CZ256482A3 - Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof - Google Patents
Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ256482A3 CZ256482A3 CS822564A CS256482A CZ256482A3 CZ 256482 A3 CZ256482 A3 CZ 256482A3 CS 822564 A CS822564 A CS 822564A CS 256482 A CS256482 A CS 256482A CZ 256482 A3 CZ256482 A3 CZ 256482A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ricin
- chain
- antibody
- group
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/44—Antibodies bound to carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
- A61K47/6819—Plant toxins
- A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
- A61K47/6827—Ricin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/828—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Botany (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Léčiva vhodná zejména pro léčení faelac-oáů- a ί q b- j »j ion přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká léčiv vhodných zejména pro léčení melano· mů a způsobu přípravy jejich aktivní složky.
Dosavadní stav techniky
Je příprava protirakovinných konjugovaných produktů, získaných spojením řetězce A ricinu kovalentní vazbou s proteinovou látkou, jako je některá protilátka, imunoglobulin nebo část imunoglobulinu, která je schopna selektivně rozpoznat antigen adsorbovaný na pcvrchu nosičových buněk, které se mají zasáhnout, jako jsou například rakovinné buňky. Hlavní vlastností těchto konjugovaných produktů je, že/specifickými cytotoxickými činidly cílových buněk, na něž jsou zaměřeny.
Foužití protilátek namířených proti odlišným antigenům rakovinných buněk již umožnilo získat konjugované produkty, vyznačující se výraznou specifičností vůči cílovým buňkám. Charakterizace antigenů sdružených s rakovinnými buňkami a získání monoklonálních protilátek namířených proti těmto antigenům umožňují vytvářet konjugované produkty, vyznačující se zvýšenou specifičností vůči nosičovým buňkám těchto antigenů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jscu tedy léčiva vhodná zejména pro léčení melanomů, které se vyznačují tím, že obsahují aktivní složku tvořenou molekulami, v nichž je řetězec A ricinu spojen kovalentní vazbou disulfidického typu s lidskou antimelanomovou protilátkou, schopnou selektivně rozpoznat antigen sdružený s rakovinnými buňkami.
Aktivní složka léčiv podle vynálezu je uměle připravený konjugovaný produkt, získaný spojením řetězce A ricinu s lidskou antimelanomovou protilátkou.
Aktivní složku lze znázornit obecným vzorcem
RA - 3 - 3 - AC , ve kterém RA znamená řetězec A ricinu a
AC znamená lidkou protimelanomovou protilátku.
Fředmětem vynálezu je rovněž způsob pří.pravy aktivní složky léčiv podle vynálezu. Tato příprava se podle vynálezu provádí tak, že se uvedou ve styk řetězec A ricinu nesoucí volnou skupinu SH a znázorněný vzorcem RASH s protilátkou AC, do níž byla uměle vpravena skupina JH v aktivované formě, zejména v podobě smíšeného di sulfidu s vhodným, síru obsahujícím organickým zbytkem, čímž byl získán její derivát obecného vzorce
AC - S - S - X , ve kterém X znamená aktivační zbytek.
Přípravu konjugovaného produktu je možno znázornit tímto schémat em:
SA-SH + AC-S-S-X ---> RA-S-S-AC + XSH , kde RA a AC mají výše uvedený význam a X znamená aktivační zbytek
Postup, jak připravit řetězec A ricinu v čistém stavu, je popsán v patentovém spise US 4 34.0 5 35, odpovídajícím francouzským patentovým spisům FR 78 27 838 a 79 24 855, Příprava monoklonálních protilátek, namířených proti lidským melanomům, je popsána ve vědecké literatuře (viz zejména pojednání v časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, 77, (4), str. 2183 až 2187, 1980).
E vytvoření konjugcvaných produktů je třeba, aby každý z proteinů, které se mají spojit, obsahoval alespoň jeden atom síry, který je sám od sebe schopen toho, aby vytvořil pořadovanou disulfidickou vazbu, nebo se k tomu uměle přiměje.
řetězec A ricinu obsahuje samozřejmě jediný atom síry, kt rý umožňuje požadované spojení. Je to ston síry v thiclovů skupině cysteirového zbytku obsaženého v řetězci A, kterýžto atom síry zalistuje spojení tohoto řetězce s řetězcem 3 v kompletním tóninu.
V antimelanomové protilátce nejsou obsaženy ani volná thiůlová skupina, ani jiné atomy síry, který by mohlo být použito pro spojení. Bude tedy nutné zavést uměle do molekuly imunoglobulinu alespoň jeden atom síry, kterého by bylo možno v dalším použít pro vytvoření disulfidické vazby s alespoň jednou molekulou řetězce I ricinu.
Protilátka, substituovaná aktivovaným atomem síry, se získá ze samotné protilátky substituováním pomoci reakčního činidla, které samo obsahuje aktivovaný atom síry, podle schématu:
-λ í'kel 7
AC+X-R-3-3-X -> AC-R-S-S-X , kde
AC znamená protilátku, znamená skupinu umožňující kovalentní spojení reakčního činidla s proteinem,
R znamená skupinu, na niž mohou být současně vázány subst tuenty X a -S-S-X,
X znamená aktivační zbytek.
Funkční skupinou X je skupina, která je schopna se vázat kovalentní vazbou s kteroukoliv ze skupin, vázaných na boční řetězce aminokyselin tvořících protein, který se má substiiiovat. Z těchto js^u obzvláště vhodné koncové aminoskupiny lysylových zbytků obsažených v proteinu. V tomto případě může X zejména znamenat;
karboxyíovou skupinu, která se může vázat na aminoskupiny proteinu v- přítomnosti činidla, jako je karbodiimid, zejména jeho vodorozpustný derivát, jako je l-ethyL-3-(3-diethylaminopropyl)karbodiimid, chlorid karboxylové kyseliny, který je schopen reagovat přímo s aminoskupinami, čímž je acetyluje, aktivovaný” ester, jako je ortho nebo para nitro- nebo dinitrofenylester, nebo též ester N-hydroxysukcinimidu, který reaguje přímo s aminoskupinami, čímž je acyluje, vnitřní anhydrid karboxylové dikyseliny, jako je například anhydrid kyseliny jantarové, který reaguje samovolně s aminoskupinami za vzniku amidových vazeb, ^NH imidoesterová skupina -C e kde
XOE1
Bx znamená alkylový zbytek reagující s aminoskupinami proteinu podle reakčního schématu HĚT, prot - NH2 + prot - NH - C - 3 +R-TH ,
X znamená funkční skupina, schopnou reagovat s volným thiolovým zbytkem, zejména může X znamenat 2-pyridylový nebo 4-pyridjlový zbytek, popřípadě 3ubstituoaný alespoň jednou alkylovou nebo karboxylcvou skupinou nebo halogenem.
X může rovněž znamenat fenylovouskupinu, výfodně substituovanou alespoň jednou nitroskupinou nebo karboxylovou skupinou. X může též znamenat alkoxykarbonylovou skupinu, jako je například methoxykarbonylová skupina.
Zbytek 3 znamená jakýkoliv zbytek, schopný současně vázat substituenty Ί a -3-3-X. Je nutno jej volit £
-/tak, aby neobsahoval skupiny, které by mohly rušivě zasahovat při následných reakcích s použitými reakčními činidly a se syntetizovanými produkty. Zejména může symbol R znamenat skupinu kde n znamená L až 10, a rovněž skupinu vzorce
R - CH l
CH. R* znamená vodík nebo ákylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R^ znamená skupinu, inertní vůči následně použitým reakčním činidlům, jakou je karbamátový zbytek
- NH - G - OR5 kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, zejména pak terč. butylovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X-R-S-3-Xs iminoglobulinem se provádí v homogenní kapalné fázi, nejčastěji ve vodě nebo v pufrovaném roztoku.
¢Jestliže to vyžaduje rozpustnost reakčních složek, je možné přid at do reakčního prostředí organické rozpouštědlo mísící se s vodou, v objemovém množství až 20 %, jako je například ✓ alkohol a zejména terč.butanol.
Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od několika hodin do 24 hodin. Po skončení reakce se pomocí dialýzy odstraní produkty o nízké molekulové hmotnosti a zejména nadbytek reakčních složek. Tento postup umožňuje zavést, vztaženo na 1 mol proteinu, 1 až 5 substitučních skupin, jestliže proteinem je iminuglobulin typu G, a 1 až 15 substitučních skupin, jestliže proteinem je imunoglobulin typu M.
Při použití takovýchto sloučenin se spojení s řetězcem A ricinu dosáhne tím, že se ve vodném roztoku uvedou ve styk oba proteiny při teplotě nepřesahující 30° C a ponechají spolu po dobu trvající několik hodin až 1 den. Získaný roztok se dialyzuje, aby se odstranily produkty o nízké molekulové hmotnosti; pak se vzniklý sdružený produkt může přečistit známými postupy.
Vynález je blíže objasněn dále uvedeným příkladem, aniž by jím byl omezen.
(Z> -7 •K. I
O řO ·
Příklad provedení vynálezů
O o □ c
ΓΓΚ
LO u>
' Tm r— O
Konjugovaný produkt, získaný z lidské protimelanomové protilátky (protilátka namířená proti antigenů P 97), substituované aktivovanou disulfidickou skupinou, a z řetězce A ricinu
a) Lidská antiuelanomová protilátka (anti P 97)
Tato protilátka se získá postupem popsaným v časopise Froceedings of National Acaďemy of Sciences, 1S80, 77 (4), str.
2183 až 2187; v tomto pojednání jsou rovněž uvedeny její charakteristické vlastnosti.
Podrobí se konečnému čištění dialýzou proti pufru PBS (10 mmolů fosforečnanu, 140 mmolů chloridu sodného, pH 7,4).
Monoklonální protilátka F 97 selektivně rozpozná antigeny P 97 přítomné na buňkách melanorau.
b) Řetězec A ricinu
Řetězec A ricinu se připraví a přečistí postupem, popsaným v dřívějších přihláškách (francouzský patent č. 78/27836 a přídavný patent č. 79/24655), kde jsou rovněž popsány jeho charakteristické vlastnosti.
c) Aktivovaná lidská antimelanomová protilátka
K 0,5 ml roztoku, obsahujícího v 1 ml terč. butanolu 20 mg kyseliny 3-(2-pyridyldisulfanyi)propionové, /
I
/ ae přidá 0,2 ml roztoku, obsahujícího 60 mg/ml 1-ethy1-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu, a směs se ponechá 3 minuty při teplotě místnosti.
X
Pak se 30 ^ul takto získaného roztoku přidá k 1,66 ml roztoku antimelanomové protilátky o koncentraci 2,4 mg/ml v pufrovaném roztoku PBS. Roztok se nechá v inkubac při teplotě 30° C po dobu 20 hodin.
Pak se roztok po 3 dny nepřetržitě dialyziije proti 21 litru pufrovaného roztoku PBS při teplotě 4° C.
Tím se získají 4 mg aktivované protilátky o koncentraci 2,3 mg/ml.
Spektrofotometrickým stanovením ·. pyridin-2-thiontx- při 343 nm, uvolněného výměnou za redukovaný glutathion, se zjistí, že se získala protilátka, obsahující 2,6 aktivačních skupin na 1 mol protilátky.
d) Sdružený produkt
K 1,3 ml roztoku aktivované protilátky v pufrovaném roztoku PBS (koncentrace 2,3 mg/ml, tj. 3 mg aktivované protilátky) se přidá 0,52 ml roztoku řetězce A ricinu v tomtéž pufrovaném roztoku (koncentrace 5,8 mg/ml) a reakce se nechá probíhat 20 hodin při teplotě 25° C.
χ><
- 10 > /Tj ω c ί ” Ή <
-- ’ ' · ο — Ό ΐ ' ΓΠκ
Ο
NJ· ο
ο
-χ
LO to
Po uplynutí této doby se~reakčιτί saěs~TÍh'mBžftagrgf u je na koloně gelu Sephadex G ICC. V každé frakci se stanoví koncentrace protilátky spektrofotometricky při 280 nm a koncentrace řetězce A podle jeho schopnosti inhibovat proteosyntézu měřenou na acelulární soustavě, identické frakce obsahující konjugovaný produkt se spojí a tím se získá přibližně 1 mg konjugovaného produktu o koncentraci 0,2 mg/ml, t.j. účinné látky obecného vzorce
RA - 3 - 3 - AC , kde RA znamená řetězec A ricinu a AC znamená lidskou antinelanomovou protilátku.
Z. provedených analytických stanovení vyplývá, že roztok obsahuje 50 y.ug/ml biologicky aktivního řetězce A, čili přibližně 1,4 molu řetězce A na 1 mol protilátky.
Z cytofluorometričky provedené zkoušky kromě toho vyplývá, že použitá antimelanomová protilátka, příslušná aktivovaná protilátka a konjugovaný produkt této protilátky s řetězcem A ricinu se vyznačují velmi blízkými fluorescenčními histogramy, z nichž lze usuzovat, že protilátka nedozná žádné výraznější změny během aktivační reakce a sdružovací reakce, jimž byla podrobena, a zejména, že zůstává schopna - dokonce obsažena v konjugovaném produktu - rozpoznat antigen ? S7, proti němuž je namířena.
Konjugovaný produkt, připravený způsobem podle vynálezu, jak byl popsán v uvedeném příkladu, se podrobí zkouškám dokazujícím jeho biologické vlastnosti- a zejména jeho protirakovinné účinky.
-ťá -
1) Inhibice proteosyntézy
Základní biologickou vlastností řetězce A ricinu je, že inhibuje buněčnou proteosyntézu narušením ribosomové subjednotky 6C o.
Použije se zde buněčného mocelu. Při tomto testu se měří účinek zkoumaných látek na vpravení ^^G-leucinu do kultury rakovinných buněk.
Použité buňky patří k buněčnému kmeni M 1477, pocházejícímu z humánního melanomu s antigenem P 57.Tyto buňky se ρσ trypsinami ponechají předběžně inkubované alespoň 24 hodiny, aby byla umožněna regenerace popřípadě narušených povrchových antigenů. Po přidání zkoumané látky se provede opětovná inkubace. Po skončení inkubace se přikročí k měření stupně začlenění ^^C-leucinu do takto zpracovaných buněk.
Toto měření se provádí postupem, upraveným z metody popsané v časopisu Journal of Bio^ogical Chemistry
1574, 245 (11), str. 3557 e 62, používající označeného 14
G-leucinu pro určení stupně proteosyntézy. Určení začleněné radioaktivity se^de provádí na celých buňkách isolovaných odfiltrováním.
Ua základě získaných údajů je možno narýsovat křivky, udávající závislost účinku na množství, kde na
A^
- yi ose úseček X je vynesena koncentrace zkoumaných látek a v Ί A ose pořadnic Y stupen začlenění G-leucinu, vyjádřený v procentech začlenění kontrolních buněk v nepřítomnosti zkoumané látky.
Takto je možno pro každou zkoumanou látku určit koncentraci, kt~rá inhibuje 50 % začlenění l4C-leucinu, čiliinhibiční koncentraci 50” (Cl 50).
Výsledky, získané se sdruženým produktem připraveným v předcházejícím příkladu (ITHM), jsou znázorněny na obr. 1. Na tomto diagramu jsou rovněž znázorněny křivky, získané s ricinem (S), řetězcem A ricinu (AR)a sdruženým produktem z řetězce A ricinu a protilátky ántidinitrofenylový zbytek (DN?) (D3 10), kterýžto sdružený produkt se nevyznačuje žádnou afinitou k testovaným buňkám.
Na základě tohoto diagramu (obr. 1) je možno konstatovat, že zkoumaný sdružený produkt (ITHM) se vyznačuje silnou cytctoxickou aktivitou (Cl 50*5 x 10~' M), při!li žně 400kxát účinnější, než j® aktivita řetězce A ricinu.
Mimochodem, sdružený produkt ©ntí-dinitrofenylový zb.ytek (D3 10) nom účin=»k na buňky M 1477 ani při nojvyšší testované koncentraci (10~6 M). Naproti tomu se týž sdružený produkt Do 10 projevuje jako cytotoxický — O s ínhibiční koncentrací Cl 50 přibližně 1C J M, jestliže se uvede ve styk s týmiž buňkami M 1477, na něž byly předem uměle navázány dinitrofenylové zbytky. Tyto dva posledně uvedené výsledky ukazují specifický charakter cytotoxické aktivity sdruženého produktu ITHM.
2) Inhibice tvorby kolonií
Buňky z melanomcvé kultury M 1477 se oddělí od svého podkladu Versenovým roztokem (pufrovaný roztok PB3 obsahující kyselinu ethylendiamintetraoctovou) nebo trypsinisací. ^yto buňky se naočkují v množství 2 x 10^ buněk na 1 Petriho misku o průměru 5 cm do kultivačního prostředí, sestávajícího z prostředí RPMI 1640 (Mérieux) s přídavkem 2 mM glutaminu, z hydrouhličitanu sodného v množství 2 g/1, z 15 % inaktivovaného séra z telecího zárodku (áeromsd) a z antibiotik (penicilinu, streptomycinu a amfotericinu B).
Po 24 hodinách se na buňky působí zkoumaným sdruženým produktem v různé koncentraci.
Pro porovnání se provede stejná řada pokusů jednak s ricinem, jednak s řetězcem A ricinu a konečně i s nespecifickým sdruženým produktem tohoto buněčného kmene (sdružený produkt z řetězce A ricinu a z protilátky anti-dinitráfenylový zbytek (D3 10)).
Po dalších 24 hodinách se kultivační prostředí odstraní a nahradí týmž čerstvým prostředím, neobsahujícím jakoukoliv cytotoxickou látku.
Po uplynutí 10 až 15 dnů se po zbarvení roztokem krystalové violeti určí počet vzniklých kolonií pomocí automatického počítače kolonií (systém Artek 880).
Tato metoda umožňje stanovit dokonce jen 10 životaschopných buněk v jedné misce, jak je to možno ověřit podle kontrolních kultur. Bylo též prokázáno, že tvorba kolonií je přísně úměrná počáteční koncentraci buněk, alespoň v rozmezí od 10 do 10 buněk v 1 ml.
Získané výsledky jsou znázorněny na obr. 2, na němž je v logaritmickém měřítku na ose Ί vynesen počet kolonií v 1 misce a na ose X koncentrace produkt··. Pokusy byly provedeny s ricinem (R), řetězcem A ricinu (AR) a se sdruženým produktem (ITHM) vyrobeným způsobem podle vynálezu.
Sdružený produkt ΙΊΗΜ se vyznačuje vysokou aktivitou, protože poslední buňka melanomu je usmrcena při koncentraci sdruženého produktu přibližně 2 x 10_y m.
Tato koncentrace je zcela srovnatelná s koncentrací ricinu (1 x 10 M), zatímco u řetězce A ricinu je třeba použít koncentrace 10 0 M, aby bylo dosaženo téhož účinku.
Je nutno zdůraznit, že sdružený produkt D3 10 nejeví žádnou aktivitu ani při koncentraci 2 x ÍO-8 M což je nejvyšší koncentrace, při níž byl testován.
Závefy z tžchto pokusů zcela potvrzují závěry, získané při pokusech s inhibicí proteosyntézy.
Sdružené produkty, připravené způsobem podle vynáleag, se vyznačují výrazně specifickým účinkem vůči buněčným kmenům humánního melanomu. Je jich proto možno použít v humánním lékařství pro léčení melanomů a popříě pádě dalších chorob, rakovinných či nikoliv, které jsou citlivé vůči použitým protilátkám.
Tyto sdružené produkty se upravují pro použití v injekcích. Lze jich použít buň samotných nebo ve spojitosti s jinými léčebnými prostředky pro danné rakovinné onemocnění a zejména ve spojitosti s jinými imúnedepresivními léky, aby se zpomalila a zmírnila přirozená imunitní reakce pacienta vůči bílkovině cizí jeho organismu, kterou představuje sdružený produkt.
Při snaze po odstranění veškerých rakovinných buněk se léčení bude muset provádět s dostatečně velkou dávkou sdruženého produktu, a dobu, po kterou se léčení bude muset provádět, bude nutno stanovit případ od případu podle stavu pacienta a povahy onemocnění, jež se má léčit.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1) Léčiva vhodná zejména pro léčení melanomů, vyznačující se tím, že obsahují aktivní látku, kterou je molekula, v níž řetězec A ricinu je spojen kovalentní vazbou disulfidického typu s lidskou antimelanomovou protilátkou.
- 2) Léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou kondicionována jáe- k* injekční aplikaci.
- 3) Způsob přípravy aktivní látky léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat řetězec A ricinu, znázorněný vzorcem RASH, s derivátem protilátky AC obeného vzorceAC - S - S - X , ve kterém X znamená aktivační zbytek.
- 4) Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat řetězec A ricinu, znázorněný vzorcem RASH, s derivátem protilátky AC obecného vzorceAC - S - S - X ve kterém X znamená skupinu schopnou reagovat s volným thiolovým zbytkem, zejména popřípadě substituovanou 2-pyridylovou nebo 4pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu.? o .rn - ' 'i- : , ii -c m *Vzorce pro anotaci (I, II, III)RA - 3 - 3 - AC (I) —RA-—z-gamnoá .řet čzoc ric-inu a AC znaziuiú u lil Alku.R' .''T.JΛ - Ο1Ί (II)AC - 3 - 3 (III)X znsffonň T\-.t ; υ,ιΓ.ιι I zbyr,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107596A FR2504010B1 (fr) | 1981-04-15 | 1981-04-15 | Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ256482A3 true CZ256482A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=9257448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822564A CZ256482A3 (en) | 1981-04-15 | 1982-04-09 | Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4414148A (cs) |
| EP (1) | EP0063988B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57179124A (cs) |
| KR (1) | KR880001045B1 (cs) |
| AR (1) | AR228394A1 (cs) |
| AT (1) | ATE17653T1 (cs) |
| AU (1) | AU556641B2 (cs) |
| CA (1) | CA1195248A (cs) |
| CZ (1) | CZ256482A3 (cs) |
| DD (1) | DD204849A5 (cs) |
| DE (1) | DE3268752D1 (cs) |
| DK (1) | DK159277C (cs) |
| EG (1) | EG15718A (cs) |
| ES (1) | ES8303918A1 (cs) |
| FI (1) | FI76693C (cs) |
| FR (1) | FR2504010B1 (cs) |
| GR (1) | GR69199B (cs) |
| HU (1) | HU188314B (cs) |
| IE (1) | IE53009B1 (cs) |
| IL (1) | IL65441A0 (cs) |
| MA (1) | MA19429A1 (cs) |
| NO (1) | NO154905C (cs) |
| NZ (1) | NZ200302A (cs) |
| OA (1) | OA07069A (cs) |
| PH (1) | PH20846A (cs) |
| PL (1) | PL135800B1 (cs) |
| PT (1) | PT74741B (cs) |
| SU (1) | SU1329604A3 (cs) |
| YU (1) | YU83082A (cs) |
| ZA (1) | ZA822528B (cs) |
Families Citing this family (144)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5843926A (ja) * | 1981-09-08 | 1983-03-14 | Suntory Ltd | 選択性制癌剤 |
| FR2523445A1 (fr) * | 1982-03-17 | 1983-09-23 | Sanofi Sa | Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues |
| EP0108146B1 (en) * | 1982-05-12 | 1987-01-28 | The President And Fellows Of Harvard College | Fused genes encoding hybrid proteins, cloning vectors containing them and the use thereof |
| US4520226A (en) * | 1982-07-19 | 1985-05-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates |
| JPS5990052A (ja) * | 1982-11-16 | 1984-05-24 | Katsu Taniguchi | モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬 |
| US4916213A (en) * | 1983-02-22 | 1990-04-10 | Xoma Corporation | Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof |
| US4591572A (en) * | 1983-04-01 | 1986-05-27 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody |
| JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
| US4664911A (en) * | 1983-06-21 | 1987-05-12 | Board Of Regents, University Of Texas System | Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties |
| GB2142428A (en) * | 1983-06-23 | 1985-01-16 | Erba Farmitalia | Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto |
| FR2547731A1 (fr) * | 1983-06-27 | 1984-12-28 | Centre Nat Rech Scient | Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro |
| GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
| US4545985A (en) * | 1984-01-26 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins |
| FR2570278B1 (fr) * | 1984-09-14 | 1987-02-13 | Pasteur Institut | Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise |
| AU585940B2 (en) * | 1984-09-25 | 1989-06-29 | Xoma Corporation | Lectin immunotoxins |
| US4590071A (en) * | 1984-09-25 | 1986-05-20 | Xoma Corporation | Human melanoma specific immunotoxins |
| EP0232447A1 (en) * | 1986-02-13 | 1987-08-19 | Xoma Corporation | Lectin immunotoxins |
| FR2573656B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1987-02-27 | Sanofi Sa | Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose |
| US4851510A (en) * | 1984-11-30 | 1989-07-25 | Wadley Technologies, Inc. | Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens |
| US5256413A (en) * | 1985-01-08 | 1993-10-26 | The General Hospital Corporation | Method and use for site-specific activation of substances |
| AT384549B (de) * | 1985-01-08 | 1987-11-25 | Strasser Engelbert | Verfahren zur herstellung einer vaccine |
| FR2577135B1 (fr) * | 1985-02-13 | 1989-12-15 | Sanofi Sa | Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques |
| US4744981A (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-17 | Neorx Corporation | Trichothecene antibody conjugates |
| AU609380B2 (en) * | 1985-11-29 | 1991-05-02 | Consolidated Pharmaceuticals Limited | Ricin-antibody conjugates |
| US4831122A (en) * | 1986-01-09 | 1989-05-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Radioimmunotoxins |
| US4689401A (en) * | 1986-03-06 | 1987-08-25 | Cetus Corporation | Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain |
| USRE38008E1 (en) | 1986-10-09 | 2003-02-25 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
| US4771128A (en) * | 1986-10-10 | 1988-09-13 | Cetus Corporation | Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography |
| US5009995A (en) * | 1986-10-27 | 1991-04-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Monoclonal antibodies to melanoma cells |
| US5582862A (en) * | 1988-04-04 | 1996-12-10 | General Hospital Corporation | Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin |
| US5372812A (en) * | 1988-04-04 | 1994-12-13 | The General Hospital Corporation | Composition and method for acceleration of clot lysis |
| US5811265A (en) * | 1988-08-19 | 1998-09-22 | The General Hospital Corporation | Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use |
| US5609869A (en) * | 1988-08-19 | 1997-03-11 | The General Hospital Corporation | Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use |
| US5252713A (en) * | 1988-09-23 | 1993-10-12 | Neorx Corporation | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
| US5171563A (en) * | 1988-09-30 | 1992-12-15 | Neorx Corporation | Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates |
| IE20000918A1 (en) * | 1990-03-22 | 2001-05-30 | Sloan Kettering Inst Cancer | GP75 As a Tumor Vaccine for Melanoma |
| IE62496B1 (en) * | 1990-04-19 | 1995-02-08 | Res Dev Foundation | Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease |
| US5981194A (en) * | 1992-07-10 | 1999-11-09 | University Of British Columbia | Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents |
| US5690935A (en) * | 1995-01-13 | 1997-11-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80 |
| WO1997000271A1 (en) | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
| WO1998012334A2 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | The General Hospital Corporation | Chimeric, humanized and single chain antibodies to alpha-2-antiplasmin |
| US6869604B1 (en) * | 1998-03-27 | 2005-03-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Recombinant anti-tumor RNAse |
| US6852318B1 (en) | 1998-05-08 | 2005-02-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting and inhibiting angiogenesis |
| EP2327451B1 (en) * | 1998-05-08 | 2013-10-23 | The Regents of the University of California | Method for detecting and inhibiting angiogenesis |
| ATE536550T1 (de) | 2000-10-06 | 2011-12-15 | Life Technologies Corp | Halbleiter nanokristalle enthaltende transfektibare mizellen |
| US20050059031A1 (en) | 2000-10-06 | 2005-03-17 | Quantum Dot Corporation | Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes |
| US7378280B2 (en) | 2000-11-16 | 2008-05-27 | California Institute Of Technology | Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening |
| ZA200305980B (en) * | 2001-02-12 | 2007-01-31 | Res Dev Foundation | Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof |
| WO2002100172A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Administration of agents via the pept-2 transporter |
| US7101977B2 (en) * | 2001-07-17 | 2006-09-05 | Research Development Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
| CA2467587A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Fluidigm Corporation | Microfluidic device and methods of using same |
| US20030158254A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters |
| US20030158089A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Administrative agents via the SMVT transporter |
| US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
| US20030228619A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-11 | Xenoport, Inc. | Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries |
| CA2488858A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Research Development Foundation | Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof |
| WO2004009112A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Helix Biopharma Corp. | Use of urease for inhibiting cancer cell growth |
| US20040161424A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-19 | Xenoport | Human organic solute transporters |
| US7666361B2 (en) | 2003-04-03 | 2010-02-23 | Fluidigm Corporation | Microfluidic devices and methods of using same |
| WO2005074546A2 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
| KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| US7638299B2 (en) | 2004-07-21 | 2009-12-29 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
| CN101115847A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-30 | 希艾娜癌症诊疗有限公司 | 检测样品中的分析物的方法 |
| DK1828224T3 (en) | 2004-12-22 | 2016-07-18 | Ambrx Inc | Compositions containing, methods including, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACIDS AND POLYPEPTIDES |
| CN101087875B (zh) * | 2004-12-22 | 2012-08-22 | Ambrx公司 | 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途 |
| US7816320B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-10-19 | Ambrx, Inc. | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35 |
| NZ555206A (en) | 2004-12-22 | 2010-09-30 | Ambrx Inc | Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone |
| US7939496B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-05-10 | Ambrx, Inc. | Modified human growth horomone polypeptides and their uses |
| WO2006083961A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Research Development Foundation | Blys fusion proteins for targeting blys receptor and methods for treatment of b-cell proliferative disorders |
| EP1861512A4 (en) | 2005-03-18 | 2009-12-09 | Fluidigm Corp | THERMAL REACTION DEVICE AND USE METHOD THEREFOR |
| CA2609205A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ambrx, Inc. | Improved human interferon molecules and their uses |
| NZ565294A (en) * | 2005-08-18 | 2010-06-25 | Ambrx Inc | Compositions of tRNA and uses thereof |
| WO2007056448A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ambrx, Inc. | Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides |
| PT2339014E (pt) | 2005-11-16 | 2015-10-13 | Ambrx Inc | Métodos e composições compreendendo aminoácidos não-naturais |
| NZ595303A (en) * | 2005-12-14 | 2013-03-28 | Ambrx Inc | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| EP2061878B1 (en) * | 2006-09-08 | 2014-01-08 | Ambrx, Inc. | Hybrid suppressor trna for vertebrate cells |
| DK2615108T3 (en) | 2006-09-08 | 2017-01-30 | Ambrx Inc | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their applications |
| NZ574960A (en) * | 2006-09-08 | 2012-02-24 | Ambrx Inc | Suppressor trna transcription in vertebrate cells |
| WO2008109852A2 (en) * | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Uti Limited Partnership | Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions |
| BRPI0809583B1 (pt) | 2007-03-30 | 2022-02-22 | Ambrx, Inc | Polipeptídeo fgf-21 modificado, composição compreendendo o mesmo, método para produzir o referido polipetídeo fgf-21 e célula compreendendo um polinucleotídeo |
| US8114630B2 (en) * | 2007-05-02 | 2012-02-14 | Ambrx, Inc. | Modified interferon beta polypeptides and their uses |
| CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
| BRPI0817108B8 (pt) | 2007-09-21 | 2021-05-25 | Univ California | composição compreendendo uma proteína de fusão, kit compreendendo a referida composição e uso da mesma. |
| NZ584825A (en) * | 2007-11-20 | 2013-03-28 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
| EP3103880A1 (en) | 2008-02-08 | 2016-12-14 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
| IL198123A0 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-24 | Snecma Propulsion Solide | A heat treatment oven with inductive heating |
| EP2304439A4 (en) | 2008-05-29 | 2012-07-04 | Nuclea Biotechnologies Llc | ANTI-phospho-AKT ANTIBODY |
| CN102159230A (zh) | 2008-07-23 | 2011-08-17 | Ambrx公司 | 经修饰的牛g-csf多肽和其用途 |
| PL2337846T3 (pl) | 2008-09-26 | 2018-06-29 | Ambrx, Inc. | Mikroorganizmy i szczepionki z replikacją zależną od nie-naturalnych aminokwasów |
| CN102232085A (zh) | 2008-09-26 | 2011-11-02 | Ambrx公司 | 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途 |
| AU2010210600B2 (en) | 2009-02-06 | 2016-07-14 | C3 Jian, Inc. | Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth |
| CA2784793A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
| KR20120123365A (ko) | 2009-12-21 | 2012-11-08 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 돼지 소마토트로핀 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| US9782454B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-10-10 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
| US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
| FI3572091T3 (fi) | 2010-08-17 | 2024-03-01 | Ambrx Inc | Muokattuja relaksiinipolypeptidejä ja niiden käyttötapoja |
| US11246915B2 (en) | 2010-09-15 | 2022-02-15 | Applied Molecular Transport Inc. | Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo |
| KR101881176B1 (ko) | 2010-09-15 | 2018-07-23 | 랜달 제이 미스니 | 박테리아 독소에서 유래된 수송 서열을 이용한 생물활성제 시스템 및 방법 |
| AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
| KR20130124487A (ko) | 2010-09-29 | 2013-11-14 | 유티아이 리미티드 파트너쉽 | 생체적합성, 생흡수성 나노구를 사용하는 자가면역 질병의 치료방법 |
| US9511151B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-12-06 | Uti Limited Partnership | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
| WO2012125582A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Biomarker for coronary artery disease |
| EP2694095B1 (en) | 2011-04-05 | 2018-03-07 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
| EP2714685B1 (en) | 2011-05-27 | 2016-10-19 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives |
| WO2012166560A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives |
| CN104470536A (zh) | 2012-03-03 | 2015-03-25 | 免疫基因公司 | 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子 |
| US10988516B2 (en) | 2012-03-26 | 2021-04-27 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating inflammation |
| US10800856B2 (en) | 2012-06-07 | 2020-10-13 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
| AU2013274078A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-01-29 | Ambrx, Inc. | Anti-PSMA antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides |
| KR102490719B1 (ko) | 2012-06-19 | 2023-01-19 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트 |
| US9603948B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-03-28 | Uti Limited Partnership | Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders |
| EP2968469A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Longevity Biotech Inc | PEPTIDES COMPRISING NON-ENDOGENIC AMINO ACIDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME |
| US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| WO2015066543A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting her2 and her3 with bispecific antibodies in cancerous cells |
| SG10201912301XA (en) | 2013-11-04 | 2020-02-27 | Uti Lp | Methods and compositions for sustained immunotherapy |
| FR3018526B1 (fr) | 2014-03-14 | 2021-06-11 | Herakles | Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite |
| JP6759188B2 (ja) | 2014-05-07 | 2020-09-23 | アプライド モルキュラー トランスポート リミテッド ライアビリティー カンパニーＡｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｌｌｃ | 生物活性カーゴの経口送達のためのコリックス毒素由来融合分子 |
| WO2016065326A2 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof |
| SG10201913957PA (en) | 2015-05-06 | 2020-03-30 | Uti Lp | Nanoparticle compositions for sustained therapy |
| SG11201803211TA (en) | 2015-11-03 | 2018-05-30 | Ambrx Inc | Anti-cd3-folate conjugates and their uses |
| CA3006759A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Regents Of The University Of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
| EP3442996A4 (en) | 2016-04-12 | 2019-11-27 | Blaze Bioscience, Inc. | METHODS OF TREATMENT INVOLVING CHLOROTOXIN CONJUGATES |
| AU2017250359B2 (en) | 2016-04-15 | 2022-06-16 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
| EP3538551A4 (en) | 2016-11-10 | 2020-11-11 | Fortis Therapeutics, Inc. | CD46 SPECIFIC EFFECTOR CELLS AND USES THEREOF |
| EP3538153B1 (en) | 2016-11-11 | 2024-10-09 | The Regents of the University of California | Anti-cd46 antibodies and methods of use |
| EP3551766B1 (en) | 2016-12-12 | 2022-09-14 | Cepheid | Integrated immuno-pcr and nucleic acid analysis in an automated reaction cartridge |
| AU2018205458A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-07-11 | The Regents Of The University Of California | PAC1 receptor agonists (MAXCAPS) and uses thereof |
| SG11201907209QA (en) | 2017-02-08 | 2019-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
| WO2019173787A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Applied Molecular Transport Inc. | Toxin-derived delivery constructs for oral delivery |
| CN112105376A (zh) | 2018-03-08 | 2020-12-18 | 应用分子运输公司 | 用于经口递送的毒素衍生的递送构建体 |
| SG11202009670RA (en) | 2018-03-29 | 2020-10-29 | Ambrx Inc | Humanized anti-prostate-specific membrane antigen (psma) antibody drug conjugates |
| US20210317213A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-10-14 | Ambrx, Inc. | Anti-CD3 Antibody Folate Bioconjugates and Their Uses |
| EP3849614B1 (en) | 2018-09-11 | 2023-12-20 | Ambrx, Inc. | Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses |
| EP3867265A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-08-25 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
| WO2020168017A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
| CN114599665A (zh) | 2019-08-16 | 2022-06-07 | 应用分子转运公司 | 组合物、制剂及白细胞介素产生和纯化 |
| WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
| JP2023517595A (ja) | 2020-03-11 | 2023-04-26 | アンブルックス，インコーポレイテッド | インターロイキン－２ポリペプチド結合物およびその使用方法 |
| BR112023002346A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-05-02 | Fortis Therapeutics Inc | Imunoconjugados direcionados a cd46 e métodos de uso dos mesmos |
| CA3190606A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
| IL307282A (en) | 2021-04-03 | 2023-11-01 | Ambrx Inc | Antidote conjugates against HER2 and their applications |
| WO2024077277A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Ambrx, Inc. | Drug linkers and antibody conjugates thereof |
| WO2024155627A1 (en) | 2023-01-16 | 2024-07-25 | Ambrx, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates |
| WO2024178310A1 (en) | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Ambrx, Inc. | Trop2-directed antibody-drug conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2437213A1 (fr) * | 1978-09-28 | 1980-04-25 | Cm Ind | Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation |
| US4315851A (en) * | 1978-12-29 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition having antitumor activity |
| JPS5616418A (en) * | 1979-07-20 | 1981-02-17 | Teijin Ltd | Antitumor protein complex and its preparation |
| FR2466252A2 (fr) * | 1979-10-03 | 1981-04-10 | Clin Midy | Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine |
-
1981
- 1981-04-15 FR FR8107596A patent/FR2504010B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-04-01 MA MA19633A patent/MA19429A1/fr unknown
- 1982-04-06 IL IL65441A patent/IL65441A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IE IE815/82A patent/IE53009B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 CA CA000400606A patent/CA1195248A/en not_active Expired
- 1982-04-08 AU AU82510/82A patent/AU556641B2/en not_active Ceased
- 1982-04-09 CZ CS822564A patent/CZ256482A3/cs unknown
- 1982-04-09 AT AT82400651T patent/ATE17653T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 GR GR67862A patent/GR69199B/el unknown
- 1982-04-09 DE DE8282400651T patent/DE3268752D1/de not_active Expired
- 1982-04-09 EP EP82400651A patent/EP0063988B1/fr not_active Expired
- 1982-04-12 AR AR289058A patent/AR228394A1/es active
- 1982-04-13 OA OA57657A patent/OA07069A/xx unknown
- 1982-04-13 PT PT74741A patent/PT74741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 NO NO821198A patent/NO154905C/no unknown
- 1982-04-14 SU SU823427002A patent/SU1329604A3/ru active
- 1982-04-14 ZA ZA822528A patent/ZA822528B/xx unknown
- 1982-04-14 FI FI821304A patent/FI76693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 NZ NZ200302A patent/NZ200302A/en unknown
- 1982-04-14 EG EG205/82A patent/EG15718A/xx active
- 1982-04-14 HU HU821135A patent/HU188314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 YU YU00830/82A patent/YU83082A/xx unknown
- 1982-04-14 DK DK167482A patent/DK159277C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 US US06/368,434 patent/US4414148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-14 DD DD82238983A patent/DD204849A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 ES ES511433A patent/ES8303918A1/es not_active Expired
- 1982-04-15 JP JP57061857A patent/JPS57179124A/ja active Pending
- 1982-04-15 PL PL1982235981A patent/PL135800B1/pl unknown
- 1982-04-15 KR KR8201664A patent/KR880001045B1/ko active
- 1982-04-15 PH PH27142A patent/PH20846A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ256482A3 (en) | Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof | |
| AU2020200975B2 (en) | New stable antibody-drug conjugate, preparation method therefor, and use thereof | |
| KR910000029B1 (ko) | 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법 | |
| US4643895A (en) | Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias I, constituted by the chain A of ricin and a specific monoclanal antibody | |
| JPS6221000B2 (cs) | ||
| FI95204B (fi) | Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| PL128529B1 (en) | Process for preparing product of coupling of immunoglobulin | |
| JP3273608B2 (ja) | 治療薬の部位特異的インビボ活性化 | |
| KR930003333B1 (ko) | 탄수화물 단위가 변형된 리보솜을 비활성화시키는 당단백질 성분을 함유하는 지속-작용성 면역독소의 제조방법 | |
| Deutsch et al. | Cytotoxic effects of daunomycin-fatty acid complexes on rat hepatoma cells | |
| CZ285200B6 (cs) | Produkty Amadoriho přesmyku, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| JPH05238951A (ja) | モルホリノアントラサイクリンの抗体への化学結合 | |
| JPS62167800A (ja) | オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素 | |
| US5144009A (en) | Conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, their use as immunotoxin potentiators and the intermediate activated inophores | |
| JPH0625143B2 (ja) | イミダゾリド | |
| CS205040B2 (en) | Method of production of the water soluble,injected cross screened orgothein | |
| CA3126141A1 (en) | Dot1l degraders and uses thereof | |
| JPS6041617A (ja) | 殺細胞性修飾免疫グロブリン及びその製造法 | |
| JPS6156198A (ja) | イオノフオアと高分子とをカツプリングさせた包合体およびその使用法 | |
| JPS6160617A (ja) | マイトマイシンｃ結合ヒト血清アルブミンとその製造方法 |