HU201029B - Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect - Google Patents

Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect Download PDF

Info

Publication number
HU201029B
HU201029B HU875419A HU541987A HU201029B HU 201029 B HU201029 B HU 201029B HU 875419 A HU875419 A HU 875419A HU 541987 A HU541987 A HU 541987A HU 201029 B HU201029 B HU 201029B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
active ingredient
formula
process according
compound
Prior art date
Application number
HU875419A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50139A (en
Inventor
John Cuomo
Richard Scot Greenberg
Richard Eric Olson
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT50139A publication Critical patent/HUT50139A/hu
Publication of HU201029B publication Critical patent/HU201029B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új karbinolok közé alfa-sztiril-karbinoiok és a megfelelő epoxi-kar- 5 binolok tartoznak.
A szisztémikus gombás fertőzések egyre nagyobb gondot jelentenek az orvosok számára, minthogy folyamatosan és egyre nagyobb mértékben kerül sor immunoszupresszív (azaz a természetes im- 10 munválaszt elnyomó) terápiák, antimikrobiális terápiák és a szervezeten belül maradó katéterek alkalmazására. Jelenleg csak korlátozott mértékben állnak a gyógyító orvos rendelkezésére olyan terápiás módszerek, amelyekkel az említett típusú gom- 15 bás fertőzések sikerrel kezelhetők. Gyakorlatilag az egyetlen e célra alkalmazott vegyület az amphotericin-B, minthogy a leginkább széles spektrumú antifungális hatása van az ismert, szisztémikus gombás fertőzések kezelésére alkalmas hatóanyagok 20 közül. Gyakorlati felhasználását azonban erőteljesen korlátozza toxicitása. Mérgező hatásainak potenciális súlyossága miatt az amphoteririn-B intravénás beadását elsősorban csak olyan betegeknél alkalmazzák, amelyek kórházi kezelés alatt állnak 25 előrehaladott, potenciálisan halálos fertőzésekkel, így tehát folyamatosan fennáll az orvostudomány részéről az igény biztonságosabb és hatásosabb hatóanyagokra, amelyekkel a gombás fertőzések kezdhetők. 30
A szakirodalomban, illetve a szabadalmi szakirodalomban igen nagyszámú publikáció található azol-típusú, antifungális hatású vegyületek vonatkozásában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szempontjából a leginkább közelál- 35 lóak a következő publikációk:
A 4.507.140. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból fungicid vagy növényi növekedést szabályozó hatású béta-sztiril-triazolok vagy -imidazdok, többek között a (XI) általános 40 képletű vegyületek—a képletben
R1 jelentése -CH = CH-X, -C=C-X vagy CH2-CH2-X általános képletű csoport,
X jelentése helyettesített aril-, aralkil- vagy heterociklusos csoport, 45
R2 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített arilcsoport,
Z jelentése -OR3 általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és
Y jelentése nitrogénatom vagy metincsoport — 50 váltak ismertté.
A 3.018.865. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból a (ΧΠ) általános képletű, antimikotikus hatású vegyületek—a képletben 55
R jelentése alkil-, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport,
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,
Y jelentése -OCH2-, -CH2CH2 vagy -CH = CH- 60 csoport, és
Z jelentése például halogénatom, alkil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy alkil-tiocsoport—váltak ismertté.
A 3.314.548. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból a (XIII) általános 65 képletű helyettesített l-(hidroxi-etil)-triazol-származékok — a képletben többek között
R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport,
X jelentése -OCH2-, SCH2-, -(CH2)p- vagy CH=CH- képletű csoport,
Z jelentése halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkil-tio, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkiltiocsoport, továbbá m és p értéke 0,1 vagy 2—váltak ismertté. Ezek a vegyületek antimikotikus hatásúak és felhasználhatók például a Candida sp., Aspergilus sp. és Trichophyton sp. által okozott dermatophytomycosis (bőr gombás megbetegedése) és szisztémikus mycosis kezelésére.
Mindhárom fenti publikációban béta-sztirilazol-származékokat ismertetnek, amelyek tehát szerkezetileg a leginkább közelállók a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez. Előállítottuk ezek közül a vegyületek közül az egyik előnyös vegyületnek megfelelő béta-sztiril-azol-analógot és megállapítottuk, hogy szignifikánsan kevésbé hatásos.
A 114.487. számú európai közrebocsátási iratban a (XTV) általános képletű azolil-etanol-származékokat — a képletben többek között
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, heterociklusos aril- vagy adott esetben helyettesített aralkilcsoportot jelentenek,
W jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
X jelentése karbonilcsoport — ismertetik. Ezek a vegyületek fungicid és növényi növekedést szabályozó hatásúak.
A117578. számú európai közrebocsátási iratból a (XV) általános képletű heterociklusos (hidroxialkil)-alkil-ketonok és analógjaik — a képletben
A jelentése többek között karbonilcsoport,
Q jelentése imidazolil- vagy IH- vagy 4H-1,2,4triazol-l-ilcsoport,
R2 és R3 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, (adott esetben 1-3 halogénatommal helyettesített) benzil-, piridil·, furil-, tienil- vagy (adott esetben 1-3 halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített) fenilcsoport — ismeretesek.
A 900594. számú belga szabadalmi leírásban a (XVI) általános képletű 1-fenil-l-azolil-hidroxietil-cikloalkán-származékokat — a képletben
Rí és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, rövidszénláncú alkil-, alkinil-, alkenil-, alkoxi- vagy alkil-tio- (mindezek 1 vagy több halogénatommal adott esetben helyettesítettek lehetnek) vagy adott esetben helyettesített fenil- vagy fenoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R* és Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
Y jelentése metincsoport vagy nitrogénatom,
A jelentése 2-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport és n értéke 0 vagy 1 — ismertetik. A vegyületek a mezőgazdaságban fungicid hatóanyagokként vagy
-2HU 201029 Β pedig antimikotikumokként hasznosíthatók.
Sem az idézett, sem az egyéb ismert publikációk alapján nem volt előre várható, hogy a találmányunk alapját képező felismerés szerint az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
E jelentése kémiai kötés vagy oxigénatom,
A jelentése dimetil-aminocsoport; hidroxil- vagy naftilcsoport; adott esetben két metilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoport; adott esetben összesen 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi- vagy -S(O)mR5 csoporttal helyettesített feniksoport; vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport;
B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; bifenilcsoport; adott esetben összesen 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; egy vagy két halogénatommal szubsztituált 2- vagy 3-tienilcsoport, vagy piridilcsoport;
Q jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -SH,S-alkil vagy -S-(l-4 szénatomos)alkil- vagy S(O)pCH2CN csoport, ahol p= 0,1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha Q jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor n értéke 0, R, R3 és R4 hidrogénatomot, R1 metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, továbbá A és B mindegyike adott esetben 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott hálogénatommal, metil-, trifluor-metUvagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, A ezen kívül -S(Ó)mRs általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport is lehet, n értéke 0,1, 2,3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése dimetil-aminocsoport vagy hidroxilcsoport, akkor n értéke nullától eltérő, mértéked, 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy allil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil- vagy (4-4 szénatomot tartalmaz^alkil-amino-karbonilcsoport,
R~és R4 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport —valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló antifungális hatásúak és így antifungális gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók az e célra szokásosan használt hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal kombinációban.
Az (I) általános képletű vegyületek későbbiekben részletesen ismertetett előállításánál köztitermékként használt (Π) és (Ila) általános képletű vegyületek — a képletekben A, B, R, R1, R , R4 és n jelentése a korábban megadott, X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom — ugyancsak új vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az olyan, E helyén kémiai kötést tartalmazó alfa-sztiril-származékok, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1.
Ezek közül a vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében
1) A és B egymástól függetlenül adott esetben -1-2 helyettesítővel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyet5 tesített fenilcsoport, A ezenkívül -S(O)mRs csoporttal helyettesített fenilcsoportot is jelenthet és/vagy
2) n értéke 0 és/vagy
3) R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és/vagy
4) R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy allilcsoport és/vagy
5) Q jelentése hidrogén- vagy jódatom vagy -SH csoport.
Ezek közül a vegyületek közül is előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében
1) A és B egymástól függetlenül adott esetben 1-2 halogénatommal, metil-, metoxi- vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent és/vagy
2) R , R , R , R és Q jelentése egyaránt hidrogénatom.
Különösen előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, illetve sóik.
(a) 2-(4-Fluor-fenil)-3-fenil-l-(lH-l,2,4-triazoll-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomeije;
(b) 2,3-Bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazoll-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomeije;
(c) 2-(2,4-Diklór-feníl)-3-(4-klór-fenil)-l-(lH30 l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje;
(d) 2-(4-Klór-fenil)-3-(2-klór-fenil)-3-butén-2ol; és (S)-enantiomerje;
(e) 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-(3-fluor-fenil)-l-(lH35 l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje;
(f) 2-(2-Klór-fenil)-3-(2-klór-fenil)-l-(lHl,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje;
(g) 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-(3-klór-fenil)-l-(lH1.2.4- triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje;
(h) 2-(4-Huor-fenil)-3-[4~(trifluor-metil)-fenil]l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enan45 tiomerje;
(i) 2-(2,4-Diklór-fenil)-3-fenil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén*2-ol; és (S)-enantiomeije;
(j) 2-(3,4-Diklór-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-l-(ÍH1.2.4- triazol-l-il)-3-butén-2-cd; és (S)-enantiomer50 je;
(k) 2-(4-Klór-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-l-(lH1.2.4- triazol-l-il)-3-butén-2-oI; és (S)-enantiomerje;
(l) 2-(4-Fluor-fenil)-3-(2,4-difluor-fenil)-l-(lH55 1,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje;
(m) 2- (2,4-Difluor-fenil) -3-(2-klór-fenil)-1(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomeije;
(n) 2-(2,4-Difluor-fenil)-3-fenil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol; és (S)-enantiomerje.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben részletesen ismertetett módon állíthatjuk elő. A reagáltatásokat rendszerint olyan oldószer65 ben hajtjuk végre, amely közömbös a felhasznált re3
-3HU 201029 Β ágensek és kiindulási anyagok vonatkozásában, illetve a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Egyes esetekben a kiindulási anyagok funkciós csoportjait meg kell védeni szokásos, a kémiai szakirodalomból jól ismert védőcsoportok felhasználásával.
Egyes esetekben a kiindulási anyagok bizonyos helyettesítőinéi összeférhetetlenség jelentkezik a következőkben ismertetett módszerek közül egyesek végrehajtásához szükséges reakcióparaméterek vonatkozásában. Szakember számára azonban nem jelent nehézséget ilyen esetekben alternatív módszer használata.
A találmány szerinti vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmazhatnak és fgy kétféle izomer formájában vagy racém elegy formájában, vagy pedig mindezen változatok formájában lehetnek. A találmány szerinti vegyületek elsősorban az (S)-izomer formájában lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek (S)-izomerjei az (la) általános képlettel írhatók le.
Ha egyetlen királis centruma van egy adott vegyületnek, a rezolválást úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet először egy királis erős savval (például egy helyettesített kámfor-szulfonsawal) reagáltatjuk alkalmas oldószerben (például acetonitrilben) vagy oldószerelegyben (például dietil-éter és aceton 3:1 térfogatarányú elegyében). A reagáltatást 25 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatás eredményeképpenkét diasztereomer adduktot kapunk, amelyek frakcionált kristályosítással szétválaszthatók. Az addukt ezután bázikus közegben (így például telített nátrium-hidrogén-karbonát- vagy nátrium-karbonát-oldatban) hasítható, a rezolvált terméket adva.
Az E helyén kémiai kötést, R2 és Q helyén hidrogénatomot, továbbá R3 és R4 helyén is hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (Π) általános képletű oxiránt vagy (Ila) általános képletű halohidrint vagy ezek elegyét triazollal vagy az utóbbi valamelyik alkálifémsójával, előnyösen nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk oldószerben, az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az 1. reakcióvázlatban X jelentése jód-, klór- vagy brómatom és M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom, míg a többi helyettesítőjelentése a korábban megadott.
Ha triazolt használunk, akkor a reakcíóelegyhez egy savmegkötőanyagot, például kálium-karbonátot, nátrium-metilátot vagy nátrium-hidridet adunk. A reagáltatáshoz alkalmazható közömbös oldószerek közé tartoznak a poláros, aprotikus oldószerek, például a dimetil-formamid (DMF), dietil-szulfoxid (DMSO) és az éter-típusú oldószerek, így például a tetrahidrofurán (THF). Használhatunk apoláros oldószereket is, példáid toluolt is, ha a reakcíóelegyhez egy fázistranszferkatalizátort, például tetrabutil-ammónium-bromidot adagolunk. A reagáltatást 10 ’C és 150 ’C, előnyösen 50 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten 0,25-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű 4H-l,2,4-triazol4
4-il-izomerek változó mennyiségekben képződnek. Az izomereket egymástól kívánt esetben szokásos elválasztási módszerekkel, például kromatografálással választjuk szét.
A (Π) általános képletű oxiránokat a 2. reakcióvázlatban bemutatott két módszer közül valamelyik alkalmazásával állíthatjuk elő. Az egyik ilyen módszer értelmében a (III) általános képletű fémorganikus vmil-vegyületekeζ például vinilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenseket reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ketonokkal éter-típusú oldószer, például THF-ban végzett kezelés útján.
A másik módszer értelmében az (V) általános képletű keto-oxiránokat olefin-típusú vegyuletekkel, például Wittig-reagensekkel reagáltatjuk a (Π) általános képletű olefinek előállítása céljából.
A (VII) általános képletű telítetlen ketonok a (Π) általános képletű epoxi-olefinekké alakíthatók dimetil-szulfónium-metiliddel végzett reagáltatás útján. A (VII) általános képletű enonok előálh'thatók a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon a (VI) általános képletű ketonoknak karbonilvegyületekkel és megfelelő katalizátorokkal végzett átalakítása útján.
A (VHI) általános képletű telítetlen ketonok az (V) általános képletfi epoxi-ketonokká alakíthatók bázikus közegben hidrogén-peroxiddal. Az (V) általános képletű vegyületek azután a 2. reakcióvázlat második módszerénél ismertetett módon (Π) általános képletű epoxi-olefinekké alakíthatók. Az említett reagáltatásokat a 4. reakcióvázlatban ábrázoljuk.
A (III) általános képletű fémorganikus vinilvegyületek a megfelelő kloridokból, bromidokból vagy jodidokból szokásos módszerekkel állíthatók elő. A halpgén-olefinek, a (IV) általános képletű halogén-ketonok, az (V) általános képletű ketooxiránok és a (VI) általános képletfi ketonok ismert vegyületek vagy a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (If) általános képletfi vegyületek — a képletben Q jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott — az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Valamely (Id) általános képletű vegyületet fémvegyületté, azaz valamely (le) általános képletű vegyületté—a képletben M jelentése például lítium, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott — alakítunk a Heterocycles, 23. 1654-1649 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy valamely (Id) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatát -70 ’C-on n-butil-lítiummal reagáltatjuk 15-30 percen át. Ha a képződött (le) általános képletű vegyület kevésbé oldékony, mint a kiindulási (Id) általános képletű vegyület, akkor előnyös lehet ko-oldószerek, például dimetil-propilén-karbamid (DMPV) adagolása.
Valamely (le) általános képletű vegyületnek egy halogénezószerrel vagy kénnel való reagáltatása ad olyan célvegyületekeζ amelyeknél Q jelentése halogénatom vagy -SH csoport. Egy fgy kapott merkapto-terméket ezután szakember számára jól ismert módszerekkel továbbalakíthatunk úgy, hogy a
-4HU 201029 Β
Q helyén lévő -SH csoportot egy -Salkil vagy SCH2CN csoporttá alakítjuk. Kívánt esetben az utóbbi csoportot -SOCH2CN vagy -SO2CH2CN képletű csoporttá oxidálhatjuk.
AzE helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (lg) általános képletű vegyületek előállíthatók a 6. reakcióvázlatban bemutatott módon, azaz ügy, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott—a szakirodalomból jól ismert módszerekkel oxidálunk. Az oxidációs reakció végrehajtásához célszerűen használható reagensek közé tartoznak — a szubsztituensek milyenségétől függően—a persavak, például a 3-klór-perbenzoesav; hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid egy alkalmas katalizátor, például vanádium-acetonil-acetonát jelenlétében; vagy a hidrogén-peroxid. Alternatív módon ez az átalakítás ügy is végrehajtható, hogy először egy halohidrint képzünk egy hipohalogénsawal, például hipobrómsawal, majd ezt a halohidrint egy savmegkötőanyaggal, például kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk.
Szakember számára érthető, hogy az oxidálandó vegyület jellegétől függően diasztereomerek elegye képződik. Ez ellenőrizhető a megfeleld oxidációs módszer megválasztásával vagy alternatív módon diasztereomerek elegye hagyományos módon, például kromatografálással vagy frakcionált kris-
talános képletű vegyületek szokásos módszerekkel alkilezhetők és acilezhetők a hidroxilcsoport megfelelő funkciós származékainak előállítása céljából.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
A magmágneses rezonanciaspektroszkópiai (NMR) spektrumokat deuterokloroformos oldatban kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. Az NMR-spektrumban használt rövidítések: s= szingulett;d= dublett; t= triplett; q= kvartett ésm = multiplett. A csúcsok helyzetei a tetrametilszilánreferenciaanyaghoz képest a mezőben lefelé p.p.m.-ben vannak megadva.
1. példa
A rész: 2-(4-Fluor-fenil)-2-[l-4-fluor-fenil)-etenil]-oxirán
1. eljárás: Grignard-addícionáltatás alfa-halogén-ketonra:
6,0 g (0,030 mól) l-bróm-4’-fluor-sztiroIból és 0,85 g (0,035 mól) magnézium-forgácsból 60 ml THF-ban készük 25 °C hőmérsékletű oldat formájában lévő grignard-reagenshez hozzáadjuk 5,2 g (0,030 mól) 2-klór-4’-fluor-acetofenon 10 ml THFnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd a vizes fázist elvá8 fosztjuk, ezután pedig dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fárisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárújuk és bepároljuk. így 10,2 g mennyiségben borostyánkőszínű olajat kapunk. NMR-spektrumának (CDCb) analízise azt mutatja, hogy a főtennék az előállítani kívánt oxirán; delta 3,1,33 (két d, epoxid-protonok); 5,5,
5,8 (két s, vinil-protonok). Az anyag kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználható lehessen.
2. eljárás: 2-(4-fluor-fenil)-2-(4-fluor-benzoil)oxirán olefinezése Wittig módszerével g (0,12 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 15 ml THF-nal készült, -70 ’C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 8,4 ml (0,013 mól) 135 mólos n-butíl-Utium-oldatot 3 perc leforgása alatt, az adagolás során a hőmérsékletet -55 ’C alatt tartva. A kapott sárga színű szuszpenziót ezután 10 perc leforgása alatt 0 ’C-ra melegedni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,6 g (0,010 mól) 2-(4-fluor-fenil)2-(4-fluor-benzoil)-oxirán 5 ml IHF-nal készült oldatát. A halványbarna szuszpenziót 25 ’C-on 6 órán át keverjük. Szokásos feldolgozással 3,4 g nyersterméket kapunk, amelyet flash-kromatografálásnak vetünk alá, eluálószerként dietil-étert használva, így 1,7 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amely kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy fel lehessen használni a következő lépésben. NMR: (CDCb) delta: 3,1 (d), 33 (d), 53 (s), 5,8 (s).
B. rész: 23-Bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol
10,2 g (0,030 mól) nyers 2-(4-fluor-fenil)-2-[l-(4fluor-fenil)-etenil]-oxirán és 7,0 g (0,065 mól) triazol-káliumsó 60 nd DMF-dal készült elegyét 60 ’Con tartjuk egy éjszakán át, majd lehűtjük és 100 ml 1:1 térfogatarányú dietil-éter—hexán-elegybe öntjük. Miután a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, benne csapadék képződik. Szűréskor 4,8 g mennyiségben barna csapadék különíthető eL amelyet 500 ml ciklohexánból átkristályosítunk. így 23 g mennyiségben halvány cserszínű port kapunk, amelynek olvadáspontja 136-137 ’C. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,7 (széles s, -OH), 4,7 (q, 2H), 53 (s, IH), 53 (s, IH), 6,8-7,1 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (s, IH), 7,9(s,lH).
IR-spektrum (nujol, cm*1): 3120 (széles), 1900, 1600,1505,1220,1139 és 835.
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a fentiekben ismertetett módszerrel állítottuk vagy állíthatjuk elő. A táblázatokban a „Ph rövidítés fenilcsoportra utal, és a helyettesített arilcsoportokat is rövidítések segítségével azonosítjuk, például 4-FPh jelentése 4-fluor-fenilcsoport, 2,4-Cb-Ph jelentése 2,4-diklór-fenilcsoport és 2-tienil jelentése tiofén-2-ilcsoport. A *-gal jelölt 62-65. sorszámú vegyületek az -OH csoport utólagos alkilezésével, ill. acilezésével készültek.
-5HU 201029 Β
1. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A példa A sorszáma
Β n R R1 R2 R3 R4 Op.’C
1. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 136-137 (HCl-só (182-184)
2. 4-F-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 139-143
3. 4-F-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H (olaj)8
4. 4-F-Ph 2,4-Fí-Ph 0 H H H H H 102-1035
5. 4-F-Ph II-C4H9 0 H H H H H 72-73
6. 2-F-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 80-93
7. 2-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H (olaj)”
8. 2-F-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 121-122
9. 2-F-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 116-117
10. 2-F-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 115-116
11. 3-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 106-109
12. 3-F-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 145-147
13. 3-F-Ph 4-Q-Ph 0 H H H H H 101-102
14. 3-F-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 92-93
15. 3-F-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 122-124
16. 4-Cl-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 110-115
17. 4-Q-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 89-91
18. 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 132-135
19. 4-Cl-Ph 2,4-Fí-Ph 0 H H H H H 124-125,5
20. 2-Cl-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H (olaj/
21. 2-Cl-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 150-152
22. 2-Cl-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 153-154 (HCl-só 156-161)
24. 3-Cl-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 95-965
25. 3-Cl-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 144-146
26. 3-Cl-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 112-115
27. 3-Cl-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 115-116
28. 3-Cl-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 91-93
29. Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 125-126
30. Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 117-120
31. Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 111
32. Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 1195-122 (HCi-so 152-154)
33. 4-CF3-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 152-154
34. 4-CFj-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H (olaj)r
35. 4-CF3-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 144-145
36. 2-Br-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 124-126
37. 2-Br-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 150-152
38. 4-Br-Ph 2-Cl-Ph 0 H H H H H 123-126
39. 4-Br-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H (olaj/
40. 4-Br-Ph 4-Q-Ph 0 H H H H H 145-148
41. 4-Br-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 123-125
42. 2,4-F2-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 106-108
43. 2,4-F^Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 100-103
44. 2,4-F2-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 116-120
45. 2,4-Ch-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H (olaj)'
46. 2,4-Cfe-Ph 2,4-Ch-Ph 0 H H H H H 75-78
47. 2,4-Cb-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 60-62
48. 2,4-Ch-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 106-109
49. 2,4-Ch-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 68-73
50. 4-t-Bu-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 110-113
51. 4-1-Bu-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H (olaj/
52. 4-CH3S-PI1 4-F-Ph 0 H H H H H 140-142
-6HU 201029 Β
53. 4-CH3S-Ph 2,4-Fí-Ph 0 H H H H H 81-83
54. 4-CH3S(O)-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 81-84
55. 4-CH3S(O)-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 131-134
56. 4-CH3S(O)2-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 135
57. 1-naftB 4-F-Ph 0 H H H H H 104-106
58. 2-Cl-3-piridil 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 142-143
59. 2-Q-3-piridil 4-CI-Ph 0 H H H H H 140-145
60. Ph 4-F-Ph 0 H CH3 H H H 108-111
61. Ph 4-F-Ph 0 H Ph H H H olaj»
62. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H CH3 H H (olaj? (olaj)
63. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H CH2CH=CH2 H H
64. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H COCH3 H H (olaj/
65. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H -CINHCH3 H H 164-167
66. OH 4-O-Ph 1 H H H H H (olaj?
67. OH Ph 1 H H H H H 94-100
68. OH 2,4-ChPh 1 H H H H H 166-168
69. OH 4-F-Ph 1 H H H H H 115-116
70. OH 4-Br-Ph 1 H H H H H (hab)1
71. OH 4-Ph-Ph 1 H H H H H 140-143
72. (CH3)2N 2,4-Cb-Ph 1 H H H H H 104-107
73. (CH3)2N 4-F-Ph 1 H H H H H (olaj)1
74. (CH3)2N 4-Br-Ph 1 H H H H H (olaj)”
75. (ch3)2n 4-Ph-Ph 1 H H H H H (olaj)
76. 33-(CH3)2- -4-morfoiinil 4-F-Ph 1 H H H H H 97-99
77. Ph 2-F-Ph 0 H H H H H (olaj? (HO-só (190-195)
78. Ph 2-Cl-Ph 0 H H H H H 7(-80
79. Ph 4-Br-Ph 0 H H H H H 92-95
80. Ph 33-Cl2-Ph 0 H H H H H 142-144
81. Ph 2-Cl(4-F)-Ph 0 H H H H H 108-110
82. Ph 3-O(4-F)-Ph 0 H H H H H 119-124 (bomlik) 130-133
83. Ph Ph 0 H H H H H
84. Ph 2-CH3-Ph 0 H H H H H 160,5-163
84/a. Ph 5-Cfe-tienil 0 H H H H H 88-90
85. 2-Cl-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 118-119
86. 2-Cl-Ph 2-Cl-Ph 0 H H H H H 149-150
87. 2-Cl-Ph 4-Br-Ph 0 H H H H H 151-152
88. 2-Cl-Ph 3,4-CfePh 0 H H H H H 122-1233
89. 4-F-Ph 2-F-Ph 0 H H H H H 96-97
90. 4-F-Ph 2-Cl-Ph 0 H H H H H 116-119
91. 4-F-Ph 4-Br-Ph 0 H H H H H 114-116
92. 4-F-Ph 3,4-Cb-Ph 0 H H H H H 98-99
93. 4-F-Ph 2-O(4-F)-Ph 0 H H H H H 128-130
94. 4-F-Ph Ph 0 H H H H H 124-125
95. 4-F-Ph 4-Pb-Ph 0 H H H H H 116-119
96. 4-F-Ph 4-CH3-Ph 0 H H H H H 145-147
97. 4-F-Ph 2-CH3-Ph 0 H H H H H 145-149
98. 4-F-Ph 3-CF3-Ph 0 H H H H H 121-122
99. 4-F-Ph 4-CH3O-PH 0 H H H H H 112-114
100. 4-F-Ph 5-02-tienil 0 H H H H H 114:115
101. 4-F-Ph Í-C3H7 0 H H H H H 74-75
102. 4-F-Ph C2H5 0 H H H H H (olaj?
103. 4-Cl-Ph 2F-Ph 0 H H H H H 130-131
104. 4-Cl-Ph 2-Cl-Ph 0 H H H H H 137-139
105. 4-Cl-Ph 4-Br-CH 0 H H H H H 121-123
106. 4-O-Ph 3,4-02-Ph 0 H H H H H 107-198
107. 4-Cl-Ph 3-CF3-Ph 0 H H H H H 103-104
108. 4-F-Ph 2,4-(CH3)2-Ph 0 H H H H H 148-149
109. 4-F-Ph 4-pindil 0 H H H H H 175-198
110. 4-CH3-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 119-120
111. 2-CHyPh 4-F-Ph 0 H H H H H 181-184
112. 2-CF3-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 110-112
-ΊHU 201029 Β
14
113. 3-CF3-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 106-108
114. 4-CHjO-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 109-111
115. 3-Br-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 91-)3
116. 3-Br-Ph 2,4-Ck-Ph 0 H H H H H 171-173
117. 4-CH3O-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 111-113
118. 3-Br-Ph 4-Cl-Ph 0 H H H H H 119-121
119. 4-CH3-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 129-1303
120. 4-CH3O-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 88-89
121. 3,5-Cl2-Ph 2,4-F2-Ph 0 H H H H H 173-175
122. 3-Br-Ph 2,4-F2Ph 0 H H H H H 103-107
123. 4-CH3-Ph 4-CH3-Ph 0 H H H H H 178-1813
124. 4-F-Ph 2-CH3-Ph 0 H H H H H 56-70 138-1393( H2C2O4)
125. 3-Cl-Ph 3,4-Cl2-Ph 0 H H H H H 110-111
126. 4-F-Ph 23-Cl2-3-tienil 0 H H H H H 60-62
127. 4-F-Ph 5-bromo-2-tienil 0 H H H H H 54-57
a) NMR (CDCb) delta: 4,70 (q, J = 14Hz, 2H); 20
4,90 (s, IH); 5,40 (s, IH); 535 (s, IH); 6,8-7,0 (m,
4H); 7,2-7,4 (m, 4H); 7,8 (széles s, 2H).
b) NMR (CDCb) delta: 4,8 (q, 2H); 5,2 (s, IH);
(s, IH); 5,6 (s, IH); 6,9-7,6 (m, 8H); 7,8 (s, IH);
8,1 (s, IH). 25
c) NMR (CDCb) delta: 4,70 (q, J = 13Hz, 2H);
4,85 (s, IH); 5/35 (s, IH); 5,55 (s, IH); 6,85-7,4 (m,
8H); 7,7 (s, H); 7,9 (s, IH).
d) NMR (CDCb) delta: 4,60 (q, J = 12Hz, 2H);
5,8 (s, IH); 5,40 (s, IH); 5,55 (s, IH); 6,8 (ABq fele, 30
J = 10Hz, 2H), 73 (ABq fele, J = 10Hz, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,80 (s, IH); 7,85 (s, IH).
e) NMR (CDCb) delta: 4,6,4,8 (ABq, J = 14Hz,
2H); 4,9 (széles s, 3H); 5,3 (s, IH); 5,6 (s, IH); 6,8 (d, IH); 6,8 (d IH); 7,0 (m, 3H); 7,0 (m, 3H); 7,4 35 (m, 3H); 7,8 (s, IH), 7,9 (s, IH).
f) NMR (CDCb) delta: 13 (s, 9H), 4,7 (q, 2H),
4,6 (s, IH); 5,0 (s, IH); 5,4 (s, IH); 6,8-7,4 (9H); 7,8 (S,1H).
g) NMR (CDCb) delta: 4,7,4,8 (ABq, J = 12Hz, 40
2H); 6,7-7,5 (m, 14H); 7,9 (s, IH); 8,0 (s, IH).
h) NMR (CDCb) delta: 3,45 (s, 3H); 4,75 (ABq,
J = 18Hz, 14Hz, 2H); 4,6 (m, 2H); 6,8-7,0 (m, 4H); 7,05-7,25 (m, 4H); 8,0 (s, IH); 8,25 (s, IH).
i) NMR (CDCb) delta: 4,0 (dd, 14,14H, IH); 45
4,3 (dd, 14, 4Hz, IH); 4,6 (d, 13Hz, IH); 4,9 (d,
13Hz, IH); 5,1 (d, IH); 53 (d, IH); 535 (s, IH);
5,60 (s, IH); 5,85 (m, IH); 6,8-7,0 (m, 4H); 7,05-7,2 (m, 4H); (m, 4H); 8,05 (s, IH); 8,25 (s, IH).
j) NMR (CDCb) delta: 1,90 (s, 3H); 4,80 (ABq 50 fele, J = 14Hz, IH); 5,65 (ABq fele, J = 14Hz, IH);
535 (s, IH); 5,60 (s, IH); 6,75-7,0 (m, 4H); 7,0-7,2 (t, 2H); 7,25-7,4 (m, 2H); 735 (s, IH); 7,85 (s, IH).
k) NMR (CDCb) delta: 4,03, 4,11 (ABq,
J = 11Hz, 2H); 4,25 (s, IH, -OH); 439 (s, IH, -OH); 55
434; 4,81 (ABq, J = 14Hz, 2H); 531,5/33 (a széles s, mindegyik IH); 7,25-7,40 (m, 4H); 7,71 (s, IH);
8,03 (s,lH).
l) NMR (CDCb) delta: 2,03 (s, IH, -OH); 4,04/2 (m, 2H); 437, 4,85 (ABq, J = 15Hz, 2H); 53- 60
5,35 (m, 2H); 5,7-5,9 (széles s, IH, -OH); 73-7,6 (m, 4H); 7,75 (s, IH); 8,11 (s, IH).
m) NMR (CDCb) delta: 2,10 (s, 6H); 232,3,03 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,41, 4,78 ( ABq, J = 15Hz,
2H); 5,19 (s, IH); 530 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,4- 65
7.6 (m, 2H); 7,80 (s, IH); 8,36 (s, IH).
n) NMR (CDCb) delta: 2,11 (s, 6H); 2,61,3,11 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,50, 4,90 (ABq, J = 13Hz, 2H); 5,13 (s, IH); 530 (s, IH); 730 (s, 4H); 7,86 (s, IH); 8,14 (s, IH).
o) NMR (CDCb) delta: 2,13 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,5-3,1 (m, 2H); 4,44, 4,85 (ABq, J = 14Hz, 2H); 5,05-5,5 (m, 2H); 7,3-7,8 (m, 9H); 7,97 (s, IH); 832 (s, IH, OH); 830 (s, IH).
p) NMR (CDCb) delta: 4,6 (d, ABq fele, IH);
4,9 (d, ABq fele, IH); 5,0 (s, IH); 53 (két s, 2H);
6.9- 7,6 (m, 9H); 7,8 (két s, 2H).
q) NMR (CDCb) delta: 1,0 (t, 3H); 1,2 (s, IH);
1.6 (m, 2H); 4,2 (ABq, 2H); 5,1 (s, IH); 5,4 (s, IH);
6.9- 7,1 (m, 4H); 7,9 (s, IH); 8,0 (s, IH).
r) NMR (CDCb) delta: 4,6 (d, IH); 5,3-5,4 (D+2S+széles s, 4H összesen), 7,1 (m, IH); 73 (m, IH); 73 (m, 5H); 7,8 (s, -CH, triazol).
128. és 128a. példák
A 29. példa szerinti vegyület (S)-enantiomerjének előállítása g 29. példa szerinti vegyület és 13 g L-alfabróm-kámfor-pi-szulfonsav75 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni és 14 órán át állni hagyjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd további adag acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,28 g mennyiségben 216-217 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége /ot/^D = -104° (c = 1, DMSO).
Az acetonitriles anyalúg bepárlásakor a (+)forgatóképességű adduktot (128a. példa) kapjuk. Ezt a vegyületet dietil-éter és aceton elegyéből átkristályosítjuk, majd a kapott csapadékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, olyan anyagot kapva, amelynek NMR-spektruma azonos a 29. példa szerinti tennék NMR-spektrumávaL
Ezt a csapadékot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd intenzíven keverjük mindaddig, míg a gázfejlődés alábbhagy (ehhez 1-2 órára van szükség). Az elegyet ezután 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátri-8HU 201029 Β um-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 750 mg mennyiségben 82-83 ’C olvadáspontú fehér csapadékot (128. példa) kapunk, amelynek NMR-spektruma azonos a 29. példa szelő rinti termék NMR-spektrumával. Fajlagos forgatóképesség: /A« -62· (c=1, CHCb).
Ezeket a vegyületeket és további rezolvált vegyületeket sorolunk fel a 2. táblázatban.
2. táblázat (le’) általános képletfi vegyületek
A példa sorszáma A B n R R1 R2 R3 R4 Op.’C /A
128 ,n Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 82-83 -62°
ί>ω Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 83-84 +60°
4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 60-61 (HCl-só 181-184) -67·
129a(1),(2) 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 60-62 +66*
Az (le*) képletben a királis centrumot jelzi (1) = D-alfa-bróm-kámfor-pi-szulfonsav használatával 25 (2) = oldószerként 3 térfogatrész dietil-éter és 1 térfogatrész aceton elegyét használva
130. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-fenil-l-(5-merkapto-lH-13 30 ,4-triazol-l-il)-3-butén-l-ol előállítása
-70 ’C-on 1,24 g (0,004 mól) 2-(4-fluor-fenU)-3fenil-l-(lH- 1,2,4-triazol- l-il)-3-butén-2-ol 15 ml THF-nal készült oldatához 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 5(2 ml 135 mólos hexános n-butil-líti- 35 um-oldatot (0,008 mól), majd 30 perc elteltével 0,13 g (0,004 mól) kenet adagolunk te a reakcióelegyet 1 tea leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez egyszerre hirtelen 8 ml 1 n sósavoldatot adunk, majd 40 telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott elegyet dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket ezután flash-kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol; dietil-éter és metilén-klorid 2:13:85 térfogatarányú elegyét használva. ígyO,85 g mennyiségben az 54-58 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCb) delta: 4,7 (ABq, 2H); 5,0 (s, IH, OH);53 (s, IH, vinil);53 (s, IH, vinil),7,0(m,4H), 1(2 (m, 3H); 73 (m, 2H); 7,7 (s, IH, triazol-proton), 123 (széles s,lH,-SH).
IR-spektrum (metilén-klorid, cm*1): 3500-3000 (széles), 1590,1500,1465,1230,1162,1109 és 825.
Tömegspektrum: legnagyobb m/e 341.
A 3. táblázatban felsorolt vegyületek az előzőekben ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő, kén helyett jódot alkalmazva, illetve a kapott merkaptovegyületet egy alkilhalogeniddel vagy egy halogén azetonitrillel utólag megalkilezve, majd kívánt esetben egy így kapott, Q helyén -SCH2CN csoportot tartalmazó vegyületet oxidálva.
3. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A B R R1 R2 R4 Q Op.*C
131. Ph 4-F-Ph H H H H SH 54-58
132. 4-F-Ph 2-F-Ph H H H H SH 1443-148
133. 4-F-Ph 2,4-F2-Ph H H H H SH (hab)*
134. 4-F-Ph 2-F2-Ph H H H H I 96-973 (hab)6
135. 4-F-Ph 2,4-F2-Ph H H H H I
136. 4-F-Ph 2-F-Ph H H H H SCH2CN olaj6
137. Ph 4-F-Ph H H H H -S-n-Bu félig szilárd6 O
138. 4-F-Ph 2-F-Ph H H H H -SCH2CN (olaj)' 0 t
139. 4-F-Ph 2-F-Ph H H H H -SCH2Cn (olaj/ O
-9HU 201029 Β * Az ebben a táblázatban felsorolt összes vegyületnél E jelentése kémiai kötés, kivéve a 138. és 139. sz. vegyületet, amelyeknél E jelentése oxigénatom, s amelyek a 140. példa szerinti utólagos oxidációval Itész^ltclc 5
a) NMR (CDCb) delta: 4,9 (s, 2H); 5,1 (s, IH);
5,2 (s, IH); 53 (s, IH); 6,7 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 73 (m, 2H); 7,5 (m, IH); 7,6 (7,6 (s, IH); 12,2 széles s,
IH).
b) NMR (CDCb) delta: 4,7 (ABq, 2H); 53 (s, 10
2H); 5,8 (s, IH); 6,7 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 73 (m,
2H); 73 (m, IH); 73 (s, IH).
c) NMR (CDCb) delta: 3,8 (ABq, 2H); 4,7 (ABq, 2H); 53 (s, IH); 53 (két s, 2H); 6,9-73 (m,
4H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,5 (m, IH); 7,8 (s, IH). 15
d) NMR (CDCb) delta: 0,92 (t, 3H); 1,4-1,7 (m,
4H); 3,1 (t, 2H); 43 (ABq, 2H); 5,4 (két s, 2H); 53 (s, IH); 7,0 (m, 4H); 73 (m, 3H); 73 (m, 2H); 7,8 (s,lH).
e) NMR (CDCb) delta: 2,7-33 (m, 2H); 43 (s, 20
IH); 4,4 (m, 2H); 63 (m, 2H); 6,8-7,4 (m, 8H); 7,9 (m,lH).
í) NMR (CDCb) delta: 2,7-3,4 (m, 2H); 4,2 (d,
IH); 43 (ABq, 2H); 53 (m, 2H); 6,8-7,4 (m, 8H);
7,9 (d, IH). 25
140.példa
23-Bi&z(4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il) -3,4-epoxi-2-butanol előállítása
Nitrogénatmoszférában keverés közben 1,0 g 30
23-bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-13,4-triazol-l-il)-3butén-2-ol 50 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,012 g vanádíum-acetonitril acetonátot, majd az így kapott elegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,44 g terc-butil-hidroperoxid 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visz szafolyató hűtő alkalmazásával további 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehtjük. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 térfogati metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így összesen 650 mg mennyiségben 3:1 tömegarányú diasztereomer-elegyet kapunk. További kromatografálással a diasztereomerek szétválaszthatók. A nagyobb tömegű izomer viaszos fehér csapadék.
NMR (CDCb/TMS) delta: 2,60 (d, J = 6H~ IH); 3,48 (d, J=6Hz, IH); 4,70 (q, J=7Hz, 2H); 535 (s, IH), 6,8-73 (m, 8H); 735 (s, IH); 7,90 (s, IH).
A kisebb tömegű izomer amorf fehér csapadék.
NMR (CDCb/TMS) delta: 2,55 (d, J=6H, IH); 2,75 (d, J=6Hz, IH); 4,80 (q, J=7Hz), 5,0 (í, IH); 6,85-7,10 (m, 4H); 7,15-7,45 (m, 4H); 7,80 (s, IH); 8,05 (s, IH).
A 4. táblázat szerinti epoxidokat a 140. példában ismertetett módon állítottuk elő, illetve állíthatju’ elő.
4. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma A B n R R1 R2 R3 R4 Op.’C
141. 4-F-Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 53-55
142. Ph 4-F-Ph 0 H H H H H 88-94
143.példa l-Klór-23-bisz(2,4-difluor-fenil)-3-butén-2-ol 45 8,0 g (0,046 mól), 2’,4’-difluor-acetofenonból és foszfor-pentakloridból előállított alfa-klór-2,4-difluor-sztirol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,40 g (0,058 mól) magnéziumforgáccsal visszafolyató hűtőt alkalmazva forralunk, a megfelelő 50 Grignard-reagenst kapva. Ezután további 25 ml tetrahidrofuránt adagolunk, majd a reakcióelegyet kanült alkalmazva 63 g (0,034mól) 2-klór-2’,4’-difluor-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 ’C hőmérsékletű oldatába vezetjük. Az így kapott 55 reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát fölött és 60 végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,67 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 65
NMR (CDCb) delta: 3,1 (s, IH, -OH), 4,22 (ABq, 2H, -CH2CI), 537 (s, IH, vinil), 5,62 (s, IH, vinil), 6,8 (m, 5H), 7,6 (m, IH).
23-Bisz(2,4-diQuor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazoll-il)-3-butén-2-ol (47. vegyűlet)
0,67 g (2,0 millimól) l-klór-23-bisz(2,4-difluorfenil)-3-butén-2-ol, 030 g (43 millimól) 1,2,4-triazol és 035 g (4,0 millimól) kálium-karbonát 2 ml dimetíl-szulfoxiddal készült keverékét 65-70 ’C-on tartjuk egy éjszakán át, majd lehűtése után etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül bepároljuk. Az így kapott 0,67 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A037g mennyiségben kapott olajos termék 116-120 ’C olvadáspontú csapadékká szilárdul.
NMR (CDCb) delta: 4,8 (ABq, J = 143Hz, 2H, -CH2CI),; 5,25 (s, 2H), 532 (s, IH); 6,75 (m, 4H), 7,0 (m, IH); 73 (m, IH); 7,76 (s, IH); 7,94 (s, IH); triazol -CH).
Tömegspektrum m/e = 364 (M +1).
-10HU 201029 Β
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságával kapcsolatos kísérleteket ismertetjük.
Az 5. táblázatban in vitro aktivitási értékeket adunk meg a kísérleti vegyületnek az élesztőgombák és gombák növekedését gátló minimális koncentrációjában (MIC-értékében) kifejezve.
A kísérletekhez használt organizmusokat, a Candida albicans ATCC 11651 és Aspergillus fumigatus ATCC 28214 organizmusokat a Bezjak V. által a J. Clinical Micro., 27.509-512 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon 10' organizmus/ml koncentrációra standardizáljuk, majd -70 ’C-on tartjuk felhasználásig. A kísérleti vegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) szolubilizáljuk, majd úgynevezett Eagleús Minimum Essential Médium (EMEM) táptalajjal 200 gg/ml végső koncentrációra hígítjuk. Az összehasonlító anyagként használt, ismert antifungális ágensek törzsoldatait -70 ’C-on tároljuk és a szükség szerint EMEM segítségével hígítjuk.
Az in vitro kiértékelési módszer a Polonelli, L. és Morace. G. által a Mycopathologia, 86. 21-28 (1984), illetve Hughes, C. és munkatársai által az Antimicrob. Aq. and Chemo., 25,560-562 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett mikrotiter-táptalajos hígítási módszer. A kísérleti vegyületekből sorozathígítást készítünk EMEM segítségével úgy, hogy fokozatosan csökkenő koncentrációkat állítunk be 100 gg/ml és 0,4 gg/ml között. Megfelelő üregeket beoltunk az adott kísérlethez szükséges organizmussal (a C. albicans esetében 1.10* organizmus/ml és az A, fumigatus esetében 5.105 organizmus/ml arányban) és a kísérleti rendszert 30 ’C-on 24 órán át inkubáljuk. A gombanövekedés mértékét az 540 nm-nél mérhető optikai sűrűség alapján, Flow MCC márkanevű pásztázó spektrofotométert használva állapítjuk meg, és a MIC-értékeket a Grenta, V. és munkatársai által az Antimicrob. Ag. and Chemo., 22.151-153 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozzuk meg.
A 6. táblázatban a kísérleti vegyületek in vivő aktivitásának vizsgálata során kapott eredményeket adunk meg, éspedig megállapítjuk a kísérleti vegyületet vagy ismert összehasonlító vegyületet kapott kísérleti állatok százalékos túlélését kezeletlen fertőzött kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az in vivő kísérletekhez Barnes, J. és munkatársai által a Láb. Investigation, 49,460-467 (1963) szakirodalmi helyen, illetve a Rogers, T. és Balish, E. által az Infection and Immunity, 14. 33-38 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett olyan krónikus szisztémikus fertőzések kerülnek felhasználásra, amelyek következtében a fertőzéstől számított 7 napon belül a kísérleti állatként használt egerek elpusztulnak.
-70 ’C-on tartott fagyasztott törzstenyészetből (109 organizmus/ml) Candida albicans 11651 organizmust konyhasóoldattal 1.10' organizmus/ml koncentrácöra hígítjuk és a hígításból Q/2, ml-re intravénásán (farokvéna) beoltunk 20 g-os Charles River CF-1 törzsbeli nőstény egeret.
A kísérleti vegyületeket rendszerint 0,25 vegyes%-os metil-cellulóz (Methocel márkanevű) ol20 datban szolubilizáljuk, de a nehezen szolubilizáú dó vegyületekhez 10 vegyes%-os Emulophor-oldt tót (A GAF Corp. EL620jelzéssel szállított terméke) használunk. Ismert összehasonlító vegyületként amphotericin B (Fungizone márkanevű tennék) vizes oldatát és ketoconazola (Nizoral márkanevű) Methocel-es oldatát adagoljuk 1,0 mg/kg/nap, illetve 150 mg/kg/nap dózisban.
Primer kísérletben 10-10 állatból álló csoportokat megfertőzünk C. albicans organizussal, majd szubkután 50 vagy 150 mg/kg/nap dózisban beadjuk a kísérleti vegyületeket. Az állatoknak a kísérleti vegyületeket a fertőzést követő első és hatodik órában, majd ezután a következő három napon át napont adjuk be. Mindegyik csoportban az egerek túlélését 21 napon át feljegyezzük
Aktívnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek 150 mg/kg/nap vagy ennél kisebb dózisban 14 napon át megvédik a fertőzött állatok legalább 70%-át.
5. táblázat (I) általános képletű vegyületek in vitro antifungá lis hatása
A példa sorszáma MlC-érték C. albicans (jtg/ml) A. fumigatus
1. < (alt 131)0,01 63
l.HCl-só 0,05 123
2. <0,4 1,6
3. <0,4 50
4. 0,03 0,8
5. 1,6 25
7. 1,6 25
11. 0,1 50
12. 0,03 63
13. 0,03 123
16. 1,6 25
17. <0,4 123
17.HC1-SÓ 0,03 0,4
18. <0,4 123
19. 0,03 1,6
20. <0,4 1,6
21. 0,03 0,03
22. 0,03 33
22.HC1-SÓ 0,03 1,6
23. 0,03 0,1
23.HC1-SÓ 0,03 <03
24. 0,4 25
25. 0,4 33
26. 0,4 50
27. 0,03 63
28. 0,03 1,6
29. 0,03 123
30. 0,1 0,8
31. 0,03 33
32. 0,03 0,4
32.HCl-s6 0,03 0,4
33. 0,2 100
35. 0,03 100
39. <0,4 143
43. 03 50
45. 0,05 6,3
n
-11HU 201029 Β
A példa sorszáma MIC-érték C. albicans (gg/ml) A. fumigatus
46. 0,03 33
47. 0,03 123
50. 0,4 50
51. 0,4 100
52. 0,03 123
53. 0,03 1,6 1,6
54. 100
56. 3,2 100
57. 1,6 50
60. 0,4 25
61. 03 100
62. 0,4 50
63. 03 100
64. 03 25
65. 100 100
66. 33 -
68. 50,4 -
69. d -
70. 123 -
71. 100 -
72. 1,6 d
73. 100
74. 25 -
76. 74 -
77. 03 0,8
77.HC1-SÓ 0,03 0,4
78. 0,05 0,4
80. 0,1 100
82. 03 100
83. 0,4 63
85. 0,03 0,05
86. 0,03 0,1
88. 0,03 25
89. 0,03 0,4
90. 0,03 0,4
92. 03 100
94. 50,4 123
95. 0,4 100
98. 1,6 100
101. 63 25
102. 0,4 50
103. 0,03 0,8 03
104. 0,03
106. 0,1 25
107. 0,8 100
109. 50 100
110. 0,4 123
112. 0,4 0,4
114. 03 63
121. 0,03 100
125. 0,04 100
128. 0,03 1,6
128a. 33 100
129. 0,03 63
129.HC1-SÓ 0,03 33
129a. 63 100
130. 50,4 63
134. 1,6 100
136. 100 100
137. 100 100
140. 0,4 63
142. 0,4 63
Ismert összehasonlító vegyületek*
Amphotencin B 033±03 l,4±03
Nystatin 13±0 3,0 ±1,0
5-Fluor-citozin 0,14 ±0,1 5,7 ±4,0 11,0 ±5,0
Ketoconazole 50,1
Miconazole 50,1 13 ±0
•az ismert vegyületek MIC-értéke öt meghatározás átlaga ± standard deviáció
6. táblázat
In vivő antifungális hatás Százalékos túlélés (150 mg/kg/nap) Primer kísérlet
A példa sorszáma 7. nap 14. nap 21. nap
1. 100 100 80
2. 100 100 80
3. 100 100 60
4. 100 50 -
5. 50 10 0
7. 20 10 0
11. 100 90 60
12. 100 100 100
13. 100 90 70
16. 100 100 50
17. 100 100 100
17.SÓ 100 90 80
18. 100 100 100
19. 100 90 -
20. 100 90 50
21. 100 100 100
22. 100 100 100
22.só 100 100 100
23. 100 100 90
23.SÓ 100 100 70
24. 100 80 -
25. 100 100 -
26. 100 100 -
27. 80 80 50
28. 90 80 30
29. 100 90 60
30. 100 90 50
31. 100 100 80
32. 100 100 90
32.SÓ 100 100 90
33. 100 70 50
35. 100 100 100
39. 100 80 70
43. 100 40 10
45. 100 100 40
46. 100 50 30
47. 100 90 60
50. 70 10 10
51. 60 0 0
52. 90 60 40
53. 100 80 70
57. 0 0 0
60. 100 50 20
62. 100 80 80
63. 100 60 40
-12HU 201029 Β
64. 100 100 90
65. 10 0 0
72. 60 40 30
77. 70 10 0
78. 70 60 40
80. 10 0 0
83. 100 70 20
85. WO 100 90
85. 100 100 100
88. 0 0 0
89. 80 70 50
90. 100 100 70
92. WO 50 20
94. 100 90 40
95. 0 0 0
98. 50 20 0
101. 10 0 0
102. 70 10 0
103. 100 100 100
104. 100 100 60
106. 100 60 0
107. 30 10 0
110. 100 30 30
112. 100 90 40
113. 90 90 40
114. 100 80 10
125. 80 50 20
128. 100 70 50
128a. 0 0 0
129. 100 100 90
129a. 80 0 0
130. 0 0 0
140. 100 100 70
142. WO 70 20
Ismert összehasonlító vegyületek
Amphotericin B 100 100 100
Ketoconazola 100 80 50
A fentiekben ismertetett kísérleti eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók antifungális hatású gyógyászati készítmények ható* anyagaiként. Bármely olyan módszerrel beadhatók, amely biztosítja, hogy a hatóanyag egy emlős testében érintkezésbe kerüljön az inhűútálandó anyaggal. Beadhatók tehát bármely, gyógyszerek beadására szokásosan alkalmazott módszerrel és formában, vagy egyetlen terápiás anyagként vagy más terápiás anyagokkal kombinációban. Beadhatók ráadásul önmagukban is, legtöbbször azonban a beadás választott módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően megválasztott hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal készített formájában történik beadásuk.
Az alkalmazott dózis különböző ismert tényezőktől, (gy például az adott vegyület farmakodinamikai jellemzőitől; beadásának módjától és útjától; a recipiens korától, egészségétől és a szimptómák jellegétől és mértékétől; az egyidejűleg végzett kezelés jellegétől; a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függően változhat.
A beadásra alkalmas készítmények (kompozíciók) egységenként mintegy200-200 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyászati készítmé24 nyékben a hatóanyag a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,5-95 tömeg% mennyiségben lehet jelen. Általában a hatóanyag napi dózisa testsúlykilogrammonként mintegy 10-50 mg.
A hatóanyagot beadhatjuk orálisan szilárd készítmények, például kapszulák vagy tabletták, vagy folyékony készítmények, pékiául emulziók vagy vizes olajos oldatok vagy szuszpenziók formájában. Beadható továbbá parenterálisan steril folyékony készítmény formájában vagy topikálisan kenőcs, krém vagy gél formájában alkalmazható.
A zselatmkapszulák a hatóanyag mellett poralakú hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat tartalmasak. Hasonló hígítóanyagokat használhatunk a sajtolt tabletták előállításához. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők késleltetett hatóanyagleadású termékekként, hogy biztosítani lehessen több órán át a hatóanyag folyamatos leadását. A sajtolt tabletták cukorral vagy filmmel lehetnek bevonva kellemetlen íz elfedése, illetve a tablettának a légkörtől való megvédése céljából. El lehetnek a tabletták látva úgynevezett enterális bevonattal is, amely a gasztrointesztinális traktusban szelektív szétesést tesz lehetővé.
A kenőcs, krém és gél-formájú találmány szerinti készítmények például a szokásos hígítóanyagokat, (gy például állati és növényi eredetű zsiradékokat gyantákat, paraffinokat keményítőket, tragantgyantát, cellulóz-származékokat, polietilén-gUkolokat, szilikonokat, bentonitokat, kovasavat, talkumot és cink-oxidot, illetve ezeknek az anyagoknak a keverékeit tartalmazhatják.
A parenterális készítményekhez használható hordozóanyagokra például a vizet, alkalmas olajféleségeket, sóoldatot, vizes dextrózoldatot (glükózoldatot) és hasonló cukrok oldatait, valamint a glikolokat, például a propilén-glikolt vagy a polietilén-glikolt említhetjük. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját alkalmas stabilizálószert és szükséges esetben pufferanyagokat tartalmaznak. Alkalmas stabilizálószerek az antioxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav önmagában vagy kombinációban.
Bármely találmány szerinti készítmény a kedvezőbb bevehetóség biztosítása céljából színező és ízesítő komponenseket tartalmazhat.
Használhatók továbbá citromsav és sói, valamint az etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabént és klór-butanolt.
Alkalmas gyógyszergyártási hordozóanyagokat ismertetnek például a „remington’s Pharmaceutical Sciences c. kézikönyvben, mely ezen a területen az egyik standard referencia szöveg.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekre az alábbi receptszerű példákat adjuk meg:
Kapszulák
Nagyszámú kapszulát állíthatunk elő úgy, hogy szabványos méretű, két részből álló, kemény zselatinkapszulák mindegyikébe 100 mg porított ható13
-13HU 201029 Β anyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
Lágy zselatinkapszulák
Elkészítjük a hatóanyag emészthető olajjal, például szójaolajjal, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal alkotott oldatát, majd az oldatot kényszerlóketű szivattyúval zselatinba injektáljuk, 100-100 mg hatóanyagot tartalmazó, lágy zselatinkapszulákat kapva. A kapszulákat mossuk, majd szárítjuk.
Tabletták
Nagyszámú tablettát állítunk elő hagyományos módon úgy, hogy egy tabletta 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnéziumsztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazzon. A tablettára alkalmas bevonatot vihetünk fel a bevétel kellemessé tétele vagy az abszorpció késleltetése céljából.
Injektálható oldat
Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat%-os vizes propilén-glikol-oldatban oldunk keverés útján. A kapott oldatot szokásos módszerrel sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk úgy, hogy 5 ml-nyi mennyisége 100 mg finomra aprított hatóanyagot, 100 mg karboxi-metilcellulóz-nátriumsót, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbitoldatot és 0,025 ml vanilint tartalmaz.
Krém
Topikális kezelésre alkalmas krémet állítunk elő úgy, hogy 100 mg finomra porított hatóanyagot elegyítünk 5 g olyan krém-bázissal, amely 40% fehér petrolátumot, 3% mikrokristályos gyantát, 10% lanolint, 5% Span 20 márkanevű felületaktív anyagot, 03% Tween 20 márkanevű anyagot és 41,7% vizet tartalmaz.

Claims (37)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű triazol-származékok — a képletben
    E jelentése kémiai kötés vagy oxigénatom,
    A jelentése dimetil-aminocsoport; hidroxil- vagy naftilcsoport; adott esetben két metilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoport; adott esetben összesen 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi- vagy -S(O)mR5 csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridŰcsoport;
    B jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; bifenilcsoport; adott esetben összesen 1-2 helyettesítővei, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartal14 mazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; egy vagy két halogénatommal szubsztituált 2- vagy 3-tienilcsoport, vagy piridilcsoport;
    Q jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -SH,·
    S-alkil vagy -S-(l-4 szénatomos)alkil- vagy S(O)pCH2CN csoport, ahol p = 0,1 vagy 2, azzel a megkötéssel, hogy ha Q jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor n értéke 0, R, R4 és R3 hidrogénatomot, R1 metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, továbbá A és B mindegyike adott esetben 1-2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztott halogénatommal, metil-, trifluor-metUvagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, A ezen kívül -S(O)mRs általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport is lehet, n értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése dimetil-aminocsoport vagy hidroxilcsoport, akkor n értéke nullától eltérő, m értéke 0,1 vagy 2,
    R jelentése hidrogénatom,
    Rr jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy allil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-4 szénatomot tártál mazó)alkil-karbonil- vagy (4-4 szénatomot tártál· maz^alkil-amino-karbonilcsoport,
    Ryés R4 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport —valamint gyógyászatilag elfogadható sóik el őállítására, azzal jellemezve, hogy az E helyén kémiai kötést, R2 és Q helyén hidrogénatomot tartat mázó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben a he lyettesítők jelentése a korábban megadott—előállítására valamely (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületet — a képletekben A, n, R, R1, R , R4 és B jelentése a korábban megadott, míg X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom—valamely (XIX) általános képletű triazolvegyülettel — a képletben M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom — reagáltatunk poláros aprotikus oldószerben, majd kívánt esetben (i) Q helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet erős bázissal, majd halogénezőszerrel vagy kénnel, és kívánt esetben egy kapott merkaptovegyületet egy alkilhalogeniddel vagy egy halogén-acetonitrillel reagáltatunk, majd az utóbbi reakciótermékét kívánt esetben Soxidáljuk és/vagy (ii) E helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely E helyén kémiai kötést hordozó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk egy alkalmas epoxidálószerrel, előnyösen egy persavval vagy pedig egy hidroperoxiddal katalizátor, célszerűen vanadil-acetil-acetonát jelenlétében, és/vagy (ii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet megalkilezünk vagy acílezűnk és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) álta-14HU 201029 Β lános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél
    Q jelentése hidrogénatom,
    A jelentése dimetil-aminocsoport, hidroxilcsoport, kivéve ha B jelentése 4-fluor-fenilcsoport; vagy adott esetben halogénatommal (kivéve a 2-flu- 5 őrt), trifluor-metilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szuffinilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal 10 kétszeresen helyettesített fenilcsoport,
    B jelentése adott esetben halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen helyet- 15 tesített fenilcsoport vagy 3-4 szénatomos alkilcsoport, míg n, m, R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az
    1. igénypontban megadott—azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.) 20
  3. 3. Eljárás antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletfi vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott—vagygyó- 25 gyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.) 30
  4. 4. Eljárás antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott—vagygyó- 35 gyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk· (Elsőbbsége: 1986.0623.) 40
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében E jelentése kémiai kötés.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.) 45
  6. 6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében n értéke 0 vagy 1.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.) 50
  7. 7. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet hasaiálunk, amelynek képletében E jelentése kémiai kötés, míg n értéke 0 vagy 1. (Elsőbbsége: 1986.0623.) 55
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletfi vegyületet használunk, amelynek képletében A jelentése adott esetben 1-2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal (kivéve a 2-fluort), 1-4 szénato- 60 mot tartalmazó alkoxi-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, -S(O)mR5 vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, míg B jelentése halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metil- 65 csoporttal helyettesített fenilcsoport.
    {Elsőbbsége: 1986.0623.)
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom és R1. jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében n értéke 0.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  11. 11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy allilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  12. 12. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Q je lentése hidrogén- vagy jódatom vagy -SH csoport (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  13. 13. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű lentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmaz S alkil- vagy allilcsoport, n értéke 0, Q jelentése hk rogén- vagy jódatom vagy -SH csoport, továbbá A és B jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1' szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal helye· tesített fenilcsoport, A jelentése ezenkívül S(O)mR5 csoporttal helyettesített fenilcsoport is lehet.
    (Elsőbbsége: 1987.0429.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jelkmezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános kép letű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R , R3, R4 és Q egyaránt hidrogénatomot jelent.
    (Elsőbbsége: 1987.0429.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében A és B jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-2 halogénatommal vagy metil-, metoxi-, trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, A jele» tése ezenkívül metŰ-tiocsoporttal helyettesített fenilcsoport is lehet.
    (Elsőbbsége: 1987.0429.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletfi vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R , R3, R4 és Q egyaránt hidrogénatomot jelent, míg A és B jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-2 szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1987.0429.)
  17. 17. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal is
    -15HU 201029 Β jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében E jelentése oxigénatom, Q jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R jelentése hidrogénatom és R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatomot tartalmazó alkoxivagy trifluor-metiícsoporttal helyettesített fenilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1987.0429.)
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében A és B jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-2 halogénatommal helyettesített fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1987.04.29.)
  20. 20. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-fluor-feniI)-3fenil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét, vagy ezek valamelyiké nek sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  21. 21. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 23-bisz(4-fluor-fenil)-3-fenil-l-(lH-1,2,4- triazol- l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét, vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  22. 22. A 3. vagy 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-dikl6r-fenil)-3-(4-ldór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-bu tén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét, vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  23. 23. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-klór-fenil)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét, vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  24. 24. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-fluor-fenil)-3fenil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3,4-epoxi-2-butanolt vagy ennek sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  25. 25. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2,3-bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-3,4-epoxi-2-butanolt vagy ennek sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  26. 26. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-diklór-fenil)-3-(4-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3,4epoxi-2-butanolt vagy ennek sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  27. 27. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-klór-fenil)-3(2-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3,4-epoxi-2
    -butanolt vagy ennek sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  28. 28. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-diklór-fenil)-3-(3-fluor-fenil)-l-(lH-12»4-triazol-l-il)-3-b utén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  29. 29. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2-klór-fenil)-l(lH-l,2,4-triazol-l-íl)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk, (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  30. 30. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-diklór-fenil)-3-(3-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-bu tén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  31. 31. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-fluor-fenil)-3[4-(trifluor-metil)-fenil]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomerjét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  32. 32 A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-diklór-fenil)-3-fenil-l-(lH-1,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  33. 33. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(3,4-diklór-fe nU)-3-(4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-b utén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  34. 34. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-klór-fenil)-l(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  35. 35. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(4-fluor-fenil)-3(difluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2 -olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.0623.)
  36. 36. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(2-klór-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-bu tén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
  37. 37. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-(2,4-difluor-fenil)-3-fenil-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-olt vagy ennek (S)-enantiomeijét vagy ezek valamelyikének sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986.06.23.)
HU875419A 1986-06-23 1987-06-22 Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect HU201029B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87752586A 1986-06-23 1986-06-23
US4254187A 1987-04-29 1987-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50139A HUT50139A (en) 1989-12-28
HU201029B true HU201029B (en) 1990-09-28

Family

ID=26719353

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872830A HU201028B (en) 1986-06-23 1987-06-22 Fungicides containing derivatives of carbinole
HU875419A HU201029B (en) 1986-06-23 1987-06-22 Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872830A HU201028B (en) 1986-06-23 1987-06-22 Fungicides containing derivatives of carbinole

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4965280A (hu)
EP (1) EP0251086B1 (hu)
KR (1) KR880000425A (hu)
CN (2) CN1020904C (hu)
AU (1) AU612578B2 (hu)
BR (1) BR8703125A (hu)
DE (1) DE3784787T2 (hu)
DK (1) DK316887A (hu)
FI (1) FI90769C (hu)
HU (2) HU201028B (hu)
IL (1) IL82947A0 (hu)
NO (1) NO168174C (hu)
NZ (1) NZ220798A (hu)
PT (1) PT85146B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3812967A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
AU626822B2 (en) * 1987-12-17 1992-08-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Alpha-styryl carbinols
EP0440608A1 (en) * 1987-12-17 1991-08-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3813253A1 (de) * 1988-04-20 1989-11-02 Bayer Ag Substituierte triazolylmethylcarbinole
DE3819053A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag (alpha)-hydroxy-azolylethyloxirane und diese enthaltende fungizide
US5179114A (en) * 1988-06-04 1993-01-12 Basf Aktiengesellschaft α-Hydroxyazolylethyloxiranes and fungicides containing these compounds
GB8825313D0 (en) * 1988-10-28 1988-11-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4927833A (en) * 1989-01-23 1990-05-22 The Dow Chemical Company Substituted azoles and their use as fungicides
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
FR2690441A1 (fr) * 1992-04-08 1993-10-29 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux dérivés triazole et imidazole fongicides.
DE4311944A1 (de) * 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
JPH09502710A (ja) * 1993-09-16 1997-03-18 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト ブテノール−トリアゾリル誘導体、それらの製造及び殺微生物剤としての利用
DE19528046A1 (de) * 1994-11-21 1996-05-23 Bayer Ag Triazolyl-Derivate
DE19517722A1 (de) * 1995-05-15 1996-11-21 Bayer Ag Oxiranyl-hydroxyethyl-triazole
DE19520098A1 (de) * 1995-06-01 1996-12-05 Bayer Ag Triazolylmethyl-cyclopentanole
DE19520593A1 (de) * 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-butanole
DE19521030A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-ethanole
DE19521487A1 (de) * 1995-06-13 1996-12-19 Bayer Ag Mercapto-triazolyl-dioxacycloalkane
DE19617282A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-06 Bayer Ag Triazolyl-mercaptide
DE19617461A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Bayer Ag Acylmercapto-triazolyl-Derivate
DE19619544A1 (de) * 1996-05-15 1997-11-20 Bayer Ag Triazolyl-Disulfide
DE19620407A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Thiocyano-triazolyl-Derivate
DE19620408A1 (de) * 1996-05-21 1997-11-27 Bayer Ag Mercapto-imidazolyl-Derivate
DE19620590A1 (de) * 1996-05-22 1997-11-27 Bayer Ag Sulfonyl-mercapto-triazolyl-Derivate
DE69702817T2 (de) * 1996-06-28 2001-03-29 Rohm And Haas Co., Philadelphia Verwendung von N-Acetonylbenzamiden zur Bekämpfung von resistenten Pilzen
WO2010089353A1 (de) * 2009-02-05 2010-08-12 Basf Se Verfahren zur herstellung von hydroxymethyldiphenyloxiranen und entsprechenden 1-azolylmethyl-1,2-diphenyloxiranen
MX2013002222A (es) 2010-08-26 2013-05-09 Bayer Ip Gmbh Derivados de 5-yodo-triazol.
JP5754716B2 (ja) * 2011-02-24 2015-07-29 国立大学法人東京農工大学 マイコウイルス、植物病害真菌、植物病害防除剤、植物病害防除方法及び植物病害真菌弱毒化方法
WO2019162228A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-(5-substituted imidazol-1-yl)but-3-en derivatives and their use as fungicides
EP3421460A1 (en) 2018-03-15 2019-01-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-[(4-alkylphenoxy)-pyridinyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)alkan-2-ol fungicides
CN113004247B (zh) * 2019-12-19 2023-04-07 沈阳化工研究院有限公司 一种三唑衍生物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
DE3018865A1 (de) * 1980-05-16 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3032326A1 (de) * 1980-08-27 1982-04-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylalkyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0158741A3 (en) * 1980-11-19 1986-02-12 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds
DE3370798D1 (en) * 1982-06-14 1987-05-14 Ici Plc Fungicidal or plant growth regulating triazolyl ethanols
GB8301678D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3314548A1 (de) * 1983-04-21 1984-10-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
NL8402755A (nl) * 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
DE3342693A1 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
US4530922A (en) * 1984-01-03 1985-07-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal imidazoles and triazoles containing silicon
DE3530799A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1020904C (zh) 1993-05-26
FI90769B (fi) 1993-12-15
NZ220798A (en) 1990-10-26
DK316887A (da) 1987-12-24
KR880000425A (ko) 1988-03-25
NO168174B (no) 1991-10-14
HUT50139A (en) 1989-12-28
AU7454887A (en) 1987-12-24
CN87104440A (zh) 1988-01-13
FI872785A (fi) 1987-12-24
CN1037514C (zh) 1998-02-25
NO872601D0 (no) 1987-06-22
DE3784787D1 (de) 1993-04-22
PT85146B (pt) 1990-03-08
FI90769C (fi) 1994-03-25
DK316887D0 (da) 1987-06-22
PT85146A (en) 1987-07-01
HU201028B (en) 1990-09-28
US4965280A (en) 1990-10-23
EP0251086B1 (en) 1993-03-17
IL82947A0 (en) 1987-12-20
NO168174C (no) 1992-01-22
EP0251086A2 (en) 1988-01-07
EP0251086A3 (en) 1989-08-23
CN1070908A (zh) 1993-04-14
BR8703125A (pt) 1988-03-08
HUT47087A (en) 1989-01-30
NO872601L (no) 1987-12-28
DE3784787T2 (de) 1994-01-20
AU612578B2 (en) 1991-07-18
FI872785A0 (fi) 1987-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201029B (en) Process for production of new derivatives of triasole and medical compositions with antifugal effect
JPH0222731B2 (hu)
US5011850A (en) Substituted diazolylalkyl-carbinols, a process for their preparation and their use as antimycotic agents
JPS638939B2 (hu)
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
JPS6258355B2 (hu)
JPS6366835B2 (hu)
HU194187B (en) Process for producing triazol compounds and pharmaceutical compositions containing them
Worthington Synthesis of 1, 2, 4‐triazole compounds related to the fungicides flutriafol and hexaconazole
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
EP0095828A1 (en) Antifungal triazolyl propanol derivatives
US4910213A (en) Antimycotic agents
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0117100B1 (en) Triazole antifungal agents
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
IE57804B1 (en) Triazole antifungal agents
JP2839161B2 (ja) シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
EP2721014A2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
JPH01250356A (ja) 抗糸菌剤
WO1999002524A1 (fr) Composes antifongiques a base de triazole
EP0049913A2 (en) New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
EP0126581A1 (en) Antifungal triazole derivatives
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
KR100381950B1 (ko) 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및상기화합물을유효성분으로함유하는의약
US4783538A (en) Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee