KR860001149B1 - 면역 글로불린 접합체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

면역 글로불린 접합체의 제조방법
본 발명은 항암제인 새로운 면역 글로불린 접합체에 관한 것이다.
암의 화학요법적 치료에 있어 환자에게 불필요한 부작용으로 인하여 때로는 약을 그 유효성을 제한하여 사용해야하고 이러한 부작용을 최소로 하기위하여 계속적인 노력을 해왔다. 이러한 약은 빈데신, 다음 일반식(I)의 화합물이 있다.
Figure kpo00001
빈데신은 예를들어 영국특허 1,463,575에 이의 제법과 생리학적 활성이 서술되어있다.
본 발명은 공유결합하는 다음 일반식(II)의 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 개량된 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 단편으로된 새로운 접합체를 제공한다.
Figure kpo00002
면역 글로불린 또는 이의 단편은 항원인식성을 갖는 항체 또는 항체의 단편이고, 면역 글로불린 재료는 인체에서 발생하는 형인 악성 세포의 표면상에서 항원의 인식에 적합한 항체 또는 항체단편이 바람직하다. 그러나 다른 종류의 면역 글로불린도 본 발명의 범위에 포함되는 데 그 이유는 이들이 동물의 치료와 억제와 분석실험에 유용하다.
새로운 접합체는 암의 치료에 유용하고, 이들은 위치적으로 더 효과가 있고 무엇보다도 이들의 활성효과로 부작용이 더 감소하여 활성위치에서 세포독성약의 농도가 증가한다.
또한 본 발명은 세포 표면 항원에 명시된 항체를 인식시키는데 이들을 사용하는 간접 시스템에 사용하는 접합체를 포함한다.
죽은 세포의 표면상에서 항원에 명시된 면역 글로불린과, 면역된 동물의 혈청으로부터 이들을 제조하는 기술 또는 모노클로날 생성풀을 분비한 히드리도마스를 배양하여 이들 제조하는 기술은 공지되어있다. 항체의 바람직한 형태는 lgG 급의 면역 글로불린이고, 대표적인 면역 글로불린을 몇몇 예를들면 다음과 같다.
(1) 발암성 항원으로 면역된 염소 또는 양으로부터 Ig
(2) 토끼의 항-급성 림프 아세포 백혈증 혈청으로부터 Ig
(3) 급성 림프 아세포 백혈증, 급성급수 아세포 백혈증, 만성림프 아세포 백혈증과 만성 과립 백혈구 백혈증에 대하여 증가하는 여러가지 영장류(靈長類) 항혈청으로부터 Ig
(4) 폐 암종(癌腫) 재료로 면역된 염소 또는 양으로부터 Ig
(5) 항-인체 결장직장 암종 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(6) 항-인체 흑색종(腫) 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(7) 인체 백혈증 세로와 반응하는 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(8) 인체 신경원 세포와 반응하는 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(9) 인체융부 암항원과 반응하는 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(10) 인체 난소 암종 세포와 반응하는 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
(11) 인체 급종(急腫) 세포와 반응하는 항체를 분비하는 쥐의 히브리도마스로부터 모노클로날 Ig
또한 상술한 바와같이, 접합체는 항체, 예를들어 단백질 소화분해효소로부터 유도된 Fab, Fab'나 F(ab')2또는 IgM 단량체로 언급한 면역 글로불린 단량체로 만들 수있다. 이러한 재료와 제조방법은 공지되어있고 단백질분해효소는 펩신과 파파인이 있다.
일반식(I)의 빈데신은 적합한 아지드 유도체와 반응하여 3-위치에서 카르복실 잔유물의 탄소원자를 통하여 면역 글로불린에 결합하며 본 발명은 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 단편을 다음 일반식(III)의 아지드 화합물과 반응시켜서 제조하는 항암제의 제조방법을 포함한다.
Figure kpo00003
본 방법은 면역 글로불린의 원래 구조를 유지하면서 온화한 조건하에 약품 빈데신을 면역글로불린에 결합시키는 일반적 방법을 나타낸다. 방법은 수성매체에서 5-25℃의 온도, 예를들어 실온하에 pH 8.5-9.5 바람직하기로는 9.0으로 행하는 것이 바람직하며 면역 글로불린분자의 유리 아미노기, 예를들어 리신 잔유물로부터 유도된 아미노기에서 하나 또는 그이상의 빈칸 잔유물의 공유결합에 의하여 결합이 이루어진다. 결합된 잔유물의 수는 반응물의 농도와 반응기간에 따르며 그러나 평균수는 예를들어 통상 2-5이다.
반응을 예를들면 디옥산과 같은 적합한 용매에서 용해한 아지드용액을 pH 9로 0.34M 붕산염 완충제에서 면역 글로불린의 완충용액에 서서히 적가한다. 접합체를 겔 여과에 의하여 단리시키고 붕산염 완충제로 투석(透析)하므로써 쉽게 용액으로 되는 포화 황산 알루미늠 용액에 저장하거나 또는 이를 4℃의 냉장고 또는 예를들어 -20℃의 냉동실에 저장할 수 있다.
일반식(III)의 아지드 반응물은 C3-에스테르의 선택적 히드라지놀리스에 의하여 빈블라스틴, 황산 빈블라스틴 또는 데스아세틸블라스틴으로 쉽게 제조한 다음 예를들어 J. Med. Chem. , 1973, Vol. 21, No. 1페이지 88-96에나 상기 업급한 영국특허 1,463,575에 서술된 바와같이 디아조화할 수 있다. 메탄올 용액에서 적당한 온도로 빈블라스틴을 히드라지놀리시스하면 우수하게 모노히드라지드를 생성시키고 적합한 수성용매에서 염산과 질화나트륨과 0°-10℃의 온도에서 이러한 생성물의 반응으로 일반식(III)의 원하는 아지드(데스아세틸빈블라스틴산아지드)를 얻는다.
일반식(III)의 아지드를 상술한 바와같이 5℃이하의 온도에서 제조할 수 있고, 아지드를 단리시키지않고 pH를 9로 조정하고 디옥산과 같은 물과 혼합하지않는 용매를 첨가한다. 붕산염 완충제 pH 9에서 면역 글로불린을 첨가한 다음 반응혼합물을 실온까지 올린다. 과량의 아지드를 묽은 암모니아로 제거하고 접합체를 겔여과하여 정제한다.
접합체의 평가는 친화성 크로마토그라피와 같은 공지 기술로 잘 행할 수 있다. 접합체의 효능은 종양세포를 접합체와 부유시켜 처리한후 생균수(生菌數)를 계산하여 측정하거나 삼중 수소 우리딘을 포착한 계산으로부터 측정한다. 단백질과 약품농도는 두 파장, 예를들어 270과 230mm에서 접합체 용액의 흡광도를 계산하여 측정하고 유리약품에 대하여 얻은 값과 동일한 두 파장에서 비접합된 면역 글로불린으로 얻은 값을 비교하여 측정한다.
본 발명의 새로운 접합체는 암치료에 유용하고 주사용으로 적합한 조성물로 제조하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 약학적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석제와 본 발명의 접합체를 본 분야의 공지기술로 제조한 약학적 제제, 예를들어 주사제제를 포함한다. 이는 0.01-2mg의 활성성분(빈데신 분말)을 함유하는 각 단위투약 형태로 하는것이 바람직하다.
새로운 접합체는 그 효력이 광범위하며 주당 성인치료 투약량은 1-10mg/kg의 범위(빈데신 분말)에 있고 바람직하기로는 3-9mg/kg이다. 그러나 실제적으로 투약되는 양은 치료할 상태와 투약방법의 선택을 포함한 적절한 환경에 따라 의사가 결정한다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
빈데신-양-항-발암성 항원 접합체의 제조
데스아세틸 빈블라스틴산 히드라지드(6mg)를 1N HCL(340㎕)에 용해시키고 용액을 4℃까지 냉각시킨다. 60마이크로리터의 10mg/ml 아질산 수요액을 첨가하고 반응물을 4℃에서 교반한다. 5분후 1N NaOH(300㎕)와 디옥산(120㎕)을 강하게 교반하면서 가한 다음, pH 8.6의 0.34M 붕산염 완충제에 용해한 280㎕의 21.3mg/ml 양-항-CEA 용액을 가한다. 혼합물을 N/10NaOH를 사용하여 pH 9를 유지하면서 2시간동안 실온에서 교반한다. 초과량 아지드를 1N NH4OH(60㎕)를 가하여 제거하고 한시간 더 교반한다. 식염으로 완충된 인산염으로 평형을 이룬 Bio-Gel
Figure kpo00004
p-6의 1×25·5cm(20ml) 컬럼상에서 생성물을 겔 여과하여 단리시킨다. 배제된 최상층을 수집하고 (2.66ml), 로우리 방법으로 단백질 함량을 분석하고 시차 분광법에 의하여 빈데신을 분석한다. 이렇게 제조된 접합체는 1g의 몰당 4.6몰의 빈데신을 함유한다.
[실시예 2]
빈데신-쥐-모노클로날 항-발암성 항원 집합체의 제조
데스아세틸빈블라스틴산 히드라지드(10mg)을 1N HCL (0.56ml)에 용해시키고 유액을 4℃로 냉각시킨다. 일백 마이크로리터의 10mg/ml 아질산 나트륨 용액을 첨가하고 반응물을 4℃에서 교반하고, 5분후 1N NaOH(0.5ml)과 디옥산(0.2ml)을 강하게 교반한 다음 pH 8.6의 0.34N 붕산염 완충제에 용해한 0.5ml의 15.6mg/ml 쥐 모노클로날 항-CEA 용액을 가한다. 초과량의 아지드를 1N NH4OH(0.1ml)를 가하여 제거하고 한시간 더 교반한다. 식염으로 완충된 인산염으로 평형을 이룬 Bio-Gel
Figure kpo00005
p-6의 1×27(21ml) 컬럼산에서 생성물을 겔 여과하여 단리시킨다. 배제된 최상층을 수집하고(4.07ml), 270mm와 280mm에서 분광에 의하여 단백질과 빈데신을 분석한다. 이렇게 제조된 접합체는 Ig의 몰당 2.1 몰의 빈데신을 함유한다.
[실시예 3]
빈데신-토끼 항-쥐1g접합체의 제조
데스아세틸 빈블라스틴산 히드라지드(12mg)을 1N HCL(0.67ml)에 용해시키고 용액을 4℃로 냉각시킨다. 백이십 마이크로리터의 10mg/ml 아질산 나트륨 용액을 가하고 반응물을 4℃에서 교반한다. 5분후, 1N NaOH(0.6ml)와 디옥산(0.24ml)을 강하게 교반하면서 가한 다음 pH 3.6의 0.34M 붕산염 완충제에 용해한 10ml의 11.7mg/ml 토끼 항-쥐 Ig 용액을 가한다. 혼합물을 N/10 NaOH를 사용하여 pH 9를 유지하면서 2시간동안 실온에서 교반한다. 초과량의 아지드를 1N NH4OH(0.12ml)를 가하여 제거하고 한시간 더 교반한다. 식염으로 완충된 인산염으로 평형을 이룬 Bio-Gel
Figure kpo00006
p-6의 1.5×26cm(46ml) 컬럼상에서 생성물을 겔여과하여 단리시킨다. 배제된 최상층을 수집하고(6.22ml), 270mm와 280mm에서 분광에 의하여 단백질과 빈데신을 분석한다. 이렇게 제조된 접합체는 Ig의 몰당 3.2 몰의 빈데신을 함유한다.
[실시예 4]
배양으로 성장한 세포제제는 웰(well)당 104세포의 수준으로 마이크로리터 배양기에 분산시킨다. 24시간 세포를 방치한후, 복제웰을 접합체 또는 비교제제의 농도범위로 처리한다. 배양 6일후, 웰에 존재하는 세포수는 반전 현미경에 연결된 상분석기를 사용하여, 직접 계산하여 분석한다.
한 예로, 인체 결장 선암종(腺癌腫) 세포 선을의 몰당 2.1 몰의 빈데신의 분자비로 모노클로당 항-발암성 항원 항체에 연결된 빈데신(이것은 실시에 2의 접합체이다)으로 처리하고 정균(靜菌) 효과는 다음과 같이 세포 계산에 의하여 측정한다.
Figure kpo00007

Claims (3)

  1. 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 단편을 데스아세틸빈블라스틴산 아지드와 반응시켜서 제조한 공유 결합하고있는 다음 일반식(II)의 하나 또는 그이상의 기로 개량시켜서 제조함을 특징으로하는 면역 글로블린 또는 면역 글로불린 단편으로된 접합체의 제조방법.
    Figure kpo00008
  2. 청구범위 1에 있어서, 접합체가 IgG면역 글로불린임을 특징으로하는 접합체의 제조방법.
  3. 청구범위 1이나 2에 있어서, 면역 글로불린 또는 면역 글로불린 단편이 2-5의 일반식 (II)의 기에 의하여 개량됨을 특징으로 하는 방법.
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