CS235525B2 - Method of conjugate preparation containing immunoglobulin or immunoglobulin's fragment - Google Patents
Method of conjugate preparation containing immunoglobulin or immunoglobulin's fragment Download PDFInfo
- Publication number
- CS235525B2 CS235525B2 CS82226A CS22682A CS235525B2 CS 235525 B2 CS235525 B2 CS 235525B2 CS 82226 A CS82226 A CS 82226A CS 22682 A CS22682 A CS 22682A CS 235525 B2 CS235525 B2 CS 235525B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- conjugate
- fragment
- vindesine
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká nových imunoglobulinových konjugátů, které jsou prostředky proti rakovině.
Při chemoterapeutickém ošetřování rakoviny je Často nutné používat léčiv, která jsou ve své účinnosti omezována vedlejšími účinky na nemocného a proto se stále věnuje úsilí snižovat takové vedlejší účinky na minimum. Jedním takovým léčivem je vindesin, což je sloučenina následujícího vzorce I
А»
Způsob přípravy a biologická účinnost vindesinu jsou popsány například v britském patentovém spise číslo 1 463 575·
Tento vynález se týká nového konjugátu obsahujícího' imunoglobuUin nebo imiuioglionUinový fragment, kterým je Fab, Fab' nebo F(ab)g nebo IgM monomer moodfikovaný jednou skupinou následujícího vzorce II,
O (II) která je na něj kovalentně vázána.
Imшloglobulin nebo imi^no!. obuli nový fragment je protilátka nebo fragment protilátky se zjiáoovacími vlastnostmi pro·anti^en. Výhodným imimoglobulinovým maaeriálem je protilátka nebo fragment protilátky přizpůsobené pro zjištování povrchových antigenů maaigních buněk t typu vystytujícího se v lidkkém těle. Vynniez se věak týká také imшюglobuliogvých mmaeriálů jiných druhů, jelikož je jich možno použít při ošetřování zvířat a při kontrolních a pokusných zkouškách.
Nové konjugáty jsou užitečné při ošetřování rakoviny. Jsou potenciálně účinnější a mmai méně vedlejších účinků kromě jiného pro mooncjot zvýšeni koncentrace cytotoxického léčiva v místě jeho působení.
Vyydlez se též týká konjugátů pro použití v nepřímém systému, ve kterém se jich používá pro zjištění protilátky specifické k buněčným povrchovým antigenům.
Imunoglobužioy specifické k antigenům na povrchu usmrcovaných buněk a techniky jejich přípravy ze séra imunizovaných zvířat nebo kultivací mogogSlgólních produktů vylučuuících hybridomy, jsou dobře známy. Výhodným typem protilátky je imwcoglobužin skupiny IgG. Jakožto některé representativní ^unco].:^!^ se uváděl:
I. Ig z kozy nebo z ovce imunizované karcónoembryonictym antigenemi
II. Ig z králičího aotiaSžtoího lymfobl · .stického leukemického sera;
III. Ig z antiser různých primátů proti akutní lymfobUastické leukémii, akutní mmleobLasti^c^ké leukémii., proti chronické lymfoblastické leukémii a pirtoti chronické g granu^cj^c^ leukémii;
IV. Ig z koz a z ovcí imunizovaných maaeriálem z plicního karcinomu;
V. mogogkog01rcí Ig z mečích hybridomů vyluč^ících anti-humánní kolorektálCL karcinomatické protilátky;
VI.
monoklonální Ig z myších hybridomů vylučujících antihumámí melanornatické protilátky;
VII. monoklonOlní Ig z mmšich hybridomů vylučujících protilátky reagující s lidiými leukemickými buňkami;
VIII. mo^okkc^nO^l^ní Ig z myyích hybridomů vylučujících protilátky reagující s lidklými oeuroblasOomovými buňkami;
IX. ^^^oO1c^^0^].i^:í 'Ig z mších hybridomů vylučujících protilátky reagující s Hdilými tntigeny rtlnviny prsu;
X. шопоП1оп01п1 Ig z myyích hybridomů vylučujících protilátky reagující s buňkami lidského karcnnomu vaječníků;
XI. ^οοΟΙο^^ΟΙ^ι^:! Ig z myyích hybridomů vylučujících protilátky reagující s lidslými o3teosakOomovými buňkami..
Jak shora uvedenn, může . se konjugát připravit také s imunonlobulinovými fragmenty, označovanými jakn Fab, Fab' nebn F(ab>2 nebo IgM monomer odvozený nd antilátly například digescí s proteoOyiikýým enzymem. Takové μβΙθγΙΙ^ a způsnby přípravy jsnu dnbře známy a připomíoá se, že výhodnými proteolytcilý/mi enzymy jsnu pepsin a papain.
Vindesin vzorce I se může vázat na imшlonlobulinový мte^I‘i.l:L přes atom uhlíku karboxylového zbytku v poloze 3 reakcí se vhodným azidovým derivátem, přičemž se tedy vynález týká způsnbu přípravy protitlkovOnového činidla reakcí imunonlobuliou nebn im^r^c^nlí^t^u^li.onvého fragmentu . s azidnvnu sloučeninou vzorce III
(III)
Tento způsnb znamená vhodnou cestu vázání léčiva vindesin na imunonlobulin za mírných pndmínek za zachování strukturální integrity imuuonlobuliou.
Způsnb se s výhodol prnvádí ve vndolém prostředí a při teplotě 5 až 25 °C, například při teplotě míi.nnti., a při hn^j^^ntě pH 8,5 až 9,5, s výhodou při hodnotě p'I 9,0 a vede k vázání kovalentní vazbou alespoň jednoho zbytku vinca na vnlné tminoskupioy .ж^г^о^о^1с^П^ь^1:1поvé mokekuly například na volné aminoskupiny odvozené nd lysinových zbytků. Počet vázaných zbytků závisí ne Ιογο^πΟγιοϊ reakčních složek a na době trvání reakce, avšak střední počet je zpravidla alespoň 1, například 2 až o.
Například při provádění reakce se pomalu po kapkách přidává roztok azidu·ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, do pudrovaného roztoku imunnglobuUinu, například do 0,34 M borátového pufru o hodnotě pH 9. Konjugát se izoluje lelovou filtrací a skladuje se v nasyceném roztoku síranu amonnnho, přičemž se snadno převádí zpět do roztoku dialýzou borátov^-j pufrem, nebo se může skladovat v todničce při teploto 4 °C nebo ve zmrazeném stavu napříW.ad při teplotě -20 °C.
Azidová reakční složka vzorce III se může snadno připravit z vinblastinu, vinhlestinsulfátu neuo z desacetylvinW.ast.inu výtodně hydrazinolyzou —-esteru následovanou diazotací například způsobem popsaným v J. Med. Chem., 1978, svazek 21, číslo 1, strana 88 až 96 a ve shora uvedeném britském patentovém spise číslo 1 463 575. Způsob hydrazinolyzy vinblastinu při · mírných teplotách v mmthanolovém roztoku vede převážně ke vzniků monnlhyrazinu a reakcí tohoto produktu při teploto 0 až 10 °C s chl-orovodítovou k^elinou a s ·ďusitmem sodným · ve vhodném vodném rozpouutědle se získá žádaný azid vzorce III (azid ie8acetylvijUlcstjngvé kyseliny).
Neto se azid vzorce.HI může připravovat při toptotách pod 5 °C, jak shora popsáno, a ' bez izolace azidu se hodnota pH upraví na 9 a přidá se s vodou mísitelné rozpouutědlo, jako je například dioxan. Pak se přidá imtuinglotbiuin v borátovém pufru o hodnotě pH 9 a teplota · reakční smmsi se nechá zvýšit na teplotu místnooti. Nadbytek azidu se rozruší zředěrým amoniakem a kgnjugát se čistí lelovou filtrací.
Posuzování konjugátu je možné za pouuití dobře známých způsobů, jako je afinitní chromatografie. Účinnost konjugátu se může posoudit sečtením počtu živých buněk po ošetření suspenze tumorových buněk konjugátem, nebo měřením příjmu triiooviniého uridinu. Konnentrace proteinu a léčiva se stanoví měřením optické hustoty konjugátových roztoků při dvou vlnových délkách, například 270 a 280 nm, a porovnáním získaných hodnot s hodnotami pro volné léčivo a pro nekonjugovaný imtuinglobbuin, získarými při stejných vlnových délkách.
Nové konjmáity, připravené způsobem podle vynálezu, jsou užitěčné při ošetřování rakoviny a s výhodou se připravují pro pguužtí ve formě prostředků pro vstřikování. Takové farmaceutické příprav^, například přípravky pro vstřikování, obsahuujcí konjugát připravený způsobem podle vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem, jsou v oboru dobře známy. S výhodou jsou v takové jednotkové dávkovači formě, aby každá dávka obsahovala například 0,01 až 2 mg účinné složky (oinietinovéUg poddlu). ;
Npvé konjugáty jsou účinné v širokém oboru dávek, například pro ošetřování dospělých lidí v dávkách zpravidla 1 až 10 mg/kg za týden a výhodně v dávkách 3 až 9 ад/kg (mnjgitví vztaženo vždy na vinietingoý poodl). Ovšem skutečné mmjgiSví podávané účinné látky stanoví vždy lékař se zřetelem na všechny okoonnosi, včetně podmínek ošetřování · a volené způsoby podání léčiva.
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady · praktického provedení.
Příklad 1
Příprava konjugátu vindesinnu a ovčího cntikcrcjnoθmbrygnickéUg antigenu
Hydďazid iesacetyloinblcttingoé kyseliny (6 mg) se rozpuutí v 1 N chlorovodíkové kyselině (340 μΐ); roztok se ochladí na teplotu 4 °C. RČi^ se 60 milk^Krů I0 mg^l roztoku dusitanu sodného a reakční . směs se mícM při toploto 4 °-. po péii minuto^ se za intenzivního míchání přidá 1N roztok hydroxidu sodného (300 μΐ) a dioxan (120 μΐ), načež se přidá 280 μΐ 21,3 m^ml roztoku ovčího anti-CíA v 0,3M borátovém pufru o hodnotě pH 8,6. Směs se míchá při·teplotě míatnooti po dobu dvou hodin za udržování hodnoty pH 9 použitím N/10 roztoku hydroxidu sodného. Nadbytek azidu se rozruší přidáním 1 N roztoku hydroxidu amoшjéUg (60 μ!) za míchání po dobu dalái hodiny. Produkt se izoluje gelovou
R filtrací’ na 1 x 25,5 cm (20 ml) koloně Bio-Gel P-6, uvedené do rovnovážného stavu fosfátem pufrovanou solankou. Vyloučený produkt se · (2,66 ml) a se na obsah proteinu mmtodou podle Lowry a na obsah vindesinu diferenciální spektroskopií. Takto připravený konjugát obsahuje 4,6 mol vindesinu-na mol Ig. '
Příklad 2
Příprava konjugátu vindesinu a mšího monokkonniního anti^k^Er^cinembr^yoni^ck^ého antigenu
Hydďazid desacetylvinblastnnové kyseliny (10 mg) se rozpustí v IN chlorovodíkové kyseei— ně (0,56 ml) a roztok se ochladí na teplotu 4 °C. Přidá se 100 mikc^oi.tr^ů 10 m?/ml roztoku dusitanu sodného a ^akční směs se míchá při tejotě 4 °C. Po 5 minutách se přidá 1 N rozt^ hydroxidu sodného (0,5 ml) a dioxan (0,2 ml) za intenzivního míchání ' a pak se přidá 0,5 ml
15.6 mg/ml roztoVu mršího íínokkonnlního anti-CIA v 0,34N borytovém pufru o hodnotě pH 8,6. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin za udržování hodnoty pH 9 použitím N/10 roztoku hydroxidu sodného. Nadbytek azidu se rozbuší přidáním IN roztoku hydroxidu amoraiého (0,1 ml) za mlcHání po dobu další jedné hodiny. Produkt se izoluje gelovou filtrací
R t na 1 x 27 cm (21 ml) koloně Bio-Gel P-6 uvedené do rovnovážného stavu fosfáeem pufrovanou solankou. Vyloučený produkt se oddělí (4,07 ml) a zkouší se na obsah proteinu a na obsah vindesi^nu spektroskopií při vlnové délce 270 a · 280 nm. Takto připravený konjugát obsahuje , 2,1 mol vindesinu na mol Ig.
Příklad3 Příprava konjugátu vindesinu a antimyáího králičího Ig
HHddazid desacetylvioУlastinové kyseliny (12 mg) se rozpětí v-1N chlorovodíkové tysseině (0,67 ml) a roztok se ochladí na teplotu 4 °C. Přidá se 120 miikooitrů 10 mg/ml roztoku dusitanu sodn^o a reakcí směs se míchá při · tejotě 4 °-. Po 5 minutách se· za ^t^nz^n^o. mícHíánrí přidá IN roztok hydroxidu sodného (0,6 ml) a dioxan (0,24 m.) a pak se · přidá 1,0 ml
11.7 mš/ml roztoku králičího anti- myšího Ig v 0,34M borátovém pufru o hodnotě pH 8,6.
Směs se míchá při teplotě po dobu dvou hodin za udržování hodnoty pH 9 použitím
N/10 roztoku hydroxidu sodného. Nadbytek azidu se rozruší přidáním 1 N roztoku hydroxidu amo raného (0,12 ml) a míchá se po dobu další jedné hodiny. Produkt se izoluje gelovou filtrací·na 1,5 x 26 cm (46 ml) kaloně Bio-Gel r-6 uvedené do rovnovážného stavu fosfáeem pufrovanou solankou. Vyloučený produkt se oddělí (6,22 ml) a zkouší se na obsah proteinu a vindesinu spektroskopii! při vlnové · délce 270 a 280 nm. Takto připravený konjugát obsahuje · 3,2 mol vindesinu na mol Ig.
Příklad 4
Přípravek buněk rostoucích v kultuře se rozptýlí do milkotitrových kultivačních mís za koncentrace 104 buněk na áilek Buňky se poneehaaí po dobu 24 todin a pak se jetootlivé odpovídající důlky ké^<^t^jří řadou končennrací konjugátu nebo kontrolního přípravku. Po šesti dnech se příným počítáním zjistí počet buněk v důlcích za iouSití obrazového analyzátoru připojené€ ho na inversí mikroskop. V jednám příkladu se na linie buněk adtnkkaocinoíu lidského tlustého střeva působí vindesinem vázaným na íoonnkiniání anti-karinntíπlbryknickou aotigeooí protilátku v ííkáoním poměru 2,1 ·mol vindesinu na mol Ig (konjugát podle příkladu 2) á »' zjistí se cytostatické působení počítáním buněk:
Claims (2)
- v
Koncentrace léčiva v konjugátu (vindesin, yug/ml) Počet buněk na důlek po 6 dnech (střední + standardní odchylka) 4 opakování % kontroly 0 16,3 i 4,8 χ 104 100 0,08 13,8 + 2,5 x Ю4 84,6 0,40 12,6 t 1,9 χ 104 77,4 2,00 10,8 ♦ 3,9 χ 104 66,7 10,00 1,9 + 0,6 χ 104 11,9 PŘEDMĚT VYNÁLEZU 1. Způsob přípravy konjugátu obsahujícího imunoglobulin nebo imunoglobulinový fragment, kterým je Fab, Fab' nebo F(ab*)2 nebo IgM monomer, modifikovaný alespoň jednou skupinou obecného vzorce II, (II) která je na něj kovalentně vázána, vyznačený tím, že se nechá reagovat imunoglobulin nebo i imunoglobulinový fragment s azidem desacetylvinblastinové kyseliny při teplotě 5 °C až 25 °C a při pH 8,5 až 9,5. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že imunoglobulin nebo imunoglobulinový fragment je modifikován průměrně 2 až 5 skupinami vzorce II.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8100847 | 1981-01-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235525B2 true CS235525B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10518931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS82226A CS235525B2 (en) | 1981-01-12 | 1982-01-11 | Method of conjugate preparation containing immunoglobulin or immunoglobulin's fragment |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0056322B1 (cs) |
JP (1) | JPS57136529A (cs) |
KR (1) | KR860001149B1 (cs) |
AT (1) | ATE16603T1 (cs) |
AU (1) | AU549495B2 (cs) |
BG (1) | BG40318A3 (cs) |
CA (1) | CA1180660A (cs) |
CS (1) | CS235525B2 (cs) |
DD (1) | DD201447A5 (cs) |
DE (1) | DE3267474D1 (cs) |
DK (1) | DK5982A (cs) |
EG (1) | EG15599A (cs) |
ES (1) | ES508633A0 (cs) |
FI (1) | FI820020L (cs) |
GB (1) | GB2090837B (cs) |
GR (1) | GR75182B (cs) |
HU (1) | HU186025B (cs) |
IE (1) | IE52239B1 (cs) |
IL (1) | IL64722A (cs) |
MX (1) | MX7215E (cs) |
NZ (1) | NZ199421A (cs) |
PH (1) | PH18031A (cs) |
PL (1) | PL128529B1 (cs) |
PT (1) | PT74252B (cs) |
RO (1) | RO82758B (cs) |
SU (1) | SU1069628A3 (cs) |
ZA (1) | ZA82122B (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4639456A (en) * | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
ATE57187T1 (de) * | 1983-03-30 | 1990-10-15 | Lilly Industries Ltd | Vincaleukoblastin-derivate. |
GR79899B (cs) * | 1983-03-30 | 1984-10-31 | Lilly Industries Ltd | |
HUT34212A (en) * | 1983-04-29 | 1985-02-28 | Omnichem Sa | Process for the production of new vindblastin conjugates |
GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
FI860456A (fi) * | 1985-07-16 | 1987-01-17 | Huhtamaeki Oy Laeaeketehdas Le | Bis-indolalkaloiders proteinkonjugat, bis-indolalkaloider, deras framstaellning och anvaendning. |
EP0232693A3 (fr) * | 1985-12-16 | 1988-04-06 | La Region Wallonne | Conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
IL82579A0 (en) * | 1986-05-27 | 1987-11-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
FR2626882B1 (fr) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5144012A (en) * | 1988-08-08 | 1992-09-01 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic drug conjugates |
US5006652A (en) * | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2456224A1 (de) * | 1974-11-28 | 1976-08-12 | Karl Dr Med Theurer | Verwendung von nativen antikoerpern oder von antikoerper-fragmenten mit kovalent gebundenen oder konjugierten zytostatisch und/bzw. oder zytotoxisch wirkenden substanzen fuer die krebstherapie |
GB1446536A (en) * | 1975-02-21 | 1976-08-18 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutically active compositions |
FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
JPS5470384A (en) * | 1977-08-22 | 1979-06-06 | Inst Obu Kiyansaa Risaachi Roi | High molecular complex |
FR2437213A1 (fr) * | 1978-09-28 | 1980-04-25 | Cm Ind | Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation |
JPS55136235A (en) * | 1979-04-09 | 1980-10-23 | Teijin Ltd | Antitumor protein complex and its preparation |
-
1982
- 1982-01-05 FI FI820020A patent/FI820020L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-06 NZ NZ199421A patent/NZ199421A/en unknown
- 1982-01-06 EG EG8207A patent/EG15599A/xx active
- 1982-01-07 PT PT74252A patent/PT74252B/pt unknown
- 1982-01-07 AU AU79274/82A patent/AU549495B2/en not_active Ceased
- 1982-01-07 PH PH26708A patent/PH18031A/en unknown
- 1982-01-07 IL IL64722A patent/IL64722A/xx unknown
- 1982-01-07 RO RO105259A patent/RO82758B/ro unknown
- 1982-01-07 IE IE23/82A patent/IE52239B1/en unknown
- 1982-01-08 DD DD82236636A patent/DD201447A5/de unknown
- 1982-01-08 DK DK5982A patent/DK5982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 ZA ZA82122A patent/ZA82122B/xx unknown
- 1982-01-08 BG BG8254907A patent/BG40318A3/xx unknown
- 1982-01-11 CA CA000393880A patent/CA1180660A/en not_active Expired
- 1982-01-11 GB GB8200663A patent/GB2090837B/en not_active Expired
- 1982-01-11 MX MX829866U patent/MX7215E/es unknown
- 1982-01-11 DE DE8282300116T patent/DE3267474D1/de not_active Expired
- 1982-01-11 EP EP82300116A patent/EP0056322B1/en not_active Expired
- 1982-01-11 HU HU8265A patent/HU186025B/hu unknown
- 1982-01-11 CS CS82226A patent/CS235525B2/cs unknown
- 1982-01-11 SU SU823378149A patent/SU1069628A3/ru active
- 1982-01-11 ES ES508633A patent/ES508633A0/es active Granted
- 1982-01-11 AT AT82300116T patent/ATE16603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-11 JP JP57002635A patent/JPS57136529A/ja active Pending
- 1982-01-12 KR KR8200104A patent/KR860001149B1/ko active
- 1982-01-12 PL PL1982234695A patent/PL128529B1/pl unknown
- 1982-01-12 GR GR66989A patent/GR75182B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0056322B1 (en) | 1985-11-21 |
GB2090837B (en) | 1984-07-18 |
IL64722A (en) | 1985-07-31 |
SU1069628A3 (ru) | 1984-01-23 |
IE820023L (en) | 1982-07-12 |
PT74252A (en) | 1982-02-01 |
FI820020L (fi) | 1982-07-13 |
DK5982A (da) | 1982-07-13 |
RO82758B (ro) | 1984-01-30 |
ZA82122B (en) | 1983-07-27 |
IE52239B1 (en) | 1987-08-19 |
CA1180660A (en) | 1985-01-08 |
ES8304149A1 (es) | 1983-02-16 |
PL128529B1 (en) | 1984-02-29 |
IL64722A0 (en) | 1982-03-31 |
GR75182B (cs) | 1984-07-13 |
PL234695A1 (cs) | 1982-07-19 |
DE3267474D1 (en) | 1986-01-02 |
MX7215E (es) | 1988-01-08 |
RO82758A (ro) | 1984-01-14 |
BG40318A3 (en) | 1986-11-14 |
AU7927482A (en) | 1982-07-22 |
ES508633A0 (es) | 1983-02-16 |
NZ199421A (en) | 1984-08-24 |
AU549495B2 (en) | 1986-01-30 |
GB2090837A (en) | 1982-07-21 |
PT74252B (en) | 1983-08-24 |
ATE16603T1 (de) | 1985-12-15 |
KR830008684A (ko) | 1983-12-12 |
HU186025B (en) | 1985-05-28 |
EG15599A (en) | 1986-06-30 |
JPS57136529A (en) | 1982-08-23 |
PH18031A (en) | 1985-03-06 |
EP0056322A1 (en) | 1982-07-21 |
DD201447A5 (de) | 1983-07-20 |
KR860001149B1 (ko) | 1986-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS235525B2 (en) | Method of conjugate preparation containing immunoglobulin or immunoglobulin's fragment | |
US4880935A (en) | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates | |
US4489710A (en) | Composition and method for transplantation therapy | |
EP0354729B1 (en) | Cytotoxic drug conjugates | |
EP0031999B1 (en) | Antitumor protein hybrid and process for the preparation thereof | |
US5030719A (en) | Cytotoxic antibody conjugates and a process for preparation thereof | |
EP0097518B1 (en) | Monoclonal antibody | |
US4698420A (en) | Antibody hybrid molecules and process for their preparation | |
CA1209472A (en) | Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias t constituted by the chain a of ricin and a specific monoclonal antibody | |
US5006652A (en) | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates | |
CZ298024B6 (cs) | Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu | |
HU189469B (en) | Process for preparing antitumour immunoglobulin-derivatives with antibody effect, comprising ricin a subordinate unit | |
US4263279A (en) | Pharmaceutically active compositions containing adriamycin and daunomycin | |
EP0122132A2 (en) | Anti-tumour substance | |
EP0115171A2 (en) | Conjugate having cytotoxicity and process for the preparation thereof | |
JPS59190924A (ja) | 免疫グロブリン接合体 | |
JP2820256B2 (ja) | メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態 | |
JP3273608B2 (ja) | 治療薬の部位特異的インビボ活性化 | |
Sato et al. | [6] Derivation and assay of biological effects of monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptors | |
Kulkarni et al. | Conjugation of methotrexate to IgG antibodies and their F (ab) 2 fragments and the effect of conjugated methotrexate on tumor growth in vivo | |
EP0476408A1 (en) | Chemical conjugation of morpholino anthracyclines to antibodies | |
JPS63301832A (ja) | イムノグロブリン結合体 | |
NZ212118A (en) | Conjugate of macromolecule and ionophore; use as immunotoxin potentiator | |
Arnon | Antibodies and dextran as anti-tumour drug carriers | |
CA1050012A (en) | Conjugates of anti-cancer drugs with antibodies |