HU186025B - Process for producing coniugated immunoglobulines - Google Patents
Process for producing coniugated immunoglobulines Download PDFInfo
- Publication number
- HU186025B HU186025B HU8265A HU6582A HU186025B HU 186025 B HU186025 B HU 186025B HU 8265 A HU8265 A HU 8265A HU 6582 A HU6582 A HU 6582A HU 186025 B HU186025 B HU 186025B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- conjugate
- vindesine
- solution
- conjugates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, karcinoma-ellenes szerként alkalmazható immunoglobulin-konjugátumok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás IgG típusú immunoglobulinok általánosan 2-5, kovalens kötéssel kapcsolt (II) képietű csoporttal módosított konjugátumainak előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely IgG típusú immunoglobulint 8,5-9,5 pH-jú vizes közegben, 5—25 °C hőmérsékleten dezacetil-vinblasztinsav-aziddal reagáltatunk és átlagosan 2—5 (II) képietű csoport hozzákapcsolása útján módosítjuk.
A rákos megbetegedések kemoterápiás kezelése során olykor szükség van olyan gyógyszerek alkalmazására, amelyeknek a hatásosságát a kezelt személyre kifejtett nem-kívánatos mellékhatások korlátozzák, állandó törekvése a kutatóknak az ilyen mellékhatások minimumra történő csökkentése.
Egy az említett kategóriákba tartozó karcinoma-ellenes gyógyszer az (I) képietű vindezin, amelyet, valamint annak előállítási módját és biológiai aktivitását például az 1 463 575 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Az immunoglobulinoknak rákellenes anyagokkal való kapcsolását ismerteti a CA 91, 133944 m, és a 94:197486h referátuma.
A jelen találmány szerint olyan új konjugátumokat állítunk elő, amelyekben egy IgG immunoglobulin átlagosan 2—5, kovalensen kötött (II) képietű csoporttal van módosítva.
A találmány szerinti eljárásban a felhasználásra kerülő immunoglobulin egy antigén-felismerő tulajdonságú antitest. Előnyösen olyan immunoglobulinokat alkalmazunk, amelyek az emberi testben előforduló malignus (rosszindulatú) sejtek felületén megjelenő' antigének felismerésére adaptált antitestek vagy ilyen antitesteknek a fragmensei.
A találmány szerinti eljárással előállítható új konjugátumok előnyösen alkalmazhatók rákos megbetegedések gyógykezelésére. Ezek a konjugátumok általában hatásosabbak magánál a vindezinnél és kevesebb mellékhatásuk van, ami többek között e konjugátumok ama képességének tulajdonítható, hogy ezek a citotoxikus hatóanyagot a kívánt hatás helyén megnövelt koncentrációban képesek rögzíteni.
A találmány köre kiterjed oly konjugátumok előáUítására is, amelyek indirekt rendszerben alkalmazhatók, ahol a sejtfelületi antigénre specifikus antitestek felismerésére használhatók.
Ismeretesek már az elpusztítandó sejtek felületén megjelenő antigénekre specifikus immunoglobulinok, és ismeretesek a módszerek ilyen immunoglobulinoknak az immunizált áUatok szérumából történő kinyerésére vagy monoklonális termékeket kiválasztó hibridómák tenyésztése útján történő előállítására. Az előnyös típusú antitestek az IgG osztálybeli immunoglobulinok. Az ilyen immunoglobulinok néhány jellemző képviselői az alábbiak:
1. karcino-embrionális antigénnel immunizált kecskéből vagy juhokból származó lg,
2. nyúl akut lomfoblaszt leukémia-ellenes szérumából származó lg,
3. különféle primatesek akut lomfoblaszt leukémia, akut mieloblaszt leukémia, krónikus lomfoblaszt leukémia illetőleg krónikus granulocitás leukémia elleni antiszérumából származó lg,
4. tüdő-karcinoma anyaggal immunizált kecskéből vagy juhokból származó lg,
5. humán vastagbélrák-antitestek et kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
6. humán melanoma-ellenes antitesteket kiválasztól egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
7. humán leukémia-sejtekkel reagáló antitesteket kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
8. humán neuroblasztoma-sejtekkel reagáló antitesteket kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
9. humán mellrák-antigénekkel reagáló antitesteket kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
10. humán petefészekrák-sejtekkel reagáló antitesteket kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg,
11. humán csontrák-sejtekkel reagáló antitesteket kiválasztó egér-hibridomákból származó monoklonális lg
A konjugátumok immunoglobulin-fragmensekkel is készíthetők, ilyenek az antitestekből például proteolitikus enzimes emésztéssel nyerhető Fab, Fab', F(ab')2 vagy IgM monomerek. Ezek az anyagok és előállítási módszereik jól ismeretesek a szakmabeliek számára, az említett proteolitikus kezelésre különösen a pepszin és papain enzimek alkalmasak.
Az (I) képietű vindezin a 3-helyzetű karboxilcsoport szénatomján keresztül kapcsolódik az immunoglobulinhoz, ez a kapcsolat oly módon létesíthető, hogy a vindezin azid-származékát reagáltatjuk az immunoglobulin anyaggal.
A találmány tehát oly eljárás rákellenes hatású szer előállítására, amelynek során valamely immunoglobulint a (III) képietű vindezin-azidszármazékkal reagáltatunk.
Ezzel az eljárással a vindezin-hatóanyag előnyös módon, enyhe reakciókörülmények között kapcsolható az immunoglobulinhoz, anélkül, hogy az immunoglobulin eközben szerkezeti változást szenvedne.
A fenti eljárást előnyösen vizes közegben, 5 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten célszerűen szobahőmérsékleten, 8,5 és 9,5 közötti, előnyösen 9,0 pH értéken folytatjuk le, az eljárás eredményeképpen kovalens kötés létesül egy vagy több vindezin-maradék és az immunoglobulin-molekula szabad aminocsoportjai, például a lizin-maradékból származó amino-csoportok között. Az immunoglobulinhoz kapcsolódó vindezin-maradékok száma függ az eljárásban alkalmazott reaktánsok koncentrációjától, valamint a reakcióidőtől is, az ímmunoglobufinthoz kapcsolódó vindezin-maradékok átlagos száma 2 és 5 között van.
A fenti reakció gyakorlati kivitezelése célszerűen oly módon történhez, hogy a (III) képietű azid valamely alkalmas oldószerrel, például dioxánnal készített oldatát lassan, cseppenként adjuk hozzá az immunoglobulin például 0,34 molos borát-pufferrel 9 pHértékre tompított oldatához. A képződött konjugátumot azután gél-szűréssel különítjük el és telített ammónium-szulfát-oldatban tároljuk, ez utóbbiból azután a konjugátumot borát-pufferoldattal történő dialízis útján vihetjük ismét oldatba. Tárolható azonban a konjugátum hűtőszekrényben, 4 °C hőmérsékleten, vagy pedig pél9ául -20 °C hőmérsékletre fagyasztott állapotban is.
A (111) képietű azid könnyen előállítható vinblasz-21 tinból, vinblasztin-ezulfátból vagy dezacetil-vinblasztínból a 3 szénatomon lévő észtercsoport észért prefrenclális hidrozinolizise, maid ezt követő diazotálás útján, ezt az eljárást például a J.Med, Chem., 21, 1. sz. 88-97 (1978) közlemény, valamint a fentebb már idézett 1 463 575 sz. nagy-britanniaí'szabadalmi leírás Ismerteti. A vinblasztin metanolos oldatban, mérsékelten felemelt hőmérsékleten történő hidrazinolizise útján túlnyomó részt a monohidrazidot kapjuk, ezt azután 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, valameny alkalmas vizes oldószerben sósav jelenlétében nátrium-nitrittel reagáltatjuk és így a kívánt (III) képletű azodot (dezacetil-vimblasztinsav-azid) kapjuk.
Előállítható a (111) képletű azid oly módon is, hogy a reakciót 5 °C alatti hőmérsékleten folytatjuk le a fent leírt módon, azután az azid elkülönítése nélkül, a reakcióelegy pH-értékét 9-re állítjuk be és valamely vízzel elegyedő oldószert, például dioxánt adunk az elegyhez. Ezután adjuk hozzá az immunoglobulint 9 pH-értékű borát-pufferoldatban, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az azid feleslegét híg ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk és a kapott konjugátumot gélszűréssel tisztítjuk.
A fenti módon előállított konjugátum értékelése az ilyen célra jól ismert módszerekkel, például addinitás-kromatográfiával történhet. A konjugátum hatásosságát oly módon értékelhetjük, hogy tumorsejtek szuszpenzióját a konjugátummal kezeljük, majd megszámláljuk a kezelés után életképes sejteket, történhet a hatásosság értékelése tritiummal jelzett urídin felvételének mérése útján is. A fehéije és a hatóanyag koncentrációja a konjugátum-oldatok optikai sűrűségének kétféle hullámhosszon, például 270 és 280 nm-nél történő mérése útján határozható meg, az e mérés során kapott értékeket a szabad hatóanyag és a konjugálatlan immunoglobulni ugyanezen a hullámhosszakon történő mérése során kapott értékekkel vetjük össze.
A találmány szerinti eljárással előállítható új konjugátumok előnyösen alkalmazhatók különféle rákos megbetegedések gyógykezelésére, erre a célra a konjugátumot hatóanyagként tartalmazó injekció-oldatok készíthetők. A találmány köre tehát kiterjed az új konjugátumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, ezekben a készítményekben a konjugátumot valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel kevert állapotban alkalmazzuk. Az ilyen célra alkalmas vivőanyagok illetőleg hígítószerek a szakmabeliek előtt jól ismertek. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyag (a vindezin-molekularészre számítva) 0,01 mg és 2 mg közötti mennyiségben lehet jelen a gyógyászati készítmény adagolási egységében, adott esetben azonban ettől eltérő mennyiségek is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új konjugátumok adagolási mennyiségei széles hatások között változhatnak, felnőtt személyek gyógykezelése esetén a heti adag általában 1 mg/kg és 10 mg/kg között (a vindezln-molekularészre számítva), előnyösen 3 mg/kg és 9 mg/kg között lehet. Megjegyzendő azonban, hogy, az adott esetben alkalmazandó adagolási módon az orvos határozza meg, a szóbajövő körülmények, elsősorban a kezelendő személy állapotának és a beadás módjának a figyelembevételével.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyezendő azonba, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva.
1. péld,
Vindezin és juh-anti-karcinoembrionális antigén konjugátumának előállítása 6 mg dezactil-vonblasztinsav-hirazidot 340 |4 n sósavoldatban oldunk és az oldatot 4 °C-ra hűtjük le. Eztuán 60 pl 10 mg/ml koncentrácuójú vizes nátrium-nitrit-oldatot adunk hozzá és az elegyet 4 °C hőmérsékleten keveijük. 5 perc múlva 300 {A n nátríum-hidroxld-oldatot és 120 /4 dioxánt adunk az elegyhez élénk keverés közben, majd 280 {A 21,3 mg/ml koncentrációjú juh anti karcíno-embionális antigén (CEA) oldatot (0,34 molos, 8,6 pH-értékű bórái-pufferoldatban) adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, miközben az alegy pH-értékét 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-en tartjuk. Az azid feleslegét azután 60 bl n ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk és az elegyet további 1 óra hosszat keverjük. A kapott terméket egy 1 . 25,5 cm méretű, 20 ml űrtartalmú, Bio-Gel P-6 géllel töltött oszlopon, foszfáttal, piifferezett sóoldattal gél-szűrésnek vetjük alá elkülönítés céljából. A kizárási csúcsnak megfelelő frakciót (2,66 ml) felfogjuk és Lowry módszere szerint elemezzük a fehérjetartalom és differenciális spektroszkópiával a vindezintartalom meghatározása céljából. Az így kapott konjugátum 1 mól Ig-re számítva 4,6 mól vindezinz tartalmaz. A kiindulási anyagként alkalmazott Ig-t a British Journal ofCancerismerteti:(1981)44,472475.
2. példa
A vindezin egér-monoklonális anti-karcino-embrionális antigénnel képezett konjugátumának előállítása mg dezacetil-vinblasztinsav-hidrazidot 0,56 ml n sósavoldatban oldunk és az oldatot 4 °C hőmérsékletre, hűtjük le. Ezután 100 fi 10 mlg/ml koncentrációjú nátrium-nitrit-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 C hőmérsékleten keveijük. 5 perc múlva 0,5 ml n nátriumhh'roxíd-oldatot és 0,2 ml dioxánt adunk élénk keverés közben a reakcióelegyhez, majd 0,5 ml 0,34 ri borát-pufferoldattal (pH = 8,6) készített, 15,6 mlg/ml koncentrációjú egér-monoklonális anti-karcino-embrionális antigén-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, miközben 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9 pHértéket tartunk fenn. Az azid feleslegét 0,1 ml n ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk és az elegyet további 1 óra hosszat keveqük. Ezután a terméket gél-szűréssel elkülönítjük, 1 . 27 cm méretű (21 ml űrtartalmú), Bio-Gel P-6 adszorbenssel töltött és foszfáttal pufferezett sóoldattal egyensúlyba hozott oszlop alkalmazásával. A kizárási csúcsnak megfelelő frakciót felfogjuk (4,07 ml), majd fehérjetartalomra és vindezintartalomra vizsgáljuk 270 és 280 nm-nél végzett spetroszkópiával. Az így kapott konjugátumot 1 mól Ig-re számítva 2,1 mól vindezint tartalmaz,
3. példa
Vindezin és nyúl egér antigén lg konjugátumának előállítása mg dezacetil-vinblasztinsav-hidrazidot 0,67 ml n sósavoldatban oldunk és az oldatot 4 °C hőmérsék-31
186.025 lette hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten 120 fi 10 mg/ml koncentrációjú náttium-nitrit-oldatot adunk hozzá és az elegyét 4 °C hőmérsékleten keverjük. 5 perc múlva 0,6 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 0,24 ml dioxánt adunk élénk keverés közben az elegyhez, majd 1,0 ml 0,34 mólos borát-pufferoldattal (pH = 8,6) készített, 11,7 mlg/ml koncentrációjú nyúl egér antigén Ig-oldatot adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük 9 pH-érték 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával történő fenntartása mellett.
Az azid feleslegét 0,12 ml n ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján elbontjuk és az elegyet további 1 óra hosszat keverjük. A kapott terméket ezután gél-szűréssel elkülönítjük, 1,5 .26 cm méretű (46 ml űrtartalmú), Bio-Gel P-6 adszorbenssel töltött és foszfáttal pufferezett sóoldattal egyensúlyba hozott oszlop alkalmazásával. A kizárási csúcsnak megfelelő frakciót felfogjuk (6,22 ml) és fehérjetartalomra, valamint vindezintartalomra vizsgáljuk 270 és 280 Hinnél végzett spetroszkópiával. At így kapott konjugátum 1 mól Ig-re számítva 3,2 mól vindenzint tartalmaz.
4. példa
Citotatikus hatás vizsgálata
Egy tenyésztett sejt-kultúrát mikrotitráló kultúra-tálcákon olymódon adagolunk szét, hogy mélyedésenként 104 sejt kerüljön egy-egy adagba. A sejteket 24 óra hosszat nyugalomba hagyjuk, majd a találmány szerinti eljárássá előállított konjugátumot hígítás-sorozatával illetőleg egy kontroll-készítménynyel kezeljük őket. 6 napi inkubáció után közvetlen számlálással meghatározzuk az egyes mélyedésekben jelenlévő sejtek számát, egy ihvertált mlkroszkópohoz kapcsolt kép-elemző segítségével.
Az egyik kísérletsorozatban emberi vastagbél-adenokarcinoma sejtvonalat kezeltünk monoklonális anti-karcinoetnberionális antigén antíteshez konjugált vindezinnel, 1 mól Ig-re számítva 2,1 mól vindezint
.. - tartalmazó (a 2. példa szerint előállított) konjugátummai, a citosztatikus hatást sejtszámlálással mértük. Az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk:
A Konjugált Sejtszám/mélyedés A kontroll koncentrációja 6 nap múlva a %-a j g (üg/ml vindezin) (átlag ± standard eltérés) 4 párhuamos kírésletben
| 0,00 | 16,3 ±4,8.104 | 100,0 |
| 0,08 | 13,8 ± 2,5.104 | 84,6 |
| 0,40 | 12,6 ± 1,9.104 | 77,4 |
| 2,00 | 10,8 ± 3,9.104 | 66,7 |
| 10,00 | 1,9 ±0,6.104 | 11,9 |
Szabadalmi igénypont
Claims (1)
- Eljárás IgG immunoglobulinok átlagosan 2-5, kovalens kötéssel kapcsolt (II) képletü csoporttal módosított konjugátumainak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely IgG immunoglobullnt8,5-9,5 pHjú vizes közegben, 5-25 °C hőmérsékleten30 dezacetu-vinblasztinsav-azíddal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8100847 | 1981-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186025B true HU186025B (en) | 1985-05-28 |
Family
ID=10518931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8265A HU186025B (en) | 1981-01-12 | 1982-01-11 | Process for producing coniugated immunoglobulines |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0056322B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57136529A (hu) |
| KR (1) | KR860001149B1 (hu) |
| AT (1) | ATE16603T1 (hu) |
| AU (1) | AU549495B2 (hu) |
| BG (1) | BG40318A3 (hu) |
| CA (1) | CA1180660A (hu) |
| CS (1) | CS235525B2 (hu) |
| DD (1) | DD201447A5 (hu) |
| DE (1) | DE3267474D1 (hu) |
| DK (1) | DK5982A (hu) |
| EG (1) | EG15599A (hu) |
| ES (1) | ES508633A0 (hu) |
| FI (1) | FI820020L (hu) |
| GB (1) | GB2090837B (hu) |
| GR (1) | GR75182B (hu) |
| HU (1) | HU186025B (hu) |
| IE (1) | IE52239B1 (hu) |
| IL (1) | IL64722A (hu) |
| MX (1) | MX7215E (hu) |
| NZ (1) | NZ199421A (hu) |
| PH (1) | PH18031A (hu) |
| PL (1) | PL128529B1 (hu) |
| PT (1) | PT74252B (hu) |
| RO (1) | RO82758B (hu) |
| SU (1) | SU1069628A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA82122B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639456A (en) * | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
| CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
| ATE57187T1 (de) * | 1983-03-30 | 1990-10-15 | Lilly Industries Ltd | Vincaleukoblastin-derivate. |
| GR79899B (hu) * | 1983-03-30 | 1984-10-31 | Lilly Industries Ltd | |
| HUT34212A (en) * | 1983-04-29 | 1985-02-28 | Omnichem Sa | Process for the production of new vindblastin conjugates |
| GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| FI860456A (fi) * | 1985-07-16 | 1987-01-17 | Huhtamaeki Oy Laeaeketehdas Le | Bis-indolalkaloiders proteinkonjugat, bis-indolalkaloider, deras framstaellning och anvaendning. |
| EP0232693A3 (fr) * | 1985-12-16 | 1988-04-06 | La Region Wallonne | Conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| IL82579A0 (en) * | 1986-05-27 | 1987-11-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
| FR2626882B1 (fr) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
| US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
| US5144012A (en) * | 1988-08-08 | 1992-09-01 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic drug conjugates |
| US5006652A (en) * | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
| US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2456224A1 (de) * | 1974-11-28 | 1976-08-12 | Karl Dr Med Theurer | Verwendung von nativen antikoerpern oder von antikoerper-fragmenten mit kovalent gebundenen oder konjugierten zytostatisch und/bzw. oder zytotoxisch wirkenden substanzen fuer die krebstherapie |
| GB1446536A (en) * | 1975-02-21 | 1976-08-18 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutically active compositions |
| FR2349335A1 (fr) * | 1976-04-28 | 1977-11-25 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Complexes d'alcaloides bis-indoliques du type vinblastine avec la tubuline, leur procede d'obtention et leur utilisation |
| JPS5470384A (en) * | 1977-08-22 | 1979-06-06 | Inst Obu Kiyansaa Risaachi Roi | High molecular complex |
| FR2437213A1 (fr) * | 1978-09-28 | 1980-04-25 | Cm Ind | Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation |
| JPS55136235A (en) * | 1979-04-09 | 1980-10-23 | Teijin Ltd | Antitumor protein complex and its preparation |
-
1982
- 1982-01-05 FI FI820020A patent/FI820020L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-06 NZ NZ199421A patent/NZ199421A/en unknown
- 1982-01-06 EG EG8207A patent/EG15599A/xx active
- 1982-01-07 PT PT74252A patent/PT74252B/pt unknown
- 1982-01-07 AU AU79274/82A patent/AU549495B2/en not_active Ceased
- 1982-01-07 PH PH26708A patent/PH18031A/en unknown
- 1982-01-07 IL IL64722A patent/IL64722A/xx unknown
- 1982-01-07 RO RO105259A patent/RO82758B/ro unknown
- 1982-01-07 IE IE23/82A patent/IE52239B1/en unknown
- 1982-01-08 DD DD82236636A patent/DD201447A5/de unknown
- 1982-01-08 DK DK5982A patent/DK5982A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 ZA ZA82122A patent/ZA82122B/xx unknown
- 1982-01-08 BG BG8254907A patent/BG40318A3/xx unknown
- 1982-01-11 CA CA000393880A patent/CA1180660A/en not_active Expired
- 1982-01-11 GB GB8200663A patent/GB2090837B/en not_active Expired
- 1982-01-11 MX MX829866U patent/MX7215E/es unknown
- 1982-01-11 DE DE8282300116T patent/DE3267474D1/de not_active Expired
- 1982-01-11 EP EP82300116A patent/EP0056322B1/en not_active Expired
- 1982-01-11 HU HU8265A patent/HU186025B/hu unknown
- 1982-01-11 CS CS82226A patent/CS235525B2/cs unknown
- 1982-01-11 SU SU823378149A patent/SU1069628A3/ru active
- 1982-01-11 ES ES508633A patent/ES508633A0/es active Granted
- 1982-01-11 AT AT82300116T patent/ATE16603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-11 JP JP57002635A patent/JPS57136529A/ja active Pending
- 1982-01-12 KR KR8200104A patent/KR860001149B1/ko active
- 1982-01-12 PL PL1982234695A patent/PL128529B1/pl unknown
- 1982-01-12 GR GR66989A patent/GR75182B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0056322B1 (en) | 1985-11-21 |
| GB2090837B (en) | 1984-07-18 |
| IL64722A (en) | 1985-07-31 |
| SU1069628A3 (ru) | 1984-01-23 |
| IE820023L (en) | 1982-07-12 |
| PT74252A (en) | 1982-02-01 |
| FI820020L (fi) | 1982-07-13 |
| DK5982A (da) | 1982-07-13 |
| CS235525B2 (en) | 1985-05-15 |
| RO82758B (ro) | 1984-01-30 |
| ZA82122B (en) | 1983-07-27 |
| IE52239B1 (en) | 1987-08-19 |
| CA1180660A (en) | 1985-01-08 |
| ES8304149A1 (es) | 1983-02-16 |
| PL128529B1 (en) | 1984-02-29 |
| IL64722A0 (en) | 1982-03-31 |
| GR75182B (hu) | 1984-07-13 |
| PL234695A1 (hu) | 1982-07-19 |
| DE3267474D1 (en) | 1986-01-02 |
| MX7215E (es) | 1988-01-08 |
| RO82758A (ro) | 1984-01-14 |
| BG40318A3 (en) | 1986-11-14 |
| AU7927482A (en) | 1982-07-22 |
| ES508633A0 (es) | 1983-02-16 |
| NZ199421A (en) | 1984-08-24 |
| AU549495B2 (en) | 1986-01-30 |
| GB2090837A (en) | 1982-07-21 |
| PT74252B (en) | 1983-08-24 |
| ATE16603T1 (de) | 1985-12-15 |
| KR830008684A (ko) | 1983-12-12 |
| EG15599A (en) | 1986-06-30 |
| JPS57136529A (en) | 1982-08-23 |
| PH18031A (en) | 1985-03-06 |
| EP0056322A1 (en) | 1982-07-21 |
| DD201447A5 (de) | 1983-07-20 |
| KR860001149B1 (ko) | 1986-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186025B (en) | Process for producing coniugated immunoglobulines | |
| US5028697A (en) | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers | |
| US5053394A (en) | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
| US5770701A (en) | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
| US5094849A (en) | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers | |
| US5006652A (en) | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates | |
| JP3127136B2 (ja) | 腫瘍細胞に細胞傷害性物質を供給するためのプロドラッグと組合わせた抗体−酵素結合体 | |
| EP0121388B1 (en) | Immunoglobulin conjugates | |
| US4643895A (en) | Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias I, constituted by the chain A of ricin and a specific monoclanal antibody | |
| CZ298024B6 (cs) | Zpusoby prípravy monomerních konjugátu nosice a derivátu calicheamicinu | |
| JPS63166897A (ja) | 免疫グロブリンコンジュゲート | |
| KR900006908B1 (ko) | 면역글로불린 결합체 | |
| HU193737B (en) | Process for preparing transferrin-indole-dihydroindole alkaloid derivatives | |
| JP2820256B2 (ja) | メチルトリチオ抗腫瘍剤のターゲテッド形態 | |
| EP0392384B1 (en) | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents | |
| US5144012A (en) | Cytotoxic drug conjugates | |
| US4814438A (en) | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides | |
| Kulkarni et al. | Conjugation of methotrexate to IgG antibodies and their F (ab) 2 fragments and the effect of conjugated methotrexate on tumor growth in vivo | |
| US4994558A (en) | Immunoglobulin conjugates | |
| US4977280A (en) | Conjugates in which a monovalent carboxylic ionophore is associated by means of a covalent bond with a macromolecule, their use as immunotoxin potentiators and the intermediate activated ionophores | |
| KR0159767B1 (ko) | 메틸-트리티오기를 갖는 화합물로 부터 제조된 항종양항균 물질인 치환 디설파이드, 그의 목적 형태및 그의 제조 방법 |