NO154905B - Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. Download PDF

Info

Publication number
NO154905B
NO154905B NO821198A NO821198A NO154905B NO 154905 B NO154905 B NO 154905B NO 821198 A NO821198 A NO 821198A NO 821198 A NO821198 A NO 821198A NO 154905 B NO154905 B NO 154905B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
chain
ricin
group
cells
Prior art date
Application number
NO821198A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154905C (no
NO821198L (no
Inventor
Franz Klauss Jansen
Pierre Gros
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO821198L publication Critical patent/NO821198L/no
Publication of NO154905B publication Critical patent/NO154905B/no
Publication of NO154905C publication Critical patent/NO154905C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A61K47/6827—Ricin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/828—Cancer

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som er et molekyl i hvilket ricin's A-kjede er knyttet, ved en kovalent binding av disulfidtype, til et human-antimelanom-antistof f P97.
I fransk patentskrift nr. 2.437.213 og tilleggspatent nr. 2.466.252 er det beskrevet fremstilling av konjugerte anticancer-produkter oppnådd ved kobling ved kovalent binding av ricin's A-kjede til en proteinstruktur såsom et antistoff, et immunoglobulin eller et fragment av immunoglobulin med evne til selektivt å gjenkjenne et antigen på overflaten av bæreceller som man vil oppnå, f.eks. kreftceller. Hovedegenskapen ved disse konjugerte forbindelse er å være cytotoksiske midler som er spesifikke for celler som det tas sikte på.
Anvendelse av antistoffer rettet mot antigenene for differ-ensiering av kreftceller hadde allerede gjort det mulig å oppnå konjugerte forbindelser som oppvise en bemerkelsesverdig spesifisitet overfor aktuelle celler. Karakterisering av antigener som er assosiert med kreftcellene, og oppnåelse av monoklonale antistoffer rettet mot disse antigener gjør det mulig å frem-stille konjugerte forbindelser som oppviser øket spesifisitet overfor celler som er bærere av disse antigener.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av produkter som er nyttige som medikamenter, produkter som er kalt konjugerte forbindelser og oppnådd ut fra ricin's A-kjede og et human-antimelanom-monoklonalt antistoff.
Med konjugerte forbindelser forstås blandede kunstige molekyler i hvilke ricin's A-kjede er assosiert ved en kovalent binding av disulfidtype til et human-antimelanom-antistoff med evne til selektivt å gjenkjenne et antigen som er assosiert med kreftcellene.
Oppnåelse av ren ricin's A-kjede er beskrevet i tidligere patenter. Fremstilling av monoklonale antistoffer rettet mot human-melanomer er omtalt i den vitenskapelige litteratur (det henvises spesielt til Proceedings of the National Academy of Sciences 77(4), 2183-7, 1980).
For å realisere de konjugerte forbindelser er det nødvendig at de proteiner som skal kobles, hver bærer minst ett svovelatom som er naturlig egnet eller kunstig gjort egnet til å skape den krevede disulfidbinding.
Ricin's A-kjede oppviser naturlig et eneste svovelatom som tillater den ønskede kobling. Det er det i tiolfunksjonen i cysteinresten som er inkludert i A-kjeden og som sikrer bindingen av denne A-kjede til B-kjeden i det komplette toksin.
Antimelanom-antistoffet har verken fri tiolfunksjon eller andre svovelatomer som kan benyttes for kobling. Det passer altså å innføre kunstig på molekylet til immunoglobulin et eller flere svovelatomer som til slutt vil kunne bli engasjert i disulfidbindingen som skal etableres med et eller flere molekyler i ricin's A-kjede.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter ricin's A-kjede, idet kjeden er representert ved formelen RASH, med et derivat av antistoffet P97 av formel AC-S-S-X hvor X betyr et aktivator-radikal og AC betyr antistoffet P97.
Fremstillingen av den konjugerte forbindelse kan represen-teres ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor:
RA betegner ricin's A-kjede
AC betegner antistoffet
X betegner aktivator-radikalet.
Antistoffet som er substituert med et aktivert svovelatom oppnås ved å gå ut fra selve antistoffet, ved substituering ved hjelp av et reagens som selv er bærer av et aktivert svovelatom, i henhold til følgende skjema:
hvor:
AC betegner antistoffet
Y representerer en funksjon som tillater kovalent fiksering
av reagenset på proteinet
R betegner en gruppe som samtidig kan bære substituentene Y og - S - S - X
X betegner aktivator-radikalet.
Den funksjonelle gruppe Y er en funksjon som har evne til å binde seg på kovalent måte til hvilken som helst av de funksjoner som bæres av de laterale kjeder i aminosyrene som det protein som skal substitueres består av. Blant disse er de endestående aminfunksjoner i lysyl-radikalene som inneholdes i proteinet, spesielt angitt. I dette tilfelle kan Y særlig representere: en karboksylgruppe som kan binde seg til aminfunksjoner i proteinet i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. et karbodiimid og særlig et vannløselig derivat som etyl-1-(dietylamino-3-propyl)-3-karbodiimid, et karboksylsyreklorid som kan reagere direkte med aminfunksjonene for å acylere dem, en ester betegnet "aktivert" som f.eks. en ester av orto-eller para-, nitro- eller dinitrofenyl eller dinitrofenyl eller en ester av N-hydroksyravsyreimid som reagerer direkte med aminfunksjonene for å acylere dem, et internt anhydrid av en dikarboksylsyre som f.eks. ravsyreanhydrid, som reagerer spontant med aminfunksjonene og skaper amidbindinger alkylgruppe som reagerer med amingruppene i proteinet i henhold til følgende reaksjon:
X betyr en funksjonell gruppe med evne til å reagere med et fritt tiolradikal. Spesielt kan X bety en 2-pyridylgruppe eller 4-pyridylgruppe som eventuelt er substituert med alkyl, halogen eller karboksyl. X kan også bety en fenylgruppe som fortrinnsvis er substituert med en eller flere nitro- eller karboksylgrupper. X kan videre representere en alkoksykarbonylgruppe, f.eks. metoksykarbonylgruppen.
Radikalet R betyr ethvert radikal med evne til samtidig å bære substituentene Y og S - S - X. Det må velges slik at det ikke omfatter funksjoner som under sluttreaksjonene er tilbøyelig til å interferere med de reagenser som benyttes og de produkter som syntetiseres. Spesielt kan gruppen R være en gruppe -(CH2)n hvor n ligger mellom 1 og 10, eller en gruppe:
hvor R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer og R3 betyr en substituent som er inert overfor de reagenser som til slutt anvendes, f.eks. en karbamatgruppe - NH-C - 0R5 hvor R^
0
betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, spesielt tert.-butylgruppen.
Omsetningen av forbindelsen Y-R-S-S-X med immunoglobulin utføres i homogen væskefase, oftest i vann eller en pufferløsning. Når løseligheten av reagensene krever det, er det mulig å tilsette i reaksjonsmiljøet opp til 20 volum*, av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol, spesielt tert.-butanol.
Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i et tidsrom som varierer mellom noen timer og 24 timer. Etter dette tillater en dialyse å fjerne produktene med lav molekylvekt og særlig overskuddet av reagenser. Denne fremgangsmåte gjør det mulig å innføre et antall substituentgrupper pr. mol protein mellom 1 og 5 hvis proteinet er et immunoglobulin av klasse G, mellom 1 og 15 hvis proteinet er et immunoglobulin av klasse M.
Ved anvendelse av slike forbindelser utføres koblingen med ricin's A-kjede i nærvær av vandig løsning av de to proteiner ved en temperatur som ikke overstiger 30°C i et tidsrom som varierer mellom noen timer og 1 dag. Den oppnådde løsning dialyseres for fjerning av produktene med lav molekylvekt, og så kan den konjugerte forbindelse renses ved forskjellige kjente metoder.
Det eksempel som følger gjør det mulig å forstå oppfinnelsen bedre.
Eksempel 1
En konjugert forbindelse oppnådd ved å gå ut fra human-antimelanom-antistoff (antistoff rettet mot antigen P97) substituert med en aktivert disulfidgruppe og ricin's A-kjede.
a) Human- antimelanom- antistoff ( anti P97)
Dette antistoff ble oppnådd ved den metode som er beskrevet
i Proceedings of National Academy of Science 1980, 22 (4), 2183-7 .
Det ble underkastet en siste rensing ved dialyse mot puffer PBS (10 mM fosfat, 140 mM natriumklorid, pH: 7,4).
b) Ricin' s A- kiede
Ricin's A-kjede ble fremstilt og renset slik som angitt i
franske patentskrifter nr. 78 27838 og tillegg nr. 79 24655.
c) Aktivert human- antimelanom- antistoff
Til 0,5 ml av en løsning av 20 mg/ml (pyridyl-2-disulfanyl)-3-propionsyre i tert.-butanol tilsettes 0,2 ml av en løsning av 60 mg/ml etyl-1-(dimetylamino-3-propyl)-3-karbodiimid, og dette får henstå i 3 minutter ved omgivelsestemperatur.
Man tilsetter 30 pl av den således oppnådde løsning til 1,66 ml av en løsning av antimelanom-antistoff, nemlig 2,4 mg/ml i puffer PBS. Man lar inkuberingen foregå i 20 timer ved 30°C.
Man dialyserer så løsningen kontinuerlig i 3 timer mot
21 liter puffer PBS ved 4°C. Man oppnår således 4 mg aktivert antistoff i en konsentrasjon av 2,3 mg/ml.
Ved spektrofotometrisk dosering ved 343 nm av 2-tion-pyridin frigjort ved utbytting med det reduserte glutation konstaterer man at man har oppnådd et antistoff som bærer 2,6 aktivator-grupper pr. mol antistoff.
d) Konjugert forbindelse
Til 1,3 ml av en løsning av aktivert antistoff i puffer PBS
(konsentrasjon 2,3 mg/ml, f.eks. 3 mg aktivert antistoff), tilsettes 0,52 ml av en løsning av ricin's A-kjede i den samme puffer (konsentrasjon 5,8 mg/ml), og man utfører inkubering ved 35°C i 20 timer.
Man kromatograferer reaksjonsblandingen på gelkolonne Sephadex G 100. I hver fraksjon bestemmer man konsentrasjonen av antistoff ved spektrofotometri ved 280 nm og konsentrasonen av A-kjeden ved dens inhiberende kraft på proteinsyntesen målt på et acellulært system. Man kombinerer de identiske fraksjoner som inneholder den konjugerte forbindelse og oppnår således ca. 1 mg konjugert forbindelse i en konsentrasjon av 0,2 mg/ml.
De analytiske bestemmelser som er utført gjør det mulig å vise at løsningen inneholder 50 pg/ml av biologisk aktiv A-kjede, f.eks. ca. 1,4 mol av A-kjede pr. mol antistoff.
Et studium som ble utført ved cytofluorometri har bl.a. gjort det mulig å vise at det anvendte antimelanom-antistoff, det tilsvarende aktiverte antistoff og den konjugerte forbindelse av dette antistoff sammen med ricin's A-kjede viser histogrammer av fluorescens som ligger svært nær, hvilket tillater fastslåelse av at antistoffet ikke har gjennomgått noen endring av betydning under aktiveringsreaksjonene og koblingen som den er utsatt for, og spesielt at det forblir i stand til, i den konjugerte forbindelse, å gjenkjenne antigenet P97 som det er rettet mot.
Den konjugerte forbindelse, oppnådd som beskrevet ovenfor i henhold til oppfinnelsen, er studert hva angår dens biologiske egenskaper og særlig dens anticancervirkning.
1) Inhibering av proteinsvntesen
Den fundamentale biologiske egenskap hos ricin's A-kjede er å inhibere den cellulære proteinsyntese ved endring av under-enheten ribosomal 60 S.
Man har her anvendt en cellemodell. Denne test måler effekten av de undersøkte substanser på inkorporering av 14
C-leucin i de kreftceller som dyrkes.
De anvendte celler tilhører stammen M 144 fra et human-melanom som bærer antigenet P97. Disse celler preinkuberes, etter trypsinerng, minst 24 timer i den hensikt å tillate reekspresjon av antigener fra den eventuelt endrede overflate. Etter tilsetning av den substans som skal undersøkes utfører man en ny inkubasjon. Ved slutten av inkubasjonen foretar man
14
målinger av inkorporeringsgraden av C-leucin ved de således behandlede celler.
Denne måling utføres i henhold til en teknikk som er tilpasset den teknikk som er beskrevet i Journal of Biological Chemistry 1974, 249 (11), 3557-62 ved anvendelse av traceren
14
C-leucin for bestemmelse av proteinsyntesegraden. Målingen av den inkorporerte radioaktivitet utføres her på hele cellene som er isolert ved filtrering.
Ut fra disse målinger kan man trekke opp kurver for effekter/doser hvor det på abscissen vises konsentrasjon for de undersøkte substanser og på ordinaten inkorporeringen av 1 C-leucin uttrykt i prosent inkorporering av kontrollceller i fravær av den substans som skal undersøkes.
Man kan således for hver substans som undersøkes, bestemme 14
den konsentrasjon som inhiberer 50% inkorporering av C-leucin eller "inhiberende konsentrasjon 50" (CI 50).
De resultater som er oppnådd med den konjugerte forbindelse som er fremstilt i ovenstående eksempel (ITHM) er vist på
figur 1. På denne figur er det likeledes vist kurver som er oppnådd henholdsvis med ricin (R), ricin's A-kjede (AR) og en konjugert forbindelse ricin's A-kjede - antistoff antiradikal dinitrofenyl (DNP) (DS 10), konjugert forbindelse som ikke viser noen affinitet for de testede celler.
Man kan på denne figur konstatere at den konjugerte forbindelse som er undersøkt (ITHM) viser en sterk cytotoksisk aktivitet (CI 50 = 5x10 M), ca. 400 ganger større enn for ricin's A-k]ede.
Forøvrig har den konjugerte forbindelse anti-DNP (DS 10)
ikke effekt på cellene M 1477 opp til den høyeste konsentrasjon som er undersøkt (10<-6>M). Derimot viser den samme konjugerte -9 forbindelse DS 10 seg cytotoksisk med en CI 50 nær 10 M hvis den bringes i nærvær av de samme celler M 1477 som på forhånd på kunstig måte er gjort bærer av radikalene DNP. Disse to sist-nevnte konklusjoner viser den spesifikke karakter ved den cytotoksiske aktivitet hos den konjugerte forbindelse ITHM.
2) Inhibering av kolonidannelse
Dyrkningscellene av melanom M 1477 fjernes fra sin bærer med en løsning av Versene (puffer PBS som inneholder etylendiamin-tetraeddiksyre) eller ved trypsinering. Disse celler insemineres med 2x10 4 celler pr. Petri-skål med diameter 5 cm som inneholdt følgende dyrkningsmedium: Substrat RPMI 1640 (Mérieux) tilsatt glutamin 2 mM, natrium-bikarbonat 2 g (1, 15% inaktivert kalvefetalserum (Seromed) og antibiotika (penicillin, streptomycin og amfotericin B).
Etter 24 timer behandles disse celler med varierende konsentrasjoner av den konjugerte forbindelse som skal under-søkes .
For sammenligning utføres den samme forsøksrekke med ricin, på den ene side og ricin's A-kjede på den annen side, og endelig med en konjugert forbindelse som ikke er spesifikk for denne celle cellestamme (konjugert forbindelse mellom ricin's A-kjede og et antistoff anti-DNP (DS 10)).
Etter nye 24 timer fjernes kulturmediet og erstattes med det samme friske miljø, fri for enhver cytotoksisk substans. 10 til 15 dager senere bestemmes antall kolonier som har utviklet seg, etter farvning med en løsning av krystallfiolett, ved hjelp av automatisk koloniteller (system Artek 880).
Denne metode gjør det mulig å bestemme en så liten mengde som 10 viable celler pr. skål samtidig som dette har kunnet bli verifisert ved benyttelse av kontrollkulturer. Det er likeledes vist at dannelsen av kolonier er strengt proporsjonal med startkonsentrasjonen av celler, i det minste innen grensene IO1
4
til 10 celler pr. ml.
De oppnådde resultater er vist på figur 2, hvor det på ordinaten logaritmisk er avsatt antall kolonier pr. skål, og på abscissen konsentrasjonen av produktet. Forsøkene er utført for ricin (R), ricin's A-kjede (AR) og det konjugerte produkt fremstilt i henhold til oppfinnelsen (ITHM).
Det konjugerte produkt ITHM viser høy aktivitet mens den
_9 siste melanom-celle er drept i en konsentrasjon av ca. 2 x 10 M av en konjugert forbindelse. Denne konsentrasjon er helt ut
-9
sammenlignbar med verdien for ricin (1 x 10 M) mens det for ricin's A-kjede må være 10 ^ M for at den samme effekt skal oppnås.
Man kan likeledes se at den konjugerte forbindelse DS 10 ikke har noen aktivitet opp til 2 x 10 — 8 M som er den sterkeste konsentrasjon som den testes ved.
Konklusjonene fra dette forsøk bekrefter fullt ut erfaringen med inhibering av proteinsyntesen.
De konjugerte forbindelser som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser alstå sterkt spesifikk virkning overfor cellestammer av human-melanom. De kan altså anvendes i human-terapi for behandling av melanomer og eventuelt andre sykelige tilstander, cancerøse eller ikke, som ville være ømfintlige overfor det anvendte antistoff.
Disse konjugerte forbindelser er tilpasset for injiserbar administrering. De kan anvendes alene eller i tilknytning til en annen behandling av kreftsykdommer og spesielt i tilknytning til andre immunodepressive medikamenter for å retardere og svekke den naturlige immunreaksjon hos pasienten overfor det fremmedprotein i hans organisme som den konjugerte forbindelse utgjør.
Med hensyn til å fjerne alle kreftceller, så må behandlingen utføres med tilstrekkelig dose av en konjugerte forbindelse, og behandlingens varighet må bestemmes i hvert tilfelle alt etter hvordan pasienten og hans sykdomstilstand er.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som er et molekyl i hvilket ricin's A-kjede er knyttet, ved en kovalent binding av disulfidtype, til et human-antimelanom-antistoff P97, karakterisert ved at man omsetter ricin's A-kjede, idet kjeden er representert ved formelen RASH, med et derivat av antistoffet P97 av formel AC-S-S-X hvor X betyr et aktivator-radikal og AC betyr antistoffet P97.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at radikalet X betyr en gruppe som er egnet til å reagere med et fritt tiolradikal og særlig en 2- eller 4-pyridylgruppe som eventuelt er substituert, en fenylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe.
NO821198A 1981-04-15 1982-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer. NO154905C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107596A FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1981-04-15 Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821198L NO821198L (no) 1982-10-18
NO154905B true NO154905B (no) 1986-10-06
NO154905C NO154905C (no) 1987-01-14

Family

ID=9257448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821198A NO154905C (no) 1981-04-15 1982-04-13 Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4414148A (no)
EP (1) EP0063988B1 (no)
JP (1) JPS57179124A (no)
KR (1) KR880001045B1 (no)
AR (1) AR228394A1 (no)
AT (1) ATE17653T1 (no)
AU (1) AU556641B2 (no)
CA (1) CA1195248A (no)
CZ (1) CZ256482A3 (no)
DD (1) DD204849A5 (no)
DE (1) DE3268752D1 (no)
DK (1) DK159277C (no)
EG (1) EG15718A (no)
ES (1) ES8303918A1 (no)
FI (1) FI76693C (no)
FR (1) FR2504010B1 (no)
GR (1) GR69199B (no)
HU (1) HU188314B (no)
IE (1) IE53009B1 (no)
IL (1) IL65441A0 (no)
MA (1) MA19429A1 (no)
NO (1) NO154905C (no)
NZ (1) NZ200302A (no)
OA (1) OA07069A (no)
PH (1) PH20846A (no)
PL (1) PL135800B1 (no)
PT (1) PT74741B (no)
SU (1) SU1329604A3 (no)
YU (1) YU83082A (no)
ZA (1) ZA822528B (no)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5843926A (ja) * 1981-09-08 1983-03-14 Suntory Ltd 選択性制癌剤
FR2523445A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-23 Sanofi Sa Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues
IT1203672B (it) * 1982-05-12 1989-02-15 Harvard College Proteina ibrida comprendente frammenti proteici collegati da legami peptidici e relativo gene di fusione composizione contenente tale proteina
US4520226A (en) * 1982-07-19 1985-05-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates
JPS5990052A (ja) * 1982-11-16 1984-05-24 Katsu Taniguchi モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬
US4916213A (en) * 1983-02-22 1990-04-10 Xoma Corporation Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof
US4591572A (en) * 1983-04-01 1986-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
US4664911A (en) * 1983-06-21 1987-05-12 Board Of Regents, University Of Texas System Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties
GB2142428A (en) * 1983-06-23 1985-01-16 Erba Farmitalia Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto
FR2547731A1 (fr) * 1983-06-27 1984-12-28 Centre Nat Rech Scient Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro
GB2148299B (en) * 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4545985A (en) * 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
FR2570278B1 (fr) * 1984-09-14 1987-02-13 Pasteur Institut Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise
US4590071A (en) * 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
EP0232447A1 (en) * 1986-02-13 1987-08-19 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
AU585940B2 (en) * 1984-09-25 1989-06-29 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
FR2573656B1 (fr) * 1984-11-29 1987-02-27 Sanofi Sa Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose
US4851510A (en) * 1984-11-30 1989-07-25 Wadley Technologies, Inc. Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens
US5256413A (en) * 1985-01-08 1993-10-26 The General Hospital Corporation Method and use for site-specific activation of substances
AT384549B (de) * 1985-01-08 1987-11-25 Strasser Engelbert Verfahren zur herstellung einer vaccine
FR2577135B1 (fr) * 1985-02-13 1989-12-15 Sanofi Sa Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques
US4744981A (en) * 1985-10-17 1988-05-17 Neorx Corporation Trichothecene antibody conjugates
WO1987003286A1 (en) * 1985-11-29 1987-06-04 The University Of Melbourne Ricin-antibody conjugates
US4831122A (en) * 1986-01-09 1989-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Radioimmunotoxins
US4689401A (en) * 1986-03-06 1987-08-25 Cetus Corporation Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US4771128A (en) * 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
US5009995A (en) * 1986-10-27 1991-04-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Monoclonal antibodies to melanoma cells
US5372812A (en) * 1988-04-04 1994-12-13 The General Hospital Corporation Composition and method for acceleration of clot lysis
US5582862A (en) 1988-04-04 1996-12-10 General Hospital Corporation Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin
US5609869A (en) * 1988-08-19 1997-03-11 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5811265A (en) * 1988-08-19 1998-09-22 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5252713A (en) * 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5171563A (en) * 1988-09-30 1992-12-15 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
IE20000918A1 (en) * 1990-03-22 2001-05-30 Sloan Kettering Inst Cancer GP75 As a Tumor Vaccine for Melanoma
ZA912490B (en) * 1990-04-19 1992-12-30 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
US5981194A (en) * 1992-07-10 1999-11-09 University Of British Columbia Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents
US5690935A (en) * 1995-01-13 1997-11-25 Regents Of The University Of Minnesota Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80
AU6113396A (en) 1995-06-14 1997-01-15 Regents Of The University Of California, The Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
EP0941345A2 (en) * 1996-09-20 1999-09-15 The General Hospital Corporation Chimeric, humanized and single chain antibodies to alpha-2-antiplasmin
US6869604B1 (en) * 1998-03-27 2005-03-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant anti-tumor RNAse
EP2044955A3 (en) * 1998-05-08 2009-04-29 The Regents of the University of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
US6852318B1 (en) 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
EP2085781B2 (en) 2000-10-06 2020-03-11 Life Technologies Corporation Transfectable micelles containing semiconductor nanocrystals
US20050059031A1 (en) 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
US7378280B2 (en) 2000-11-16 2008-05-27 California Institute Of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
ZA200305980B (en) * 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
EP1406493A4 (en) * 2001-06-11 2006-06-14 Xenoport Inc ADMINISTRATION OF MEDIUM BY THE PEPT-2 TRANSPORTER
JP2004535202A (ja) 2001-07-17 2004-11-25 リサーチ　ディベロップメント　ファンデーション アポトーシス促進性蛋白質を含む治療剤
JP4355210B2 (ja) 2001-11-30 2009-10-28 フルイディグム コーポレイション 微小流体デバイスおよび微小流体デバイスの使用方法
US20030158089A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Administrative agents via the SMVT transporter
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20030228619A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-11 Xenoport, Inc. Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries
JP2006506964A (ja) * 2002-06-12 2006-03-02 リサーチ　ディベロップメント　ファンデーション 治療剤としての免疫毒素及びその利用
NZ538284A (en) 2002-07-18 2008-04-30 Helix Biopharma Corp Use of urease and targeting molecule for inhibiting cancer cell growth
US20040161424A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-19 Xenoport Human organic solute transporters
AU2004228678A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
WO2006102264A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
AU2005211385B2 (en) 2004-02-02 2008-12-11 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone polypeptides and their uses
WO2006009901A2 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Ambrx, Inc. Novel antigen-binding polypeptides and their uses
US7638299B2 (en) 2004-07-21 2009-12-29 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
CA2595673A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Edouard Collins Nice Methods of detecting an analyte in a sample
MX2007007590A (es) 2004-12-22 2007-12-10 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos que involucran y usos de aminoacidos no naturales y polipeptidos.
MX2007007591A (es) 2004-12-22 2007-07-25 Ambrx Inc Metodos para expresion y purificacion de hormona de crecimiento humano recombinante.
EP1836298B1 (en) * 2004-12-22 2012-01-18 Ambrx, Inc. COMPOSITIONS OF AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE AND USES THEREOF
ATE542920T1 (de) 2004-12-22 2012-02-15 Ambrx Inc Modifiziertes menschliches wachstumshormon
US7816320B2 (en) 2004-12-22 2010-10-19 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35
WO2006083961A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Research Development Foundation Blys fusion proteins for targeting blys receptor and methods for treatment of b-cell proliferative disorders
CN103030690A (zh) * 2005-06-03 2013-04-10 Ambrx公司 经改良人类干扰素分子和其用途
KR101285904B1 (ko) * 2005-08-18 2013-07-15 암브룩스, 인코포레이티드 ｔＲＮＡ 조성물 및 이의 용도
CN101400646A (zh) * 2005-11-08 2009-04-01 Ambrx公司 用于修饰非天然氨基酸和非天然氨基酸多肽的促进剂
US20090018029A1 (en) 2005-11-16 2009-01-15 Ambrx, Inc. Methods and Compositions Comprising Non-Natural Amino Acids
CN105384807A (zh) * 2005-12-14 2016-03-09 Ambrx公司 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途
AU2007292903B2 (en) * 2006-09-08 2012-03-29 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses
SG174781A1 (en) * 2006-09-08 2011-10-28 Ambrx Inc Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
JP5451390B2 (ja) * 2006-09-08 2014-03-26 アンブルックス，インコーポレイテッド 脊椎動物細胞内におけるサプレッサーｔｒｎａの転写
EP2842570B1 (en) 2007-03-07 2020-05-06 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
KR101476472B1 (ko) * 2007-03-30 2015-01-05 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도
CA2685596A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
MX2010003099A (es) 2007-09-21 2010-05-17 Univ California Interferon de objetivo demuestra actividades potentes apoptoticas y antitumorales.
NZ584825A (en) 2007-11-20 2013-03-28 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
JP5702150B2 (ja) 2008-02-08 2015-04-15 アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. 修飾されているレプチンポリペプチドおよびそれらの使用
IL198123A0 (en) 2008-04-18 2009-12-24 Snecma Propulsion Solide A heat treatment oven with inductive heating
EP2304439A4 (en) 2008-05-29 2012-07-04 Nuclea Biotechnologies Llc ANTI-phospho-AKT ANTIBODY
JP5680534B2 (ja) 2008-07-23 2015-03-04 イーライ リリー アンド カンパニー 修飾されているウシｇ−ｃｓｆポリペプチドおよびそれらの使用
PL2342223T3 (pl) 2008-09-26 2017-09-29 Ambrx, Inc. Zmodyfikowane polipeptydy zwierzęcej erytropoetyny i ich zastosowania
AU2009296267B2 (en) 2008-09-26 2013-10-31 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
ES2626327T3 (es) 2009-02-06 2017-07-24 The Regents Of The University Of California Agentes enlazantes de calcio que inducen crecimiento del cabello y/o crecimiento de las uñas
CN104017063A (zh) 2009-12-21 2014-09-03 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
CN107674121A (zh) 2009-12-21 2018-02-09 Ambrx 公司 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
MX346786B (es) 2010-08-17 2017-03-31 Ambrx Inc Polipeptidos de relaxina modificados y sus usos.
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
CN105541978B (zh) 2010-09-15 2019-12-13 兰德尔·J·米斯尼 使用细菌毒素衍生的转运序列递送生物活性剂的系统和方法
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
HUE035000T2 (en) 2010-09-29 2018-03-28 Uti Lp A method of treating autoimmune disease using biocompatible bioabsorbable nanospheres
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
EP2684048B1 (en) 2011-03-11 2018-10-03 Board of Regents of the University of Nebraska Biomarker for coronary artery disease
EP2694095B1 (en) 2011-04-05 2018-03-07 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
JP6581774B2 (ja) 2011-05-27 2019-09-25 アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法
EP3170821B1 (en) 2011-05-27 2021-09-15 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives
PL2822575T3 (pl) 2012-03-03 2020-08-10 Immungene, Inc. Zmodyfikowane sposobami inżynierii cząsteczki fuzyjne przeciwciało-mutant interferonu
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
AU2013270686B2 (en) 2012-06-07 2016-11-10 Ambrx, Inc. Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates
CN104619350A (zh) 2012-06-14 2015-05-13 Ambrx公司 结合到核受体配体多肽的抗psma抗体
EP2861262B1 (en) 2012-06-19 2018-11-28 Ambrx, Inc. Anti-cd70 antibody drug conjugates
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
EP2968469A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Longevity Biotech Inc PEPTIDES COMPRISING NON-ENDOGENIC AMINO ACIDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
WO2015066543A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting her2 and her3 with bispecific antibodies in cancerous cells
EP3539564A1 (en) 2013-11-04 2019-09-18 UTI Limited Partnership Methods and compositions for sustained immunotherapy
FR3018526B1 (fr) 2014-03-14 2021-06-11 Herakles Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite
KR102598038B1 (ko) 2014-05-07 2023-11-07 어플라이드 몰레큘라 트랜스포트 인크. 생물학적 활성 화물의 경구 전달용 콜릭스 독소-유래 융합 분자
KR102637699B1 (ko) 2014-10-24 2024-02-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도
BR112017023853A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-17 Uti Limited Partnership composições de nanopartícula para terapia sustentada.
CN108348603B (zh) 2015-11-03 2023-12-29 Ambrx公司 抗cd3叶酸结合物和其用途
US10946106B2 (en) 2015-11-30 2021-03-16 The Regents Of The University Of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
CA3020601A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treatment using chlorotoxin conjugates
WO2017181149A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
EP3538153A4 (en) 2016-11-11 2020-06-24 The Regents of the University of California ANTI-CD46 ANTIBODIES AND METHOD FOR USE
JP2020503857A (ja) 2016-12-12 2020-02-06 セファイド 自動反応カートリッジにおける統合化イムノｐｃｒ及び核酸分析
AU2018205458A1 (en) 2017-01-05 2019-07-11 The Regents Of The University Of California PAC1 receptor agonists (MAXCAPS) and uses thereof
SG11201907209QA (en) 2017-02-08 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
CA3093386A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
PL3762009T3 (pl) 2018-03-08 2022-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Pochodzące z toksyny konstrukty dostarczające do dostarczania doustnego
US20210015940A1 (en) 2018-03-29 2021-01-21 Ambrx, Inc. Humanized anti-prostate -specific membrane antigen (psma) antibody drug conjugates
MX2021002301A (es) 2018-08-28 2021-04-28 Ambrx Inc Bioconjugados de anticuerpo-foliato anti-cd3 y sus usos.
PL3849614T3 (pl) 2018-09-11 2024-04-22 Ambrx, Inc. Koniugaty polipeptydu interleukiny-2 i ich zastosowania
CN113366015A (zh) 2018-10-19 2021-09-07 Ambrx公司 白细胞介素-10多肽缀合物、其二聚体及其用途
EP3923991A1 (en) 2019-02-12 2021-12-22 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
WO2021034727A1 (en) 2019-08-16 2021-02-25 Applied Molecular Transport Inc. Compositions, formulations, and interleukin production and purification
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
AU2021233909A1 (en) 2020-03-11 2022-09-29 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof
JP2023534765A (ja) 2020-08-07 2023-08-10 フォーティス セラピューティクス，インク． 免疫複合体を標的とするｃｄ４６およびその使用方法
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
JP2024512775A (ja) 2021-04-03 2024-03-19 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体薬物コンジュゲート及びその使用
WO2024077277A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Ambrx, Inc. Drug linkers and antibody conjugates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2437213A1 (fr) * 1978-09-28 1980-04-25 Cm Ind Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
JPS5616418A (en) * 1979-07-20 1981-02-17 Teijin Ltd Antitumor protein complex and its preparation
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine

Also Published As

Publication number Publication date
HU188314B (en) 1986-04-28
JPS57179124A (en) 1982-11-04
PT74741A (fr) 1982-05-01
FI76693C (fi) 1988-12-12
EG15718A (en) 1986-09-30
NO154905C (no) 1987-01-14
DK167482A (da) 1982-10-16
CZ256482A3 (en) 1994-01-19
DK159277B (da) 1990-09-24
OA07069A (fr) 1984-01-31
ZA822528B (en) 1983-02-23
FI76693B (fi) 1988-08-31
ES511433A0 (es) 1983-02-16
ES8303918A1 (es) 1983-02-16
PT74741B (fr) 1983-11-09
NO821198L (no) 1982-10-18
KR830009777A (ko) 1983-12-23
EP0063988B1 (fr) 1986-01-29
PH20846A (en) 1987-05-08
AR228394A1 (es) 1983-02-28
DD204849A5 (de) 1983-12-14
GR69199B (no) 1982-05-06
IE53009B1 (en) 1988-05-11
ATE17653T1 (de) 1986-02-15
SU1329604A3 (ru) 1987-08-07
PL135800B1 (en) 1985-12-31
IE820815L (en) 1982-10-15
YU83082A (en) 1985-03-20
US4414148A (en) 1983-11-08
AU8251082A (en) 1983-04-21
IL65441A0 (en) 1982-07-30
FI821304A0 (fi) 1982-04-14
DK159277C (da) 1991-02-18
FR2504010A1 (fr) 1982-10-22
FR2504010B1 (fr) 1985-10-25
MA19429A1 (fr) 1982-12-31
FI821304L (fi) 1982-10-16
CA1195248A (en) 1985-10-15
AU556641B2 (en) 1986-11-13
EP0063988A1 (fr) 1982-11-03
PL235981A1 (no) 1982-10-25
NZ200302A (en) 1985-03-20
KR880001045B1 (ko) 1988-06-18
DE3268752D1 (en) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154905B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av preparater for behandling av melanomer.
EP0080401B1 (fr) Nouveaux médicaments anticancéreux pour le traitement des leucémies T constitués de la chaine A de la ricine et d&#39;un anticorps monoclonal spécifique
KR910000029B1 (ko) 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법
CA1188681A (en) Cytotoxic products formed by covalent bonding of a chain of ricin with an antibody and the process for their preparation and use
EP3610889A1 (en) Protein-active agent conjugates and method for preparing the same
JPH021808B2 (no)
CN109939242B (zh) 抗体前药偶联物及其制备和应用
JPH021128B2 (no)
JPS59116232A (ja) 細胞毒性複合体及びその製造法
KR860001149B1 (ko) 면역 글로불린 접합체의 제조방법
EP0327633B1 (en) Procedure for relieving cell mixtures and tissues of unwanted populations
Krinick et al. Targetable photoactivatable drugs, 2. Synthesis of N‐(2‐hydroxypropyl) methacrylamide copolymeranti‐thy 1.2 antibody‐chlorin e6 conjugates and a preliminary study of their photodynamic effect on mouse splenocytes in vitro
FR2466252A2 (fr) Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d&#39;une proteine
US4614650A (en) Cytotoxic composition including at least an immunotoxine and an amine
JPH0725701B2 (ja) 長期作用型免疫毒素および製造方法
CA1314245C (en) Process for the preparation of conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, which are useful as immunotoxin potentiators
Berki et al. Photo-immunotargeting with haematoporphyrin conjugates activated by a low-power He-Ne laser
JPH0625143B2 (ja) イミダゾリド
PT87096B (pt) Processo para a preparacao dum derivado de um enzima fibrinolitico
Goodfriend et al. Early approaches to production, analysis, and use of steroid-specific antisera
JPH025858A (ja) 免疫抑制物質産生細胞株