NL8502254A - Hechtende antischimmelsuppositoria van lange duur. - Google Patents

Description

• X

v - Hechtende antischimmelsuppositoria van lange duur -

De uitvinding heeft betrekking op antischimmel vaginale suppositoria , die bij voorkeur nystatine bevatten als het antischimmelmiddel , en die een in water oplosbaar polymeer bevatten om het antischimmelmiddel op de infectie-5 plaats te hechten en te houden.

Het is van groot voordeel voor zowel de patient als de klinicus, dat het medicijn zodanig kan worden gerecepteerd, dat het actieve geneesmiddel erin vrijkomt over een langdurige periode , leidende tot afgenomen doseringsfrequen-10 tie. De literatuur is verzadigd van verschillende doserings-vormen, waaruit het geneesmiddel kan vrijkomen over een langdurige periode, waaronder orale tabletten, osmotische » drukinrichtingen, en dispergeerinrichtingen, waarbij gebruik gemaakt wordt van halfdoorlaatbare membranen. Onlangs zijn 15 polymeren, zoals hydrofiele polymeren, waarvan voorbeelden onder andere zijn hydroxypropylmethylcellulose en andere celluloseethers, ontwikkeld voor gebruik in langwerkende samenstellingen , zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooi-schriften 4.389.393, 4.357.469, 3.870.790, 4.369.172 en 20 4.226.849 .

Het Amerikaanse octrooischrift 3.312.594 openbaart een langwerkend artsenijtabletje,, dat een medicament bevat en gelijke hoeveelheden pectine, gelatine en carboxy-methylcellulose ; het tabletje werkt samen met speeksel onder 25 oplossing in de mond onder vorming van een hechtende samen stelling, die zich vastzet en het medicament op het mond-slijmvlies houdt.

Het Amerikaanse octrooischrift 3 984 571 openbaart een vloeibare drager voor een diagnostisch of therapeu-30 tisch middel, welke vloeibare drager een hydrocolloxd omvat 8502254' ί ϊ - 2 - met een kleine deeltjesafmeting, zoals een celluloseether, gesuspendeerd in een niet-waterige niet met water mengbare beweeglijke vloeistof. Wanneer de samenstelling, die het diagnostische of therapeutische middel in de vloeibare drager 5 bevat, in contact wordt gebracht met een vochtig oppervlak, druipt de beweeglijke vloeistof eraf en het hydrocolloide (dat het diagnostische of therapeutische middel draagt) hecht zichzelf aan het oppervlak.

Voor intravaginale behandeling zijn verschillende 10 types tabletten, capsules, schuimsoorten, spiraaltjes, zalven en crèmes. ,die verschillende conventionele geneesmiddelen bevatten in conventionele afleversystemen geïntroduceerd voor therapie op lange of korte termijn. Hoewel deze verschillende vormen enig succes hebben geboekt, leiden zij aan één of 15 meer nadelen, hetzij in de vorm van afstoten van het geneesmiddel gedurende het gebruik, moeilijkheid van aanbrengen en/of lichamelijk ongemak voor de patient. Pogingen om deze nadelen te overwinnen zijn minimaal geweest, daar therapeutische behandeling door steken in de vagina van betrekkelijk gering 20 commercieel belang blijft.

Bijgevolg zou een effectief antischimmel^supposi-toriumpreparaat, dat de nadelen overwint samengaande met de tot nog toe bekende intravaginale behandeling een zeer verheugende vooruitgang zijn.

25 Volgens de uitvinding wordt nu voorzien in een antischimmel suppositoriumrecept van lange duur, dat een verbeterde doelmatigheid heeft tegen vaginale infecties en een afgenomen doseringsfrequentie vereist. Het antischimmel suppositoriumpreparaat volgens de uitvinding wordt gevormd uit 30 een antischimmelmiddel , zoals nystatine , een in water oplosbaar polymeer of hydrocolloid , dat hydrateert , kleverig wordt en de verblijfduur van het antischimmelmiddel op het vaginaepitheel doet toenemen, en een laagsmeltende suppositorium-basissamenstelling, die smelt bij lichaamstemperatuur en 35 daardoor dispersie van hydrocolloid en antischimmelmiddel over 8502254 - 3 - * * het geïnfecteerde gebied bevordert.

In wezen wordt het antischimmelsuppositoriumpre-paraat volgens de uitvinding dus gemakkelijk aangebracht en smelt bij lichaamstemperatuur spoedig na steken in de vagina 5 om een in water oplosbaar polymeer of hydrocollold vrij te maken , dat hecht aan het vaginale membraan en een uniforme verdeling van antischimmelmiddel op de infectieplaats behoudt om te voorzien in een langdurige behandeling van vaginale infecties. Daar het suppositorium volgens de uitvinding natuur-10 lijk een vast, niet-reactief hydrofoob preparaat is en de componenten ervan in eai vaste vorm zijn, die niet oplost in water, is beschikbaarheid van water (anders dan voor hydrateringsdoeleinden \ verder niet nodig.

Het antischimmelsuppositoriumpreparaat volgens 15 de uitvinding omvat een antischimmelmiddel, zoals nystatine in een hoeveelheid in het trajekt van 0,1-6 gew.% afhankelijk van het bepaalde gebruikte antischimmelmiddel, een hydrocollold dat hechtende eigenschappen verleent in een hoeveelheid vein 0,5—10 gew.% en bij voorkeur 1-5 gew.% en een laagsmeltende 20 suppositoriumbasis in een hoeveelheid van 84-99 gew.%, bij voorkeur 90-98 gew.% , alle percentages gebaseerd op het totale gewicht van het suppositorium.

Bovendien voorziet de uitvinding in een methode voor het behandelen van vaginale schimmelinfecties, waarbij men 25 in de vaginaholte van een zoogdiersoort, zoals de mens, katten, honden en dergelijke, wanneer aan een dergelijke behandeling behoefte bestaat, een therapeutisch effectieve hoeveelheid steekt van het antischimmelsuppositoriumpreparaat als hier beschreven en waarbij men het preparaat langzaam laat 30 smelten in de vaginaholte en hechten aan het vaginale membraan.

Het suppositoriumpreparaat volgens de uitvinding zal één of meer antischimmelmiddelen bevatten, bij voorkeur nystatine, in voldoende hoeveelheden om een effectieve concen-35 tratie te handhaven voor voldoende lange tijdsduren , om een 8502254

* I

- 4 - geschikte doding te bewerkstelligen van C.albicans.

Het suppositoriumpreparaat zal dus 0,1-6 gew-% antischimmel-middel, zoals nystatine en bij voorkeur 1-4 gew.% op basis van het totale preparaat bevatten. Bij voorkeursuitvoerings-5 vormen zal het preparaat ongeveer 25000-500000 en bij voor keur 75000—250000 eenheden nystatine of 5-100 mg en bij voorkeur 15-50 mg nystatine bevatten per suppositorium gebaseerd op een potentie van 5000 eenheden/mg nystatine, dat kan worden toëgediend tot maximaal 2 keer per dag of elk 10 geschikt regime, zoals 1 suppositorium 1 of 2 maal daags, bij voorkeur 1 suppositorium daags.

Andere antischimmelmiddelen, die kunnen worden opgenomen in de suppositoria volgens de uitvinding zijn onder andere op niet beperkende wijze amfotericine B, 15 griseofulvine, miconazol , ketoconazol, econazol en andere conventionele plaatselijk actieve imidazool antischimmelmiddelen, die kunnen worden toegediend in suppositoriumdose-ringsvorm.

Bovendien kunnen de suppositoria volgens de 20 uitvinding naast het antischimmelmiddel één of meer anti- bacteriële middelen bevatten, die gebruikt kunnen worden ter behandeling van bacteriële infecties in de vaginaholte, zoals bijvoorbeeld neomycine, gentamycine, tyrothricine, gramicidine en andere conventionele plaatselijk actieve anti-25 bacteriële middelen, die kunnen worden toegediend in supposi-tóriumdoseringsvorm. Het antibacteriële middel kan worden gebruikt in hoeveelheden van 0,05-5 gew.% van het totale suppositoriumrecept.

De hydrocollolden, die aanwezig kunnen zijn in 30 het suppositoriumpreparaat volgens de uitvinding zijn in water oplosbare of in water zwelbare polymere stoffen, zoals celluloseachtige polymeren en gommen. Het hydrocolloide zal bij voorkeur bestaan uit cellulosepolymeren , wat cellulose-ethers zijn, zoals methylcellulose, cellulosealkylhydroxylaten, 35 zoals hydroxymethyl*<propylc ellulose, hydroxypropylcellulose, 85 0 2 2 5 $' - 5 - 4 t - hydroxymethylcellulose of hydroxyethylcellulosé, cellulose-alkylcarboxylaten zoals carboxymethylcellulose en carboxy-ethylcellulose, en alkalimetaalzouten van cellulosealkylcarboxy-laten, zoals natriumcarboxymethylcellulose en natriumcarboxy-5 ethylcellulose. De voorkeur verdienen natriumcarboxymethyl- cellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Het zal echter duidelijk zijn,dat elk hydrocollolde kan worden gebruikt volgens de uitvinding, zoals bijvoorbeeld acaciagom, guargcra, tragacantgom , xanthaangom, pectine, ammonium- of natrium-10 alginaat of mengsels ervan.

De laagsmeltende suppositoriumbasis geschikt voor gebruik in het suppositoriumpreparaat volgens de uitvinding zal een smeltpunt hebben van minder dan 90-95°F, zodat na insteken het zal smelten in de vagina. De suppositorium-15 basis zal van conventioneel recept zijn en kan cacaoboter, geglycerineerde gelatine, gehydrogeneerde plantaardige oliën, mengsels van polyethyleenglycolen met verschillende molecuul-gewichten, vetzuuresters van polyethyleenglycol , en mengsels van mono- , di- en triglycerides , wat glycerylesters zijn van 20 mengsels van plantaardige g vetzuren(overwegend laurine- zuurl afgeleid van palmzaadolie zoals cocosolie en palmkern-olie) bevatten.

Voorkeurssuppositoriumpreparaten volgens de uit-, vinding zijn hieronder uiteengezet.

25 Ingrediënt Mg/Suppositorium

Nystatine (gemicropulveriseerd), (sterkte 5000 units/mgl 5-50 mg*

Hydrocollold (natriumcarboxymethylcellulose of hydroxypropylmethyl-cellulosel 10 - 50 mg 3G Laagsmeltende suppositoriumbasis 985 -900 mg

Het suppositoriumpreparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door conventionele suppositoriumrecep-terings- en verwerkingsmethodes toe te passen . Bij een voor- 35 $5922*4

Φ I

- 6 - keursmethode wordt het suppositoriumbasismateriaal verwarmd tot smelten en op een temperatuur gehouden van niet meer dan 45°C , totdat de basis volledig gesmolten is. Men laat de temperatuur van de massa dan afnemen tot 40°C , zet er een 5 geschikte roerder in en begint met roeren en blijft roeren, terwijl het hydrocolloide wordt toegevoegd. Men zet het roeren voort totdat een betrekkelijk uniforme suspensie is gevormd.

Dan voegt men het antischimmelmiddel toe met voortgezet roeren, totdat een betrekkelijk uniforme suspensie is gevormd, 10 waarna men het roeren stopzet , de roerder verwijdert en de massa in geschikte vormen giet om suppositoria te vormen bij afkoeling. Gedurende het gehele boven beschreven proces wordt de temperatuur van de massa boven 36-37°C gehouden.

De uitgewerkte voorbeelden stellen voor-15 keursuitvoeringsvormen van de uitvinding weer. Tenzij anders aangegeven zijn alle temperaturen in °C.

Voorbeeld 1

Men bereidt een antischimmelsuppositoriumprepa-raat volgens de uitvinding met de volgende samenstelling: 20

Ingrediënt Hoeveelheid (g).

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd °P_^ een nystatinesterkte van 5000 units mg ; 2 y Hydrocollold (natriumcarboxymethylcellulo— se). 2 25 st

Laagsmeltende suppositoriumbasis (Witepsol- W 35 -(31,2%).) 96 g (Witepsol E 15 -(68,8%)}.

3e Witepsol suppositoriumbasis is een mengsel van mono-, di- en triglycerides, wat glycerylesters zijn van 30 mengsels van plantaardige vetzuren afgeleid van paimzaadoliën, zoals cocosolie en palmkernolie, en waarin c±2-18 zuren zitten, waarin laurinezuur overheerst.

Witepsol W 35 heeft een smeltpunttrajekt van 33,5-35 j5°C , een stollingspunttrajekt van 27-32°C en een 35 hydroxygetal van 40—50.

8502254 * * - 7 -

Witepsol Hl5 heeft een smeltpunttrajekt van 33/5-35,5°cf een stollingspunttrajekt van 32,5-34,5°C en een hydroxygetal van 15 .Het percentage van elke Witepsolcompo- nent is gebaseerd op de totale hoeveelheid suppositoriumbasis.

5

Men 'verwarmt een mengsel van ongeveer 30 g Witepsol W35 en ongeveer 66 g Witepsol H15 tot smelten (ongeveer 35°C) en houdt op ongeveer 45°C, totdat het klaar is om de andere componenten toe te voegen. Men laat de temperatuur van de massa dalen tot 40°G door afkoelen in lucht 10 onder roeren en de verkregen vloeistof wordt geroerd, terwijl men 2 g hydrocolloid (natriumcarboxymethylcellulose) toevoegt.

Men zet het roeren nog 10 minuten voort, totdat een betrekkelijk uniforme suspensie is gevormd. Men voegt 2 g nystatine toe, terwijl men het roeren nog 10 minuten voortzet, totdat een 15 betrekkelijk uniforme suspensie is verkregen. Gedurende de gehele bovengenoemde procedure houdt men de temperatuur van de verschillende mengsels boven ongeveer 36-37°C door de thermische energie geproduceerd gedurende het roeren.

Men stopt dan met roeren en giet de verkregen 20 vloeistofsuspensie in geschikte vormen om suppositoria van 0. 03 g volgens de uitvinding te vormen voor de hieronder beschreven dierstudies en suppositoria van 1 g voor menselijk gebruik.

Voorbeeld 2 25

Men bereidt nystatinesuppositoria van 1 g elk van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid(% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden 30 geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg“'l I 2

Hydrocolloid(natriumcarboxymethylcellulose) 5

Laagsmeltende suppositoriumbasis 93 35 (Witepsol W35 (31,2%)) (Witepsol Hl5 (68,8%)) 35 0 2 2 3 4 - 8 -

Voorbeeld 3

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1. Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w) 5 Nystatine(equivalent aan 100 eenhe den geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg~l1 2

Hydrocolloïd(natriumcarboxymethyl- cellulose). 10

Laagsmeltende suppositoriumbasis 88 10 (Witepsol W 35 (31,2%Π (Witepsol Hl5 (68,8%Π Voorbeeld 4

Men bereidt nystatinesuppositoria van de vol- ^ gende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg“l). 2

Hydrocolloïd (methylcellulose). 2

Laagsmeltende suppositoriumbasis 96 (Witepsol W35 (31,2%U (Witepsol Hl 5 (68,8%) J_

Voorbeeld 5

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgen-25 de samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg~l l 2

Hydrocolloïd(methylcellulose) 5

Laagsmeltende suppositoriumbasis 93

(Witepsol W35 (31,2 %U (Witepsol Hl5 (68,8%II

Voorbeeld 6

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgende

O J

8502254 # * - 9 - samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte 5 van 5000 eenheden mg~l) 2

Hydrocolloid (methylcellulose 1 10

Laagsmeltende suppositoriumbasis 88 (Witepsol W3 5 (31,2%)) (Witepsol Hl5 (68,8%i) 10 Voorbeeld 7

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgen de samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt ge-15 baseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg“l) 2

Hydrocollold (hydroxypropylmethylcel- lulose). 2

Laagsmeltende suppositoriumbasis 96 (Witepsol W35 (31,2%ïl 2o (Witepsol Hl5 (68,8%)!

Voorbeeld 8

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte 25 van 5000 eenheden mg~l ] 2

Hydrocollold(hydroxypropylmethylcellu- lose) 5

Laagsmeltende suppositoriumbasis 93 (Witepsol W35 (31,2% i1 (Witepsol Hl5 (68,8%Π 30 Voorbeeld 9

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine(equivalent aan 100 eenheden 35 geneesmiddel per mg produkt gebaseerd 8502254 -10- op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg“l) 2

Hydrdcolloïd (hydroxypropylmethyl- cellulose) 10 5 Laagsmeltende suppositoriumbasis 88 (Witepsol W35 (31,2%)) (Witepsol Hl5 (68,8%)).

Voorbeeld 10

Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld.1.

10

Ingrediënt Hoeveelheid (%w/w)

Nystatine (equivalent aan 50 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenheden mg-·*·) 2

Hydrocolloïd (natriumcarboxymethylcellu-^ lose) 2

Laagsmeltende suppositoriumbasis 96 (Witepsol W35 (31,2%)) (Witepsol Hl5 (68,8 %))

Voorbeeld 11 20 Men bereidt nystatinesuppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1.

Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w)

Nystatine (equivalent aan 200 eenheden geneesmiddel per mg produkt gebaseerd op een nystatinesterkte van 5000 eenhe-25 den mg”"l) 2

Hydrocolloïd (natriumcarboxymethylcellu- lose) 2

Laagsmeltende suppositoriumbasis 96 (Witepsol W35 (31,2%).)' (Witepsol Hl5 (68,8%)1 30 Voorbeeld 12

Men bereidt amfotericine B suppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1, maar nu gebruikt men amfotericine B als antischimmelmiddel in plaats van nystatine.

35 Ingrediënt Hoeveelheid (% w/w )

Amfotericine B 1 8502254 ^ κ - - 11 -

Hydrocollold (natriumcarboxymethyl- cellulose) 3

Laagsmeltende suppositoriumbasis 96 (Witepsol W35 (31,2%)} (Witepsol Hl5 (68,8%}} ^ Voorbeeld 13

Men bereidt econozolsuppositotia van de volgende samenstelling volgens de werkwijze van voorbeeld 1, maar nu gebruikt men econozol als antischimmelmiddel in plaats van nystatine.

^ Ingrediënt Hoeveelheid ( mg )

Econozolnitraat 150

Hydrocollold (hydroxypropylmethyl- cellulose) 50

Laagsmeltende suppositoriumbasis 800 (witepsol W35 (31,2%).} (Witepsol Hl5 (68,8%)).

Voorbeeld 14

Men bereidt miconozolsuppositoria van de volgende samenstelling volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld 1, maar nu past men miconozol toe als antischimmelmiddel in plaats 20 van nystatine.

Ingrediënt Hoeveelheid (mg)

Miconozol 100

Hydrocollold (methylcellulose) 50

Laagsmeltende suppositoriumbasis 850 25 (Witepsol W35 (31,2%).) (Witepsol H15 (68,8%).}

Voorbeeld 15

Men beproeft nystatinemlcrosuppositoria van de samenstelling beschreven in voorbeeld 1, maar met nystatine met een sterkte van 200 eenheden per mg produkt op hun doelmatigheid ter behandeling van ratvaginitis (Candida albicans infektie).

Dieren; Uitgefokte muizen, CD-I stam (gewichts-trajekt 20-22 g) en Spraque-Dawley ratten (gewichtstrajekt 180-200 g) waarvan de eierstokken waren weggenomen, werden ver-22 kregen van Charles River Breeding Laboratories, Kingston,N.Y.

850225¾ * - 12 -

De dieren werden gehuisvest in standaard draadkooien in een omgeving met strikt geregelde vochtigheid en temperatuur. Voeding en water waren aanwezig naar behoefte.

Infecterend organisme; Een clinisch isolaat 5 van Candida albicans aangeduid met SC 9177 werd gebruikt voor alle studies. De organismen werden gekweekt op dextrose agar hellende huizen volgens Saboraud bij 37°C gedurende 24 uur. Suspensies voor enting werden gemaakt door wassen van de groei van verschillende schuine buizen af met 0,85% 9 1° zoutoplossing zodat zij 10 kolonievormende eenheden per ml (CF.u/ml Ibevatten.

Antischimmelmiddelen; Als antischimmelmiddelen worden bij deze onderzoekingen onder andere gebruikt clotrimazol (GYNE-Lotrimin®crème , Schering Corp., Kenilworth, N.J.), ketoconazol (nizoral® tabletten, Janssen Pharmaceutica, New Brunswick, N.J.), miconazol (Monistat 7® crème. Ortho Pharmaceutical Corp., Raritan, N.J.), en nystatine (Mycostatine® crème , E.R. Squibb & Sons, Princeton, N.J.).Er worden nystatinemicrosuppositoriumbases (een mengsel van Witepsolen 20 W35 en Hl5 ) gebruikt als in voorbeeld 1.

Modelinfeetie: Drie of vier dagen vóór de infectie worden de dieren subcutaan geïnjecteerd met 0,5 g estradiolvaleraat. De aldus geïnduceerde chronische toestand van pseudoestrus laat toe dat infectie zich gemakkelijk vestigt 25 door de intravaginale installatie (onder gebruikmaking van een

Pasteur pipet ) van ongeveer 0,05 ml (ongeveer 10 CFU) van de blastospore suspensie .

Behandeling: Drib verschillende behandelings-regimes worden gebruikt: 50 . , 1} enkelvoudige behandeling gegeven 6 uur na de infectie, 2} drie behandelingen toegediend 6,24 en 30 uur na de infectie of 3) vier behandelingen toegediend 24,30 , 48 en 55 54 uur na de infectie.

850 2 2 54’ • * - - 13 -

De nystatinemicrosuppositoria werden ingestoken door middel van een kleine chirurgische tang, terwijl een injectienaald met een rechte toevoemaald gebruikt werd om de v crêmepreparaten aan te brengen. Ketoconazoltabletten werden ^ vergruisd, gedispergeerd in water en gedwongen toegediend onder toepassing van een met een kogeltje afgesloten toevoer-naald. Tenminste acht dieren werden opgenomen in elke doserings-groep per experiment.

Cultuur: Veertig uur na de laatste behandeling, 10 werden de vagina's gewassen met 1 ml pekel, waarvan evenredige gedeelten werden afgestreken op microcelagar voor incubatie bij 37°c gedurende 48 uur.

Blijk van doelmatigheid: Na optelling van de nabehandeling CFÜS van C.albicans per dier, werden de geometris-15 che gemiddelen berekend voor elke behandelingsgroep . Dieren met geen aanwezige levensvatbare Candida cellen ( < 5 CFU per vagina! werden vrij van infectie beschouwd. Voor berekenings-doeleinden werd als geometrisch gemiddelde het getal 2,5 gebruikt in plaats van 0. De waardering van de doelmatigheid was 20 gebaseerd op de afname in Candida populatie met betrekking tot onbehandelde of met placebo behandelde blanco's evenals het aantal dieren dat vrij was van infectie.

Resultaten: De eerste proef (tabel 1) was een vooronderzoek ontworpen om het potentieel van nieuwe doserings-25 vormen van nystatine voor de therapie van vaginale candidiasis na te gaan. In afwijking van de gebruikelijke behandelingsregi- mes (+6, +24, +30 uur na de infectie) werden muizen slechts één maal behandeld 6 uur na de infectie. De procentuele afname in nabehandelingstelling bij de suppositoria , die 2% ^ natriumcarboxymethylcellulose bevatten, was duidelijk supperieur aan die bij de suppositoria zonder natriurncarboxymethylcellulose.

750 Eenheden nystatine in 2% natriumcarboxymethylcellulose-

suppositoria gaven bijvoorbeeld een afname van 96% in CFUS

in vergelijking met slechts een afname van 85% bij dezelfde 35 8502254 - 14 - concentratie aan nystatine in suppositoria zonder natrium-carboxyme thylcellulose.

De volgende proef (tabel 2) demonstreert dat nystatinesuppositoria met 2% natriumcarboxymethylcellulose 5 aanzienlijk doelmatiger zijn dan nystatine in crème: 8/10 dieren werden vrij van infectie bij suppositoria die 3000 eenheden nystatine bevatten tegenover 3/10 muizen bij nystatinecrème met 7500 eenheden. Ook waren de suppositoria superieur aan clotrimazol crème bij deze proef (5/10 muizen 10 vrij van infectie}. De indrukwekkende doelmatigheid van de nystatinesuppositoria werd bevestigd toen deze proef werd herhaald(tabel 3) . Miconazolcrème werd ook opgenomen in deze proef voor vergelijkingsdoeleinden en bleek opmerkelijk minder doelmatig dan elk van de andere beproefde produkten.

15 Suppositoria werden ook beproefd op doelmatig heid tegen Candida vaginitis in ratten.

Bij direkte vergelijking met Mycostatir^ (nystatine! crème zijn, zoals blijkt uit tabel 4, 3000 eenhe den nystatine in suppositoriumvorm per vagina (kolom 4) even 20 doelmatig als 10 000 eenheden nystatine in crèmevorm per vagina( dat wil zeggen minder totaal nystatine is nodig in suppositoriumvorm om hetzelfde resultaat te verkrijgen in crèmevorm). Wat nog belangrijker is, de nystatinesuppositoria blijken aanzienlijk doelmatiger te zijn dan het handelsprepa-25 raat van miconazol en tenminste even of meer doelmatig dan clotrimazol.

De superieure doelmatigheid van nystatine vaginale suppositoria , die 2% natriumcarboxymethylcellulose bevatten als standaard therapeutisch regime bij muizen en 30 ratten was zo bemoedigend, dat de volgende charge beproefd werd in een moeilijker, vertraagde behandelingsregime bij ratten. In dit model werden ratten plaatselijk B.I.D. behandeld beginnend 24 uur na de infectie in plaats van de gebruikelijke 6 uur na de infectie. Microsuppositoria met 2% natriumcarboxy-35 8502254 - 15 - methylcellulose evenals een nieuw preparaat , dat 10% natrium-carboxymethylcellulose bevat, werden gewaardeerd in deze modelinfectie. De resultaten (tabel 5) geven aan dat nystatine in microsuppositoria superieur is aan nystatine in het handels-5 crèmepreparaat, en gelijk aan of beter dan het handelscrème-preparaat van 1% clotrimazol Lotrimin^ crème.

Bij de volgende twee proeven werden suppositoria met 2% natriumcarboxymethylcellulose vergeleken met suppositoria met 2% hydroxypropylmethylcellulose in het vertraagde ^ behandelingsschema bij ratten. De resultaten (tabel 6) geven aan dat doelmatigheid vergelijkbaar met clotrimazol en mico-nazolcrèmes kan worden verkregen met nystatinesuppositoria, die hetzij 2% natriumcarboxymethylcellulose of 2% hydroxypropylmethylcellulose bevatten. Ketoconazol werd opgenomen 1 5 in deze studies omdat het gebruikt wordt als orale therapie voor vaginale candidiasis en de gekozen dosering (6,3 mg/kg/dag) de dosering aanbevolen voor vrouwen benadert. De resultaten uit twee proeven geven een gebrek aan doelmatigheid van be- 4 tekenis bij ketoconazol (7,9 x 10 CFU/ml vaginaal waswater) 20 4 aan in vergelijking met onbehandelde (8,6x10 CFU) of met crêmebasis behandelde (3,5 x 104 CFUl infectie-controledieren en blijft beneden de maat bij het moeilijke therapeutische probleem geboden door deze modelinfectie. Daarentegen bevestigt de belangrijke afname in gistpopulatie bewerkstelligd door 25 nystatinesuppositoria bij deze onderzoekingen nog>maals de uitstekende therapeutische potentiaal van nystatine in dit verbeterd preparaat.

30 8502254 - 16 - r Φ κ* τ3 <d Ό ·Η φ O O O O O O O O O O ^ > r4 r1 r1 öl rlrl \ \\ \ N\ \ >> ''O >· φ 3 3 3 04 O Ο", 'd' O tN (ΝΠΓΟ j-4 tn n <ti Η Φ -P +4 tn tr> -O Φ

<0 i En i S

•h ^ Ό a •Η φ 'ϋ ο · (3 °φ ^ co m οι ο rn fr tn ο ·η m σι ο <π οι η tatnroT-i β +4 * «. * * » «· - - ' mg φ «jpor'-ioinooo'vQ γ-» !5ίί!!£! λ;ο η 3 σι co α> σ> σι σ> σι σι σι σι η -η 3 Ό Φ Λ μ G Φ η - •η Μ ο G id ο 01 *-f ιΗ · Ο

Id \ υ G

> ο G id Η ft Φ G Η Φ S Φ Ν ιΰ Λ •Η ^ΜΟίΝΟίΟΟ^Γη ^ S00!^ 3 ^ ·Η

u Èitt tM^M ΜΛΜ !>0 σι ^ LO Stn+J

3 υ ιηιησίΠτ-ιΐ^· ^ ^ σι οι ^φφ S Μ · ' " ί Η Μ Φ 3 Φ ΟΙ 04 fd 3 <4-4

G Oft +j +4 G

Η Ή G Η Ή 'Φ X ιΰ 0 id G · ι< ϋ (Ν Η Id 0 . -J1- Μ U Φ Η 3 Ö η Ό ^ 0 Ο S φ ,2 · 04 tn +J τ3 « 'O to ·Η •Η 0 φ φ - tn tn ,c Λ - -J3 " " η, θ' id

0 ^ Ϊ-* “ G " " rQ

a \ φ φ φ η φ ft Η φ φ φ _ Λ s 3 G <β O o O StCr^iA /8 tnidGOOOaOtn ° H? o Φ+J-Hooiogior' tncO'd'O' y piocr. oioo»·.-- * - * r-i'HEHIdfOt-i fOi-1 o Φ4-) +4 > | -Η Φ Φ -P ld -fl ·$ 0 ε I ►. br:o';: N ™ tg g1 ^ c ij '5j Ü S ^ S -H 3 § o 0 - - | tn tn | * - > & g " a " " ömmo «g Ό M 31 ft 8· ® g | . §1 §<d o* o» o* o» o» o» 'ose'o to>

% U assess S « S

•J 13 ld M W lo 0-1 O.

+4 ° OOOOOO ΛΟΟΛ ^ g 3 nmmmnm Φ ë ·Η Ό Φ S» S’ S’ O’ S’ S’ S’ S’ S’ S ΦΦ o a s s a s s s s s n o> φ Φ G ö 5 0 id Φ Ti Φ φ ί 4J fl Λ4 +> Ό irt Η Φ •n id Φ--Φ-- ol +J0i •HM Λ - - ,5 - “ “ ” ” S w H +j G H C? Al 01

Φ G Φ φ ° Φ -H

tn φ φ Φ +4 +4 0 OP φ 3 G ooioooto 2 r· φ s 3 o o tn oi o m oi thoinvo Ο'ΌΪδ

HU^I ^ ή G

ft , S s m Ά S

Λ - ld ö .3 >1 u Λ ©, H4= GH

o» ·η ·η Λ w Μ φ -τ' 0 ‘ tn φ φ

G Μ M±j+J'-'OG04 <s5G 4JG

•η φο φο^φφο-ηε: ®φ·^ίΰ3-Ρ ρ—ί ΰ Jj 04-^ciS^^ ,r^ Η W Γ) ij c! Φ ·Η ·Η ·Η ·Η &1 9 r> ίΊ irt ’β η -Μ (d φ £ (ÖO (ij 0 ^ 0 3 ·Η W-ΡΦ ·Η J η SI Ο

(Ö ·ΡΑ Λ r-1 OWS

rj 1/1¾ Ü1 +J Vi i—1 VI Ut^iCU -P/Q) «Ο^Οι i % & I s s ö a ö 3u Λ o b -v J 2 2 5 4 - 17 -

<D

•Η

V

oo ^a* ρπ jjj 3 co CO Γ** CO co 0^ co rQ*· * ^ <u σ' <tv c*· O' 2J SS 2> CTv O' O O' O' O' O' Ό

M

>o O o oo o o oo

•h ^ th - -< -*-< r· C CC

3 U \ \ N \ N N S ^ J- N s co CO m ^ co CM CM ino

CU 4J Ci O +J

i—I

£ \ d a Λ ft O) co O' u ° C m ^ O CO o o O o

(ö D C° O m £ m 00 O

r^j r> ^ cj •H XI ' o Γ* Ό · M Ξ Γ- GO v τι id 0) σι u o ^ CJ _CJ “ “ ,

m co-£- en α> σ> o> O’S

g g. a - „ - »0 aP af! a «

I 5S *g SS 2S SSS". S-SS

•r4 (0-H - O -ld ·. C" ' · *· Λ ' '

Λ +J O' O · O * O - fj Op 0^0 O 0J

3 O (ί "Γ0 w^,·^ ~ ? C „ O

<d & > c Cm n ft a O' Ν 2 * MCQwS 1 as ü D> jn “ « “ & X5 , p H fiJ fiï H ®

Sr^v SS 0)ΛΛ<1) C

5 U u . O - - - Ό g ® ·0 I Ό

i r'dP.T «j rt> cn i<D cm <d O

1 o S w * C

01 M u u •Η Ί3 5 O' g1 g» o» o» 5» o fi SS^S -5 5 o <u O’ O g 5+0

(β ·Η ® U H

^ +1 Ό . ti * h. 3J

«dg 1 - ; Zn' ri-H

® U -S - Η Μ H

o e S _ ü + g

S ® ® >. tK> * H

rj O ΟΙΠ o m VO ’-ι ^21 q O in cm O cm + § U *-* ^ O' tt) 5 & “ « 8 «ΟΝ ï S c fi

| 5 5 „SS

ω Sm s g 1 λ __ u) >f AD Λ 3 ft-i O C M fl. Tj a & c ° ^ s s S' m Λ & g @m n g 5·« » S 1-53 = oSc: o «j CS S" ·8 m 5 | 51^5 8 8 Si® 8 u I |3 si s ö a *” 0502254 - 18 - Q>

Ij ["· <T> O CO CM Γ0 u σι r-* in vo m co r^cn 0 Sta» «»*·.· * ** 0vT3 o o o oo oo i uo oo ι i o) cr\ er» o o cn o w co

M

'Ö

M

O)

> OOOOOOO rtOOO

-Hl—1 r-4 t-H »-4 T-4 T-4 »-4 CM t-It—iCNCN

0 (0 \ \ \ \ \ \ N \ > > > NIC CO 'CF f) CM »-4 »-i O »-4000 d) 4-1 o o -Λ. 44 * O 04 lil 0) Ό o o - H Lf) CO O O O O O o o o o m οι ^ »-i m *-i co o cm o o o

φ -HCMIOCMO cfl'r-iOO

,_| M · · · ·

φ . CM CM CO O

t-s O O in »-4 k (Ö cu

H UU

o u c c W J · 0) Ό φ ι ι : : 1 : : ^ 8 ® si1 g, ij h ® oooomo j£) Λ g ^(öö o o m o r- o c- w u oo *° fö *H o ιπ Γ"* m co in - * cn , |J t? · · · · V O \ i°g? " ξ " ~~ § •3 ' .·

B 5 I @ S

-π o b y o 2 e S--tQ Sw ^ -Η M u — - ^ CM CM O -¾ II "" S g, w is *5 <Ö dPtJPdPffiCQCQiiPS _ ^ H cmcmcm^OU<n^! o o o ?

H T

a ι-) 'ί

O CM

N H +

Cu tji O) D» Di O' rdO

<o ssssse §S

•Η \ \ \ \ "v. \ ·η « i 44 λ <2 MO + Ιο ti g S-| 0) — - CU - — 00 , 21 iJ (U d> LO I Η ·Η I I fi £ -os -rj djooioocnco h

O OLOCMOCM dPdP O

§ - CM -O

o £ Φ , s 6 ι λ

| 'S 03 O

o, O o CM ^ 51 _ Q. -11. -1-1

Öi 03 Oi *0 'M

C C ff ® <» H 03 H

-H 0) <Ö -Η (η ^ 0) -Η Φ

H C -H +) Λ Ö ^ -Ö ffl M

(1) -HM (Ö O-rHlÖCiÖ 43 Φ -P O 4-1 ,0844(0,0 ti ff Λ34-) 03 φ (ΰ ·Η 03 ,0 Φ Φ <β +1 -Η 0 Ο ·Η Μ ·Η Φ 8 Η j3 0303 Ο Ιβ Μ 44 G .Ο /Φ 1¾ η g ft I1 α! ° ,ο a ο υ

V

. 8502254 - 19 - 0) •Η u 03 U3 σι > ω 3 σι m co σι σι σι o\ & rrt ^ ^ s» ^ ^ ^ ^

φ Ol m 01 01 ffl φ SS

pi οι οι οι σι οι θ' σισι ü

HO

Srt 2 2 2 2 2 Ξ 22222

t^· ro ^ CO r^· co o >n m o O

•HN -P HO) O 0301 -P

*.

4 a O 0) h 0 ° tji 0100303010 S 2 .9 8 o r- «J Vv£>tnv^-· g 7 es o o 03

[> O iC v cxj VV °. νΓ/ .· G

r! v _i ^ o σι ή 03 'g o* <* % * % U rö 03 . Ό ra q o c Π3 m a

c (U

nj λ 0 · · •Η ·5 ·5 _ „ <1) S : : S - - 01 01 % -^p ns i—i fd ai ® Be H.iö-HOOOOOO I^INII g § s s § § s | 1 « > σι* J 6 in* cvl « m ^ •H 03 .. g 1Ö

•p B 0) S C

H /§ S WU 0)

G H H -HO

01 u tg ylj9 oo £ £ % - - « « « S Tl 2 I I S ^ ,o> ra c c ie h # # # Ion | ^ S .

« O CMCSCM UU ΟΙΛΛ (0 “ M

C (O -H

l j Si 3

OiOiOi^OiO» Q. 3H *C_

SSSO.SS SH S o tfN

® > ^ ^ \ s ° O O C

3 Π - - > - - ,|gl. ? 10 g Ü 8 S J g g, a § o o in ο o tn oS -,2 1 o o tn es o m cm n i Ul 0 -rt CN O) 03

0 .. > -P

O Ai (U + H 03

S ai 03 2 S

. /JU l S S *· 3 5 a 8 g, IS 15 £ £ h ® 01 α θ® I ° 3 ^ 3 ü ^ 3 ω td 3 m@0J@®-H 03\ρ z3 e.2 Ij C-POtn tn fd fa 'm .5 £ d OflJ-HtdÖg 5 ü 1¾ Ij o jj η-πε-ΡΐΰΛ 5 ^ „ c 1dB η ω H ·“ tn .c cu Λ na 8 «° J c | &>v

g £8, % ft 'in .3 S O U «SAO

8502254

« V

- 20 - <u p UI* μ <ua< .—. .—- — ^-s —

rdMHOOO OOOO O OO

fil) β Η .Η H ,-H rH <-( r-l -H rH»H

0> ld N \ \ N \ \ \ N N

+J m m m o m co -a o mm Cüp 0 " s-" '*—· w "W s-' *—*' **—1* >UH->

X

ΤΓ * tri

Φ U

•ΗΦΗΟΟΟ OOOO O OOOO

CL !> (ö *—l *«“H t-H T-Η t-H t-H f-i rr4 v-i τ-i T-i \\\ \ ^ > > > > > Ir

M 3 -P *-i O CM O *-i IQ O O 00^*»H

(UNO

Λ <U -P 5 * g il w o

rrt <U

H -d CU ^ ft c +JS(U mm m m m ή

01 ft O O O O oooo o o o o o o ü) CJ M vH t—1 *—I <-H tH t—I vr-{ τΗ τ—i rH r-i TO

-P cd 01 X * K >4 X X X X X X * X * r| Ό X p js-h vomm m ^ ^ m o m o ft »-( , *0· k. < K V » *· >00 com** τ-)<7ΐτ-ιθ omocomm m Γ'ΙΰΟνν VN/ N/ x -. U O v Ö

ft * S

Ό G

U ÏÏ 5 w £ 'd, ui Λ A S n s s - - s - - ΦΛ m id \ <u - - <u - - g1 _ Ο H (d 0 0 so 0

r) Ή Id d . t 5 *P

φ XI <d ·Ρ Ο Ο Ο IOOO I I I 1-rtO · xi Η -P ft ο o m oom · - +; Φ id 0 cd o m r-> omr^ omra

F Eh > · ^ v U

"(0 ΓΟτ-Ι rOtH Q) M . ,

rrl ö H

,Zj ,S . ο

rg 'S Q CL

S y y| -;;y 8 . η £ U p §11 UW CQIIItt)-m'o i <u w w Ό 2 ft dP # # iP g * 3 01(0 tip ά=> o\° 0POOO O to •Η μ mmm m^T-iTH *-c Λ ft Ë.

-P O

•Η Η ·Η s 0 c •J ftftft ftftft N (U 01 ft ess ess <s -η επί <u \ \ \\\ e > .p <- <- -rl (U 0 ^ -μ Ή - - IS-- I I I I μ ο ·Η P id <u - - cu - - +J . +> Λ

Id Κ 11 0 0 ft Η ρί +) Η ê (U (0 5 oom oom

(uomm omm o nd UI

ü —- t—( dP O S

£ r—i tH *H D

0 O &4 8 I , £ u n q, R ftm φίΰο S 3ü S3 -p ïeH10 o m-H ai SS S/S-P.

Ξ oe o + m /ai s s s<d 8 K(d P m ^ M o -w ö ft O (U-H o ηΌ^Οφ Ό G d)M .-j G^ ·Η J2HU3 G^.

•H G 0 fl iÖ .,j 0 5 (Ö 0) -ri <rj Ή Μ

H S ί β·Η uU ·Η Η Ό W C 4J ftO

φ ΰ -H nPld-p ομοαοί-Ηφ λ «

T3 ij 03 Ho ij 01 .oosoind^e+J PP

C mO ΈίΡφΟ φμ)φΟ,Λω·μφ 2‘d

id nft Ο'ΗΦΦΦβΜο rpS

6 RoJ fÖW004 idWH+J.Q/p+Jü ^ ΗΛ Φ Sa ί HO Η· r) G U 0 ^

CQ 'S1 W ^ ft s^ifl ftOiidSOOHlir MM

0502 2 54 - 21 - *»* * ί ë a 03 ο Ί1 ι ΐτ-ι^1

δ co -φ ο σ' μ tN

ίΐ co θ' φ m ca cd co o' 2 ra a οι O' o' θ' οι <ji o' O' Γ» r~ O' \ d a u w nH ooooo o co cam coooooo S 5® m λ ο η o m ro ο o in ο ο o £ 0 0)0 u

•Η O -P S

β UÜ

H C

Π3 X

U 0> Ο „3

CO C

G Ή H •H *H 0) a fflfl (|| (M a Μ φ £Ί ΓΊ Ol CO CM CM Φ Φ O’ 3 5 ® 3 ο ο ο ο o ooo °°2222 φ H = "f ri ·τΐ th s-i Ti T-f ,-, r-i ·τπ ,-ι -rn ,-t ^ Ο H O' X X X * x XXX xxxxxx c èc-otomco CO ID VO ID CO O co ID CO O' Φ

tn οι ο η h re a <m a ri μ n co > C

0) > o ^ V ^ V S’ G n CO 5 a> (0 jj

rl 4J C

4) 01 0) * fits 2 * § s 8822 22200 2S2S2S d

« > H

,pj * 2 ^ Λ •H -j ö G O'

T* . (0 C

S' η Οι Μ ·Ή x) m 01 S H ^ « > JN ft φ φ c - - - c " t{ 5 fr, ° c-H m - · - (1)-- HS 5? ^ (rt ij m (D -P 0 -.

S irt Ο Ο I I -N 2 » a § 8 o s 1 § § s 1 o e s ι a § °. ° “! ^ °. “! ^ * s o. -a

ffocoro- co^ ^ N ω G

8 § £

a u , φ S

^ Λ φ i c ι y

>1 Φ G -i -H "rl K

ft 01 Ή 01 -P 01 ^ νηηΐι o (Ö O om ..

X MrHrörtJ ft 4J« a . 2 O' ft 3 4-> "H ft m-Η Oj m_!n n a ><ri in μ 3 >1 G 3 .. ® ^ S Θ1 a Xl-|>lO 01 GO 01 2,1 2 i-i OOG4-> I +1 ® "2 2 2 ίη

φ Μ ö I ·Η O O-H O a ij n G O S

T3 Ό rl r, 01 Λ Sffl Qrtxm'niin cS

G >i>iCJO Φ G U Ο Φ 10 T* 2 2 ·£ R ^

ia - r s a U-r| oi Οι n -rl Μ ·Η S Φ Q

J2 +) ft ft G M ft ® ^ y S '? ·3 ηί v φ ίΡΦΒ3 rl 0 #3 H ί ζ S π a S v

(Q cnS'-'OI ft+JCMOl ft-UiGHOOX! X

3502254

Claims (10)

1. Antischimmelsuppositoriumpreparaat, bestaande uit een antischimmelmiddel in een hoeveelheid van 0,1-6 gew.% van het totale preparaat, een hydrocolloïd in een 5 hoeveelheid van 0,5-10 gew.% van het preparaat en een laag- smeltende suppositoriumbasis, waarbij kort na het steken in de vagina van genoemd suppositorium, genoemde suppositoriumbasis smelt, waardoor genoemd hydrocolloïd en antischimmelmiddel vrijkomen en zich hechten aan en blijven zitten 10 op het vaginale membraan en de infectieplaatsen.

2. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het antischimmelmiddel nystatine, amfotericine B , miconazol, ketoconazol of griseofulvine is.

3. Preparaat volgens conclusie 2, waarin het 15 antischimmelmiddel nystatine is.

4. Preparaat volgens conclusie 3, waarin het suppositorium ongeveer 25 000 tot ongeveer 500 000 eenheden nystatine bevat.

5. Preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd 20 hydrocolloïd een cellulosepolymeer is.

6. Preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd cellulosepolymeer een celluloseether, een cellulosealkyl-hydroxylaat, een cellulosealkylcarboxylaat of een alkalimetaal-zout van een cellulosealkylcarboxylaat of mengsels daarvan is.

7. Preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd hydrocolloïd natriumcarboxymethylcellulose of hydroxypropyl-methylcellulose is.

8. Preparaat volgens conclusie 1, waarin genoemd antischimmelmiddel een gemiddelde deeltjesafmeting heeft 30 binnen het trajekt van ongeveer 1 tot ongeveer 50 micron.

9. Preparaat volgens conclusie 1, dat verder nog één of meer antibacteriële middelen bevat in een hoeveelheid van 0,05-5 gew.% .

10. Preparaat volgens conclusie 9, waarin genoemd 35 antibacterieel middel neomycine, gentamycine,gramicidine 8502254 - - 23 - of tyrothricine is. 8502254