168174C (no) 1992-01-22

Family

ID=26719353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872601A NO168174C (no) 1986-06-23 1987-06-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4965280A (no)
EP (1) EP0251086B1 (no)
KR (1) KR880000425A (no)
CN (2) CN1020904C (no)
AU (1) AU612578B2 (no)
BR (1) BR8703125A (no)
DE (1) DE3784787T2 (no)
DK (1) DK316887A (no)
FI (1) FI90769C (no)
HU (2) HU201029B (no)
IL (1) IL82947A0 (no)
NO (1) NO168174C (no)
NZ (1) NZ220798A (no)
PT (1) PT85146B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3812967A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
WO1989005801A1 (en) * 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
AU626822B2 (en) * 1987-12-17 1992-08-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Alpha-styryl carbinols
DE3813253A1 (de) * 1988-04-20 1989-11-02 Bayer Ag Substituierte triazolylmethylcarbinole
DE3819053A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag (alpha)-hydroxy-azolylethyloxirane und diese enthaltende fungizide
US5179114A (en) * 1988-06-04 1993-01-12 Basf Aktiengesellschaft α-Hydroxyazolylethyloxiranes and fungicides containing these compounds
GB8825313D0 (en) * 1988-10-28 1988-11-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4927833A (en) * 1989-01-23 1990-05-22 The Dow Chemical Company Substituted azoles and their use as fungicides
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
FR2690441A1 (fr) * 1992-04-08 1993-10-29 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux dérivés triazole et imidazole fongicides.
DE4311944A1 (de) * 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
HU9600660D0 (en) * 1993-09-16 1996-05-28 Bayer Ag Butenol-triazolyl derivatives, their manufacture and use as microbicides
DE19528046A1 (de) * 1994-11-21 1996-05-23 Bayer Ag Triazolyl-Derivate
DE19517722A1 (de) * 1995-05-15 1996-11-21 Bayer Ag Oxiranyl-hydroxyethyl-triazole
DE19520098A1 (de) * 1995-06-01 1996-12-05 Bayer Ag Triazolylmethyl-cyclopentanole
DE19520593A1 (de) * 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-butanole
DE19521030A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-ethanole
DE19521487A1 (de) * 1995-06-13 1996-12-19 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-dioxacycloalkane
DE19617282A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-06 Bayer Ag Triazolyl-mercaptide
DE19617461A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Bayer Ag Acylmercapto-triazolyl-Derivate
DE19619544A1 (de) * 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Ag Triazolyl-Disulfide
DE19620408A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Mercapto-imidazolyl-Derivate
DE19620407A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Thiocyano-triazolyl-Derivate
DE19620590A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Bayer Ag Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate
AU717510B2 (en) * 1996-06-28 2000-03-30 It Technologies Services, S.A. Method for controlling resistant fungi
JP5615298B2 (ja) * 2009-02-05 2014-10-29 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ヒドロキシメチルジフェニルオキシラン及び対応する１−アゾリルメチル−１，２−ジフェニルオキシランを製造する方法
WO2012025506A1 (de) 2010-08-26 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag 5-iod-triazol-derivate
US20140037586A1 (en) * 2011-02-24 2014-02-06 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Mycovirus, plant-pathogenic fungus, plant disease control agent, method for controlling plant disease, and method for attenuating plant-pathogenic fungus
WO2019162228A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-(5-substituted imidazol-1-yl)but-3-en derivatives and their use as fungicides
EP3421460A1 (en) 2018-03-15 2019-01-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-[(4-alkylphenoxy)-pyridinyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-ol fungicides
CN113004247B (zh) * 2019-12-19 2023-04-07 沈阳化工研究院有限公司 一种三唑衍生物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3032326A1 (de) * 1980-08-27 1982-04-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylalkyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3175673D1 (en) * 1980-11-19 1987-01-15 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
EP0097425B1 (en) * 1982-06-14 1987-04-08 Imperial Chemical Industries Plc Fungicidal or plant growth regulating triazolyl ethanols
GB8301678D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3314548A1 (de) * 1983-04-21 1984-10-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
NL8402755A (nl) * 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
DE3342693A1 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
US4530922A (en) * 1984-01-03 1985-07-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal imidazoles and triazoles containing silicon
DE3530799A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1037514C (zh) 1998-02-25
AU612578B2 (en) 1991-07-18
BR8703125A (pt) 1988-03-08
HUT50139A (en) 1989-12-28
HU201029B (en) 1990-09-28
PT85146A (en) 1987-07-01
AU7454887A (en) 1987-12-24
FI872785A (fi) 1987-12-24
NO872601D0 (no) 1987-06-22
IL82947A0 (en) 1987-12-20
CN87104440A (zh) 1988-01-13
FI872785A0 (fi) 1987-06-23
DE3784787T2 (de) 1994-01-20
CN1020904C (zh) 1993-05-26
FI90769B (fi) 1993-12-15
EP0251086B1 (en) 1993-03-17
EP0251086A2 (en) 1988-01-07
DK316887A (da) 1987-12-24
EP0251086A3 (en) 1989-08-23
NO168174C (no) 1992-01-22
HU201028B (en) 1990-09-28
NZ220798A (en) 1990-10-26
KR880000425A (ko) 1988-03-25
NO872601L (no) 1987-12-28
DE3784787D1 (de) 1993-04-22
FI90769C (fi) 1994-03-25
CN1070908A (zh) 1993-04-14
US4965280A (en) 1990-10-23
DK316887D0 (da) 1987-06-22
HUT47087A (en) 1989-01-30
PT85146B (pt) 1990-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168174B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser
US5962476A (en) Azolylamine derivative
EP0122693B1 (en) Antifungal di(azolyl)propanol derivatives
US4925863A (en) Antifugal azole compounds
JP2007502268A (ja) フルオロビニル基を有する抗真菌性アゾール誘導体及びその製造方法
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
US6362206B1 (en) Azole compounds, their production and use
EP0117100B1 (en) Triazole antifungal agents
JP2680319B2 (ja) 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤
EP0183494B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0241232B1 (en) Isoxazolylethanol derivatives
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
JPS5965030A (ja) 置換第三ブタノ−ル誘導体、その製造方法およびこれら化合物を含有する抗糸状菌症剤
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0055059A1 (en) Diazole and triazole derivatives, processes for their preparation and anti-microbial compositions containing them
NZ237088A (en) Halogenated phenyltriazoles and antifungal compositions.
JPH07614B2 (ja) 新規な三環性アゾ−ル誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分とする農園芸用殺菌剤
JP2617201B2 (ja) 新規アゾール置換シクロペンタノール誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する農園芸用殺菌剤
JP2686794B2 (ja) 新規アゾール誘導体、その製造法及び農園芸用殺菌剤
JPS60172904A (ja) 農園芸用殺菌剤
JPH06104643B2 (ja) シクロペンタノン誘導体
CZ289586B6 (cs) Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
NZ234841A (en) Intermediates for preparing antifungal carbinols