NO148486B

NO148486B - Silotoemmingsanordning.

Info

Publication number: NO148486B
Application number: NO780934A
Authority: NO
Inventors: Seppo Haekkinen; Niilo Nyman; Ossi Kilpelaeinen; Ilmari Paakkinen; Kari Rautapaeae; Seppo Rasimus
Original assignee: Enso Gutzeit Oy
Priority date: 1977-03-30
Filing date: 1978-03-16
Publication date: 1983-07-11
Also published as: NO780934L; US4177942A; DE2810203A1; FI55019C; SU1061695A3; AT358474B; FR2385625A1; SE412367B; DE2810203C2; NO148486C; FI770986A; JPS5621699B2; FI55019B; SE7803528L; JPS53121367A; ATA178578A; CH627421A5; CA1072923A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-dimethylfenylj-anthranilsyre og salter av denne syre.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse N-(2,3-dimeth-ylfenyl)-anthranilsyre med formelen:

og salter av denne syre.

N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre

oppviser antiinflammatorisk virkning i lavere doser enn lignende forbindelser som

er kjent på området. Således oppviser N-(2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre antiinflammatorisk virkning i doser betydelig

lavere enn 12 mg/kg ved standardmetoden

for bestemmelse av beskyttelsen av mars-vin mot ultrafiolett bestråling, mens f. eks.

den beslektede forbindelse N-methyl-anthranilsyre-dimethylamid, som er be-skrevet i tysk patentskrift 1 091 120, ved

samme standardmetode er uvirksom i doser

på 200 mg/kg.

Det karakteristiske hovedtrekk ved

fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at

man, fortrinnsvis under alkaliske betingelser, hydrolyserer en 2,3-dimethyl-dife-nylaminforbindelse med den generelle for-mel:

i hvilken R betegner en gruppe som lar seg hydrolysere til en carboxygruppe, hvorpå man, om ønsket, overfører et dannet salt til den fri syre eller den fri syre til et salt. Gruppen som lar seg hydrolysere tilencarb-oxygruppe kan f. eks. være en cyanocarbo-alkoxy-, carboaryloxy-, carboaralkoxy-, carbamoyl-, N-substituert carbamoyl-, N,N-substituert carbamoyl-, trihalogenmethyl,

gen);i-grupper. Den nøyaktige natur av den gruppe som lar seg hydrolysere til en carboxygruppe er ikke kritisk fordi denne gruppe under reaksjonens forløp overføres til en carboxygruppe. Derfor kan om så ønskes, R-gruppen i passende tilfelle inne-holde én eller flere substituenter som en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, nitro-, carb-oxy- eller carboalkoxygruppe, eller et halo-

genatom. Uttrykket «gruppe som lar seg hydrolysere til en carboxygruppe» er således ment å omfatte de substituerte såvel som de usubstituerte radikaler.

Hydrolysen kan utføres under sure eller alkaliske betingelser. Det foretrekkes å anvende alkaliske betingelser og sådanne bør utelukkende anvendes når visse R-grupper er til stede som f. eks. særlig

Hydrolysen utføres hensiktsmessig ved å oppvarme en oppløsning eller suspensjon av 2,3-dimethyldifenylamin-forbindelsen og en base, en mineralsyre eller en sterk organisk syre i vann eller i en blanding av vann og et inert, med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. Som eksempler på egnede inerte, med vann blandbare opp-løsningsmidler nevnes alifatiske alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol, pro-panol og butanol; dioxan; ethylenglycol; og ethere av ethylenglycol som dimethyl-og diethyl-esterne og diethylenglycol-di-methylether. Som alkaliske hydrolysemidler kan der anvendes alkalimetallhydroxy-der, jordalkalimetallhydroxyder, alkalime-tallkarbonater, alkalimetallalkoholater, tri-methylammoniumhydroxyd og lignende. Som sure hydrolysemidler kan der anvendes mineralsyre, sterke organiske syrer og' sure ioneutvekslende harpikser. Som mineralsyre foretrekkes særlig saltsyre og svo-velsyre. Sistnevnte syre og alkalimetall-hydroxyder som natriumhydroxyd, foretrekkes fordi de er billige og fordi de er særlig effektive med hensyn til å frembrin-ge reaksjonen på kort tid.

Den temperatur og det tidsrom som kreves for hydrolysen, varierer blandt an-net med R-gruppens natur og i avhengig-het av det anvendte alkaliske eller sure hydrolysemiddel. Imidlertid kan i alminnelighet reaksjonen utføres ved en temperatur fra 30 til 200°C, idet det foretrukne temperaturområde ligger melolm 60 og 125°C.

Det nødvendige tidsrom er avhengig av den anvendte temperatur og kan varie-re fra 1 til 48 timer. Når man arbeider i det foretrukne temperaturområde, er oppvar-ming fra 1 til 4 timer i alminnelighet tilstrekkelig.

Når hydrolysen utføres under alkaliske betingelser, er N-(2,3-dimethylf enyl) - anthranilsyren til stede i reaksjonsblandingen i form av et salt og kan isoleres i denne form eller — ved påfølgende behandling med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre — i form av den fri syre.

Når man anvender sure hydrolysebe-tingelser, er N-(2,3-dimethylf enyl)-anth-ranilsyren til stede i reaksjonsblandingen i form av den fri syre. Denne fri syre kan overføres til et salt ved behandling med en anorganisk eller organisk base som natri-umkarbonat, kaliumhydroxyd, kalsium-hydroxyd, 2-hydroxyethylamin, cholin, ammoniakk, diethylamin eller lignende.

N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsy-ren og de i farmasøytisk henseende aksep-table salter av denne syre er av farmasøy-tisk verdi for lindring av smerte og til ned-settelse av de symptomer som er forbundet med revmatiske, arthritiske og andre in-flammatoriske lidelser. Disse forbindelser er effektive ved oral anvendelse.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

5 g 2'-carbomethoxy-2,3-dimethyldifenylamin i 50 ml ethanol blandes med 19 g 50 pst.'s vandig natriumhydroxydoppløs-ning og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen som inneholder natrium-saltet av N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre avkjøles, fortynnes med vann og sur-gjøres med saltsyre. Blandingen avkjøles derpå og N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre oppsamles og omkrystalliseres fra ethanol. Forbindelsens smeltepunkt er 229— 230°C.

Det 2'-carbomethoxy-2,3-dimethyldifenylamin som anvendes i den ovenfor angitte fremgangsmåte, kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 11 g methylanthranilat i 9,3 g 2,3-dimethylcyclohexanon og noen få milligram p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen opvarmes under tilbakeløpskjøling i 24 timer mens man oppsamler det vann som dannes under reaksjonen. 100 ml xylen, 2 g palladium-på-kull-katalysator med 10 pst. palladium

og 10 ml nitrobenzen tilsettes til oppløs-ningen av iminet. Blandingen oppvarmes

derefter under tilbakeløpskjøling i 72 timer mens man oppsamler det vann som dannes. Katalysatoren fjernes derefter ved filtrering og dfijn organiske oppløsning vaskes med 0,1 N saltsyre og med vann. Den organiske oppløsning befries for vann, oppløsningsmidlene fordampes i vakuum og residuet krystalliseres fra cyclohexan. Produktets smeltepunkt er 97—99°C.

Eksempel 2.

En oppløsning av 5 g 2'-carbamoyl-2,3-dimethyldifenylamin i 50 ml ethanol blandes med 19 g 50 pst.'s vandig natrium-hydroxydoppløsning og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den alkaliske oppløsning avkjøles derpå, fortynnes med vann, surgjøres med saltsyre og N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranil-syren som herved utskilles, blir oppsamlet. Om ønskes, kan dette produkt omkrystalliseres fra ethanol og har da smeltepunkt 229—230°C.

Det 2'-carbamoyl-2,3-dimethyldifenylamin som anvendes i den ovenfor angitte fremgangsmåte kan fremstilles på følgen-de måte: En oppløsning av 9,9 g anthranil-syreamid, 9,3 g 2,3-dimethylcyclohexanon og noen få milligram p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 24 timer mens man oppsamler det vann som dannes under reaksjonen. Opp-løsningen tilsettes derefter 100 ml xylen, 2 g palladium-på-kull-katalysator med 10 pst. palladium og 10 ml nitrobenzen. Blandingen oppvarmes så under tilbakeløps-kjøling i 72 timer mens man oppsamler det vann som dannes. Derefter fjernes katalysatoren ved filtrering og den organiske oppløsning vaskes først med 0,1 N saltsyre og derpå med vann. Oppløsningen befries derpå for vann med natriumsulfat og opp-løsningsmidlene fjernes ved destillasjon i våkum. Det herved erholdte 2'-carbamoyl-2,3-dimethyldifenylamin kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten ytterligere rensning.

Eksempel 3.

5 g 2'-cyano-2,3-dimethyldifenylamin i 5 Oml ethanol blandes med 19 g av en 50 pst.'s vandig natriumhydroxydoppløsning. Den erholdte blanding oppavrmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå den avkjøles. Derefter fortynnes oppløsningen med vann, og surgjøres med fortynnet svo-velsyre. Den herved erholdte N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre oppsamles og omkrystalliseres fra ethanol. Forbindelsens smeltepunkt er 229—230°C. 5 g 2'-cyano-2,3-dimethyldifenylamin i 50 ml ethanol tilsettes til 100 ml 3 N saltsyre og den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den av-kjøles derefter, fortynnes med 100 ml vann og den erholdte N-(2,3-dimethylfenyl)-

anthranilsyre oppsamles og omkrystalliseres fra ethanol. Produktets smeltepunkt er 229—230°C.

Om så ønskes, kan følgende forbindelser anvendes i hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter i stedet for 2'-cyano-2,3-dimethyldifenylaminet: 2'- (N,N-dimethylcarbamoyl) -2,3-dimethyldifenylamin,

2'-carbobenzyloxy-2,3-dimethyldifenylamin, o-(2,3-dimethylanilino)-benzoylhydrazin, N- (o- (2,3-dimethylanilino) -benzoyl) - hydroxylamin, 2'-amidino-2,3-dimethyldifenylamin.

2'-cyano-2,3-dimethyldifenylaminet som anvendes i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 8,6 g o-aminoben-zonitril, 9,3 g 2,3-dimethylcyclohexanon og noen få milligram p-toluensulfonsyre i 25 ml toluen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 24 timer mens man oppsamler det vann som dannes under reaksjonen. Den erholdte oppløsning tilsettes 100 ml xylen, 2 g palladium-på-kull-katalysator med 10

pst. palladium og 10 ml nitrobenzen og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 72 timer mens man oppsamler det vann som dannes. Derefter fjernes katalysatoren ved filtrering og den organiske oppløsning vaskes først med 0,1 N saltsyre og derpå med vann. Oppløsningen befries derpå for vann og oppløsningsmidlene fordampes under forminsket trykk. Det erholdte 2'-cyano-2,3-dimethyldifenylamin er tilstrekkelig rent for anvendelse i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten ytterligere rensning.

Eksempel 4.

2 g 2'-acetyl-2,3-dimethyldifenylamin og 5 g kaliumjodid blandes med 25 ml av en 5 pst.'s vandig natriumhydroxydoppløs-ning og der tilsettes en tilstrekkelig mengde dioxan til at man får en homogen opp-løsning. Denne tilsettes 60 ml av en 5,25 pst.'s vandig natriumhypoklorittoppløsning, dråpevis og under omrøring. Efter at alt er tilsatt, fortynnes reaksjonsblandingen med en liten mengde vann og det jodoform som er dannet, fjernes ved filtrering. Filtratet surgjøres så med fortynnet saltsyre og den N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre som herved utfelles, blir oppsamlet. Om ønskes kan produktet omkrystalliseres fra ethanol.

Som det sees, dannes utgangsmaterialet, 2'-trijodacetyl-2,3-dimethyldifenylamin, in situ i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.

Om så ønskes, kan man også fremstille N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre ved å oppvarme 2'-trikloracetyl-2,3-dimethyldifenylamin med 10 pst.'s vandig natrium-hydroxydoppløsning og surgjøre den her-

ved erholdte reaksjonsblanding.

2'-acetyl-2,3-dimethyldifenylamin kan fremstilles ved-å kondensere o-aminoaceto-

fenon med 2,3-dimethylbrombenzen i nær-

vær av en kobber-holdig katalysator og en proton-akseptor. 2'-trikloracetyl-2,3-di-methyldifenylaminet kan fremstilles ved klorering av 2'-acetyl-2,3-dimethyldifenyl-

amin.

De nye 2,3-dimethyldifenylamin-forbindelser som anvendes som utgangsmate-

rialer i fremgangsmåten ifølge oppfinnel-

sen, kan fremstilles på flere forskjellige måter. Mange av dem kan bekvemmest fremstilles ved den metode som er beskre-

vet i detalj i de foregående eksempler,

nemlig kondensasjon av et anilin som i ortho-stillingen inneholder en gruppe som lar seg hydrolysere til en carboxylgruppe med 2,3-dimethylcyclohexanon og påføl-

gende dehydrogenering av det således dan-

nede imin. Andre utgangsmaterialer kan fremstilles fra dem som er erholdt ved denne metode. Således kan f. eks. cyan-

gruppen i 2'-cyano-2,3-dimethyldifenyl-

amin overføres til en imido-syrehalogenid-

gruppe

ved innvirkning

av tørt hydrogenhalogenid, til en amidino-

gruppe

ved innvirkning av

ammoniakk eller til gruppen

alkyl ved innvirkning av en alifatisk alko-

hol. Dessuten kan estergruppen i 2'-carbo-ethoxy-2,3-dimethylfenylamin overføres til

gruppen

ved innvirkning av

hydrazin, til

ved innvirkning

av hydroxylamin, til en carbamoylgruppe ved innvirkning av ammoniakk osv.

En annen metode som kan anvendes

til fremstilling av 2,3-dimethyldifenylamin-utgangsmaterialene omfatter kondensasjon av et på passende måte ortho-substituert halogenbenzen med dimethylanilin i nær-

vær av en kobberholdig katalysator. Såle-

des kan f. eks. 2'-carbomethoxy-2,3-dimethyldifenylamin (utgangsmaterialet i eksempel 1) fremstilles på følgende måte:

En blanding av 5,8 g methyl-o-klorbenzoat,

4,13 g 2,3-dimethylanilin, 0,115 g vannfritt kupriacetat, 4,4 g vannfritt kaliumacetat og 20 g nafthalen oppvarmes til ca. 215—

220°C i ca. 10 timer, hvorpå den avkjøles.

Herved går reaksjonsblandingen over til

fast tilstand og efter knusning oppløses den så fullstendig som mulig i 300 ml varm petrolether. Det uoppløselige materiale fjernes ved filtrering, hvorpå petrolether-

filtratet avkjøles til ^25°C natten over.

Det nafthalen som herved utskilles, fjer-

nes ved filtrering. Filtratet inndampes i vakuum, hvorved man får et mørkfarvet fast residuum som inneholder det ønskede 2'-carbomethoxy-2,3-dimethyldifenyl-

amin i uren tilstand. Dette materiale er tilstrekkelig rent for anvendelse som ut-gangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Imidlertid kan, om så øns-

kes, produktet renses ved destillasjon i vakuum. På samme måe kan man fremstil-

le andre 2'-carboalkoxy-2,3-dimethyldife-nylaminer såvel som de tilsvarende 2'-carbamoyl-, N-substituerte carbamoyl-,

cyano- og carboaryloxy-forbindelser og lig-

nende forbindelser.

Som angitt i det foregående og i ut-førelseseksemplene, er det ikke nødvendig at de stoffer som anvendes som utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er i ren tilstand. I mange tilfelle foretrekkes det å anvende utgangsmateria-

lene i form av råprodukter fordi N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyren lett kan renses ved å oppløses i alkalier og utfelning av oppløsningene med syre, ved krystalli-

sasjon og ved annen konvensjonell rens-ningsteknikk. Som det fremgår av det foregående, kan man også danne utgangs-materialene in situ og anvende dem uten isolering eller rensning.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N- (2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre og salter av denne syre, karakterisert ved at man, fortrinnsvis under alkaliske betin-

gelser, hydrolyserer en 2,3-dimethyldifenylamin-forbindelse med den generelle for-mel: i hvilken R betegner en gruppe som lar seg hydrolysere til en carboxygruppe, hvorpå man, om ønsket, overfører et dannet salt til den fri syre eller den fri syre til et salt.