NO121545B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO121545B
NO121545B NO45068A NO45068A NO121545B NO 121545 B NO121545 B NO 121545B NO 45068 A NO45068 A NO 45068A NO 45068 A NO45068 A NO 45068A NO 121545 B NO121545 B NO 121545B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
mol
benzodiazepine
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
NO45068A
Other languages
English (en)
Inventor
R Fryer
L Sternbach
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to NO272870A priority Critical patent/NO123350B/no
Publication of NO121545B publication Critical patent/NO121545B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.
Oppfinnelsen vedrorer en ny kjemisk fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med muskelrelakserende, sedativ og antikonvulsiv virkning. Disse derivater innehar den generelle formel
hvor B betyr karbonyl eller metylen,
halogen, fortrinnsvis klor eller brom,
R2hydrogen eller lavere alkyl og
R^hydrogen eller halogen.
Uttrykket "halogen" vedrorer alle former, dvs. klor, brom, fluor og jod, unntagen hvor spesielt angis. Ved uttrykket"lavere alkyl" (enten alene eller i kombinasjon med andre radi-kaler) dreier det seg om rettkjedede eller forgrenede hydrokar-bongrupper med 1-7 karbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylgrupper er metyl, etyl, isopropyl, tert.butyl og lignende. Uttrykket "aryl", som det anvendes i det folgende, vedrorer fenylgrupper, substituerte fenylgrupper, f.eks. lavere alkyl-fenyl, som tolyl og lignende.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i at man behandler en forbindelse med den generelle formel hvor B, , R2og R^har foran angitte betydning og X betyr en arylsulfonyl-, lavere alkylsulfonyl-eller en lavere alkanoylgruppe,
med en base i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel.
I det franske patent nr. 1.405.699 beskrives fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor B betyr karbonyl, ved oksyda-sjon av tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydro-derivater. Denne fremgangsmåte er dog bare anvendelig på 1-usubstituerte forbindelser. Hvis en 1-alkyl-substituert forbindelse onskes, må denne alkylgruppe innfores etterpå. Ifolge oppfinnelsen kan også 1-substituerte forbindelser oppnås, hvorved utbyttet på disse forbindelser dessuten forbedres vesentlig.
Det amerikanske patent nr. 3.243.427 beskriver forbindelser med formel I, hvor B betyr metylen, såvel som metoder for disses fremstilling. En metode omfatter reduksjonen av et tilsvarende benzodiazepin-2-on, hvorved dog i stor grad også den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroforbindelse faller ut som ikke ytterligere anvendelig biprodukt. Foreliggende oppfinnelse sikrer nå en mulighet for viderebearbeidelse av disse biprodukter til de onskede forbindelser med formel I. Den ytterligere i dette patentskrift beskrevne omsetning av 2-aminobenzofenon med etylenimin og avsvovlingen av et tilsvarende 1,4-benzodiazepin-2-tion har likeledes ulemper, hvorved på den ene side anvendelsen av det meget giftige etylenimin, på den annen side den alltid samtidig med avsvovlingen med Raney-nikkel inntredende dehalo- genering av en halogensubstituent i 5-fenylringen er å anse som uonsket. Reaksjonen av et 2-halogenzofenon med etylendiamin har den ulempe at bare i 1-stilling usubstituerte forbindelser oppnås, hvorved, hvis 1-substituerte derivater er onsket, en etterfolgende alkylering må skje, hvorved utbyttet reduseres betrak-telig. Reaksjonen av et 2-amino-benzofenon med et p-acylamino-alkylhalogenid og etterfolgende hydrolyse av beskyttelsesgrup-pen har endelig den ulempe at alkyleringen av anilinnitrogen-atomet, for det tilfellet at 1-substituerte forbindelser er onsket, forloper med meget dårlige utbytter. Den etterfolgende alkylering reduserer, som allerede nevnt, utbyttet likeledes vesentlig.
Som sagt gjennomfores fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen i nærvær av en base og et inert organisk opplosningsmiddel. Kravene, som er stilt til basen, består utelukkende i at den bevirker omdannelsen av en forbindelse med formel II til den tilsvarende forbindelse med formel I. Eksempler på slike baser er lavere alkalialkylater, som natriummetoksyd, kaliumtertiærbutoksyd og lignende, alkalihydrider, som natriumhydrid; vandige alkali-hydroksyder, som vandig natriumhydroksyd og vandig kaliumhydroksyd og lignende kan også anvendes med fordel, når X er arylsulfonyl eller alkylsulfonyl. Et eller annet vanlig disponibelt inert organisk opplosningsmiddel kan anvendes ved omdannelsen av forbindelser med formel II til de tilsvarende forbindelser med formel I. Som eksempler skal nevnes: dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran og lignende. Temperatur og trykk er ingen kritiske faktorer ved denne omdannelse. Det ble dog fastslått at temperaturer mellom ca. 0° og ca. 80°, hensiktsmessig mellom ca. 25° og ca. 80° er fordelaktig, da de sikrer hoye utbytter av det onskede sluttprodukt.
Når man fra en forbindelse med formel II, hvor B betyr en karbonylgruppe, med én base fremstiller en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor B betyr en karbonylgruppe, så fastslås det at som mellomprodukt opptrer en forbindelse med formel
hvor ^, R2 og har foran angitte betydning.
Den kan med eller uten isolering fra reaksjonsmediet, hvor den oppnås, ved behandling med en base overfores til den tilsvarende forbindelse med formel I.
Fra det foranstående folger at man kan omsette en forbindelse med formel II, hvor B betyr en karbonylgruppe, med en base tilsvarende de foranstående angivelser i et inert organisk opplosningsmiddel og avbryter reaksjonen etter dannelse av en forbindelse med formel III. Denne forbindelse med formel III kan deretter omsettes med en base, fortrinnsvis i nærvær av et polart opplosningsmiddel, som vann, en lavere alkano1, f.eks. etanol eller lignende, idet denne base kan være identisk med den forst anvendte base eller forskjellig fra denne, hvorved man endelig oppnår en forbindelse med formel I, hvor B betyr en karbonylgruppe. På den annen side er det også mulig å omsette en forbindelse med formel II, hvor B er en karbonylgruppe, med en base inntil dannelse av forbindelsen med formel I, uten at man avbryter reaksjonen eller isolerer mellomproduktet med formel III. For disse variasjoner er det redegjort i eksemp-lene. Isolasjonen av en forbindelse med formel III oppnår man på enkel måte, når man anvender et vannfritt medium som reak-sjonsmedium.
Fremstillingen av forbindelser med formel II kan bevirkes ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor B, , R2og R^har foran angitte betydning,
med et arylsulfonylhalogenid, et lavere alkylsulfonylhalogenid eller et middel som innforer en lavere alkanoylgruppe. Eksempler på arylsulfonylhalogenider, som kan anvendes for dette formål, er tosylhalogenider, som p-toluensulfonylklorid og benzen-sulfonylklorid. Egnede lavere alkylsulfonylhalogenider er
f.eks. mesylhalogenider, som metansulfonylklorid. Egnede mid-ler som innforer lavere alkanoylgrupper er f.eks. eddiksyreanhydrid, acetylklorid og lignende. Hensiktsmessig anvender man for denne fremstilling av forbindelser med formel II arylsulfonylhalogenider og lavere alkylsulfonylhalogenider. Spesielt foretrukket er tosylklorid og mesylklorid.
Fremstillingen av forbindelser med formel II gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, som en alkanol, f.eks. etanol, metanol, en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin, et tertiært amin, som tertiær butylamin eller trietylamin og lignende.
Det er hensiktsmessig å sorge for en syreakseptor i reaksjons-miljo til å oppta den dannede saltsyre, som danner seg ved anvendelsen av et halogenid som reagens. Egnede syreakseptorer er tertiære aminer, pyridin og lignende. I en foretrukken ut-fbreisesform anvender man syreakseptoren i stort overskudd, idet den tjener to formål, for det forste som opplosningsmiddel og for det annet som syreakseptor. Også for dette formål er pyridin foretrukket. Temperatur og trykk er ikke kritisk ved denne•fremstilling av forbindelser med formel 11$hensiktsmessig arbeider man ved ca. romtemperatur eller over.
De folgende eksempler anskueliggjor fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
En opplosning av 3,0 g (0,007 mol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin i 35 ml torr N,N-dimetylformamid behandles med 0,3 g (0,008 mol) av en 60 %{ iq natriumhydriddispersjon i en mineralolje. Reaksjonsblandingen rores ved romtemperatur i 2 timer og står så
til henstand i 48 timer. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml vann og ekstraheres to ganger hver gang med 75 ml diklormetan. Diklormetanekstraktene forenes, vaskes tre ganger hver gang med 200 ml vann og en gang med lOO ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den dannede gule olje opploses i 30 ml absolutt etanol og behandles med 1,2 ml av en 5,56-n opplosning av hydrogen-klorid i etanol. Etanolen avdampes og den tilbakeblivende olje krystalliseres fra en blanding av isopropanol og eter, hvorved man oppnår 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin- hy droklorid i form av gule prismer med smeltepunkt 240 - 250°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
En opplosning av 14,0 g (0,051 mol) 7-klor-l-metyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin i 50 ml pyridin behandles ved tilbakelopstemperatur med en opplosning av 11,7 g (0,0615 mol) p-toluensulfonylklorid i 50 ml pyridin (tilset-ningstid 20 minutter) og oppvarmes så i 1,5 timer under tilbakelop. Den varme reaksjonsblanding helles i 500 ml vann, hvorved en svart olje skiller seg ut. Vannet avdekanteres, og oljen opploses i 200 ml diklormetan. Diklormetanopplosningen vaskes tre ganger hver gang med 400 ml vann og en gang med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes nesten til torrhet. Man tilsetter benzen og inndamper oppløsningen ennå en gang, hvorved man oppnår en mork olje. Den tilbakeblivende olje opploses i et lite volum benzen og filtreres gjennom et skikt Florisil, som man har fuktet med heksan. Man oppnår en svak gul opplosning etter fortsatt eluering med benzen. Oppløsningen inndampes deretter til en olje. Etter krystallisasjon fra eter/heksan oppnår man 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-1H-1,4-benzodiazepin i form av hvite krystaller med smeltepunkt 110 - 117°. Etter omkrystallisasjonen fra diklormetan/heksan smelter produktet ved 127 - 130°.
EKSEMPEL 2
En opplosning av 4,0 g (0,009 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-1-metyl-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 35 ml N,N-dimetylformamid behandles med 0,4 g (0,01 mol) av en 60 %'ig natriumhydriddispersjon i en mineralolje. Den så-ledes erholdte reaksjonsblanding lar man stå til henstand i 55 timer ved romtemperatur og heller deretter i 100 ml vann, som man så ekstraherer med 100 ml diklormetan. Diklormetanekstraktet vaskes tre ganger hver gang med 100 ml vann og med mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra aceton/heksan og gir 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 127 - 130°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
En opplosning av 50,0 g (0,184 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml pyridin oppvarmes under tilbakelop. En varm opplosning av 42,0 g (0,22 mol) p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyridin tilsettes i lopet av 20 minutter til reaksjonsblåndingen. Reaksjonsblåndingen oppvarmes deretter i 1,5 timer under tilbakelop og helles så i liter vann. Man rorer inntil et brunt bunnfall har dannet seg. Dette skilles fra ved filtrering og vaskes fire ganger hver gang med 500 ml vann, to ganger hver gang med 300 ml etanol og med 200 ml eter. Bunnfallet omkrystalliseres deretter fra en blanding av kloroform og etanol, hvorved man oppnår 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 244 - 250°. Ved omkrystallisasjon fra kloroform/etanol oppnår man hvite prismer med smeltepunkt 246 - 25 2°.
En opplosning av 10 g (0,0 234 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 65 ml N,N-dimetylformamid behandles med en opplosning av natriummetoksyd i metanol (0,028 mol NaOCH^) ved romtemperatur. Den erholdte gule opplosning rores i 20 minutter, avkjoles til 5° og behandles så med 2,9 ml (0,047 mol) metyljodid. Den erholdte reaksjonsblanding rores så i 10 minutter ved 5 - 10° og så i 1,5 timer ved romtemperatur. Deretter heller man reaksjonsblandingen i 200 ml vann og ekstraherer med 200 ml diklormetan .-Diklormetanet vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann og med mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den erholdte gule olje omkrystalliseres fra diklormetan/eter og gir 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite nåler med smeltepunkt 260 - 262°.
EKSEMPEL 3
En opplosning av 19,5 g (0,0456 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml torr benzen behandles med 4,0 g (0,10 mol) av en 60 %'ig natriumhydrid-dispersjon i en mineralolje. Reaksjonsblåndingen oppvarmes i 20 timer under tilbakelop og helles så i 300 ml vann. Man tilsetter saltsyre inntil pH-verdien utgjor ca. 7. Skiktene skilles og det vandige skikt ekstraheres to ganger hver gang med 1 liter diklormetan. De organiske skikt forenes, vaskes tre ganger hver gang med 500 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra en blanding av kiklormetan/heksan og gir 7-klor-1,5-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite
prismer med smeltepunkt 20 2 - 210°.
En opplosning av 0,5 g (0,002 mol) 7-klor-l,5-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 15 ml N,N-dimetylformamid behandles med en opplosning av natriummetoksyd i metanol (0,011 mol NaOCH^). Reaksjonsblåndingen står til henstand i 1/2 time ved romtemperatur og helles så i 50 ml vann. Man tilsetter salt-
syre inntil pH-verdien når ca. 7 og ekstraherer deretter reak-sjonsbl åndingen to ganger hver gang med 40 ml diklormetan. De forente diklormetanekstrakter vaskes tre ganger hver gang med 60 ml vann og en gang med 30 ml mettet koksaltopplosning, tor-
kes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den tilbakeblivende olje krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan og gir 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 215 - 221°.
EKSEMPEL 4
En opplosning av 5,0 g (0,0117 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 35 ml N,N-dimetylformamid behandles med 1,0 g (0,026 mol) av en
60 %'ig natriumhydrid-dispersjon i en mineralolje. Man rorer den brunfargede opplosning i 1 time ved romtemperatur og lar den deretter stå til henstand i 48 timer. Reaksjonsblåndingen helles så i 200 ml vann og ekstraheres med 100 ml diklormetan. Diklormetanekstraktene vaskes tre ganger hver gang med 500 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den erholdte olje opploses i diklormetan, og den erholdte opplosning konsentreres og avkjoles. Det erholdte konsentrat filtreres og omkrystalliseres fra aceton, hvorved man oppnår 7-klor-l,3-di-hydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite pris-
mer med smeltepunkt 212 - 214°.
EKSEMPEL 5
En opplosning av 3,0 g (0,007 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydroT5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 35 ml N,N-dimetylformamid avkjoles til 5° og behandles med en opplos ning av natriummetoksyd i metanol (0,0154 mol NaOCH^). Reak-sjonsbl åndingen lar man stå til henstand i 79 timer og heller så i 200 ml vann. Man bringer pH-verdien med saltsyre på ca. 7 og ekstraherer så opplosningen med 100 ml diklormetan. Det organiske skikt avskilles og vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliserer man fra en blanding av diklormetan og heksan og oppnår 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 213 - 217°.
EKSEMPEL 6
En opplosning av 3,0 g (0,007 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 35 ml N,N-dimetylformamid avkjoles til 5° og behandles med 1,7 g (0,0154 mol) kaliumtertiærbutoksyd, hvorved opplosningen blir dypgul. Man rorer reaksjonsblandingen i 1,5 timer ved 5°, lar den så oppvarmes til romtemperatur og står til henstand i 79 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 200 ml vann og bringes med saltsyre på en pH-verdi på ca. 7. Deretter ekstraherer man opplosningen med 100 ml diklormetan. Diklormetan-skiktet skilles fra og vaskes fire ganger hver gang med 300 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliserer man fra en blanding av diklormetan og heksan, hvorved man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 212 - 216°.
EKSEMPEL 7
En opplosning av 2,0 g (0,0047 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 30 ml N,N-dimetylformamid behandles med 0,5 ml av en 0,1-n natriumhydroksydopplosning. Blandingen rores i 4 timer ved romtemperatur og står så til henstand i 55 timer. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml vann og pH-verdien bringes på ca. 7 med saltsyre. Den erholdte opplosning ekstraheres deretter tre ganger hver gang med 50 ml diklormetan. De forente diklormetanekstrakter vaskes tre ganger hver gang med 200 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte- olje krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan. Deretter om-krystalliserer man to ganger fra aceton og oppnår 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 211 - 214°.
EKSEMPEL 8
En opplosning av 5,0 g (0,117 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml tetrahydrofuran behandles med 1,0 g (0,0258 mol) av en 60 %'ig dispersjon av natriumhydrid i en mineralolje. Man rorer reaksjonsblandingen forst ved romtemperatur og deretter i 5 timer ved 60°. Reaksjonsblandingen helles i 200 ml vann og ekstraheres med 100 ml diklormetan. Diklormetanekstraktene vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra diklormetan og gir 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 210 - 214°.
EKSEMPEL 9
En opplosning av 5,0 g (0,0117 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml dimetylsulfoksyd behandles med 1,0g (0,0258 mol) av en 60 %'ig dispersjon av natriumhydrid i en mineralolje. Reaksjonsblandingen rores i 1 time ved romtemperatur og står så til henstand i 40 timer, hvorved opplosningen blir ravfarget. Reaksjonsblandingen helles så i 150 ml vann og ekstraheres med 100 ml diklormetan. Diklormetanekstraktet vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet.
Den erholdte olje krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan, hvorved man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 210 - 214°.
EKSEMPEL 10
En opplosning av 3,0 g (0,0086 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4- metansulfonyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 30 ml N,N-dimetylformamid behandles med 0,76 g (0,019 mol) av en 60 %'ig natriumhydrid-dispersjon i en mineralolje. Reaksjonsblandingen rores i 2 timer ved romtemperatur og så i 4 timer ved 45°. Etter avkjolingen til romtemperatur helles reaksjonsblandingen i 200 ml vann og innstiller pH-verdien på ca. 7 med saltsyre. Den erholdte blanding ekstraheres to ganger hver gang med 75 ml diklormetan. De forente diklormetanekstrakter vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann og med 100 ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den erholdte olje krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan.Moderlutene inndampes til torrhet og krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan, hvorved man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 210 - 214°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
En suspensjon av 50 g (0,183 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 380 ml pyridin avkjoles til 5° og behandles med 15,6 ml (0,201 mol) metansulfonylklorid i 15 minutter. Den klare gule opplosning oppvarmes til 28° og rores så ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 1,3 liter vann og rores kraftig. Det kry-stalline bunnfall filtreres fra og vaskes fire ganger hver gang med 300 ml vann og to ganger hver gang med 200 ml eter. Ved omkrystallisasjon av reaksjonsproduktet fra en blanding av kloroform og etanol oppnår man 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-4-metansulfonyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som hvite prismer med smeltepunkt 203 - 206°.
EKSEMPEL 11
En opplosning av 3,0 g (0,0068 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5- (2-fluorfenyl)-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 35 ml N,N-dimetylformamid behandles med 0,6 g (0,015 mol) av en 60 %'ig natriumhydrid-dispersjon i en mineralolje og rores i 19 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så i 200 ml vann og pH innstilles på ca. 7 med saltsyre. Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter to ganger med 75 ml diklormetan. De forente diklormetanekstrakter vaskes fire ganger hver gang med 600 ml vann og med lOO ml mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den tilbakeblivende gule olje krystalliseres fra en blanding av diklormetan og heksan. Moderlutene inndampes deretter til torrhet og krystalliseres fra en blanding av benzen og heksan, hvorved man oppnår 7-klor-l,3-di-hydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i form av hvite prismer med smeltepunkt 196 - 20 2°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
En opplosning av 10,0 g (0,034 mol) 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml pyridin behandles med en opplosning av 9,5 g (0,051 mol) p-toluensulfonylklorid i 50 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakelop og helles så i 750 ml vann. Etter roringen i 1/2 time skiller et oljeaktig bunnfall seg ut. Krystallene filtreres fra og opploses i en stor mengde diklormetan, som torkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og deretter konsentreres på et dampbad til et lite volum. Den erholdte opplosning avkjoles. Man oppnår 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorfenyl)-4-(p-toluensulfonyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, som filtreres fra. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av diklormetan/petroleter (kokeområde 30 - 60°) krystalliserer produktet i form av hvite prismer med smeltepunkt 242 - 243°.
EKSEMPEL 12
Til en opplosning av 1 g (3,3 mmol) 7-klor-l,2,3,5-tetrahydro-1-metyl-5-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksaldehyd i 25 ml N,N-dimetylformamid tilsetter man 300 mg natriumhydrid (7,5 mmol av en 60 %'ig suspensjon i en mineralolje). Reaksjonsblandingen rores under nitrogen i 90 minutter og helles så på is. Etter smeltning av isen skilles det erholdte bunnfall fra og oppslemmes i en l-n eddiksyreopplosning. Blandingen filtreres fra, og filtratet innstilles alkalisk med fortynnet natronlut, hvorved man oppnår rå 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid i form av en olje, som ved ekstraksjon utvinnes med eter. For ytterligere rensning filtreres ekstraktet av en benzenopplosning ved 10 g aluminium-oksyd (aktivitet III noytral). Man inndamper filtratet og oppnår et gummilignende produkt, som man behandler med metanolisk saltsyre og eter, hvorved man oppnår 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Ved omkrystallisasjon av hydrokloridet fra metanol/eter oppnår man orangefargede krystaller med smeltepunkt 256 - 257° (lukket ror).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
En blanding av 63,8 g (0,5 mol) p-kloranilin og 114 g (0,6 mol) p-toluensulfonylklorid i 400 ml pyridin rores ved romtemperatur natten over. Deretter fjerner man det meste av pyridinet i vakuum og heller resten i 2 liter isvann og ekstraherer destil-latet med eter. Eteren ekstraheres med l-n natriumhydroksydopplosning, vandig saltsyre og vann, torkes over magnesiumsul-fat og konsentreres. Den erholdte olje omkrystalliseres fra eter og gir tosylamido-4-klorbenzen med smeltepunkt 119,5-120,5 .
En blanding av 70,4 g (0,25 mol) tosylamido-4-klorbenzen,
700 ml toluen og 0,3 mol natriummetoksyd i 200 ml metanol rores og oppvarmes i 1 time under tilbakelop. Man destillerer hoved-mengden av metanolen fra og tilsetter 47,3 ml (0,5 mol) dimetylsulfat. Man fortsetter roringen og oppvarmningen under tilbakelop i ytterligere 5 timer. Det utskilte natriumsalt opp-loser seg langsomt. Overskytende dimetylsulfat odelegges ved oppvarmning under tilbakelop i 1,5 timer med 400 ml 3-n natriumhydroksydopplosning. Fasene skilles og toluenet avdestilleres, hvorved et hvitt krystallint bunnfall blir tilbake. Ved omkrystallisasjon fra etanol oppnår man N-metyl-tosylamido-4-klor-benzen med smeltepunkt 92 - 93°.
61,5 g (0,208 mol) N-metyl-tosylamido-4-klorbenzen tilsettes til 580 ml svovelsyre (spesifikk vekt 1,74) ved 105°. Reaksjonsblandingen rores, oppvarmes til 145° og "holdes ved denne temperatur i 1 time. Etter avkjoling innstilles opplosningen sterkt alkalisk med 50 %'ig natronlut, og den organiske base ekstraheres med eter. De organiske ekstrakter torkes over kaliumhydroksyd-småkorn, konsentreres og resten destilleres i vakuum, hvorved man oppnår p-klor-N-metylanilin med kokepunkt 74 _ 75<0>ved 0,7 Torr.
I en 50 ml trehalskolbe, som er utrustet med tilbakelopskjoler, dråpetrakt og rorer, tildryppes til 13,3 g aluminiumklorid og 20 ml torr benzen 14,1 g (0,1 mol) p-klor-N-metylanilin omhyggelig under roring. Etter fullstendig tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen inntil begynnende tilbakelop og holdes en kort periode ved denne temperatur. Man destillerer deretter inn friskt destillert etylenimin (4,3 g, 0,1 mol) langsomt i reaksjonskaret. Etter fullstendig tilsetning rores reaksjonsblandingen videre i 30 minutter og helles så i 200 g is, som befinner seg i en 1-liter-kolbe, forsynt med en tilbakelopskjoler. Man tilsetter deretter det erholdte faste produkt i små deler 50 g fast kaliumhydroksyd, hvorved man iakttar at materialet går i opplosning. Det avkjoles deretter og ekstraheres tre ganger med benzen. De forente benzenekstrakter torkes over kaliumhydroksydsmåkorn og konsentreres. Resten destilleres i vakuum gjennom en 10 cm Vigreux-kolonne, hvorved man oppnår N-(p-klorfenyl)-N-metyl-etylendiamin med kokepunkt 126 - 127° ved 0,05 Torr.
100 ml 98 %'ig maursyre tilsettes under roring og under avkjoling i et isbad omhyggelig til 70 g (0,4 mol) N-(p-klor-fenyl) -N-metyl-etylendiamin. Det erholdte reaksjonsblanding lar man oppvarme til 25° og tilsetter så 40 g (0,375 mol) benzaldehyd. Den erholdte blanding oppvarmes i 17 timer til 95°. Etter avkjoling tilsettes reaksjonsblandingen langsomt til en omrort blanding av is, 3-n natriumhydroksydopplosning og eter. Det alkaliske vandige skikt skilles fra, ekstraheres ytterligere tre ganger hver gang med 100 ml eter og avbrytes.
De forente eterekstrakter vaskes med vann, torkes over magnesium-sulfat og inndampes. Man oppnår en olje, som opploses i en blanding av 500 ml n-saltsyre og 250 ml eter. Eterskiktet skilles fra og det vandige sure skikt ekstraheres ennå en gang med to ganger hver 250 ml eter. De forente eterekstrakter vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning, torkes over magne-siumsulfat og inndampes. Ved krystallisasjon av resten fra isopropanol oppnår man 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-4H-1,4-benzodiazepin-4-karboksaldehyd i to utbytter av krystaller som smelter ved 114 - 115° og ved 120 - 121°. Ved omkrystallisasjon av de forente krystallene fra heksan oppnår man krem-fargede prismer med smeltepunkt 121 - 122°.
EKSEMPEL 13
En opplosning av 1 g (0,00318 mol) 4-acetyl-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 25 ml torr N,N-dimetylformamid under nitrogen behandles med 0,14 g
(0,00349 mol) av en 56,9 %'ig natriumhydrid-dispersjon i en mineralolje. Reaksjonsblandingen lar man stå til henstand i 60 timer. Den rores deretter om i 5 timer ved 40 - 45° og opp-losningsmidlet fjernes under forminsket trykk. Resten opploses i 50 ml eter og ekstraheres to ganger hver gang med 40 ml l-n saltsyre. De sure skikt forenes, innstilles basisk med airano-niumhydroksyd og ekstraheres med 100 ml diklormetan. Det organiske skikt vaskes med 50 ml av en mettet koksaltopplosning, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Den erholdte olje opploses i diklormetan, filtreres over 75 g silicagel og elueres med 400 ml diklormetan og 500 ml etylacetat. Etylacetatfraksjonen tilsettes overskytende etanolisk saltsyre, hvorpå man inndamper til torrhet. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres to ganger fra isopropanol/eter og gir 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-hydroklorid i form av orangefargede prismer med smeltepunkt 250 - 254° (lukket ror) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:
Til en opplosning av 69 g (0,25 mol) rå 7-klor-2,3,4,5-tetra hydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 200 ml pyridin tilsetter man 125 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen står til henstand i 15 minutter ved romtemperatur og oppvarmes så i et dampbad i 35 minutter. Deretter konsentrerer man i vakuum til torrhet. Resten opploses i en blanding av eter og iskald fortynnet saltsyre. Eterskiktet skilles fra, vaskes med vann og fortynnet iskald natronlut, torkes og inndampes i vakuum til torrhet. Resten krystalliseres til blandingen av eter og petroleter og gir 4-acetyl-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 106 - 108°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel
    hvor B betyr karbonyl eller metylen, R^halogen, R2hydrogen eller lavere alkyl ogR^hydrogen eller halogen, karakterisert vedat man behandler en for bindelse med den generelle formel
    hvor B, , R2 og R^ har foran angitte betydning og X betyr arylsulfonyl, lavere alkylsulfonyl eller lavere alkanoyl, med en base i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel.
NO45068A 1967-02-06 1968-02-05 NO121545B (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO272870A NO123350B (no) 1967-02-06 1970-07-10

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61400967A 1967-02-06 1967-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO121545B true NO121545B (no) 1971-03-15

Family

ID=24459538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO45068A NO121545B (no) 1967-02-06 1968-02-05

Country Status (13)

Country Link
BE (1) BE710301A (no)
CH (1) CH492723A (no)
DE (1) DE1695223A1 (no)
DK (1) DK137494B (no)
ES (1) ES350159A1 (no)
FI (1) FI48469C (no)
FR (1) FR1553404A (no)
GB (3) GB1199863A (no)
IE (1) IE31935B1 (no)
NL (2) NL143567B (no)
NO (1) NO121545B (no)
SE (1) SE341190B (no)
YU (1) YU34128B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002611A (en) * 1968-02-13 1977-01-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of benzodiazepines
JPS515395B1 (no) * 1971-04-12 1976-02-19

Also Published As

Publication number Publication date
FI48469B (no) 1974-07-01
ES350159A1 (es) 1969-04-16
IE31935B1 (en) 1973-02-21
SE341190B (no) 1971-12-20
NL6801612A (no) 1968-08-07
FI48469C (fi) 1974-10-10
YU25768A (en) 1978-05-15
CH492723A (de) 1970-06-30
GB1199863A (en) 1970-07-22
YU34128B (en) 1978-12-31
DK137494B (da) 1978-03-13
NL143567C (no)
DK137494C (no) 1978-08-28
IE31935L (en) 1968-08-06
GB1199862A (en) 1970-07-22
GB1199864A (en) 1970-07-22
FR1553404A (no) 1969-01-10
NL143567B (nl) 1974-10-15
DE1695223A1 (de) 1972-02-03
BE710301A (no) 1968-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145761B (no) Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater
NO118914B (no)
NO152064B (no) Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
NO170987B (no) Fremgangsmaate for avsvovling av jern
US4469633A (en) N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
NO121545B (no)
NO117366B (no)
US3567710A (en) Process for the preparation of 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
Ogata et al. 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents
NO119593B (no)
US3850951A (en) Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives
SU430552A1 (ru) Способ получения производных бензодиазепина
NO123037B (no)
US4260773A (en) Intermediates for triazolobenzazepines
NO132800B (no)
NO129744B (no)
US3671517A (en) Preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-5-phen-yl-1h-1,4-benzodiazepines and intermediates
US3413346A (en) 2-(2-haloethylamino)-5-halo-benzophenones
US3259633A (en) 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation
US3706734A (en) 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine
US3625957A (en) 4-aryl (or alkyl) sulfonyl derivatives of tetrahydro-benzodiazepines
NO123350B (no)
US3746701A (en) Method for the production of benzodiazepine derivatives