NL8702956A - Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten. - Google Patents

Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8702956A
NL8702956A NL8702956A NL8702956A NL8702956A NL 8702956 A NL8702956 A NL 8702956A NL 8702956 A NL8702956 A NL 8702956A NL 8702956 A NL8702956 A NL 8702956A NL 8702956 A NL8702956 A NL 8702956A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
suppository
composition
cellulose
hydrocolloid
preparation
Prior art date
Application number
NL8702956A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL8702956A publication Critical patent/NL8702956A/nl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

'it r ‘4.
- Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten -
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten die één of een aantal hydrofiele polymeren en betrekkelijk grote hoeveelheden water, namelijk meer dan 30 gew.% van het preparaat, 5 bevatten, teneinde een verbeterd hechtvermogen en retentie van het invater oplosbare of in water onoplosbare geneesmiddel op een gewenste plaats te verkrijgen.
Het is voor zowel de patient als de klinicus een groot voordeel dat het geneesmiddelpreparaat zodanig 10 wordt geformuleerd, dat het er_in aanwezige aktieve bestanddeel gedurende langdurige tijdsperioden wordt vrijgemaakt, hetgeen leidt tot een verminderde doseringsfrequentie. De literatuur staat vol met verschillende doseringsvormen waaruit het geneesmiddel gedurende een langdurige tijdsperiode kan worden vrijgemaakt , waaronder orale 15 tabletten, osmotische drukorganen en dispensers die semi-permeabele membranen gebruiken. Recent zijn polymeren,2Dals hydrofiele polymeren, waarvan een voorbeeld hydroxypropylmethylcellulose en andere cellu-loseethers zijn, ontwikkeld voor toepassing in preparaten met een vertraagde afgifte , zoals is beschreven in de Amerikaanse octrooi-20 schriften 4.389.393 van Schor en med., 4.357.469 van Schor , 3.870.790 van Lowey en med. , 4.369.172 van Schor en med. en 4.226.849 van Schor en med.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.312.594 van Cyr en med. is een langdurig werkend tablet beschreven, dat 25 een geneesmiddel en gelijke hoeveelheden pectine, gelatine en carboxy-methylcellulose bevat. Dit tablet heeft een wisselwerking met het speeksel waardoor het in de mond oplost onder vorming van een hechtend preparaat dat vast gaat plakken en het geneesmiddel bij de mondslijm-vliezen houdt.
30·· In het Amerikaanse octrooischrift 3.984.571 van Chen is een vloeibare drager voor een diagnostisch of therapeutisch middel beschreven, welke vloeibare drager een hydrocolloide met een . 87 0 2 9.5 6
J
I* - 2 - fijne deeltjesgrootte, zoals een celluloseether, gesuspendeerd in een niet-waterige , met water niet mengbare , mobiele vloeistof bevat. Indien het preparaat dat het diagnostische of therapeutische middel in de vloeibare drager bevat in contact met een vloeibaar 5 oppervlak wordt gebracht, wordt de mobiele vloeistof afgevoerd en hecht het hydrocolloide (met het diagnostische of therapeutische middel ) zelf aan het oppervlak.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.542.020 van Jackson en med. zijn zetpilpreparaten met een werking tegen 10 schimmels beschreven die vrijwel geen water, doch een middel tegen schimmels , zoals nystatine^tezamen met een hydrocolloide, zoalsnatriumcarboxymethylcellulose of hydroxypropylmethylcellulose, en een zetpilbasis met laag smeltpunt bevatten.
Noro en med. /'Studies of Pharmaceutical 15 Drug Design for Suppositories. I. Effect of Physicochemical
Properties of Surfactants and Polymers on Emulsion-Type Bases", /.Chem. Pharm. Bull. 30 (8= 2900-2905 (1982)/, beschrijft zetpillen die een zetpilbasis, zoals Witepsol S55 (dat een oppervlakteaktief middel bevat) , water , polymeren, zoals natriumcarboxymethylcellu-20 lose of natriumpolyacrylaat, tenminste 0,5% toegevoegd oppervlakte aktief middel , bevatten , waarbij de laatste twee bestanddelen voornamelijk aanwezig zijn ter stabilisering van de emulsie die uit water en zetpilbasis wordt gevormd. Noro en med. vormen hun zetpillen door hydratering van het polymeer door mengen met water, 25 in aanwezigheid van een oppervlakteaktief middel en vervolgens de zetpilbasis toe te voegen.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.265.875 van Byrne en med. zijn zetpillen met een vertraagde afgifte beschreven die een polymeer, zoals hydroxypropylmethylcellulose (aanwezig 50 in een hoeveelheid van 30-65 gew.delen) , water (aanwezig in een hoeveelheid van 30-70 gew.delen ) en een in water oplosbaar, therapeutisch aktief bestanddeel bevatten. De hierin beschreven zetpil bevat geen zetpilbasis en smelt dientengevolge niet in vivo, doch behoudt zijn vorm tot de verplaatsing.
35 Volgens de onderhavige uitvinding wordt een langdurig werkend , aan biologische materialen hechtend, zetpil- 8*? A S B / U i- ί* *' #» - 3 - preparaat verschaft dat een betere retentie van het in water al of niet oplosbare geneesmiddel op een gewenste behandelplaats heeft en een verminderde doseringsfrequentie vereist. Het aan biologische materialen hechtende zetpilpreparaat volgens 5 de uitvinding wordt gevormd uit een in water al of niet oplosbaar, therapeutisch aktief bestanddeel of geneesmiddel, een in water al of niet oplosbaar hydrofiel polymeer of hydrocolloide dat hydrateert, gaat hechten of plakken en de retentietijd van het geneesmiddel op de behandelplaats verhoogt, water in een IQ hoeveelheid van tenminste ongeveer 30 gew.% van het preparaat en een laagsmeltende base voor een zetpilpreparaat dat bij de lichaamstemperatuur smelt, een emulsie met water vormt en de dispersie van het hydrocolloide en geneesmiddel bij gewenste gebieden bevordert.
15 In principe wordt het zetpilpreparaat volgens de uitvinding gemakkelijk toegepast en smelt spoedig na het inbrengen op de gewenste plaats bij de lichaamstemperatuur, onder vrijmaking van een in water oplosbaar , hydrofiel polymeer of hydrocolloide, dat op de gewenste plaats aan de membranen 20 hecht en een gelijkmatige verdeling van het geneesmiddel op de gewenste plaats, ter verkrijging van een langdurige behandeling, onderhoudt.
In de praktijk smelt het zetpilpreparaat, indien het op de gewenste plaats wordt ingebracht, zoals de 25 vagina of het rectum, in vivo ten gevolge van de lichaamswarmte, vormt een emulsie met het water , de verkregen emulsie breekt onder afscheiding van olie- en waterfase en het geneesmiddel wordt vastgehouden in de gelstructuur van het gehydrateerde hydrofiele polymeer dat aan de gewenste plaats hecht.
30 Het gehydrateerde, hydrofiele polymeer bevordert dus het vasthouden van het geneesmiddel op de gewenste werkingsplaats.
Het zetpilpreparaat volgens de uitvinding bevat een al of niet in water oplosbaar geneesmiddel in een hoeveel-35 heid tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 25 gew.%, afhankelijk van het speciale, toegepaste geneesmiddel, een hydrocolldide, ter ver- .8702856 n' - 4 - schaffing van hechtende eigenschappen, in een hoeveelheid tussen ongeveer 0,5 tot ongeveer 20 gew.% en bij voorkeur tussen ongeveer 1 en ongeveer 15 gew.%, water in een hoeveelheid van ongeveer 30 tot ongeveer 65 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 35 tot 5 ongeveer 50 gew.% en een zetpilbasis met laag smeltpunt in een hoeveelheid tussen ongeveer 25 en ongeveer 70 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 30 tot ongeveer 65 gew.% , waarbij alle hiervoor vermelde percentages gebaseerd zijn op het totale gewicht van het pessarium of zetpilpreparaat.
10 Bovendien wordt volgens de onderhavige uitvinding een methode verschaft voor het behandelen van schimmel-infecties in de vagina, welke methode inhoudt het inbrengen van een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van het zetpilpreparaat , dat een hierin beschreven middel met een werking tegen 15 schimmels bevat , in de vagina van een zoogdierspecies, zoals mensen, katten, honden enz., die een dergelijke behandeling behoeft, en het preparaat langzaam in de vagina te laten smelten en aan het vaginamembraan laten hechten.
Het geneesmiddel dat in het zetpilpreparaat 20 volgens de uitvinding kan worden toegepast kan zowel oplosbaar als onoplosbaar in water zijn en hieronder kunnen middelen met een werking tegen schimmels ( zoals hierna beschreven), middelen tegen bacteriën (zoals metronidazool , erythromycine, gentamycine of mupirocine), middelen tegen kanker ( zoals 5-fluoruracil), 25 middelen met een werking tegen ontstekingen ( zoals hydrocortison), andere bekende steroiden ( zoals prednison, prednisolon, triamcinolon, dexamethason en betamethason), hormonen ( zoals oestriol), spermiciden ( zoals D-propanolol of 9- nonoxynol), analgetica en middelen tegen ontstekingen , zoals aceetaminofen, fenacetine, 50 aspirine, aminopyrine, sulpyrine, fenylbutazon, mefenaminezuur, flufenaminezuur, Ibufenac, ibuprafeen, indomethacine, colchicine en Probenecid, en anti-virale middelen ( zoals acyclovir, ribavarin, trifluorthyridine of idoxuridine), bevatten.
Het geneesmiddel zal aanwezig zijn in een hoeveelheid tussen 55 ongeveer 0,1 tot ongeveer 25 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,2 .87 0 2 S56 * - 5 - tot ongeveer 15 gew.% , afhankelijk van het speciale , toegepaste geneesmiddel en de gewenste behandelplaats.
Zetpillen die dergelijke geneesmiddelen volgens de onderhavige uitvinding bevatten kunnen tot twee maal 5 daags of volgens elk geschikt regiem worden toegediend, zoals één zetpil één of twee maal daags, bij voorkeur een zetpil één maal daags.
Volgens aanbevolen uitvoeringsvormen zal het zetpilpreparaat volgens de uitvinding één of een aantal 10 middelen tegen schimmels bevatten, bij voorkeur nystatine, of imidazoolderivaten, zoals clotrimazool, in voldoende hoeveelheden om gedurende voldoende lange tijden een doeltreffende concentratie te handhaven, teneinde op doeltreffende wijze C. albicans te doden. Het zetpilpreparaat zal duscng&reer0,1 tct ongeveer 6 gew.% f 15 middel tegen schimmels, zoals nystatine, en bij voorkeur ongeveer 1 tot ongeveer 4 gew.% , op basis van het totale preparaat , of van ongeveer 3 tot ongeveer 25 % , bij voorkeur tussen ongeveer 10 en ongeveer 20 gew.%, middel tegen schimmel, zoals clotrimazool , bevatten. Volgens aanbevolen uitvoeringsvormen zal het preparaat 20 ongeveer 25.000 tot ongeveer 500.000 , bij voorkeur ongeveer 75.000 tot ongeveer 250.000 , eenheden nystatine en ongeveer 5 mg tot ongeveer 100 mg , bij voorkeur tussen ongeveer 15 mg en ongeveer 50 mg^nystatine per zetpil op basis van een aktiviteit van 5000 eenheden mg nystatine , bevatten.
25 Andere middelen tegen schimmel die in de zetpillen volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen zijn bijvoorbeeld amfotericine B, griseofulvine, miconazool, ketoconazool, econazool, en andere gebruikelijke, plaatselijk aktieve, imidazool-verbindingen met een werking tegen schimmels, die via een 30 zetpildoseringsvorm kunnen worden toegediend.
De zetpillen met een werking tegen schimmels,zoals die welke nystatine of clotrimazool bevatten, kunnen tot twee maal daags of volgens elk geschikt regiem worden toegediend, zoals één zetpil één of twee maal daags, bij 35 voorkeur één zetpil per dag.
Bovendien kunnen de zetpillen volgens de uitvinding, tezamen met het middel tegen schimmel, één of een aantal .8702556 - 6 - anti-bacteriele middelen , bevatten , die toegepast kunnen worden ter behandeling van bacteriele infecties in de vagina, zoals bijvoorbeeld neomycine, gentamycine, tyrothricine, gramicidine, en andere gebruikelijke , plaatselijk werkzame, anti-bacteriele 5 middelen, die via een zetpildoseringsvorm kunnen worden toegediend.
Het anti-bacteriele middel kan worden toegepast in hoeveelheden van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 gew. % van het totale zetpilprepa-raat.
De hydrofiele polymeren en hydrocolloiden 10 die in het zetpilpreparaat volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn, zijn in water oplosbare of in water opzwelbare polymere materialen, zoals cellulosepolymeren en gommen. Het hydrocolloide zal bij voorkeur cellulosepolymeren omvatten die celluloseethers, zoals methylcellulose, cellulosealkylhydroxylaten , zoals 15 hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose,hydroxymethyl- cellulose of hydroxyethylcellulose, cellulosealkylcarboxylaten^ zoals carboxymethylcellulose en carboxyethylcellulose, en alkalimetaalzouten van cellulosealkylcarboxylaten, zoals natrium-carboxymethylcellulose en natriumcarboxyethylcellulose , of 20 acrylzuurhomo- of copolymeren of alkalimetaalzouten daarvan, zijn.
Het molecuulgewicht en de mate van ether-substitutie van de celluloseether zijn niet kritisch en alle in de handel verkrijgbare produkten kunnen bij de uitvinding wordén toegepast.
25 Bij voorkeur heeft de bij de uitvinding toegepaste cellulosether een viscositeit, bepaald van de 2 (gew.) %-ige oplossing ervan in water van 20°C, van 3 tot 100.000 cp, in het bijzonder 3 tot 10.000 cp, vooral 6 tot 6000 cp.
Bovendien heeft de bij de uitvinding toe-30 gepaste celluloseether een ethersubstitutiegraad van bij voorkeur 0,1 tot 6,0, in het bijzonder tussen 0,4 en 4,6.
De mate van ethersubstitutie geeft het gemiddelde aantal ethergroepen voor drie hydroxylgroepen per glucose-eenheid die de cellulose vormt aan.
35 Het bij deze uitvinding toegepaste copoly- meer van acrylzuur duidt een copolymeer aan dat afgeleid is van acrylzuur en allylsucrose,, methylacrylaat, methacrylzuur, methyl-methacrylaat, hydraxyethylmethacrylaat, styreen,of een ether- k ~ f: ^ ' C W ƒ Y‘ i- v ^ * - 7 - monomeer van het vinyltype, zoals methylvinylether.
De verhouding van het comonomeer kan worden gevarieerd binnen het trajekt waarbinnen het copolymeer water-oplosbaar of water-opzwelbaar blijft. Ze is in het algemeen niet 5 meer dan ongeveer 20 mol%, op basis van het copolymeer.
Een mengsel van het homo- of copolymeer van acrylzuur dat gemakkelijk verkrijgbaar is op de markt met een geringe hoeveelheid (gewoonlijk niet meer dan ongeveer 20 gew.%) van een ander in water oplosbaar polymeer ( zoals een homo- of 10 copolymeer van methacrylzuur of een zout daarvan , of polyethyleen-glycol) kan eveneens als het acrylzuur homo- of copolymeer bij deze uitvinding worden toegepast.
Onder geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten van het acrylzuur homo- of copolymeer vallen alkalimetaalzou-15 ten, zoals het natrium- of kaliumzout en ammoniumzouten. De mate van neutralisatie van de zouten is niet beperkt. Het acrylzuur homo- of copolymeer of de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan kunnen elk molecuulgewicht hebben. Het verdient aanbeveling dat ze een viscositeit, gemeten bij 25,0° ± 0,5°C voor een waterige oplos-20 sing van een natriumzout daarvan met een pH van 7-7,5 en een concentratie van 0,2 (gew.)Z als het acrylzuurhomo- of copolymeer , van algemeen 360 tot 165.000 cp , bij voorkeur 3600 tot 16.500 cp, hebben.
De homo- of copolymeren van acrylzuur of 25 de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bij deze uitvinding kunnen zowel alleen of als een mengsel van 2 of meer worden toegepast.
Het zal duidelijk zijn dat andere bekende hydrocolloiden bij de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast, 30 waaronder bijvoorbeeld acaciagom, guargom, tragacanthgom, xanthangom, pectine , ammonium- of natrium.alginaat, of mengsels daarvan.
Aanbevolen hydrocolloiden zijn natrium-carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose ( zoals 35 Celacol HPM of Methocel E of K) of polyacrylzuur ( zoals Carbopol 934P).
De zetpilbasis met laag smeltpunt die . 8 7 ί • w / i-..
- 8 - geschikt is om in het zetpilpreparaat volgens de uitvinding te worden toegepast, zal een smeltpunt lager dan 90-95°F hebben, zodat na het plaatsen het in de vagina of het rectum zal smelten.
De zetpilbasis zal een gebruikelijke samenstelling hebben en 5 kan cacaoboter , geglycerineerde gelatine , gehydrogeneerde plant aardige oliën , mengsels van polyethyleenglycolen met verschillend molecuulgewicht, vetzuuresters van polyethyleenglycol en mengsels van mono- , di- en triglyceriden, glycerylesters van mengsels van plantaardige C12~C18 vetzuren (overwegend laurinezuur ) afgeleid 10 van palmzaadolie, zoals kokosnootolie en palmkernolie) en minder dan 0,5% oppervlakteaktief middel, zoals Polysorbaat 80 of Cetomacrogol 1000,bevatten.
Het zetpilpreparaat volgens de uitvinding kan eveneens andere gebruikelijke bestanddelen, zoals 15 amineneutraliseringsmiddelen, bevatten , teneinde in de zetpil- basis-wateremulsie een pH tussen ongeveer 4 tot ongeveer 8,5 te verkrijgen en het oplosbaar maken van het hydrocolloide, bijvoorbeeld polyacrylzuur, te verzekeren.
Onder voorbeelden van dergelijke 20 neutralisatiemiddelen vallen PEG 15-cocamine (eveneens aangeduid als Ethomeen C-25) f diisopropanolamine, triethanolamine, b-dimethyl-aminopropionitrildodecylamine en morfoline.
Bovendien kunnen de preparaten emulsie-stabilisatoren* smeermiddelen en kleurstoffen bevatten. Onder de 25 smeermiddelen vallen talk, stearinezuur, stearaatzouten en wassen.
Onder voorbeelden van emulsiestabilisatoren vallen polyethyleenglycolen 200, 400, 600, 1000, polyvinylalkoholen of polypropyleen-glycolen, 200, 400, 600 ( in hoeveelheden van ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 gew.% van het totale preparaat).
30 Een bespreking van pessarium en zetpil basisformuleringen die geschikt zijn om bij de uitvinding te worden toegepast en methoden voor het bereiden hiervan zijn beschreven in Remington's "Pharmaceutical Sciences, 16e druk (Mack Publishing Co., Pa.) , biz. 1530 tot 1533.
35 Aanbevolen zetpilpreparaten volgens de uitvinding worden hierna vermeld .
. C / t - 9 -
Bestanddeel Mg/zetpil
Geneesmiddel
Nystatine of 5 tot 50
Imidazool anti-schimmelmiddelen, zoals clotrimazool, miconazool, econazool of tioconazool 50 tot 500
Hydrofiel polymeer (natrium-carboxymethylcellulose of hydroxy- propylmethylcellulose of Carbopol) 10 tot 400 10
Water 600 tot 1300
Zetpilbasis met laag smeltpunt 500 tot 1900
Aanbevolen zetpilbases zijn Witepsol S55 , Witepsol S58, mengsels daarvan of mengsels van één of beide met Witepsol W35 en/of Witepsol H15. Witepsol-zetpilbasis is een mengsel van mono- , di- en triglyceriden, die glycerylesters of mengsels van plantaardige vetzuren afgeleid van palmzaadoliën, zoals kokosnootolie en palmkernolie, zijn en ze bevatten zuren, waarin laurinezuur overweegt.
20
Witepsol W35 heeft een smeltpunts-trajekt van 33,5 tot 35,5°C , een stollingspuntpunts- trajekt van 27 tot 32°C en een hydroxylgetal van 40-50.
Witepsol H15 heeft een smeltpunt- trajekt van 33,5 - 35,5°C, een stollingspunttrajékt van 32,5 - 34,5°G 25 en een hydroxylgetal van 15.
Witepsol S55 heeft een smeltpuntstrajekt van 33,5-35,5°C, een stollingspunttrajékt van 25-33°C en een hydroxylgetal van 50-65°C.
Witepsol S58 heeft een smeltpuntstrajekt van 32-33,5°C , een stollingspunttrajékt van 27-29°C en een hydroxylgetal van 60-70.
Het zetpilpreparaat volgens de uitvinding kan onder toepassing van formulerings- en verwerkingsmethoden die gebruikelijk zijn voor pessaria en zetpillen worden vervaardigd.
35
Volgens een aanbevolen methode wordt het zetpilbasismateriaal verhit totdat het gaat smelten en op een niet hogere temperatuur dan 45°C gehouden totdat de basis volledig was gesmolten. Daarna werd de temperatuur van de massa verlaagd tot 40°C , een geschikte . 67 f: " ' : ψ - 10 - roerder aangebracht en werd aangevangen met roeren. Men voegde water en desgewenst een neutralisatiemiddel (indien het toe te voegen hydrocolloide een acrylaatpolymeer is) toe , teneinde een emulsie met een pH binnen een trajekt van ongeveer 4 tot ongeveer 5 8,5 te verkrijgen , waarna het geneesmiddel gevolgd door het hydrocolloide werd toegevoegd. Men zette het roeren voort totdat een betrekkelijk gelijkmatige suspensie was gevormd , waarna men ophield met roeren, de roerder verwijderde en de massa in geschikte vormen uitgoot, waardoor ,bij afkoelen, zetpillen werden gevormd.
10 Tijdens de hiervoor beschreven werkwijze werd de temperatuur van de massa boven 36-37°C gehouden.
De volgende uitvoeringsvoorbeelden geven aanbevolen uitvoeringen van de onderhavige uitvinding werd .
Tenzij anders aangegeven, zijn alle temperaturen uitgedrukt in °C. 15
Voorbeeld 1
Men bereidde een zetpilpreparaat met een werking tegen schimmels volgens de onderhavige uitvinding, met de volgende samenstelling, op de hierna beschreven wijze.
20
Bestanddeel Hoeveelheid (g)
Nystatine (equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt op basis mn een nystatine werking van 5000 eenheden per mg ) 0,58 25 Hydrocolloide (natriumcarboxymethylcellulose) 0,6
Water 9,4
Zetpilbasis met laag smeltpunt(Witepsol S58) 19,4 30 Het Witepsol S58 werd verhit totdat het smolt (ongeveer 35°C) en werd op ongeveer 45°C gehouden totdat de andere bestanddelen konden worden toegevoegd. Door koelen aan de lucht onder roeren werd de temperatuur van de massa verlaagd tot 40°C en de verkregen vloeistof werd geroerd. Men voegde water toe 33 en mengde het mengsel in een Silversonmenger onder vorming van een emulsie. Daarna werd nystatine toegevoegd, gevolgd door het hydro- . 8 7 C: :: - 11 - colloïde (natriumcarboxymethylcellulose). Men roerde nog gedurende 10 minuten, totdat een gelijkmatige suspensie was verkregen.
Tijdens de hiervoor beschreven werkwijze werd de temperatuur van de verschillende mengsels boven ongeveer 36-37°C gehouden.
5
Daarna werd het roeren beëindigd en werd de verkregen, vloeibare suspensie uitgegoten in geschikte vormen, ter vorming van zetpillen van 1 g.
Voorbeeld 2 ^ Nystatinezetpillen ( elk 1 g) van de volgende samenstelling werden volgens de methode van voorbeeld 1 vervaardigd, behalve dat een neutralisatiemiddel met het water werd toegevoegd zodat een pH van 6 werd verkregen met de emulsie en
Witepsol S55 als de zetpilbasis werd gebruikt.
15
Bestanddeel Hoeveelheid (g)
Nystatine(equivalent aan 100 eenheden geneesmiddel per mg produkt op basis van een nystatinewerking van 5000 eenheden per mg ) 0,58 20
Hydrocolloide (polyacrylzuur Carbopol 934P) 0,5
Water 17,7
Zetpilbasis met laag smeltpunt (Witepsol S55) 10 25 Neutralisatiemiddel(PEG 15-cocamine Ethomeen C-25) 1,25
Voorbeelden 3-5
Volgens een overeenkomstige methode als beschreven in voorbeeld i werden Clotrimazool zetpillen met de 5Q volgende samenstelling vervaardigd:
Bestanddeel Hoeveelheid (g)
Vb.3 Vb.4 Vb.5
Clotrimazool 0,5 0,5 0,5
Hydrocolloide (natriumcarboxymethylcellulose) 0,06 0,3 0,2 35 Water 0,9 0,9 0,1
Zetpilbasis met laag smeltpunt(witepsolS58) 1,9 1,7 1,7 - 8 7 C 2 P :' 6 - 12 -
Voorbeeld 6
Volgens de methode analoog aan die beschreven in voorbeeld 2 werden Clotrimazool zetpillen met de volgende samenstelling vervaardigd, behalve dat met het water polyethyleen-5 glycol 400 (stabilisator-emulgator) werd toegevoegd.
Bestanddeel Hoeveelheid (g)
Clotrimazool 0,5
Hydrocolloide(Na_ carboxymethylcellulose) 0,6
Water 0,9 10
Zetpilbasis met laag smeltpunt (Witepsol S58) 1,8
Polyethyleenglycol 400 0,2 „ a ome

Claims (16)

1. Een aan biologische materialen hechtend zetpilpreparaat, met het kenmerk, dat dit ongeveer 0,1 tot ongeveer 25% van het gewicht van het totale preparaat geneesmiddel, ongeveer 0,5 tot ongeveer 20% van het gewicht van het preparaat hydrocolloide, 5 ongeveer 30 tot ongeveer 65% van het gewicht van het preparaat water en een zetpilbasis met laag smeltpunt bevat, waarbij kort na het inbrengen van de genoemde zetpil op de gewenste werkingsplaats deze zetpilbasis smelt en een emulsie vormt, waaruit het genoemde hydrocolloide en geneesmiddel worden vrijgemaakt teneinde aan de 10 gewenste werkingsplaats te hechten en daar te blijven.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het geneesmiddel een middel tegen schimmels is.
3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat het middel tegen schimmels nystatine, clotrimazool, iinfotericine B, miconazool, ketoconazool of griseofulvine is.
4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het zetpilpreparaat ongeveer 25.000 tot ongeveer 500.000 eenheden nystatine bevat.
5. Preparaat volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk, dat het genoemde hydrocolloide een cellulosepolymeer is.
6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het genoemde cellulosepolymeer een celluloseether, een cellulosealkylhydroxylaat , een eellulosealkylcarboxylaat of een alkalimetaalzout van een eellulosealkylcarboxylaat, een acryl- 25 zuurhomo- of copolymeer, of een zout ervan, of mengsels daarvan , is.
7. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het genoemde hydrocolloide natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose of polyacrylzuur is.
8. Preparaat volgens conclusie 2, met het 50 kenmerk, dat het genoemde middel tegen schimmels een gemiddelde deeltjesgrootte binnen het trajekt van ongeveer 1 tot ongeveer 50 p heeft.
9. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het water aanwezig is in een hoeveelheid binnen het 35 , ft ? f:'v r - 14 - trajekt van ongeveer 35 tot ongeveer 50 gew.% van het genoemde preparaat.
10. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit verder ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 gew.% 5 van één of een aantal anti-bacteriele middelen bevat.
11. Preparaat volgens conclusie 10 , met het kenmerk, dat het genoemde anti-bacteriele middel neomycine, gentamycine, gramicidine of tyrothricine , is.
12. Preparaat volgens conclusie 7, met 10 het kenmerk, dat dit hydrocolloide polyacrylzuur is en een amine neutraliserend middel bevat.
13. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit een emulsie-stabilisator bevat.
14. Werkwijze voor het behandelen van 15 candidiase in de vagina, met het kenmerk, dat men aan de vagina van een zoogdierspecies die een dergelijke behandeling behoeft een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van het zetpilpreparaat zoals gedefinieerd in conclusie 2 toedient en het preparaat in de vagina laat smelten en aan het vagina-membraan laat hechten. 20
15. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het zetpilpreparaat ongeveer 15 tot ongeveer 25 mg nystatine per zetpil op basis van een werking van 5000 eenheden per mg bevat en in een enkelvoudige dosis, 1 maal daags, wordt toegediend. 25
16. Gevormde therapeutische preparaten, zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 30 -o-o-o-o-o- /f. C i \ - i
NL8702956A 1987-01-08 1987-12-08 Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten. NL8702956A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US131587A 1987-01-08 1987-01-08
US131587 1987-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8702956A true NL8702956A (nl) 1988-08-01

Family

ID=21695411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8702956A NL8702956A (nl) 1987-01-08 1987-12-08 Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten.

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS63174923A (nl)
AU (1) AU614069B2 (nl)
BE (1) BE1000266A5 (nl)
CH (1) CH674463A5 (nl)
DE (1) DE3800256A1 (nl)
FR (1) FR2609391B1 (nl)
GB (1) GB2199495A (nl)
IT (1) IT1215667B (nl)
NL (1) NL8702956A (nl)
NZ (1) NZ222698A (nl)
SE (1) SE8800025L (nl)
ZA (1) ZA879060B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4999342A (en) * 1988-08-16 1991-03-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Long lasting contraceptive suppository composition and methods of use
WO1990007325A1 (en) * 1988-12-30 1990-07-12 Edko Trading And Representation Company Limited A pessary containing antibacterial drugs
GR1000603B (el) * 1989-08-16 1992-08-26 Ortho Pharma Corp Μακρας διαρκειας αντισυλληπτικη συνθεσις υποθετου και μεθοδοι χρησεως.
JPH0692317B2 (ja) * 1990-08-06 1994-11-16 龍也 橋岡 肛門用外用薬剤
IT1251114B (it) * 1991-07-26 1995-05-04 Farcon Ag Forme farmaceutiche antivirali per applicazione vaginale
CA2120917A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-29 Kazumi Ogata External preparation for treating hemorrhoidal diseases
US5354558A (en) * 1992-09-10 1994-10-11 Mcneil-Pcc, Inc. Bioerodible contraceptive suppository
EP0630644A4 (en) * 1992-11-16 1996-02-28 Leonidov Nikolai B ANTIMICROBIAL AND INTERFERON INDUCING PHARMACEUTICAL COMPOUND.
WO1994010977A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Leonidov Nikolai B Anti-microbial and interferon-inducing pharmaceutical compound
GR940100370A (el) * 1993-07-28 1994-07-26 Johnson & Johnson Consumer Products Inc. Μια σπερμοκτονος λιπαντικη αντι-ιου συνθεση και μεθοδος χρησης της.
DE19756314C2 (de) * 1997-12-12 2000-06-29 Roland Bodmeier Zubereitung mit verlängerter Verweildauer am Applikationsort
ES2237298B1 (es) 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
US7456207B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-25 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Vaginal pharmaceutical compositions and methods for preparing them
MX2020011523A (es) * 2020-10-29 2022-05-02 Exeltis Pharma Mexico S A De C V Composicion farmaceutica adecuada para administracion vaginal en forma de ovulos y uso de la misma.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2004920A1 (en) * 1968-03-28 1969-12-05 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antibiotic suppository formulation contng polyethylene glycol and carb - oxymethyl cellulose
GB1593261A (en) * 1976-07-23 1981-07-15 Inveresk Res Int Controlled release suppository
JPS5625109A (en) * 1979-08-07 1981-03-10 Dia Seiyaku:Kk Gelled drug for rectal infusion
FR2542616B1 (fr) * 1983-03-17 1987-07-31 Unilever Nv Composition pour le traitement des muqueuses a base d'un antibiotique et d'un hydrocolloide formateur de gel
US4542020A (en) * 1984-08-17 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Long-lasting adhesive antifungal suppositories
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4699776A (en) * 1985-06-28 1987-10-13 R. P. Scherer Corporation Suppositories containing analgesics, antipyretics or anti-inflammatory agents
GB8520664D0 (en) * 1985-08-17 1985-09-25 Euro Celtique Sa Suppository

Also Published As

Publication number Publication date
SE8800025D0 (sv) 1988-01-07
FR2609391B1 (fr) 1991-02-15
CH674463A5 (nl) 1990-06-15
IT8819014A0 (it) 1988-01-07
JPS63174923A (ja) 1988-07-19
AU8264487A (en) 1988-07-14
SE8800025L (sv) 1988-07-09
AU614069B2 (en) 1991-08-22
ZA879060B (en) 1988-05-26
IT1215667B (it) 1990-02-22
FR2609391A1 (fr) 1988-07-15
GB8800044D0 (en) 1988-02-10
BE1000266A5 (fr) 1988-09-27
NZ222698A (en) 1990-02-26
DE3800256A1 (de) 1988-07-21
GB2199495A (en) 1988-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU762677B2 (en) Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
US4542020A (en) Long-lasting adhesive antifungal suppositories
Valenta The use of mucoadhesive polymers in vaginal delivery
ES2237163T3 (es) Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
JP4880657B2 (ja) 粘膜表面への改良された薬物供給
NL8702956A (nl) Aan biologische materialen hechtende, farmaceutische zetpilpreparaten.
JP2000505429A (ja) 揮発性塩を用いた可溶性デリバリーシステムの製造方法
JPH09509184A (ja) 制御放出組成物
JPH02104A (ja) 薬物放出速度調節型製剤
JP5608167B2 (ja) 加工デンプンを含む医薬ペレット、およびそれの治療への応用
CN104352482A (zh) 膜组合物
Gupta et al. Intravaginal delivery approaches for contraception: an overview with emphasis on gels
JPS63222121A (ja) 徐放性ゲル製剤
US20050070501A1 (en) Water dispersible film
JP7276806B2 (ja) 女性対象における不妊症の治療ための組成物
US20210379089A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of making on demand solid dosage formulations
CN100430032C (zh) 水分散膜剂

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BV The patent application has lapsed