NO152084B

NO152084B - Straaledriftaggregat for fartoey

Info

Publication number: NO152084B
Application number: NO81814014A
Authority: NO
Inventors: Kjell Haglund
Original assignee: Kamewa Ab
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1981-11-25
Publication date: 1985-04-22
Also published as: NO152084C; NO152085C; IT1139857B; GB2089306A; DE3146394C2; NO814015L; GB2089306B; DE3146394A1; FR2494662A1; NO152085B; FR2494662B1; NO814014L; IT8125311A0

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakodynamisk virksomme 1-aza-tioxanten-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye,

farmakodynamisk virksomme 1-aza-tioxantenderivater med den alminnelige formel I

hvori Rt betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom og R2 betyr en lavere alkylgrup-pe, og x står for verdien 1 eller 2, og deres syreaddisjonsalter, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et 1-aza-tioxantenderivat med den alminnelige formel II hvor Ri og Ro har den ovennevnte betyd-ning, a) oksyderes i surt miljø med den tilsvarende molare mengde natriummetaperjodat, en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse med den alminnelige formel I hvori x = 1, eller b) oksyderes med den dobbelte molare mengde av en organisk persyre eller hydrogenperoksyd i nærvær av iseddik og/eller en sterk mineralsyre til en forbindelse med den alminnelige formel I hvori x = 2,

og de ved a) eller b) erholdte forbindelser overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

kan R2 stå for metyl-, etyl-, propyl-, iso-propyl- eller butyl-gruppen.

Fremgangsmåten kan med fordel ut-føres på følgende måte: Sluttprodukter med formel I hvori x står for verdien 1, fås ved at den eddiksure oppløsning av utgangssuatstansen (1 mol), som f. eks. 9-[l'-metyl-piperidyliden-(4')]r 1-aza-tioxanten, tilsettes et mol av en for-tynnet vandig natriummetaperjodatoppløs-ning i løpet av 3 til 5 timer ved romtemperatur. For fullstendig gjennomføring av reaksjonen får blandingen henstå ennå i 3 døgn ved romtemperatur. Etter fjernelse av utfelt natriumjodat og etter at blandingen er gjort alkalisk med ammoniakk eller alkalihydroksyd ekstraheres sluttproduk-tet med et indifferent organisk løsnings-middel, fortrinnsvis med metylenklorid, isoleres derav etter kjente metoder, renses og overføres eventuelt i et syreaddisjons-salt. I stedet for med en vandig natrium-metaperjodatoppløsning kan oksydasjonen også utføres med organiske persyrer, f. eks. med perbenzosyre eller med hydrogenperoksyd ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur, hvorved det i disse tilfelle anvendes et mol av oksydasjonsmidlet.

Sluttprodukter med formel I hvori x står for verdien 2, fås f. eks. ved at et mol av utgangsproduktet med formel II be-handles i nærvær av iseddik og/eller en sterk mineralsyre, f. eks. svovelsyre, ved rom- eller forhøyet temperatur med to mol hydrogenperoksyd. Oksydasjonen kan imidlertid like godt utføres med to mol av en organisk persyre, f. eks. perbenzosyre eller pereddiksyre. Etter flere timers reaksjonstid inndampes blandingen, resten opptas i vann, tilsettes ammoniakk eller en alkalilut til alkalisk reaksjon, den utskilte base opptas i et indifferent organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis i metylenklorid, og etter utvasking med vann avdampes opp-løsningsmidlet pånytt. Basene kan krystal-liseres direkte og/eller overføres i et egnet salt med organiske eller uorganiske syrer.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye 1-aza-tioxantenderivater med formel I er basiske, ved romtemperatur krystalliserte salter med organiske og uorganiske syrer. Slike salter er f. eks. hydrokloridene, hydro-bromidene, sulfatene, fumaratene, malei-natene, malatene, acetatene, tartratene.

Utgangssubstansene hvori Ri betyr klor eller brom og R2 betyr en lavere alkylgrup-pe, kan fremstilles ved den i det belgiske patentskrift 601 668 beskrevne fremgangsmåte fra de tilsvarende 6-halogen-l-aza-tioxantener og l-alkyl-4-halogen-piperidi-ner ved Grignard-reaksjon og påfølgende vannavspalting.

De nye 1-aza-tioxanten-derivater som er fremstillt i henhold til oppfinnelsen, har mange terapeutisk verdifulle farmakodyna-miske egenskaper. De utmerker seg ved at de samtidig som de tåles godt har utpregete og spesielle histaminhemmende, henhv. an-tiallergiske virkninger. Ved siden av antikolinergiske egenskaper har de også en sær-lig utpreget bronkolytisk virkning som ikke er å føre tilbake til en sympatikomimetisk effekt slik som ved de bronkolytika og antiastmatika som hittil har vært brukt. Også hostehemmende egenskaper er særegne for preparatene.

Ikke ønskede bivirkninger f. eks. seda-tive virkninger som opptrer ved tidligere kjente antihistaminika, hhv. antiallergika, er nedsatt til et minimum i de stoffer som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen. De nye forbindelser skal derfor finne anvendelse som antihistaminika, antiallergika samt som antiastmatika og antitussiva, f. eks. ved rhinitis allergika, astma bronkiale og status astmatikus, bronkitt osv. På grunn av sine antikolinergiske egenskaper kan de også brukes for å dempe vagotone syk-domsbilder og som spasmolytika.

I den følgende tabell refereres resultatene av den farmakologiske undersøkelse av 9- [l'-metyl-piperidyliden- (4') ] -1-aza-tioxanten-10-oksyd (forbindelsen fra eks. 1), av 6-klor-9-[l'-metyl-piperidyliden-(4')]-l-aza-tioxanten-10-oksyd (forbindelsen fra eks. 2), samt av 9-[l'-metylpiperi-dyliden- (4') ]-azatioxanten 10,10-dioksyd (forbindelsen fra eks. 3) i sammenlikning med det tidligere kjente 9-[l'-metyl-piperidyliden- (4') ] - 1-aza-tioxanten.

Hemming av histamintoksisiteten.

Etter subkutan innsprøyting i stigende doser av den forbindelse som skulle un-dersøkes tilføres de som forsøksdyr an-vendte marsvin, likeledes subkutant en dose på 20 mg/kg histamindihydroklorid, som utgjør flere ganger den dødelige mengde. Som beskyttet anses de av dyrene som over-lever i 12 timer eller lenger.

Den dose som trenges for å beskytte 50 % av dyrene i 12 timer eller lenger

(ED50), bestemmes ved å utnytte metoden etter Probit.

Bronkolytisk virkning.

Ved stimulering av den perifere Vagus-stump ved narkotiserte og tosidig vago-tomerte marsvin frembringes en bronkie-krampe og åpningsgraden av bronkiene bestemmes etter metoden til H. Konzett og R. Rossler [Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71 (1940); Wiener klin. Wschr. 67, 306

Som sammenlikningsforbindelse ble/ som nevnt anvendt det tidligere kjente 9-!

[l'-metyl-piperidyliden-(4')]-l-aza-tioxan-, ten.

Som kjent virker S-oksydene av fen-] tiaziner på liknende måte, men gjennom-J gående svakere enn de tilsvarende fentia-ziner i seg selv [(jfr. J. Pharmakol. expi Therapeut. 118, 328 (1956); Arzneimittel<* >Forsch. 10, 638 (1960)]. i

Ved den foreliggende 1-aza-tioxanten-rekke er imidlertid forholdene annerledes:, oksydasjon av svovelatomet til 10,10-dioksyd har riktignok en tydelig svekking av den histaminantagonistiske virkning som følge, men den bronkolytiske virkning der-imot forhøyes overraskende til det tidob-belte. Denne virkningsforskyvning kunne imidlertid ikke på noen måte forutsees og representerer ingen analogi overfor de ovennevnte forhold ved fentiazinrekken. <:.>

Videre oppnås det ved forbindelser med den alminnelige formel I, hvor n = 1, en farmakodynamisk virkningsforskyvning. Således er forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 ved litt mindre hemming av histamintoksisiteten flere ganger overlegne sammenlikningsforbindelsen 9- [ l'-metyl-pipe-i ridyliden (4')]-1-aza-tioxanten med hensyn til tålbare doser. Den terapeutiske in-deks, altså forholdet DL50/ED50 er for forbindelsen fra eks. 1 større enn 25 x IO<4->for forbindelsen fra eks. 2 omtrent 25.4 x 10<4> og for sammenlikningsforbindelsen bare omtrent 6 x 10<4>, altså bare fjerdeparten av verdiene for de to forbindelser, og dette forhold kunne ikke forutsies.

(1955)]. Før stimuleringen tilføres forsøks-substansen på intravenøs måte og som ED50

defineres den dose som formål å hemme bronkiekrampen med 50 %.

Histamin- hhv. acetylcholinhemming

in vitro.

For bestemmelse av histaminhemmin-gen festes en isolert marsvintynntarm i en glukoseholdig Starling-Ringerløsning ved 37° C og forbindes med en indikator, som registrerer de under forsøket opptredende lengdeforandringer av organet.

Det foretas måling av hemmingen henhv. opphevingen av den ved histamin frem-kalte kontraksjon av marsvin-tynntarmen, hvorved den substans som undersøkes sam-menlignes med hensyn til hemmende virkning med l-metyl-4-amino-N'-fenyl-N'-(2'-tenyl)-piperidin.

Undersøkelsen på acetylcholinhemmin-gen ble gjennomført under de ovennevnte betingelser med atropin som sammenlig-ningssubstans.

Hemming av histaminastma.

3 timer etter subkutan forbehandling med forbindelsen som skal undersøkes ut-settes marsvin for en histamindusj og den tid bestemmes til det inntreffer en stor dyspnoe (sideleie for dyret). Ved en kon-trollgruppe på 90 dyr er dette inntruffet etter en gjennomsnittlig reaksjonstid på 1 min. Dyr som oppholder seg i 3 min. i

dusj kammeret uten å innta sideleie be-traktes som beskyttet. Den dose av preparatene som trenges for å beskytte 50 % av dyrene bestemmes etter Probitmetoden og betegnes som ED50.

Resultatene er oppført i den følgende tabell.

Forbindelsene kan anvendes som lege-middel i seg selv eller i tilsvarende medisinformer for enteral eller parenteral bruk. For å fremstille egnete medisinformer blir de opparbeidet med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer. Som hjelpestoffer kan det eksem-pelvis benyttes: For tabletter og drageer: melkesukker, stivelse, talkum,

for injeksjonspreparater vann, alkohol, glyserin, planteolje o. 1.

for suppositorier: naturlige eller her-dete oljer og voks.

Dessuten kan preparatene inneholde passende konserverings- og stabiliserings-midler, fuktemidler, oppløsningsformidlere, søte- og fargestoffer, aromatiske stoffer osv.

I de følgende eksempler som skal for-klare hvorledes fremgangsmåte kan utføres, er alle temperaturangivelser i celsiusgra-der og ikke korrigert.

Eksempel 1: 9-[ l'- metyl- piperidyliden-( 4') 1 - 1 - aza- tioxanten- 10- oksyd.

Til en oppløsning av 5,88 g av 9-[l'-metyl-piperidyliden- (4') ] -1-aza-tioxanten

(Smp. 154—156° fra aceton) i 20 cm:! vann og 1,2 cm<3> iseddik ble det under god om-røring i løpet av 4 timer dryppet inn 45 cm<3 >0,5 mol natriumperjodatoppløsning og deretter ble det foretatt røring i 3 dager ved romtemperatur. Deretter ble det natriumjodat som var felt ut filtrert fra, filtratet gjort alkalisk med kalilut og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter tør-king av de forenede ekstrakter over mag-nesiumsulfat og avdamping av oppløsnings-midlet ble resten oppløst i aceton hvor-etter 9- [ 1 '-metyl-piperidyliden- (4') ] -1 -aza-tioxanten-10-oksyd krystalliserte. Det smeltet etter to gangers omkrystallisering fra aceton ved 146—147°.

Eksempel 2: 6- klor- 9-[ V- metyl- piperidyliden- ( 4') - 1 - aza- tioxanten- 10- oksyd.

En oppløsning av 2,7 g 6-klor-9-[l'-metylpiperidyliden- (4') ] -1-aza-tioxanten i 40 cm<3> vann og 0,56 cm3 iseddik ble under

god omrøring ved romtemperatur i løpet av

75 min. blandet med en oppløsning av 2,03 g

natriummetaperjodat i 20 cm<8> vann. Etter røring i 128. timer ved romtemperatur og røring i 4 timer ved 50° ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med kons. ammoni-umhydroksydoppløsning og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Etter at de forenede ekstrakter var tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet, ble resten omkrystallisert to ganger fra etanol-aceton (ca. 1 : 2). 6-klor-9[l'-metylpiperi-dyliden- (4') ] -l-aza-tioxanten-10-oksyd smeltet ved 178—180° under svak spalting.

Det 6-klor-9-[l'-metyl-piperidyliden-(4')]-1-aza-tioxanten som ble brukt som utgangsmaterial ble fremstillet på følgen-de måte: 2,43 g magnesiumspon som var aktivert med jod ble dekket med 10 cm<3> abs. tetrahydrofuran og blandet med 0,2 cm<3 >etylenbromid. Så snart reaksjonen kom i gang ble en oppløsning av 14,7 g 1-metyl-4-klor-piperidin i 25 cm<3> abs. tetrahydrofuran dryppet inn, hvorunder reaksjonsblandingen stadig kokte. Deretter ble det foretatt oppvarming i ennå ca. 2 timer under tilbakeløp inntil magnesiumet for den største del var oppløst. Etter avkjøling til 20° ble blandingen blandet porsjonsvis med 12,4 g finrevet 6-klor-l-aza-tioxanten og røring foretatt i ennå 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 300 cm<3> 10-prosent-ammoniumklo-ridoppløsning og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. De forenede ekstrakter som var tørket over kaliumkarbonat ble inndampet og resten oppløst i aceton, hvor-ra 6-klor-9-[l'-metyl-piperidyl(4')]-l-aza-tioxantydrol krystalliserte. Smp. 166—167° etter 2 gangers omkrystallisering fra eta-nol.

3,75 g av den forbindelse som ble opp-nådd ble oppvarmet sammen med en blanding av 22,5 cm<3> kons. svovelsyre og 7,5 cm<3>

vann i 15 minutter til 140°. Deretter ble

reaksjonsblandingen helt i isvann og opp-løsningen ble, etter å være gjort alkalisk

med natronlut, ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking av metylenkloridek-strakten over kaliumkarbonat og avdamping av oppløsningsmidlet, ble resten kry-stallisert fra aceton. 6-klor-9-[l'-metyl-piperidyliden-(4')] -1-aza-tioxanten smeltet ved 110—112°.

Eksempel 3: 9-[ l'- metyl- piperidyliden-( 4') ]- 1 - aza- tioxanten- 10- dioksyd.

En blanding av 9,5 g 9-[l'-metyl-piperidyliden-(4')]-l-azatioxanten (smp. 154—

156° etter sintring fra 152°), 140 cm<3> iseddik og 38 cm<3> kons. svovelsyre ble oppvarmet til 60° og under omrøring dråpevis

blandet med en oppløsning av 17,1 cm<3>

38,5-prosent vandig hydrogen-peroksyd-oppløsning i 17 cm<3> iseddik. Etter omrøring

i 16 timer ved 60° ble reaksjonsblandingen

inndampet under et trykk på 15 mm Hg.

Deretter ble resten oppløst i vann, den van-dige oppløsning gjort alkalisk med kons.

ammoniumhydroksydoppløsning og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De

forenede ekstrakter ble vasket nøytral med

vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under et trykk på 15 mm Hg til

tørr tilstand. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol smeltet 9-[l'-metyl-piperidyliden- (4') ] -l-aza-tioxanten-10-dioksyd ved 188—189° (sp).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av

nye farmakodynamisk virksomme 1-aza-tioxanten-derivater med den alminnelige formel (I) hvori Ri betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom og R2 betyr en lavere alkylgrup-pe, og x står for verdien 1 eller 2, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at et 1-aza-tioxanten-derivat med den alminnelige formel (II) hvori Ri og R2 har den ovennevnte betyd-ning, a) oksyderes i surt miljø med den tilsvarende molare mengde natriummetaperjodat, en organisk persyre eller hydrogenperoksyd til en forbindelse med den alminnelige formel (I) hvor x = 1, eller b) oksyderes med den dobbelte molare mengde av en organisk persyre eller hydrogenperoksyd i nærvær av iseddik og/eller en sterk mineralsyre til en forbindelse med den alminnelige formel (I) hvori x = 2, og de ved a) eller b) erholdte forbindelser overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.