CZ256482A3 - Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof - Google Patents

Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ256482A3
CZ256482A3 CS822564A CS256482A CZ256482A3 CZ 256482 A3 CZ256482 A3 CZ 256482A3 CS 822564 A CS822564 A CS 822564A CS 256482 A CS256482 A CS 256482A CZ 256482 A3 CZ256482 A3 CZ 256482A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ricin
chain
antibody
group
formula
Prior art date
Application number
CS822564A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Klauss Jansen
Pierre Gros
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ256482A3 publication Critical patent/CZ256482A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A61K47/6827—Ricin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/828—Cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Léčiva vhodná zejména pro léčení faelac-oáů- a ί q b- j »j ion přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká léčiv vhodných zejména pro léčení melano· mů a způsobu přípravy jejich aktivní složky.
Dosavadní stav techniky
Je příprava protirakovinných konjugovaných produktů, získaných spojením řetězce A ricinu kovalentní vazbou s proteinovou látkou, jako je některá protilátka, imunoglobulin nebo část imunoglobulinu, která je schopna selektivně rozpoznat antigen adsorbovaný na pcvrchu nosičových buněk, které se mají zasáhnout, jako jsou například rakovinné buňky. Hlavní vlastností těchto konjugovaných produktů je, že/specifickými cytotoxickými činidly cílových buněk, na něž jsou zaměřeny.
Foužití protilátek namířených proti odlišným antigenům rakovinných buněk již umožnilo získat konjugované produkty, vyznačující se výraznou specifičností vůči cílovým buňkám. Charakterizace antigenů sdružených s rakovinnými buňkami a získání monoklonálních protilátek namířených proti těmto antigenům umožňují vytvářet konjugované produkty, vyznačující se zvýšenou specifičností vůči nosičovým buňkám těchto antigenů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jscu tedy léčiva vhodná zejména pro léčení melanomů, které se vyznačují tím, že obsahují aktivní složku tvořenou molekulami, v nichž je řetězec A ricinu spojen kovalentní vazbou disulfidického typu s lidskou antimelanomovou protilátkou, schopnou selektivně rozpoznat antigen sdružený s rakovinnými buňkami.
Aktivní složka léčiv podle vynálezu je uměle připravený konjugovaný produkt, získaný spojením řetězce A ricinu s lidskou antimelanomovou protilátkou.
Aktivní složku lze znázornit obecným vzorcem
RA - 3 - 3 - AC , ve kterém RA znamená řetězec A ricinu a
AC znamená lidkou protimelanomovou protilátku.
Fředmětem vynálezu je rovněž způsob pří.pravy aktivní složky léčiv podle vynálezu. Tato příprava se podle vynálezu provádí tak, že se uvedou ve styk řetězec A ricinu nesoucí volnou skupinu SH a znázorněný vzorcem RASH s protilátkou AC, do níž byla uměle vpravena skupina JH v aktivované formě, zejména v podobě smíšeného di sulfidu s vhodným, síru obsahujícím organickým zbytkem, čímž byl získán její derivát obecného vzorce
AC - S - S - X , ve kterém X znamená aktivační zbytek.
Přípravu konjugovaného produktu je možno znázornit tímto schémat em:
SA-SH + AC-S-S-X ---> RA-S-S-AC + XSH , kde RA a AC mají výše uvedený význam a X znamená aktivační zbytek
Postup, jak připravit řetězec A ricinu v čistém stavu, je popsán v patentovém spise US 4 34.0 5 35, odpovídajícím francouzským patentovým spisům FR 78 27 838 a 79 24 855, Příprava monoklonálních protilátek, namířených proti lidským melanomům, je popsána ve vědecké literatuře (viz zejména pojednání v časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences, 77, (4), str. 2183 až 2187, 1980).
E vytvoření konjugcvaných produktů je třeba, aby každý z proteinů, které se mají spojit, obsahoval alespoň jeden atom síry, který je sám od sebe schopen toho, aby vytvořil pořadovanou disulfidickou vazbu, nebo se k tomu uměle přiměje.
řetězec A ricinu obsahuje samozřejmě jediný atom síry, kt rý umožňuje požadované spojení. Je to ston síry v thiclovů skupině cysteirového zbytku obsaženého v řetězci A, kterýžto atom síry zalistuje spojení tohoto řetězce s řetězcem 3 v kompletním tóninu.
V antimelanomové protilátce nejsou obsaženy ani volná thiůlová skupina, ani jiné atomy síry, který by mohlo být použito pro spojení. Bude tedy nutné zavést uměle do molekuly imunoglobulinu alespoň jeden atom síry, kterého by bylo možno v dalším použít pro vytvoření disulfidické vazby s alespoň jednou molekulou řetězce I ricinu.
Protilátka, substituovaná aktivovaným atomem síry, se získá ze samotné protilátky substituováním pomoci reakčního činidla, které samo obsahuje aktivovaný atom síry, podle schématu:
-λ í'kel 7
AC+X-R-3-3-X -> AC-R-S-S-X , kde
AC znamená protilátku, znamená skupinu umožňující kovalentní spojení reakčního činidla s proteinem,
R znamená skupinu, na niž mohou být současně vázány subst tuenty X a -S-S-X,
X znamená aktivační zbytek.
Funkční skupinou X je skupina, která je schopna se vázat kovalentní vazbou s kteroukoliv ze skupin, vázaných na boční řetězce aminokyselin tvořících protein, který se má substiiiovat. Z těchto js^u obzvláště vhodné koncové aminoskupiny lysylových zbytků obsažených v proteinu. V tomto případě může X zejména znamenat;
karboxyíovou skupinu, která se může vázat na aminoskupiny proteinu v- přítomnosti činidla, jako je karbodiimid, zejména jeho vodorozpustný derivát, jako je l-ethyL-3-(3-diethylaminopropyl)karbodiimid, chlorid karboxylové kyseliny, který je schopen reagovat přímo s aminoskupinami, čímž je acetyluje, aktivovaný” ester, jako je ortho nebo para nitro- nebo dinitrofenylester, nebo též ester N-hydroxysukcinimidu, který reaguje přímo s aminoskupinami, čímž je acyluje, vnitřní anhydrid karboxylové dikyseliny, jako je například anhydrid kyseliny jantarové, který reaguje samovolně s aminoskupinami za vzniku amidových vazeb, ^NH imidoesterová skupina -C e kde
XOE1
Bx znamená alkylový zbytek reagující s aminoskupinami proteinu podle reakčního schématu HĚT, prot - NH2 + prot - NH - C - 3 +R-TH ,
X znamená funkční skupina, schopnou reagovat s volným thiolovým zbytkem, zejména může X znamenat 2-pyridylový nebo 4-pyridjlový zbytek, popřípadě 3ubstituoaný alespoň jednou alkylovou nebo karboxylcvou skupinou nebo halogenem.
X může rovněž znamenat fenylovouskupinu, výfodně substituovanou alespoň jednou nitroskupinou nebo karboxylovou skupinou. X může též znamenat alkoxykarbonylovou skupinu, jako je například methoxykarbonylová skupina.
Zbytek 3 znamená jakýkoliv zbytek, schopný současně vázat substituenty Ί a -3-3-X. Je nutno jej volit £
-/tak, aby neobsahoval skupiny, které by mohly rušivě zasahovat při následných reakcích s použitými reakčními činidly a se syntetizovanými produkty. Zejména může symbol R znamenat skupinu kde n znamená L až 10, a rovněž skupinu vzorce
R - CH l
CH. R* znamená vodík nebo ákylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a
R^ znamená skupinu, inertní vůči následně použitým reakčním činidlům, jakou je karbamátový zbytek
- NH - G - OR5 kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, zejména pak terč. butylovou skupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce X-R-S-3-Xs iminoglobulinem se provádí v homogenní kapalné fázi, nejčastěji ve vodě nebo v pufrovaném roztoku.
¢Jestliže to vyžaduje rozpustnost reakčních složek, je možné přid at do reakčního prostředí organické rozpouštědlo mísící se s vodou, v objemovém množství až 20 %, jako je například ✓ alkohol a zejména terč.butanol.
Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od několika hodin do 24 hodin. Po skončení reakce se pomocí dialýzy odstraní produkty o nízké molekulové hmotnosti a zejména nadbytek reakčních složek. Tento postup umožňuje zavést, vztaženo na 1 mol proteinu, 1 až 5 substitučních skupin, jestliže proteinem je iminuglobulin typu G, a 1 až 15 substitučních skupin, jestliže proteinem je imunoglobulin typu M.
Při použití takovýchto sloučenin se spojení s řetězcem A ricinu dosáhne tím, že se ve vodném roztoku uvedou ve styk oba proteiny při teplotě nepřesahující 30° C a ponechají spolu po dobu trvající několik hodin až 1 den. Získaný roztok se dialyzuje, aby se odstranily produkty o nízké molekulové hmotnosti; pak se vzniklý sdružený produkt může přečistit známými postupy.
Vynález je blíže objasněn dále uvedeným příkladem, aniž by jím byl omezen.
(Z> -7 •K. I
O řO ·
Příklad provedení vynálezů
O o □ c
ΓΓΚ
LO u>
' Tm r— O
Konjugovaný produkt, získaný z lidské protimelanomové protilátky (protilátka namířená proti antigenů P 97), substituované aktivovanou disulfidickou skupinou, a z řetězce A ricinu
a) Lidská antiuelanomová protilátka (anti P 97)
Tato protilátka se získá postupem popsaným v časopise Froceedings of National Acaďemy of Sciences, 1S80, 77 (4), str.
2183 až 2187; v tomto pojednání jsou rovněž uvedeny její charakteristické vlastnosti.
Podrobí se konečnému čištění dialýzou proti pufru PBS (10 mmolů fosforečnanu, 140 mmolů chloridu sodného, pH 7,4).
Monoklonální protilátka F 97 selektivně rozpozná antigeny P 97 přítomné na buňkách melanorau.
b) Řetězec A ricinu
Řetězec A ricinu se připraví a přečistí postupem, popsaným v dřívějších přihláškách (francouzský patent č. 78/27836 a přídavný patent č. 79/24655), kde jsou rovněž popsány jeho charakteristické vlastnosti.
c) Aktivovaná lidská antimelanomová protilátka
K 0,5 ml roztoku, obsahujícího v 1 ml terč. butanolu 20 mg kyseliny 3-(2-pyridyldisulfanyi)propionové, /
I
/ ae přidá 0,2 ml roztoku, obsahujícího 60 mg/ml 1-ethy1-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu, a směs se ponechá 3 minuty při teplotě místnosti.
X
Pak se 30 ^ul takto získaného roztoku přidá k 1,66 ml roztoku antimelanomové protilátky o koncentraci 2,4 mg/ml v pufrovaném roztoku PBS. Roztok se nechá v inkubac při teplotě 30° C po dobu 20 hodin.
Pak se roztok po 3 dny nepřetržitě dialyziije proti 21 litru pufrovaného roztoku PBS při teplotě 4° C.
Tím se získají 4 mg aktivované protilátky o koncentraci 2,3 mg/ml.
Spektrofotometrickým stanovením ·. pyridin-2-thiontx- při 343 nm, uvolněného výměnou za redukovaný glutathion, se zjistí, že se získala protilátka, obsahující 2,6 aktivačních skupin na 1 mol protilátky.
d) Sdružený produkt
K 1,3 ml roztoku aktivované protilátky v pufrovaném roztoku PBS (koncentrace 2,3 mg/ml, tj. 3 mg aktivované protilátky) se přidá 0,52 ml roztoku řetězce A ricinu v tomtéž pufrovaném roztoku (koncentrace 5,8 mg/ml) a reakce se nechá probíhat 20 hodin při teplotě 25° C.
χ><
- 10 > /Tj ω c ί ” Ή <
-- ’ ' · ο — Ό ΐ ' ΓΠκ
Ο
NJ· ο
ο
-χ
LO to
Po uplynutí této doby se~reakčιτί saěs~TÍh'mBžftagrgf u je na koloně gelu Sephadex G ICC. V každé frakci se stanoví koncentrace protilátky spektrofotometricky při 280 nm a koncentrace řetězce A podle jeho schopnosti inhibovat proteosyntézu měřenou na acelulární soustavě, identické frakce obsahující konjugovaný produkt se spojí a tím se získá přibližně 1 mg konjugovaného produktu o koncentraci 0,2 mg/ml, t.j. účinné látky obecného vzorce
RA - 3 - 3 - AC , kde RA znamená řetězec A ricinu a AC znamená lidskou antinelanomovou protilátku.
Z. provedených analytických stanovení vyplývá, že roztok obsahuje 50 y.ug/ml biologicky aktivního řetězce A, čili přibližně 1,4 molu řetězce A na 1 mol protilátky.
Z cytofluorometričky provedené zkoušky kromě toho vyplývá, že použitá antimelanomová protilátka, příslušná aktivovaná protilátka a konjugovaný produkt této protilátky s řetězcem A ricinu se vyznačují velmi blízkými fluorescenčními histogramy, z nichž lze usuzovat, že protilátka nedozná žádné výraznější změny během aktivační reakce a sdružovací reakce, jimž byla podrobena, a zejména, že zůstává schopna - dokonce obsažena v konjugovaném produktu - rozpoznat antigen ? S7, proti němuž je namířena.
Konjugovaný produkt, připravený způsobem podle vynálezu, jak byl popsán v uvedeném příkladu, se podrobí zkouškám dokazujícím jeho biologické vlastnosti- a zejména jeho protirakovinné účinky.
-ťá -
1) Inhibice proteosyntézy
Základní biologickou vlastností řetězce A ricinu je, že inhibuje buněčnou proteosyntézu narušením ribosomové subjednotky 6C o.
Použije se zde buněčného mocelu. Při tomto testu se měří účinek zkoumaných látek na vpravení ^^G-leucinu do kultury rakovinných buněk.
Použité buňky patří k buněčnému kmeni M 1477, pocházejícímu z humánního melanomu s antigenem P 57.Tyto buňky se ρσ trypsinami ponechají předběžně inkubované alespoň 24 hodiny, aby byla umožněna regenerace popřípadě narušených povrchových antigenů. Po přidání zkoumané látky se provede opětovná inkubace. Po skončení inkubace se přikročí k měření stupně začlenění ^^C-leucinu do takto zpracovaných buněk.
Toto měření se provádí postupem, upraveným z metody popsané v časopisu Journal of Bio^ogical Chemistry
1574, 245 (11), str. 3557 e 62, používající označeného 14
G-leucinu pro určení stupně proteosyntézy. Určení začleněné radioaktivity se^de provádí na celých buňkách isolovaných odfiltrováním.
Ua základě získaných údajů je možno narýsovat křivky, udávající závislost účinku na množství, kde na
A^
- yi ose úseček X je vynesena koncentrace zkoumaných látek a v Ί A ose pořadnic Y stupen začlenění G-leucinu, vyjádřený v procentech začlenění kontrolních buněk v nepřítomnosti zkoumané látky.
Takto je možno pro každou zkoumanou látku určit koncentraci, kt~rá inhibuje 50 % začlenění l4C-leucinu, čiliinhibiční koncentraci 50” (Cl 50).
Výsledky, získané se sdruženým produktem připraveným v předcházejícím příkladu (ITHM), jsou znázorněny na obr. 1. Na tomto diagramu jsou rovněž znázorněny křivky, získané s ricinem (S), řetězcem A ricinu (AR)a sdruženým produktem z řetězce A ricinu a protilátky ántidinitrofenylový zbytek (DN?) (D3 10), kterýžto sdružený produkt se nevyznačuje žádnou afinitou k testovaným buňkám.
Na základě tohoto diagramu (obr. 1) je možno konstatovat, že zkoumaný sdružený produkt (ITHM) se vyznačuje silnou cytctoxickou aktivitou (Cl 50*5 x 10~' M), při!li žně 400kxát účinnější, než j® aktivita řetězce A ricinu.
Mimochodem, sdružený produkt ©ntí-dinitrofenylový zb.ytek (D3 10) nom účin=»k na buňky M 1477 ani při nojvyšší testované koncentraci (10~6 M). Naproti tomu se týž sdružený produkt Do 10 projevuje jako cytotoxický — O s ínhibiční koncentrací Cl 50 přibližně 1C J M, jestliže se uvede ve styk s týmiž buňkami M 1477, na něž byly předem uměle navázány dinitrofenylové zbytky. Tyto dva posledně uvedené výsledky ukazují specifický charakter cytotoxické aktivity sdruženého produktu ITHM.
2) Inhibice tvorby kolonií
Buňky z melanomcvé kultury M 1477 se oddělí od svého podkladu Versenovým roztokem (pufrovaný roztok PB3 obsahující kyselinu ethylendiamintetraoctovou) nebo trypsinisací. ^yto buňky se naočkují v množství 2 x 10^ buněk na 1 Petriho misku o průměru 5 cm do kultivačního prostředí, sestávajícího z prostředí RPMI 1640 (Mérieux) s přídavkem 2 mM glutaminu, z hydrouhličitanu sodného v množství 2 g/1, z 15 % inaktivovaného séra z telecího zárodku (áeromsd) a z antibiotik (penicilinu, streptomycinu a amfotericinu B).
Po 24 hodinách se na buňky působí zkoumaným sdruženým produktem v různé koncentraci.
Pro porovnání se provede stejná řada pokusů jednak s ricinem, jednak s řetězcem A ricinu a konečně i s nespecifickým sdruženým produktem tohoto buněčného kmene (sdružený produkt z řetězce A ricinu a z protilátky anti-dinitráfenylový zbytek (D3 10)).
Po dalších 24 hodinách se kultivační prostředí odstraní a nahradí týmž čerstvým prostředím, neobsahujícím jakoukoliv cytotoxickou látku.
Po uplynutí 10 až 15 dnů se po zbarvení roztokem krystalové violeti určí počet vzniklých kolonií pomocí automatického počítače kolonií (systém Artek 880).
Tato metoda umožňje stanovit dokonce jen 10 životaschopných buněk v jedné misce, jak je to možno ověřit podle kontrolních kultur. Bylo též prokázáno, že tvorba kolonií je přísně úměrná počáteční koncentraci buněk, alespoň v rozmezí od 10 do 10 buněk v 1 ml.
Získané výsledky jsou znázorněny na obr. 2, na němž je v logaritmickém měřítku na ose Ί vynesen počet kolonií v 1 misce a na ose X koncentrace produkt··. Pokusy byly provedeny s ricinem (R), řetězcem A ricinu (AR) a se sdruženým produktem (ITHM) vyrobeným způsobem podle vynálezu.
Sdružený produkt ΙΊΗΜ se vyznačuje vysokou aktivitou, protože poslední buňka melanomu je usmrcena při koncentraci sdruženého produktu přibližně 2 x 10_y m.
Tato koncentrace je zcela srovnatelná s koncentrací ricinu (1 x 10 M), zatímco u řetězce A ricinu je třeba použít koncentrace 10 0 M, aby bylo dosaženo téhož účinku.
Je nutno zdůraznit, že sdružený produkt D3 10 nejeví žádnou aktivitu ani při koncentraci 2 x ÍO-8 M což je nejvyšší koncentrace, při níž byl testován.
Závefy z tžchto pokusů zcela potvrzují závěry, získané při pokusech s inhibicí proteosyntézy.
Sdružené produkty, připravené způsobem podle vynáleag, se vyznačují výrazně specifickým účinkem vůči buněčným kmenům humánního melanomu. Je jich proto možno použít v humánním lékařství pro léčení melanomů a popříě pádě dalších chorob, rakovinných či nikoliv, které jsou citlivé vůči použitým protilátkám.
Tyto sdružené produkty se upravují pro použití v injekcích. Lze jich použít buň samotných nebo ve spojitosti s jinými léčebnými prostředky pro danné rakovinné onemocnění a zejména ve spojitosti s jinými imúnedepresivními léky, aby se zpomalila a zmírnila přirozená imunitní reakce pacienta vůči bílkovině cizí jeho organismu, kterou představuje sdružený produkt.
Při snaze po odstranění veškerých rakovinných buněk se léčení bude muset provádět s dostatečně velkou dávkou sdruženého produktu, a dobu, po kterou se léčení bude muset provádět, bude nutno stanovit případ od případu podle stavu pacienta a povahy onemocnění, jež se má léčit.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1) Léčiva vhodná zejména pro léčení melanomů, vyznačující se tím, že obsahují aktivní látku, kterou je molekula, v níž řetězec A ricinu je spojen kovalentní vazbou disulfidického typu s lidskou antimelanomovou protilátkou.
  2. 2) Léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou kondicionována jáe- k* injekční aplikaci.
  3. 3) Způsob přípravy aktivní látky léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat řetězec A ricinu, znázorněný vzorcem RASH, s derivátem protilátky AC obeného vzorce
    AC - S - S - X , ve kterém X znamená aktivační zbytek.
  4. 4) Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat řetězec A ricinu, znázorněný vzorcem RASH, s derivátem protilátky AC obecného vzorce
    AC - S - S - X ve kterém X znamená skupinu schopnou reagovat s volným thiolovým zbytkem, zejména popřípadě substituovanou 2-pyridylovou nebo 4pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu.
    ? o .
    rn - ' 'i- : , i
    i -c m *
    Vzorce pro anotaci (I, II, III)
    RA - 3 - 3 - AC (I) —RA-—z-gamnoá .řet čzoc ric-inu a AC znaziuiú u lil Alku.
    R' .''T.J
    Λ - Ο1Ί (II)
    AC - 3 - 3 (III)
    X znsffonň T\-.t ; υ,ιΓ.ιι I zbyr,
CS822564A 1981-04-15 1982-04-09 Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof CZ256482A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107596A FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1981-04-15 Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ256482A3 true CZ256482A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=9257448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS822564A CZ256482A3 (en) 1981-04-15 1982-04-09 Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4414148A (cs)
EP (1) EP0063988B1 (cs)
JP (1) JPS57179124A (cs)
KR (1) KR880001045B1 (cs)
AR (1) AR228394A1 (cs)
AT (1) ATE17653T1 (cs)
AU (1) AU556641B2 (cs)
CA (1) CA1195248A (cs)
CZ (1) CZ256482A3 (cs)
DD (1) DD204849A5 (cs)
DE (1) DE3268752D1 (cs)
DK (1) DK159277C (cs)
EG (1) EG15718A (cs)
ES (1) ES8303918A1 (cs)
FI (1) FI76693C (cs)
FR (1) FR2504010B1 (cs)
GR (1) GR69199B (cs)
HU (1) HU188314B (cs)
IE (1) IE53009B1 (cs)
IL (1) IL65441A0 (cs)
MA (1) MA19429A1 (cs)
NO (1) NO154905C (cs)
NZ (1) NZ200302A (cs)
OA (1) OA07069A (cs)
PH (1) PH20846A (cs)
PL (1) PL135800B1 (cs)
PT (1) PT74741B (cs)
SU (1) SU1329604A3 (cs)
YU (1) YU83082A (cs)
ZA (1) ZA822528B (cs)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5843926A (ja) * 1981-09-08 1983-03-14 Suntory Ltd 選択性制癌剤
FR2523445A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-23 Sanofi Sa Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues
ATE25197T1 (de) * 1982-05-12 1987-02-15 Harvard College Hybridproteinekodierende fusionierte gene, sie enthaltende klonierungsvektoren und deren verwendung.
US4520226A (en) * 1982-07-19 1985-05-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates
JPS5990052A (ja) * 1982-11-16 1984-05-24 Katsu Taniguchi モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬
US4916213A (en) * 1983-02-22 1990-04-10 Xoma Corporation Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof
US4591572A (en) * 1983-04-01 1986-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
US4664911A (en) * 1983-06-21 1987-05-12 Board Of Regents, University Of Texas System Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties
GB2142428A (en) * 1983-06-23 1985-01-16 Erba Farmitalia Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto
FR2547731A1 (fr) * 1983-06-27 1984-12-28 Centre Nat Rech Scient Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro
GB2148299B (en) * 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4545985A (en) * 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
FR2570278B1 (fr) * 1984-09-14 1987-02-13 Pasteur Institut Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise
EP0232447A1 (en) * 1986-02-13 1987-08-19 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
AU585940B2 (en) * 1984-09-25 1989-06-29 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
US4590071A (en) * 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
FR2573656B1 (fr) * 1984-11-29 1987-02-27 Sanofi Sa Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose
US4851510A (en) * 1984-11-30 1989-07-25 Wadley Technologies, Inc. Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens
AT384549B (de) * 1985-01-08 1987-11-25 Strasser Engelbert Verfahren zur herstellung einer vaccine
US5256413A (en) * 1985-01-08 1993-10-26 The General Hospital Corporation Method and use for site-specific activation of substances
FR2577135B1 (fr) * 1985-02-13 1989-12-15 Sanofi Sa Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques
US4744981A (en) * 1985-10-17 1988-05-17 Neorx Corporation Trichothecene antibody conjugates
ATE87318T1 (de) * 1985-11-29 1993-04-15 Consolidated Pharmaceuticals L Ricin-antikoerper-konjugate.
US4831122A (en) * 1986-01-09 1989-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Radioimmunotoxins
US4689401A (en) * 1986-03-06 1987-08-25 Cetus Corporation Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US4771128A (en) * 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
US5009995A (en) * 1986-10-27 1991-04-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Monoclonal antibodies to melanoma cells
US5372812A (en) * 1988-04-04 1994-12-13 The General Hospital Corporation Composition and method for acceleration of clot lysis
US5582862A (en) * 1988-04-04 1996-12-10 General Hospital Corporation Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin
US5609869A (en) * 1988-08-19 1997-03-11 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5811265A (en) * 1988-08-19 1998-09-22 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5252713A (en) * 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5171563A (en) * 1988-09-30 1992-12-15 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
IE20000918A1 (en) * 1990-03-22 2001-05-30 Sloan Kettering Inst Cancer GP75 As a Tumor Vaccine for Melanoma
ZA912490B (en) * 1990-04-19 1992-12-30 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
US5981194A (en) * 1992-07-10 1999-11-09 University Of British Columbia Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents
US5690935A (en) * 1995-01-13 1997-11-25 Regents Of The University Of Minnesota Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80
AU6113396A (en) 1995-06-14 1997-01-15 Regents Of The University Of California, The Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
EP0941345A2 (en) * 1996-09-20 1999-09-15 The General Hospital Corporation Chimeric, humanized and single chain antibodies to alpha-2-antiplasmin
US6869604B1 (en) * 1998-03-27 2005-03-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant anti-tumor RNAse
WO1999058139A2 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
US6852318B1 (en) 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
WO2002029410A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Quantum Dot Corporation Cells having a spectral signature, and methods of preparation and use thereof
US20050059031A1 (en) 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
EP2381116A1 (en) 2000-11-16 2011-10-26 California Institute of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
ZA200305980B (en) 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
US6955888B2 (en) * 2001-06-11 2005-10-18 Xenoport Methods of screening agents, conjugates or conjugate moieties for transport by a PEPT2 transporter
KR100891272B1 (ko) 2001-07-17 2009-04-06 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 아폽토시스-촉진 단백질을 포함하는 치료제
US7118910B2 (en) 2001-11-30 2006-10-10 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
US20030158089A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Administrative agents via the SMVT transporter
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20030228619A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-11 Xenoport, Inc. Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries
US20040013691A1 (en) * 2002-06-12 2004-01-22 Rosenblum Michael G. Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof
BR0312664A (pt) 2002-07-18 2005-05-03 Helix Biopharma Corp Composição farmacêutica e uso da enzima urease para a fabricação de um medicamento para o tratamento de células cancerìgenas em um indivìduo
US20040161424A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-19 Xenoport Human organic solute transporters
WO2004089810A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
NZ548255A (en) * 2004-02-02 2010-10-29 Ambrx Inc Modified human interferon polypeptides and their uses
NZ582684A (en) 2004-06-18 2011-05-27 Ambrx Inc Use of an antibody or binding fragment thereof comprising a non naturally encoded amino acid coupled to a linker
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
US20090208932A1 (en) * 2004-11-16 2009-08-20 Edouard Collins Nice Methods Of Detecting An Analyte In A Sample
US7939496B2 (en) 2004-12-22 2011-05-10 Ambrx, Inc. Modified human growth horomone polypeptides and their uses
AU2005322019B2 (en) 2004-12-22 2010-08-26 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
CA2590429C (en) 2004-12-22 2014-10-07 Ambrx, Inc. Compositions of aminoacyl-trna synthetase and uses thereof
AU2005323106B2 (en) 2004-12-22 2010-07-29 Ambrx, Inc. Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone
EP1828224B1 (en) 2004-12-22 2016-04-06 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
AU2006210769A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Research Development Foundation BLyS fusion proteins for targeting BLyS receptor and methods for treatment of B-cell proliferative disorders
EP2518161A1 (en) 2005-03-18 2012-10-31 Fluidigm Corporation Method for detection of mutant alleles
SG165353A1 (en) * 2005-06-03 2010-10-28 Ambrx Inc Improved human interferon molecules and their uses
US7632823B2 (en) * 2005-08-18 2009-12-15 Ambrx, Inc. Compositions of tRNA and uses thereof
US20090137736A1 (en) * 2005-11-08 2009-05-28 Ambrx, Inc. Accelerants for the Modification of Non-Natural Amino Acids and Non-Natural Amino Acid Polypeptides
PT2339014E (pt) * 2005-11-16 2015-10-13 Ambrx Inc Métodos e composições compreendendo aminoácidos não-naturais
CN105384807A (zh) * 2005-12-14 2016-03-09 Ambrx公司 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途
AU2007292893B2 (en) * 2006-09-08 2012-03-01 Ambrx, Inc. Suppressor tRNA transcription in vertebrate cells
SG174781A1 (en) * 2006-09-08 2011-10-28 Ambrx Inc Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
US8618257B2 (en) * 2006-09-08 2013-12-31 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses
EP2842570B1 (en) 2007-03-07 2020-05-06 UTI Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of autoimmune conditions
HRP20120522T1 (hr) * 2007-03-30 2012-08-31 Ambrx Modificirani fgf-21 polipeptidi i njihova uporaba
MX2009011870A (es) * 2007-05-02 2009-11-12 Ambrx Inc Polipeptidos de interferon beta modificados y usos de los mismos.
WO2009039192A2 (en) 2007-09-17 2009-03-26 The Regents Of The University Of Californina Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
US9139634B2 (en) 2007-09-21 2015-09-22 The Regents Of The University Of California Interferon-antibody fusion proteins demonstrating potent apoptotic and anti-tumor activities
CN101918026B (zh) * 2007-11-20 2016-03-02 Ambrx公司 经修饰胰岛素多肽和其用途
JP5702150B2 (ja) 2008-02-08 2015-04-15 アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. 修飾されているレプチンポリペプチドおよびそれらの使用
IL198123A0 (en) 2008-04-18 2009-12-24 Snecma Propulsion Solide A heat treatment oven with inductive heating
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
BRPI0916515B8 (pt) 2008-07-23 2021-07-27 Ambrx Inc polipeptídeo de fator estimulante de colônias de granulócitos bovino (bg-csf), formulação farmacêutica e composição compreendendo o mesmo
US8278418B2 (en) 2008-09-26 2012-10-02 Ambrx, Inc. Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses
TR201802361T4 (tr) 2008-09-26 2018-03-21 Ambrx Inc Doğal olmayan amino asit replikasyonuna bağımlı mikroorganizmalar ve aşılar.
EP2393470B1 (en) 2009-02-06 2017-04-05 The Regents of The University of California Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth
WO2011087810A1 (en) 2009-12-21 2011-07-21 Ambrx, Inc. Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses
EA201290541A1 (ru) 2009-12-21 2013-05-30 Амбркс, Инк. Модифицированные бычьи соматотропиновые полипептиды и их применение
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
EP2605789B1 (en) 2010-08-17 2019-06-05 Ambrx, Inc. Modified relaxin polypeptides and their uses
ES2656943T3 (es) 2010-09-15 2018-03-01 Randall J. Mrsny Sistema y métodos de suministro de agentes bioactivos usando secuencias de transporte derivadas de toxina bacteriana
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
AR083006A1 (es) 2010-09-23 2013-01-23 Lilly Co Eli Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas
JP6106591B2 (ja) 2010-09-29 2017-04-05 ユーティーアイ リミテッド パートナーシップ 生体適合性生体吸収性ナノスフェアを用いて自己免疫疾患を処置するための方法
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN105388287A (zh) 2011-03-11 2016-03-09 内布拉斯加大学董事委员会 冠状动脉疾病的生物标志物
WO2012138941A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
CN103702996A (zh) 2011-05-27 2014-04-02 Ambrx公司 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
KR102179369B1 (ko) 2011-05-27 2020-11-16 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도
EP2822575B1 (en) 2012-03-03 2020-05-06 ImmunGene, Inc. Engineered antibody-interferon mutant fusion molecules
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
DK2858676T3 (da) 2012-06-07 2019-05-13 Ambrx Inc Prostata-specifikke membran-antigen-antistof-lægemiddelkonjugater
EP2861259A1 (en) 2012-06-14 2015-04-22 Ambrx, Inc. Anti-psma antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides
KR102490719B1 (ko) 2012-06-19 2023-01-19 암브룩스, 인코포레이티드 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
JP2016524459A (ja) 2013-04-08 2016-08-18 へリックス バイオファーマ コーポレイション 診断および治療目的のための抗体−ウレアーゼコンジュゲートの使用
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
US10519247B2 (en) 2013-11-01 2019-12-31 Board Of Regents,The University Of Texas System Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells
SG10201912301XA (en) 2013-11-04 2020-02-27 Uti Lp Methods and compositions for sustained immunotherapy
FR3018526B1 (fr) 2014-03-14 2021-06-11 Herakles Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite
CN117298254A (zh) 2014-05-07 2023-12-29 应用分子转运公司 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子
KR102637699B1 (ko) 2014-10-24 2024-02-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도
SG10201913957PA (en) 2015-05-06 2020-03-30 Uti Lp Nanoparticle compositions for sustained therapy
NZ743049A (en) 2015-11-03 2025-08-29 Ambrx Inc Anti-cd3-folate conjugates and their uses
FI3383920T3 (fi) 2015-11-30 2024-04-10 Univ California Kasvainspesifinen hyötyaineen antaminen ja immuuniaktivointi käyttämällä erittäin spesifiseen kasvainsolun pinta-antigeeniin kohdentuvaa ihmisen vasta-ainetta
US20190161523A1 (en) 2016-04-12 2019-05-30 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treatment using chlorotoxin conjugates
US12048732B2 (en) 2016-04-15 2024-07-30 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
US12049511B2 (en) 2016-11-10 2024-07-30 Fortis Therapeutics, Inc. Engineered CD46-specific effector cells and uses thereof in the treatment of cancer
US11434301B2 (en) 2016-11-11 2022-09-06 The Regents Of The University Of California Anti-CD46 antibodies and methods of use
JP2020503857A (ja) 2016-12-12 2020-02-06 セファイド 自動反応カートリッジにおける統合化イムノｐｃｒ及び核酸分析
CN110300595A (zh) 2017-01-05 2019-10-01 加利福尼亚大学董事会 Pac1受体激动剂(maxcap)及其用途
MY193457A (en) 2017-02-08 2022-10-14 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
CA3083748A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Uti Limited Partnership Methods of treating autoimmune disease
EP3762009B1 (en) 2018-03-08 2022-05-11 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
WO2019173787A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
KR20250141858A (ko) 2018-03-29 2025-09-29 암브룩스, 인코포레이티드 인간화 항-전립선 특이적 막 항원(psma) 항체 약물 접합체
AU2019327456A1 (en) 2018-08-28 2021-04-15 Ambrx, Inc. anti-CD3 antibody folate bioconjugates and their uses
ES2972137T3 (es) 2018-09-11 2024-06-11 Ambrx Inc Conjugados de polipéptidos de interleucina-2 y sus usos
WO2020082057A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
CN119455004A (zh) 2019-02-12 2025-02-18 Ambrx公司 包含抗体-tlr激动剂缀合物的组合物、方法和用途
BR112022002962A2 (pt) 2019-08-16 2022-07-05 Applied Molecular Transport Inc Composições, formulações e produção e purificação de interleucina
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
KR20220151202A (ko) 2020-03-11 2022-11-14 암브룩스, 인코포레이티드 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 사용 방법
MX2023001625A (es) 2020-08-07 2023-05-16 Fortis Therapeutics Inc Inmunoconjugados que se dirigen a cd46 y metodos de uso de los mismos.
CA3190606A1 (en) 2020-08-20 2022-02-24 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
MX2023011480A (es) 2021-04-03 2023-12-06 Ambrx Inc Conjugados anticuerpo anti-her2-fármaco y usos de estos.
WO2024077277A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Ambrx, Inc. Drug linkers and antibody conjugates thereof
WO2024155627A1 (en) 2023-01-16 2024-07-25 Ambrx, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates
WO2024178310A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Ambrx, Inc. Trop2-directed antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2025041055A1 (en) 2023-08-22 2025-02-27 Ambrx, Inc. Anti-psma adc conjugate compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2437213A1 (fr) * 1978-09-28 1980-04-25 Cm Ind Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
JPS5616418A (en) * 1979-07-20 1981-02-17 Teijin Ltd Antitumor protein complex and its preparation
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine

Also Published As

Publication number Publication date
NZ200302A (en) 1985-03-20
FR2504010B1 (fr) 1985-10-25
ES511433A0 (es) 1983-02-16
YU83082A (en) 1985-03-20
SU1329604A3 (ru) 1987-08-07
PL235981A1 (cs) 1982-10-25
NO821198L (no) 1982-10-18
DD204849A5 (de) 1983-12-14
NO154905C (no) 1987-01-14
EP0063988A1 (fr) 1982-11-03
PT74741A (fr) 1982-05-01
KR880001045B1 (ko) 1988-06-18
OA07069A (fr) 1984-01-31
US4414148A (en) 1983-11-08
PL135800B1 (en) 1985-12-31
FR2504010A1 (fr) 1982-10-22
AU556641B2 (en) 1986-11-13
FI76693C (fi) 1988-12-12
KR830009777A (ko) 1983-12-23
PH20846A (en) 1987-05-08
EG15718A (en) 1986-09-30
JPS57179124A (en) 1982-11-04
ES8303918A1 (es) 1983-02-16
FI76693B (fi) 1988-08-31
GR69199B (cs) 1982-05-06
AR228394A1 (es) 1983-02-28
IE820815L (en) 1982-10-15
MA19429A1 (fr) 1982-12-31
FI821304L (fi) 1982-10-16
ZA822528B (en) 1983-02-23
ATE17653T1 (de) 1986-02-15
PT74741B (fr) 1983-11-09
NO154905B (no) 1986-10-06
FI821304A0 (fi) 1982-04-14
DK159277B (da) 1990-09-24
EP0063988B1 (fr) 1986-01-29
IE53009B1 (en) 1988-05-11
AU8251082A (en) 1983-04-21
CA1195248A (en) 1985-10-15
HU188314B (en) 1986-04-28
DK159277C (da) 1991-02-18
DK167482A (da) 1982-10-16
IL65441A0 (en) 1982-07-30
DE3268752D1 (en) 1986-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ256482A3 (en) Medicaments suitable particularly for treating melanoma and process for preparing thereof
US4643895A (en) Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias I, constituted by the chain A of ricin and a specific monoclanal antibody
KR910000029B1 (ko) 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법
AU2020200975A1 (en) New stable antibody-drug conjugate, preparation method therefor, and use thereof
JPS6221000B2 (cs)
HU210147B (en) Process for producing antibody-drug conjugates and pharmaceutical compositions containing them
JP3273608B2 (ja) 治療薬の部位特異的インビボ活性化
FI95204C (fi) Menetelmä metyylitritioyhdisteiden kohdennettujen johdannaisten valmistamiseksi
Deutsch et al. Cytotoxic effects of daunomycin-fatty acid complexes on rat hepatoma cells
JPH05238951A (ja) モルホリノアントラサイクリンの抗体への化学結合
JPS62167800A (ja) オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素
US5144009A (en) Conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, their use as immunotoxin potentiators and the intermediate activated inophores
JPH0625143B2 (ja) イミダゾリド
CA3126141A1 (en) Dot1l degraders and uses thereof
JPS6041617A (ja) 殺細胞性修飾免疫グロブリン及びその製造法
JPS5942323A (ja) 選択的殺細胞性蛋白複合体及びその製造方法
JPS6156198A (ja) イオノフオアと高分子とをカツプリングさせた包合体およびその使用法
JPS6160617A (ja) マイトマイシンｃ結合ヒト血清アルブミンとその製造方法