NO131421B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO131421B
NO131421B NO3195/71A NO319571A NO131421B NO 131421 B NO131421 B NO 131421B NO 3195/71 A NO3195/71 A NO 3195/71A NO 319571 A NO319571 A NO 319571A NO 131421 B NO131421 B NO 131421B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
chloro
dihydro
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO3195/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO131421C (no
Inventor
M Akatsu
Y Kume
T Hirohashi
K Ishizumi
M Yamamoto
Y Maruyama
K Mori
T Izumi
S Inaba
H Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP7654470A external-priority patent/JPS4843358B1/ja
Priority claimed from JP45076545A external-priority patent/JPS4843359B1/ja
Priority claimed from JP7732370A external-priority patent/JPS4831120B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of NO131421B publication Critical patent/NO131421B/no
Publication of NO131421C publication Critical patent/NO131421C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåter til fremstilling av
terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater
med formelen:
hvor R2 er fenyl eller o-fluorfenyl, R^ er tetrahydropyranyloksy, tetrahydrofuranyloksy, fenoksy, benzyloksy eller lavere alkoksy lavere alkoksy, m er 0 eller 1 og n er 1-4, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Benzodiazepinderivatene med formel I eller deres syreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper og har spesielt fordelaktige beroligende, sedative, muskelavslappende, og heksobarbitalt potenserende aktivitet.
En fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av benzodiazepiner med formel (I) består i å omsette 1-usubstituert benzodiazepiner med formel
hvor og m har betydning som tidligere angitt, med en reaktiv ester av en forbindelse med formel
hvor R^ og n har den ovenfor angitte betydning. Eksempler på
reaktive estere er hydrogenhalogensyreestere som klorider, bromider og jodider og sulfonsyreestere som metansulfonat, p-toluensulfonat, S-naftalensulfonat og triklormetansulfonat. Reaksjonen kan gjennom-føres ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en reaktiv ester av en forbindelse med formel (III) i nærvær av et alkalisk reagens eller ved å føre forbindelsen med formel (II) i kontakt med en base under dannelse av et metallsalt og føre det resulterende metallsalt i kontakt med en reaktiv ester av en forbindelse med formel (III). Eksempler på slike alkaliske reagenser er alkali-metallhydrider som natriumhydrid eller litiumhydrid, alkalimetall-hydroksyder som kaliumhydroksyd, alkalimetallamider som natrium-amid, kaliumamid eller litiumamid, alkylalkali som butyllitium, fenylalkali som fenyllitium, alkalimetallalkoholater som natrium-metylat, natriumet^låt, kalium-t-butoksyd og lignende. Reaksjonen kan generelt utføres i organisk oppløsningsmiddel eller - blanding.
Egnede oppløsningsmidler er benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid, difenyleter, diglym, dimetylsulfoksyd, metyletyl-keton, N-metylpyrrolidon og lignende, og deres blandinger. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur som ligger mellom ca. romtemperatur og det anvendte oppløsningsmidlets kokepunkt.
En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av benzodiazepinderivater med formel (I) består i å behandle 2-aminometyl-indol-derivater med formel:
hvor R2j R^ og n har betydning som angitt ovenfor», eller deres syreaddisjonssalter, med et oksydasjonsmiddel. Eksempler på et slikt syreaddisjonssalt er hydroklorider, hydrobromider, sulfater eller fosfater. Oksydasjonsmidlet kan f.eks. være ozon, hydrogen-peroksyd, persyre (f.eks. permaursyre, pereddiksyre, m-klorperbenzo-syre og perbenzosyrer), kromsyre og kaliumpermanganat, men er ikke begrenet til de oppførte forbindelser. Generelt .foregår reaksjonen lett ved romtemperatur, men temperaturen kan være lavere eller høyere, f.eks. mellom ca. -20 og +100°C eller opptil oppløsnings-midlenes kokepunkt, fortrinnsvis mellom -10 og +60°C, etter behov for å kontrollere reaksjonen, og reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte oksydasjonsmidler. Det foretrukne oksydasjonsmiddel er kromsyre eller ozon. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel. Valget av.oppløsningsmiddel avhenger av oksydasjonsmidlet, og velges fortrinnsvis blant vann, aceton, karbontetraklorid, maursyre, eddiksyre og svovelsyre. Oksydasjonsmidlet brukes i støkiometrisk mengde eller mer.
Når oksydasjonen gjennomføres med kromsyre i nærvær av eddiksyre foretrekkes at kromsyren brukes i to til tre ganger den ekvimolare-mengde og reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved romtemperatur. Et 2-aminometylindolderivat oppløses eller suspenderes i oppløsningsmidlet og oksydasjonsmidlet settes til oppløsningen eller suspensjonen under omrøring. .Når oksydasjonen gjennomføres med ozon, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved romtemperatur eller lavere. Et 2-aminometylindolderivat oppløses eller suspenderes i et' oppløsningsmiddel slik som maursyre, eddiksyre og karbontetraklorid, og ozonisert oksygen bobles gjennom oppløsningen eller suspensjonen under omrøring.
En ytterligere fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av benzodiazepinderivater med nevnte formel (I) består i å omsette et benzofenonderivat med formel: hvor R^, R^ og n har samme betydning som ovenfor, med et 2,5~ dionderivat med formel:
hvor X er oksygen eller svovel.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding. Egnede oppløsnings-midler er f.eks. kloroform, karbontetraklorid, metylenklorid, etylenklorid, eter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, vann, metanol, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller en blanding av disse. Omsetningen utføres generelt i nærvær av en syre. Syren som anvendes ved fremgangsmåten omfatter saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, bortrifluorid og paratoluénsulfonsyre. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom ca. -25 og +120°C, helst mellom ca..0 og 30°C. Temperaturen over og under dette område kan også brukes men foretrekkes ikke i samme grad. I de fleste tilfelle kan reaksjonen gjennomføres ved romtemperatur eller lavere. Trykket er ikke avgjørende og prosessen kan utføres ved atmosfæretrykk, undertrykk eller overtrykk. Om ønsket kan den gjennomføres under inert atmosfære som f.eks. nitrogen og argon.
Selv om molforholdet mellom 2,5-dion-derivat og benzofenonderivat ikke er avgjørende, er det en fordel å bruke minst en støkiometrisk mengde av forbindelsen. I de fleste tilfeller er det gunstigere å benytte et overskudd av 2,5~dion-derivat.
Det ønskede benzodiazepinderivat kan skilles fra reaksjonsblandingen i rå form ved ekstraksjon, med eller uten forutgående nøytralisering, og ved inndampning til tørrhet. Produktet blir om ønsket renset ytterligere ved omkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel som etanol, isopropanol-, isopropyleter eller blanding av disse,på kjent måte.
Benzodiazepinderivater fremstilt i henhold til oven-stående fremgangsmåter kan også opparbeides i form av et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre som f.eks. en mineralsyre som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre som maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre eller eddiksyre.
Benzodiazepiner eller deres salter fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres parenteralt eller oralt i terapeutiske doseringsformer idet doseringen er justert til de individuelle behov, dvs. i flytende eller faste doseringsformer slik som f.eks. tabletter, drageér, kapsler, suspensjoner, oppløsninger og eliksirer.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved følgende eksempler.
Eksempel 1..
En oppløsning av 5 g 5-fenyl-7_klor-l,3_dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml N,N-dimetylformamid settes til en suspensjon av 1,3 g natriummetoksyd i 40 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen oppvarmes ved 50 til 60°C i 1 time. Etter at blandingen er avkjølt, tilsettes 4,36 g 2-fenoksyetylklorid i 20 ml tørr toluen ved under 10°C og blandingen omrøres ved 80 til 85°C i 5 timer. Reaksjonsbiandingen helles i vann og ekstraheres med kloroform. Xloroformekstraktene slåes sammen, vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres og omkrystalliseres fra iso-propanolkloroform og gir fargeløse prismer av 1-(3-fenoksyety1)-5-feny1-7-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. l65-l66°C.
Eksempel 2.
Med samme fremgangsmåten som i eksempel 1, men idet man erstatter 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-,2H-1, 4-benzodiazepin-2-on med 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, får man 1-(g-fenoksyetyl)-5-(o-fluorfeny1)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 131-132°C.
Eksempel 3<
På samme måte som beskrevet i eksempel 1, men idet man erstatter 2-fenoksyetylklorid med 2-benzyloksyetylklorid, får man 1- (8-bénzyloksyety1)-5-fenyl-7-klor-1,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2- on,' smp. 133-135°C.
På lignende måte får man følgende forbindelse: l-(g-benzyloksyetyl)~5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on, smp. 114-115,5°C.
Eksempel 4.
En oppløsning av 5 g 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml N,N-dimetylformamid tilsettes til..en suspensjon av 1,3 g natriummetoksyd i 40 ml N,N-dimetylformamid,
og blandingen oppvarmes ved 50-60°C i 1 time. Etter at blandingen er avkjølt, tilsettes 4,58 g 2-(2'-tetrahydropyranyloksy)-etyl-klorid i 20 ml tørr toluen ved under 10°C, og blandingen omrøres deretter ved 110-115°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Resten oppløses i kloroform, kromatograferes på silisium- '. dioksydgel og elueres med etylacetat-kloroform (1:1) som gir en sirup som krystalliseres. Omkrystallisasjon fra isopropanol-isopropyleter gir 1-/ g- (a'' - tetrahydropyranyloksy) -etyl7- 5~ f eny 1-7 - klor-1,3_dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som fargeløse prismer med smp. 126-127°C.
Eksempel 5.
På samme måte som beskrevet i eksempel 4, får man ved
å erstatte 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on forbindelsen med 1-/g-(a'-tetrahydropyranyloksy)-etyl7- 5~(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 102-104°C.
Eksempel 6.
En oppløsning av 5 g 5~fenyl-7_klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml N,N-dimetylformamid tilsettes til en suspensjon av 1,3 g natriummetoksyd i 40 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen oppvarmes ved 50-60°C i 1 time. 'Etter 'at blandingen er avkjølt, tilsettes 3,85 g 2-(2'-metoksyetoksy)-etylklorid i 20 ml tørr toluen ved under 10°C hvoretter blandingen omrøres ved 100-105°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Resten oppløses"
i benzen, kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd og elueres med benzen til 1-/3-(3'-metoksyetoksy)-etyl7-5~fenyl-7-klor-1,3~ dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som et fast stoff. Omkrystallisasjon fra . isopropanol-isppropyleter gir fargeløse prismerj smp. 93-94°C.
Eksempel 7-
Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 6 får man idet man erstatter 5~fenyl-7-klor-l,3"dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin- 2-on med 5~(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, forbindelsen l-/g-(3'-metoksyetoksy)-etyl/- 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
smp. 70-72°C.
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser: 1-/3-(8'-etoksyetoksy)-etyl/-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on , smp. 78-79°C
1-/3-(3'-etoksyetoksy)-etyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 76-77°C.
1- (8-fenoksyetyl)-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on 4-oksyd, smp. 238-239,5°C
1- (8-benzyloksyetyl)-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on 4-oksyd, smp. 155-156°C. l-/8-(8'-metoksyetoksy)-etyl7-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd, smp. 132-133°C.
1-(8-benzyloksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd, smp. 123-124°C.
1-/8-(a'-bétrahydropyranyloksy)-etyl7-5"(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3~ dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oksyd, smp. 145-146°C
Eksempel 8.
En oppløsning av 1 g kromsyreanhydrid i 1 ml vann tilsettes til en oppløsning av l g 1-(B-fenoksyetyl)-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol i 20 ml eddiksyre ved romtemperatur. Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles i isvann, nøytraliseres med vandig ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfri natriumsulfat og oppløsriingsmidlet inndampes. Resten krystalliseres og omkrystalliseres fra isopropanol-kloroform og gir 1-(g-fenoksyetyl)-5~feny1-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 165-166°C.
Eksempel 9.
Ozonisert oksygen bobles gjennom en omrørt oppløsning av
1 g l-/g-(B'-metoksyetoksy)-etyl7-2-aminometyl-3-fenyl-5-klor-indol i 20 ml eddiksyre ved 20-25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i isvann, nøytraliseres med vandig ammoniakk og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet inndampes. Resten oppløses i benzen, kromatograferes på nøytral aluminiumoksyd og elueres med benzen til et fast stoff. Omkrystallisasjon fra isopropanol-isopropyleter gir 1-/g-(3'-metoksyetoksy)-etyl/-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 93-94°C.
Eksempel 10.
Ozonisert oksygen bobles gjennom en omrørt oppløsning av
1 g 1-/6-(a'-tetrahydropyranyloksy)-etyl7-2-amino-metyl-3-fenyl-5-klorindol i 50 ml karbontetraklorid ved -5 til 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene slåes sammen, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres og omkrystalliseres fra isopropanol-isopropyleter og gir l-/g-(a'-tetrahydropyranyloksy)-etyl7-5-feny1-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 126-127°C.
På lignende måte som beskrevet i eksemplene 8-10, oppnås nedenstående benzodiazepinderivater: l-(8-fehoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 131_132°C.
1- (B_benzyloksyetyl)-5_feny1-7-klor-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2- on, smp. 133-135°C.
1-(3-benzyloksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 114-115,5°C.
1-/ 6" (et'-tetrahydropyranyloksy)-etyl7-5~ (o-f luorf enyl) - 7-klor-l, 3~ dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. ■102-104°C.
1-/ 8- (3'-metoksyetoksy)-etyl/-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-,on, smp. 70-72°C.
1-/6-(8'-etoksyetoksy)-etyl/-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 78-79°C.
1-/8- ( 8'-etoksyetoksy)-etyl7,-5-( o-f luorf enyl)-7-klor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 76-77°C.
Eksempel 11.
Til en oppløsning av 1 g 2-(8~fenoksyetyl)amino-5-klor-benzofenon i 30 ml tørr metylenklorid tilsettes 1,2 g oksazolid-2, 5~ dion. Til blandingen.tilsettes 10 ml eterisk saltsyre under is-avkjøling og blandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann, alkaliseres med vandig ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og oppløsningsmidlet inndampes. Resten krystalliseres og omkrystalliseres fra isopropanol-kloroform og gir 1-(B-fenoksyetyl)-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on, smp. 165-166°C.
På lignende måte får man nedenstående forbindelser: 1-(B-fenoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3"dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 131-132°C.
1- (8-benzyloksyetyl)-5-feny1-7-klor-l,3-dihydr-2H-1,4-benzodiazepin-2- on, smp. 133-135°C.
1-(8-benzyloksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 114-115,5°C.
1-/8-(8'-metoksyetoksy)-etyl7-5-feny1-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 93-94°C.
1-/8-(8'-metoksyetoksy)-etyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 70-72°C. 1-/8-(6'-etoksyetoksy)-etyl7-5-feny1-7-klor-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, smp. 78-79°C
1-/8-(6'-etoksyetoksy)-etyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-' 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 76-77°C.
Sammenligningsforsøk
1. Forsøksforbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse: Forbindelse A: 1-(g-benzyloksyetyl)-5-feny1-7-klor-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Forbindelse B: 1-(g-benzyloksyetyl)-5-(o-fluorfeny1)-7-klor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Forbindelse C: l-/g-(a 1-tetrahydropyranyloksy)-etyl7~5-fenyl-7-klor-l,3~dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin- 2-on
Forbindelse D: l-/g-(a'-tetrahydropyranyloksy)etyl7-5-(o<z>fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Forbindelse E: l-/g-(B'-metoksyetoksy)etyl7-5-feny1-7-klor-l ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Forbindelse F: 1-/g-(B'-metoksyetoksy)etyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on
Forbindelse G: 1-/g-(B'-etoksyetoksy)etyl7-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l,3-dihydro=2H-l,4-benzo-' diazepin-2-on
Kjente forsøksforbindelser:
Forbindelse H: 1-(B-etoksyetyl)-5-feny1-7-klor-1,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(norsk utlegnings skrift nr. 1.189.914)
Forbindelse I: 1-(g-acetoksyetyl)-5-(o-fluorfenyl)-7-klor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(norsk utlegningsskrift nr. 122.654)
Forbindelse J: 1-(g-benzoyloksyetyl)5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(norsk utlegningsskrift nr. 123.492)
2. Forsøksriietode:
Anti- pentylentetrazol- test
Dette forsøk ble benyttet som et meget følsomt mål for
den dampede virkning til 1,4-benzodiazepinene på sentralnervesystemet. Hindring av pentylentetrazol-indusert konvulsjon ble utført på grupper av 10 hann-albinomus som veide 20+2 g, i 7 doseringsnivåer ifølge metoden til E.A. Swinyard (E.A. Swinyard: J.Am. Pharm. Assoc.
(Sei..- Ed.), 38, 201 (1949)). 30 minutter etter oral administrasjon av forSøksforbindelsen ble 65 mg/kg pentylentetrazol administrert intravenøst til musene. EDn„-verdien ble beregnet idet man tok hensyn til hindring av både konvulsjon og død.
3 • Resultater:
De he'rved oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel:
    hvor R2 er fenyl eller o-fluorfenyl, R^ er tetrahydropyranyloksy, tetrahydrofuranyloksy, fenoksy, benzyloksy eller lavere alkoksy-lavere alkoksy, m er 0 eller 1, og n er 1-4, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et 1-usubstituert benzodiazepinderivat med formelen: hvor R2 og m har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en reaktiv ester'av en forbindelse med formelen: hvor R^ og n har den ovenfor angitte betydning, eller b) et 2-aminometylindolderivat med formelen: ' hvor R2, R^ og n har den ovenfor angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, behandles med et oksydasjonsmiddel, eller c) et benzofenonderivat med formelen: hvor R2, R|| og n har den ovenfor angitte betydning, behandles med et 2,5~dionderivat med formelen: hvor X er oksygen eller svovel, hvoretter, om ønsket, de således erholdte forbindelser omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
NO3195/71A 1970-08-31 1971-08-27 NO131421C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7654470A JPS4843358B1 (no) 1970-08-31 1970-08-31
JP45076545A JPS4843359B1 (no) 1970-08-31 1970-08-31
JP7732370A JPS4831120B1 (no) 1970-09-02 1970-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO131421B true NO131421B (no) 1975-02-17
NO131421C NO131421C (no) 1975-05-28

Family

ID=27302186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3195/71A NO131421C (no) 1970-08-31 1971-08-27

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3910889A (no)
BE (1) BE771937A (no)
CA (1) CA946388A (no)
CH (1) CH576453A5 (no)
DE (2) DE2166504B2 (no)
ES (3) ES394663A1 (no)
FI (1) FI52082C (no)
FR (1) FR2103628B1 (no)
GB (1) GB1359223A (no)
HU (1) HU164137B (no)
IL (1) IL37609A (no)
NL (1) NL7111904A (no)
NO (1) NO131421C (no)
PH (1) PH9404A (no)
SE (1) SE386443B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794536A (fr) * 1972-01-31 1973-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-benzodiazepines 1-substituees et leur preparation
MX2010002317A (es) * 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados de indol sustituidos y metodos para su utilizacion.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR135F (no) * 1964-08-13
US3391938A (en) * 1966-02-21 1968-07-09 David J. Lynch Printing material transfer device
US3558603A (en) * 1967-12-01 1971-01-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
BE787117A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Hoffmann La Roche Derives de benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
ES421518A1 (es) 1976-11-01
DE2141904B2 (de) 1976-07-01
FR2103628A1 (no) 1972-04-14
ES394663A1 (es) 1974-09-01
DE2166504B2 (de) 1980-01-17
IL37609A0 (en) 1971-11-29
CH576453A5 (no) 1976-06-15
PH9404A (en) 1975-11-03
CA946388A (en) 1974-04-30
IL37609A (en) 1975-10-15
FI52082B (no) 1977-02-28
DE2166504A1 (de) 1974-04-25
NO131421C (no) 1975-05-28
NL7111904A (no) 1972-03-02
ES421519A1 (es) 1976-11-01
DE2166866A1 (de) 1976-04-08
DE2166866B2 (de) 1977-01-13
DE2141904A1 (de) 1972-03-23
GB1359223A (en) 1974-07-10
FI52082C (fi) 1977-06-10
DE2166504C3 (no) 1980-09-18
US3910889A (en) 1975-10-07
FR2103628B1 (no) 1975-08-01
SE386443B (sv) 1976-08-09
HU164137B (no) 1973-12-28
BE771937A (fr) 1971-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84349B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening.
NO170155B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater
NO147914B (no) Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
US3483185A (en) N-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
NO131421B (no)
FI58129B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat
PL99271B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli
NO169067B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-karbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoler, og mellomprodukter
NO301115B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylenazoler
US4634710A (en) Tricyclic imidazole derivatives
US4464300A (en) Triazolo benzazepines
US4260772A (en) Intermediates for triazolobenzazepines
US4079053A (en) Benzodiazepine derivatives
NO131031B (no)
NO128328B (no)
US3886214A (en) Benzodiazepin-2-ones and processes for the preparation thereof
FI78290B (fi) 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter.
NO792319L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepiner
NO121545B (no)
SU330635A1 (no)
US4259503A (en) Triazole intermediates for triazolobenzazepines
NO821005L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner
NO132235B (no)
IL33961A (en) Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them