NO133708B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO133708B
NO133708B NO1615/71A NO161571A NO133708B NO 133708 B NO133708 B NO 133708B NO 1615/71 A NO1615/71 A NO 1615/71A NO 161571 A NO161571 A NO 161571A NO 133708 B NO133708 B NO 133708B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
trifluoromethylphenyl
group
general formula
residues
Prior art date
Application number
NO1615/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO133708C (no
Inventor
K Schromm
E-O Renth
A Mentrup
R Reichl
Original Assignee
Boehringer Sohn C H Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn C H Chem Fab filed Critical Boehringer Sohn C H Chem Fab
Publication of NO133708B publication Critical patent/NO133708B/no
Publication of NO133708C publication Critical patent/NO133708C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel I
hvor Cl betyr et kloratom i 4- eller 6-stilling, R^, R2 og R betyr hydrogen eller metyl, og R^ betyr hydrogen, en lavere alkylrest, en benzyl- eller en teofyllin-(7)-etyl-gruppe, eller en av restene -cnH2n_R5 ^vor n = 1 eller 2, og R^ betyr en karboksyl-, alkoksykarbonyl- eller nitrilgruppe) , ~cm~H2m-R6 e^-ler -C H_ _(CrH )-R_ (hvor m er 2, 3 eller 5, og R, betyr halogen m 2m-l 6 5 6 6 eller en hydroksylgruppe) , _cn~II2n-C0~R (hvor n = 1 eller 2, og R betyr en lavere alkyl- eller en fenylgruppe) eller -CO-R-, (hvor R? betyr en lavere alkoksy- eller alkyltiogruppe eller en alkylrest, som kan være substituert med et halogenatom eller en benzylamino- eller aminogruppe), og deres salter med fysiologisk forlikelige syreanioner. For fremstilling av de nye forbindelser anvendes følgende metoder: a) Et keton med den generelle formel II hvor restene Cl, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en forbindelse med den generelle formel III
hvor RQ betyr hydrogen, en hydroksyl-, amino-, lavere alkyl-, benzyl-, teofyllin-(7)-etyl-gruppe eller en av restene C H0 -R
(hvor n er 1 eller 2, og R betyr en karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppe), oy -CmH2m-Rl0 eller C^^ - (CgH^ -R^ (hvor m er 2, 3 eller 4, og R^Q betyr en hydroksylgruppe, og de derved dannede mellomprodukter med formel IV
hvor Cl, Rj, R2 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt efter forutgående isolering, reduseres, eller kondensasjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel,
b) et nitroolefin med den generelle formel V
hvor R^ betyr hydrogen eller en metylgruppe, reduseres med kom-plekse metallhydrider, f.eks. litiumalanat, hvorved det primære aminoalkan (formel I, R4=H) dannes,
c) en forbindelse med den generelle formel VI
hvor restene Cl, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og
Y betyr resten av en reaktiv ester, f.eks. et halogenatom eller en alkyl- eller aryl-sulfonsyrerest, omsettes på kjent måte med et amin med den generelle formel VII
hvor R' har den for Rg angitte betydning med unntagelse av hydroksyl og amino. d) en forbindelse med den generelle formel VIII hvor Cl, R^, R2°9 R3 har de ovenfor angitte betydninger, og A betyr ftalimido- eller succinimidogruppe, en isocyansyrerest eller gruppen
(hvor R' har den ovenfor angitte be-
tydning og Sk betyr hydrolytisk eller hydrogenolytisk, lett avspaltbare rester, f.eks. acyl eller benzyl), overføres til det ønskede amin ved hydrolyse eller hydrogenolyse. Hydrolytisk avspaltbare rester kan f.eks. være acylgrupper, særlig en formyl-eller acetylgruppe. Som hydrogenolytisk, lett avspaltbar rest kan f.eks. anvendes en benzylgruppe.
I de ved fremgangsmåten fremstilte primære aminer (formel I, R^ = H) kan man eventuelt innføre rester som har de andre betydninger angitt for R^ bortsett fra hydrogen, f.eks. ved alkylering eller acylering på kjent måte. Dessuten kan restene R^, når de inneholder funksjonelle grupper, overføres til hverandre på vanlig måte.
De fremstilte baser kan eventuelt overføres til fysiologisk, godtakbare syreaddisjonssalter. Egnete syrer er f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, askorbinsyre eller 8-klor-teofyllin.
Utgangs forbindelsene kan fremstilles ved de følgende i
og for seg kjente metoder, eventuelt på analog måte:
Ved kondensasjon av et substituert benzaldehyd (X) eller acetofenon med nitroetan får man et nitroolefin med formel V, hvorfra det ved reduksjon med jern/saltsyre dannes et keton med formel II. Sistnevnte kan ved reduksjon eller Grignardreaksjon overføres til en sekundær eller tertiær alkohol (XI), og fra den sekundære alkohol får man på kjent måte forbindelsene med formel
VI.
Reaksjonene fremgår av følgende skjema.
Fra ketonene med den generelle formel II får man. med aminer med den generelle formel VII i nærvær av.maursyre, formid-ater eller eventuelt med formamidene av nevnte aminer først form-ylderivatene (VIII a, hvor "Acyl" betyr en formylgruppe og hydrogen) av de nye forbindelser med formel I, som kan forsepes ved fremgangsmåte d).
Alkoholene med formel XI eller de tilsvarende alken-derivater kan omsettes med nitriler eller hydrogencyanid i.svovelsyre for å danne N-acylderivatene med formel VIII a, som like-ledes kan overføres til de nye aminer med formel I ved fremgangsmåte d) .
Karboksylsyrene (XII) får man f.eks. ved omsetning av trifluormetyl-klor-benzylklorid med metylmalonsyreester og deretter partiell dekarboksylering. Ved karboksylsyre-avbygnings-reaksjoner dannes derav på kjent måte, f.eks. ifølge Hoffmann over syreamidene, ifølge Curtius eller Schmidt over syreazidene eller ifølge Lossen over hydroksamsyrene, isocyansyreestere med formel VIII b, som for det meste straks overføres til de primære aminer under reaksjonsbetingelsene ved hydrolyse ifølge fremgangsmåte d). Isocyansyreestrene (VIII b) lar seg ofte ikke iso-lere i det hele tatt under de anvendte reaksjonsbetingelser.
De nye forbindelser med formel I er stoffer som virker appetittreduserende og som i motsetning til de kjente appetittreduserende midler bare forårsaker en meget liten sentralstimulering og oppviser en særlig lav toksisitet. En særlig god virkning oppviser forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr hydrogen, en alkoksykarbonylgruppe eller en alkylgruppe, som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en alkoksykarbonyl-eller aminokarbonylrest. Særlig godt virker slike forbindelser med formel I hvor R. er hydrogen, en alkylgruppe med 1 eller 2 C-atomer eller en /3-hydroksyetylgruppe, og restene R1, R^ og R^ betyr hydrogen. De sistnevnte forbindelser oppviser den beste virkning med minimal sentralstimulering og toksisitet, når klor-atomet står i 4-stilling. For anvendelse av de nye forbindelser er enkeltdosen ca. 1 til 50 mg, fortrinnsvis 2,5 til 10 mg.
I den følgende tabell er gjengitt resultatene av sam-menlignings forsøk hvor de særlig gode egenskaper ved de nye forbindelser^ fremstilt ifølge oppfinnelsen er illustrert, sammen-lignet med kjente forbindelser. I tabellen representerer ED^q den hemning av foropptaket som ble funnet etter subkutan administrering på rotter, og den dødelige dose (LD^q) ble funnet på samme måte. Sentralstimuleringen (ZD5q) ble bestemt etter subkutan administrering på mus. Alle doser er uttrykt i milligram pr. kilo.
Som det vil sees av sammenligningsforsøkene, mangler
hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen den uønskede sen-tralstimulerende virkning, og for noen forbindelser viser den ned-satte motilitet at det til og med er oppnådd en motsatt virkning. ED5_ o verdiene for hemningen.av forinntaket er omtrentliq 3 av samme størrelsesorden, mens det av den terapeutiske indeks LD5Q fremgår at de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er bedre enn de kjente forbindelser.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1 (Fremgangsmåte a)
1- ( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 2- hydroksyetylamino)- propan
Ved 5 timers omrøring av en blanding av o-klorbenzotri-fluorid, konsentrert svovelsyre og symmetrisk diklordimetyleter ved 55°C får man 4-klor-3-trifluormetylbenzylklorid (k.p.15: 100-103°C), hvorfra det med urotropin i kloroform og påfølgende behandling med saltsyre dannes 4-klor-3-trifluormetylbenzalde-hyd (k.p.^^:100°C). Ved kondensasjon med nitroetan i nærvær av piperidinbenzoat i toluen får man 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl 2- nitropropan (k.p.g ^:120-130°C), som ved hjelp av jern og saltsyre overføres til 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon (k.p.15:135-138°C). 10 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon og 2,6 g etanolamin hydrogeneres i 100 ml metanol i nærvær av 1 g Pt02 ved 60°C og 5 atmosfærer. Deretter befris reaksjonsblandingen for katalysator og oppløsningsmiddel, tilsettes fortynnet ammoniakk, ekstraheres med eter, inndampes og destilleres fraksjonert. Det dannede 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-hydroksyetyl-amino ) -propan (k.p.Q 2:140-145°C) i etylacetat med eterisk saltsyre og eter til hydrokloridet (sm.p.:118-120°C).
Eksempel la
Analogt med eksempel 1 fremstilles en l-(6-klor-3-tri-fluormetylfenyl)-2-metylaminopropan fra 1-(6-klor-3-trifluor-metylfenyl)-2-propanon og metylamin. Smeltepunkt 146 - 148°C
(hydroklorid).
Eksempel lb
Analogt med eksempel 1 fremstilles l-(4-klor-3-tri-fluormetylfenyl)-2-metylaminopropan fra l-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl-2-propanon og metylamin. Smeltepunkt 195 - 198DC (hydroklorid)
Eksempel lc
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1-(4-klor-3-tri-f luormetylf enyl) -2-benzylaminopropan fra l-(4-klor-3-trifluormetyl-feny])-2-propanon og benzylamin. Smeltepunkt 158 - 162°C (hydroklorid)
Eksempel ld
Analogt med eksempel 1 fremstilles 1-(4-klor—3-tri-fluormetylfenyl)-2-etylaminopropan fra l-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-propanon og etylamin. Smeltepunkt 199 - 200°C (hydroklorid).
Eksempel le
Analogt med eksempel 1 fremstilles l-(4-klor-3-tri-f luormetylf enyl) -2-.( 2-hydroksy-2-f enyletylamino) -propan fra 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon og 2-hydroksy-2-fenyl— etylamin. Smeltepunkt 165 - 167°C (hydroklorid).
Eksempel lf
Analogt med eksempel 1 fremstilles l-(4-klor-3-trifluor-metylfenyl)-2-[2-(7-teofyllinyl)-etylamino]-propan fra l-(4-klor-3-trifluormetylfemyl)-2-propanon og 6-(2-aminoe^yl)-teofyllin. Smeltepunkt 244 - 248°C (hydroklorid).
Eksempel 2 (Fremgangsmåte a)
N-( 4- klor- 3- trifluormetyl- g- metyl- fenetyl)- glycinetylester
En blanding av 10 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon, 6,3 5 g glycinetylester-hydroklorid, 2,45 g natrium-metylat og 100 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 1 g Pt02 ved 60°C og 5 atmosfærer. Etter avsugning av katalysatoren og av-destillering av metanolen tilsettes kaliumkarbonatoppløsning, blandingen ekstraheres med eter, inndampes og destilleres fraksjonert. Den dannede N-(4-klor-3-trifluormetyl-a-metylfenetyl)-glycinetylester, som koker ved 13o°C ved 0,25 torr, overføres til hydrokloridet (sm.p. :165-167°C). med eterisk saltsyre.
Eksempel 2a
Analogt med eksempel 2 fremstilles l-(4-klor-3-trifluormetyl-a-metylfenetyl)-glycin fra l-(4~klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon og glycin. Smeltepunkt 208 - 210°C(hydroklorid) Eksempel 3 (Fremgangsmåte a)
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- aminopropan
Fra det i eksempel 1 beskrevne 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl)-2-propanon fremstilles i pyridin med hydroksylamin 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon-oksim (sm.p.: 94-96°C). 7,5 g av denne forbindelse hydrogeneres i 50 ml metanol med Raney-nikkel som katalysator under normalbetingelser, befris for katalysator og oppløsningsmiddel og destilleres fraksjonert. Det dannede 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-amino-propan (k.p.:^,.: 120-124°c) gir i acetonitril med eterisk saltsyre hydrokloridet (sm.p.:196-198°C).
på analog måte med eksempelene på fremgangsmåte a fremstilles : 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(3-hydroksypropyl-amino)-propan-hydroklorid (Sm 421), sm.p.:141-143°C.
Eksempel 4 (Fremgangsmåte b)
. 1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- aminopropan
Til 16 g litiumalanat i 400 ml eter settes dråpevis ved 25°C en oppløsning i 100 ml eter av 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-nitropropan, hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 1, og blandingen kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter helles blandingen i isvann, eterfasen tørres, inndampes og destilleres fraksjonert. Fra det dannede 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-aminopropan (k.p. : 124°C ) fremstilles i acetonitril med eterisk saltsyre hydrokloridet som smelter ved 196-198 C, etter omkrystallisering i litt acetonitril.
på tilsvarende måte fremstilles: 1-(6-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-aminopropan-hydroklorid, sm.p.:226-230°C.
Eksempel 5 (Fremgangsmåte c)
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- benzylaminopropan Det i eksempel 1 beskrevne 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-propanon reduseres med natriumboranat til den tilsvarende 2-propanol (k.p.^2:134°C) og overføres med- metansulfonsyre-klorid til 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanolmetansul-fonat (sm.p.:70°C). 15 g av denne forbindelse, 5,5 g benzylamin og 7 g I^CO-j kokes i 50 ml xylen i 8 timer under tilbakeløps-kjøling, bunnfallet avsuges deretter, og xylen avdestilleres. Residuet oppløses i acetonitril, og 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-benzylaminopropan-metansulfonat (sm.p.:158-162°C) ut-krystalliseres.
Eksempel 5a
Analogt med eksempel 5 får man 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl) -2-hydroksyetylaminopropan fra 1-(4-klor-3-trifluor-metylfenyl)-2-propylklorid og 2-hydroksyetylamin. Smelte-
punkt 118 - 120°C (hydroklorid).
Eksempel 5b
Analogt med eksempel 5 får man 1-(4-klor-3-trifluor-metylfenyl)-2-etylaminopropan fra l-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-propyltosylat og etylamin. Smeltepunkt 199 - 200°c (hydroklorid).
Eksempel 5c
Analogt med eksempel 5 får man N-(4-klor-3-trifluormetyl-a-metyl-fenetyl)-glycin fra 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propylbromid og glycinetylester. Smeltepunkt 165 - 7 oC (hydroklorid).
Eksempel 5d
Analogt med eksempel 5 får man N-(4-klor-3-trifluormetyl-a-metyl-fenetyl)-glycin fra 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propylbromid og glycin. Smeltepunkt 208 - 10°C (hydroklorid; spaltning).
Eksempel 6 (Fremgangsmåte d)
1-( 6- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- metylaminopropan
10 g 1-(6-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon, som fremstilles på tilsvarende måte som det i eksempel 1 angitte 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-propanon, 8,5 g metylformamid og 2 ml maursyre kokes i 2 timer under tilbakeløpskjøling, der-
etter tilsettes ytterligere 2 ml maursyre, og oppvarming fort-
settes i 3 timer. Deretter helles blandingen på is, ekstraheres med eter og inndampes. Residuet består av det urensede N-formyl-1-(6-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-metylaminopropan. For hydro-
lyse kokes dette i 100 ml 20%-ig saltsyre i 7 timer under til-bakeløpskjøling, blandingen inndampes, residuet oppløses i vann, ekstraheres med eter, den vandige fase gjøres alkalisk med natron-
lut og utetres. Etter avdamping av eteren oppløses residuet i acetonitril, og med eterisk saltsyre og eter utfelles l-(6-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-metylaminopropan-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra acetonitril smelter ved 146-148°C.
På analog måte fremstilles:
Eksempel 7 (Fremgangsmåte d)
1-( 4, klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- amino- 2- metyl- propan
Fra det i eksempel 1 beskrevne 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl)-2-propanon fremstilles med metylmagnesiumjodid l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-metyl-2-propanol (k.p.^^:132°C).Til en avkjølt blanding av 5,6 g natriumcyanid i 11,2 ml iseddik settes dråpevis under 20°C en oppløsning av 21,5 ml konsentrert svovelsyre og 11,2 ml iseddik. Deretter tilsettes 24 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-metyl-2-propanol, og blandingen etter-røres i 1 time ved 70°C. Den helles deretter i isvann, nøytraliseres med konsentrert natronlut og utetres. Etter inn-xlamping foretas destillert fraksjon. 10 g 4-klor-3-trifluormetyl-jx,a-dimetylfenetylformamid (k.p.Q6:160-164°C) kokes i 6 timer med 100 ml 20%-ig saltsyre. Deretter avkjøles, og 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-amino-2-metyl-propan-hydroklorid avsuges, ettervaskes med eter og omkrystalliseres fra acetonitril (sm.p.: 226-228°C).
på analog måte fremstilles: 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-amino-l,1,2-trimetylpropan-hydroklorid, sm.p.: 205°C (spaltning).
Eksempel 8 (Fremgangsmåte e)
4- klor- 3- trifluormetyl- g- metylfenetyl- karbamidsyreetylester
Til en blanding av 7 g av det i eksempel 4 beskrevne 1- (4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-aminopropan, 4 g natriumkarbon-at og 50 ml acetonitril settes dråpevis 3,3 g klormaursyreetyl-ester, og blandingen oppvarmes i 15 minutter til 40°C. Deretter omrøres i 12 timer, blandingen avsuges og inndampes. Den gjenværende olje oppløses i eter, ristes med fortynnet saltsyre, og eterfasen inndampes. Etter fraksjonert destillasjon får man 4-klor-3-trifluormetyl-a-metylfenetylkarbamidsyreetylester (k.p.Q 35# som krystalliserer fra petroleter (sm.p.:56-58°C).
Eksempel 8a
Analogt med eksempel 8 får man 4-klor-3-trifluormetyl-fenetyl-karbamidisyreetyl-tioester fra l-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-aminopropan og klormaursyremetyltioester. Smeltepunkt 67°C (base) .
Eksempel 9
2- ( 4- klor- 3- trifluormetyl- a- metylfenetylamino)- acetonitril
Til 13,7 g av en 38%-ig, vandig natriumhydrogensulfit-oppløsning settes 5 g av en 30%-ig formalinoppløsning, og_ etter-røring foretas i 10 minutter. Deretter tilsettes dråpevis 12 g av det i eksempel 4 beskrevne 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-aminopropan, hvorved temperaturen stiger til 60°C. Etter dråpevis tilsetning av en oppløsning av 3,75 g kaliumcyanid i7,5 ml vann, etter-røres i 1 time, deretter tilsettes vann, og blandingen utetres. Eterfasen tørres og inndampes, og den gjenværende olje destilleres fraksjonert. 2-(4-klor-3-trifluormetyl-a-metyl-fenetylamino)-acetonitril som destillerer over ved 0,02 torr ved 130-150°C, oppløses i litt etylacetat, surgjøres med metansulfonsyre, og metansulfonatet som utkrystalliserer etter etertilset-ning, omkrystalliseres fra alkohol (sm.p.:181°C, spaltning).
Eksempel 10 (Fremgangsmåte d)
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- aminopropan
Ved koking av det i eksempel 1 fremstilte 4-klor-3-trifluormetylbenzylklorid med natriumetylat og monometylmalon-syredietylester i absolutt metanol får man 4-klor-3-trifluormetyl-benzyl-metylmalonsyredietylester( k.p. O , ^OnD:118-120°C), som ved hjelp av kaliumhydroksyd i metanol/vann (2 : 1) forsepes til 4-klor-3-trifluorrnetylbenzylmetylraalonsyre. Ved oppvarming til 250°C dannes 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-isosmørsyre, som ved hjelp av tionylklorid overføres til 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl)-isobutyryklorid (k.p.Q Q^:90-92OC).
Til 48,5 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-isobutyry-klorid i 250 ml dioksan settes dråpevis 35 ml konsentrert ammoniakk under omrøring, etter 10 minutter helles blandingen i isvann og surgjøres med fortynnet saltsyre. 16 g av det utkrystal-liserte 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-isosmørsyreamid (sm.p.: 86-88°C) settes til en blanding av fortynnet natronlut (14,5 g etznatron i 120 ml vann) og 3,7 ml brom ved 0°C, deretter omrøres i 1 1/2 time ved 20-25°C og 4 1/2 time ved 60°C. Ved utrysting med eter og surgjøring med eterisk saltsyre får- man l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-aminopropan-hydroklorid, som smelter ved 195-197°C.
Eksempel 11
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 3- klorpropylamino)- propan
3 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(3-hydroksypro-pylamino)-propan-hydroklorid fremstilt analogt med eksempel 3, kokes i 50 ml acetonitril med 1 ml tionylklorid i 30 minutter under tilbakeløpskjøling, reaksjonsblandingen inndampes, og residuet oppslemmes i eter. Det krystallinske 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl ) -2- (3-klorpropylamino ) -propan-hydroklorid avsuges og smelter etter omkrystallisering fra vann. ved 15o^.l52°C
På tilsvarende måte får man fra 1-(4-klor-3-trifluor-metylf enyl)-2-(2-hydroksyetylamino)-pr opan med tionylklorid 1-(4-klor-3-trifluor-metylfenyl)-2-(2-kloretylamino)-propan-hydroklorid, som smelter ved 154-156°C.
Eksempel 12a
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2 -( 2- kloracetyl- aminopropan)
Man lar en blanding av 62,8 g (0,2 mol) l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-aminopropan, fremstilt ved en av frem-gangsmåtene a), b), c) eller d) og 10,2 ml 2-kloracetylklorid i 250 ml acetonitril reagere i 1 time ved romtemperatur. Der-efter frafiltreres utfelt salt, filtratet inndampes, og tittel-forbindelsen utfelles med petroleter. Smeltepunkt: 59 - 63°C (base).
Eksempel 12b
1- ( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2 -( 2- benzyl- aminoacetylamino)-propan
12,6 g l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-kloracetyl-amino)-propan kokes i 100 ml acetonitril med 9,4 g benzylamin
i 2 timer under tilbakeløpskjøling, og etter fjernelse av benzylamin -hydrokloridet og oppløsningsmidlet i iseddik vaskes med vann, og med eterisk saltsyre utfelles 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl) -2-(2-benzylaminoacetylamino)-propan-hydroklorid, som efter omkrystallisering fra vann smelter ved 161 - 164°c.
Eksempel 13
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 2- amino- acetylamino- propan
Ved omsetning av 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-kloracetylamino)-propan i dimetylformamid med ftalimid-
kalium ved 100°C får man 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-ftalimidoacetylamino)-propan. 16 g av denne forbindelse tilbake-løpsbehandles i 250 ml etanol med 3,8 g hydrazinhydrat i 1 time, surgjøres deretter med iseddik, avkjøles, avsuges og inndampes. Residuet oppløses i vann, avsuges over aktivt kull, gjøres alkalisk med ammoniakk, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet oppløses i acetonitril og surgjøres med metansulfonsyre. 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-amino-acetylamino)-propanmetansulfonat utkrystalliserer. Det smelter etter omkrystalliserinq fra alkohol ved 193-196°C.
Eksempel 13a
På analog måte får man l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2- aminopropan fra 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(ftalimido)-propan. Smeltepunkt 168 - 169°C (hydroklorid).
Eksempel 14
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 2- hydroksy- 2- fenyletylamino)-propan
Den fra 7 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(fenacyl-amino)-propanhydroklorid fremstilte base reduseres i 50 ml etanol med 0,7 g natriumborhydrid ved romtemperatur, og etter fjernelse
av oppløsningsmidlet og spaltning av overskudd av natriumborhyd-
rid i eter, tilsettes den beregnete mengde eterisk saltsyre. 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl) -2-(2-hydroksy-2-fenylétylamino)-propan-hydroklorid utkrystalliserer. Det smelter ved 165-167°C etter omkrystallisering fra litt acetonitril.
Eksempel 15
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- [ 2-( 7- teofyllinyl)- etylamino]-Pr°Pan
En blanding av 15 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-amino-propan og 7,6 g 6-(2-kloretyl)-teofyllin oppvarmes til 190°C. Derved inntrer en eksoterm reaksjon. Deretter omrøres blandingen i 1 time ved 170°C, avkjøles, tilsettes etylacetat, avsuges og filtratet surgjøres med eterisk saltsyre. Det ut-krystalliserende 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-[2-(7-teo-fyllinyl)-etylamino]-propan-hydroklorid har etter omkrystallisering fra metanol et smeltepunkt på 244-248°C.
Eksempel 16
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2- acetonylamino)- propan
Til den kokende blanding av 6,45 g 1-(4-klor-3-tri-fluormetylfenyl)-2-aminopropan, 50 ml acetonitril og 2,93 g na-triumkarbonat settes dråpevis 2,53 ml kloraceton, og blandingen kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling. Etter avsugning og inn-damping oppløses residuet i etylacetat, og ved hjelp av eterisk saltsyre og eter utfelles 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(acetonylamino)-propan-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 191-194°C.
Eksempel 17
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 2- cyanoetylamino)- propan
En blanding av 5 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-amino—propan og 1,2 g akrylnitril omrøres i 5 timer ved 90°C, deretter avdestilleres uomsatt amin (k.p.^j. = 124°c), og fra det i etylacetat oppløste residum utfelles ved hjelp av eterisk saltsyre og eter 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-cyanoetyl-amino ) -propan-hydroklorid , som etter omkrystallisering-fra litt vann smelter ved 170-173°C.
Eksempel 18
1—( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( 2- hydroksyetylamino)- propan En blanding av 23,7 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-
2-amino-propan, 3,6 g etylenoksyd, 120 ml metanol og 1,2 5 ml vann ristes i trykkar i 48 timer ved romtemperatur. Etter av-destillering av oppløsningsmidlet destilleres residuet fraksjonert. Det erholdte 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-hydroksyetylamino)-propan (k.p.Q 2 = 140-145°C) overføres til hydrokloridet (sm.p.: 127-128°C) i etylacetat med eterisk saltsyre og eter.
Eksempel 19
1- ( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2-( fenacylamino)- propan
En blanding av 23,8 g 1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2- amino-propan, 9,3 g a-bromacetofenon og 100 ml acetonitril om-røres i 30 minutter og inndampes. Etter tilsetning av eter foretas avsugning, og filtratet inndampes. Fra residuet som er opp-løst i acetonitril, utfelles ved hjelp av eterisk saltsyre l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(fenacylamino)-propan-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metanol/vann smelter ved 210-213°C.
Eksempel 20
1-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 2 -( 2- hydroksyetylamino)- propan
1,6 g l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl) -2-(2-hydroksyetyl-benzylamino)-propanhydroklorid (smeltepunkt 122 - 124 c), fremstilt analogt med eksempel 5 fra 1-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-2-propanolmetansulfonat og benzylaminoetanol, hydrogeneres i 50 ml metanol med palladium/kull som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk. Efter avsugning og inndampning får man 0,9 g (72,5 % utbytte) l-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-2-(2-hydroksyetylamino)-propanhydroklorid, som efter omkrystallisering fra etylacetat/eter smelter ved 127 - 128°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor Cl betyr et kloratom i 4- eller 6-stilling, R^, R2 og R^ betyr hydrogen eller metyl, og R4 betyr hydrogen, en lavere alkylrest, en benzyl- eller en teofyllin-(7)-etyl-gruppe, eller en av restene -C H„ -R_ (hvor n = 1 eller 2, og Rr betyr en kar- n 2n 5 ^5 boksyl-, alkoksykarbonyl- eller nitrilgruppe) , -cm~H2m~R6 eHer -C H. ,(C_H_)-R (hvor m er 2, 3 eller 5, og Rr betyr halogen m 2m-l 6 5 6 b eller en hydroksylgruppe), -Cn-H2n~CO-R (hvor n = 1 eller 2, og R betyr en lavere alkyl- eller en fenylgruppe) eller -CO-R-, (hvor R7 betyr en lavere alkoksy- eller alkyltiogruppe eller en alkylrest, som kan være substituert med et halogenatom eller en benzylamino- eller aminogruppe), og deres salter med fysiologisk forlikelige syreanioner, karakterisert ved at a) et keton med den generelle formel II hvor restene Cl, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en forbindelse med den generelle formel III hvor R8_ betyr hydrogen, en hydroksyl-, amino-, lavere alkyl-, benzyl-, teofyllin-(7)-etyl-gruppe eller en av restene cnH2n-Ry' (hvor n er 1 eller 2, og betyr en karboksyl- eller alkoksykarbonylgruppe), og ^m<H>2m"<R>l0 eller C^^ C^)- R±Q (hvor m er 2, 3 eller 4, og R^Q betyr en hydroksylgruppe, og de derved dannede mellomprodukter med formel IV hvor Cl, R, ,; R„ og R_ har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt 1 • 2 o efter forutgående isolering, reduseres, eller kondensasjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller b) et nitroolefin med den generelle formel V hvor R^ betyr hydrogen eller en metylgruppe, reduseres med kom-plekse metallhydrider, f.eks. litiumalanat, hvorved det primære aminoalkan (formel I, R4=H) dannes, eller c) en forbindelse med den generelle formel VI hvor restene cl, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr resten av en reaktiv ester, f.eks. et halogenatom eller en alkyl- eller aryl-sulfonsyrerest, omsettes på kjent måte med et amin med den generelle formel VII hvor R' har de for Rg angitte betydninger med unntagelse av hydroksyl og amino, eller d) en forbindelse med den generelle formel VIII hvor Cl, R^, R~°9 R3 har de ovenfor angitte betydninger, og A betyr ftalimido- eller succinimidogruppe, en isocyansyrerest eller gruppen (hvor R' har de ovenfor angitte be tydninger og Sk betyr hydrolytisk eller hydrogenolytisk, lett avspaltbare rester, f.eks. acyl eller benzyl), overføres til det ønskede amin ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og i de fremstilte, primære aminer.(formel I, R^=H) innføres eventuelt de andre rester med de for R 4 angitte betyd ninger bortsett fra hydrogen, ved alkylering eller acylering på kjent måte, og/eller disse rester R^ kan, når de inneholder funksjonelle grupper, omdannes ved vanlige metoder til hverandre, og/eller de fremstilte baser kan overføres til fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-(3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-2-aminopropan, karakteri sert ved at det anvendes utgangsmateriale hvor Cl er i 4-stilling, og R^ R2, R3 og R^ respektive Rg respektive R' betyr hydrogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-2-(B-hydroksyetyl)-aminopropan karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor Cl er i 4-stilling og R^, R2 og F^ er hydrogen, og R4 respektive Rg respektive R" er B-hydroksyetyl eller omdannes dertil.
NO1615/71A 1970-05-02 1971-04-30 NO133708C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2021620A DE2021620C3 (de) 1970-05-02 1970-05-02 Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO133708B true NO133708B (no) 1976-03-08
NO133708C NO133708C (no) 1976-06-16

Family

ID=5770113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1615/71A NO133708C (no) 1970-05-02 1971-04-30

Country Status (22)

Country Link
JP (4) JPS5750773B1 (no)
AT (6) AT317175B (no)
BE (1) BE766654A (no)
BG (5) BG19131A3 (no)
CH (4) CH570968A5 (no)
CS (3) CS175428B2 (no)
DE (1) DE2021620C3 (no)
ES (4) ES390778A1 (no)
FI (1) FI53571C (no)
FR (1) FR2092123B1 (no)
GB (1) GB1354451A (no)
HU (1) HU162545B (no)
IE (1) IE35608B1 (no)
IL (1) IL36743A (no)
NL (1) NL169462C (no)
NO (1) NO133708C (no)
PL (3) PL91964B1 (no)
RO (5) RO62296A (no)
SE (1) SE374355B (no)
SU (1) SU398031A3 (no)
YU (6) YU35571B (no)
ZA (1) ZA712788B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2239012A1 (de) * 1972-08-08 1974-02-21 Knoll Ag Basisch substituierte theophyllinabkoemmlinge
JPS6016016U (ja) * 1983-07-12 1985-02-02 本田技研工業株式会社 位置決め用クリツプ
NZ210420A (en) * 1983-12-06 1988-04-29 Merrell Dow Pharma D-amino acid oxidase substrates and pharmaceutical compositions
JPS6314015U (no) * 1986-07-11 1988-01-29
JPS63136497A (ja) * 1986-11-28 1988-06-08 Hitachi Medical Corp Ｘ線装置
JPH0378128U (no) * 1989-11-30 1991-08-07

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2029385A1 (no) * 1969-01-27 1970-10-23 Science Union & Cie

Also Published As

Publication number Publication date
JPS589090B2 (ja) 1983-02-18
GB1354451A (en) 1974-06-05
SU440824A3 (no) 1974-08-25
ES402637A1 (es) 1975-12-16
AT317174B (de) 1974-08-12
DE2021620B2 (de) 1979-06-13
SU439963A3 (ru) 1974-08-15
YU36285B (en) 1982-06-18
YU249878A (en) 1981-08-31
NL7105946A (no) 1971-11-04
CH579023A5 (no) 1976-08-31
CS175428B2 (no) 1977-05-31
DE2021620A1 (de) 1971-11-18
JPS5751822B2 (no) 1982-11-04
DE2021620C3 (de) 1980-02-07
FR2092123A1 (no) 1972-01-21
ES390778A1 (es) 1973-06-01
YU108071A (en) 1980-10-31
ES402636A1 (es) 1976-01-01
JPS5655351A (en) 1981-05-15
AT317175B (de) 1974-08-12
CH561169A5 (no) 1975-04-30
SU440825A3 (no) 1974-08-25
YU35571B (en) 1981-04-30
YU36482B (en) 1984-02-29
JPS5750773B1 (no) 1982-10-28
IE35608B1 (en) 1976-03-31
JPS5655352A (en) 1981-05-15
BG19131A3 (no) 1975-04-30
PL85189B1 (no) 1976-04-30
RO62296A (fr) 1978-01-15
BG21017A3 (no) 1976-01-20
PL91964B1 (no) 1977-03-31
NL169462C (nl) 1982-07-16
RO57821A (no) 1975-06-15
FR2092123B1 (no) 1974-08-30
RO57814A (no) 1975-06-15
NL169462B (nl) 1982-02-16
YU159080A (en) 1983-04-27
ES402638A1 (es) 1975-11-01
IL36743A0 (en) 1971-06-23
SE374355B (no) 1975-03-03
PL90714B1 (no) 1977-01-31
YU43381A (en) 1982-06-30
BG21016A3 (no) 1976-01-20
ZA712788B (en) 1973-01-31
YU37114B (en) 1984-08-31
RO57681A (no) 1975-02-15
RO62418A (fr) 1978-03-15
JPS5655350A (en) 1981-05-15
IE35608L (en) 1971-11-02
CS194665B2 (en) 1979-12-31
AT317172B (de) 1974-08-12
SU398031A3 (no) 1973-09-17
BE766654A (fr) 1971-11-03
CH570968A5 (no) 1975-12-31
HU162545B (no) 1973-03-28
YU36286B (en) 1982-06-18
FI53571C (fi) 1978-06-12
BG18601A3 (no) 1975-02-25
AT317171B (de) 1974-08-12
JPS5725535B2 (no) 1982-05-29
BG19589A3 (no) 1975-06-25
AT317176B (de) 1974-08-12
CH579022A5 (no) 1976-08-31
YU249978A (en) 1981-08-31
YU250078A (en) 1982-02-25
AT317173B (de) 1974-08-12
IL36743A (en) 1974-12-31
FI53571B (no) 1978-02-28
NO133708C (no) 1976-06-16
CS170545B2 (no) 1976-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60333B2 (bg) Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие
JPH03503163A (ja) 新規アミン、その使用及び製法
JPH04261174A (ja) ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法
NO763724L (no)
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
PL113879B1 (en) Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes
NZ204884A (en) Aryl-substituted aminomethyl benzene derivatives and pharmaceutical compositions
PL139375B1 (en) Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
HU179245B (en) Process for preparing 1-aryloxy-3-nitrato-alkylamino-2-propanol derivatives
US4077999A (en) Novel oxime ethers
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
FI63931C (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckshoejande 1-(3-substituerad-fenyl)-2-aminopropan
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
NO133708B (no)
HU182884B (en) Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
DK149043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
NO154391B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-naftalen-derivater.
US3906110A (en) Antihypertensive {60 -(1-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzyl alcohols
SU398031A1 (no)
NO115028B (no)
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel