FR2569107A1 - Suppositoires antifongiques adhesifs a longue duree - Google Patents
Suppositoires antifongiques adhesifs a longue duree Download PDFInfo
- Publication number
- FR2569107A1 FR2569107A1 FR8512421A FR8512421A FR2569107A1 FR 2569107 A1 FR2569107 A1 FR 2569107A1 FR 8512421 A FR8512421 A FR 8512421A FR 8512421 A FR8512421 A FR 8512421A FR 2569107 A1 FR2569107 A1 FR 2569107A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- units
- nystatin
- cellulose
- suppositories
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/15—Suppositories
Abstract
LES SUPPOSITOIRES ANTIFONGIQUES SELON L'INVENTION COMPRENNENT DE PREFERENCE DE LA NYSTATINE COMME AGENT ANTIFONGIQUE, AINSI QU'UN HYDROCOLLOIDE TEL QUE LA CARBOXYMETHYLCELLULOSE SODIQUE OU L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE ET UNE BASE DE SUPPOSITOIRE A BAS POINT DE FUSION. LES SUPPOSITOIRES ANTIFONGIQUES SELON L'INVENTION OPERENT EN FONDANT A LA TEMPERATURE DU CORPS EN LIBERANT L'HYDROCOLLOIDE ET L'AGENT ANTIFONGIQUE QUI ADHERENT A LA MEMBRANE VAGINALE, SI BIEN QU'UNE REPARTITION UNIFORME DE L'AGENT ANTIFONGIQUE EST MAINTENUE AU FOYER DE L'INFECTION. APPLICATION AU TRAITEMENT DES CANDIDOSES.
Description
Suppositoires antifongiques adhésifs à longue durée La présente invention
concerne des suppositoires vaginaux ou ovules antifongiques, qui contiennent de préférence de la nystatine comme agent antifongique, et qui contiennent un polymèresoluble dans l'eau pour améliorer l'adhérence et la rétention de l'agent antifongique
au foyer de l'infection.
Il est très avantageux, aussi bien pour le patient que pour le clinicien, qu'une médication soit formulée de telle-sorte que le médicament actif qu'elle contient soit libéré sur des laps de temps prolongés, ce qui a pour effet de réduire la fréquence posologique. La littérature abonde en diverses formes posologiques à partir desquelles le médicament peut être libéré pendant un laps de temps prolongé, y compris des comprimés oraux, des dispositifs à pression osmotique, et des distributeurs faisant appel à des membranes semi-perméables. A cours des dernières années, des polymères, tels que les polymères
hydrophiles, dont des exemples comprennent l'hydroxyprôpyl-
méthyl cellulose et d'autres éthers de cellulose, ont été mis au point en vue de leur utilisation dans des compositions à libération soutenue telles que celles qui sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N s 4.389.393,
4.357.469, 3.870.790,.4.369.172 et 4.226.849.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.312.594 révèle une pastille à longue durée qui contient un médicament
et des parties égales de pectine, de gélatine et de carboxy-
méthylcellulose; cette pastille interagit avec la salive pour se dissoudre dans la bouche en formant une composition adhésive qui fixe et retient les médicaments sur la muqueuse buccale. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3.984.571 révèle un porteur liquide pour un agent de diagnostic ou thérapeutique, porteur liquide qui comporte un hydrocolloide à fine granulométrie, tel qu'un éther de cellulose, en suspension dans un liquide mobile non aqueux et non miscible à l'eau. Quand une composition contenant cet agent de diagnostic ou thérapeutique dans le porteur liquide est mise encontact avec une surface humide, le liquide mobile est entraîné et l'hydrocolloide (transportant l'agent de diagnostic ou thérapeutique) se fixe à la surface. Pour le traitement intravaginal, divers types de comprimés, de capsules, de mousses, de pessaires, de pommades et de crèmes contenant divers médicaments classiques dans des compositions à libération classique ont été introduits en vue d'une thérapie à court terme ou à long terme. Bien que ces diverses formes aient rencontré un certain succès, elles souffrent toutes de un ou plusieurs inconvénients, qu'il s'agisse d'une expulsion du médicament en cours d'utilisation, d'une difficulté d'application et/ou d'un inconfort physique pour le patient. Les efforts qui ont été faits pour surmonter ces inconvénients ont été très réduits étant donné que le traitement thérapeutique par insertion vaginale reste d'importance commerciale
relativement mineure.
En conséquence, une composition de suppositoire antifongique efficace qui surmonte les inconvénients
associés à la technique antérieure pour le traitement intra-
vaginal constituerait un progrès des plus intéressants.
Conformément à la présente invention, il est fourni une composition-de suppositoire antifongique à longue durée qui présente une meilleure efficacité contre les infections vaginales et qui permet une fréquence posologique réduite. La composition de suppositoire antifongique selon l'invention est formée d'un agent antifongique, tel que la nystatine, d'un polymère ou d'un hydrocolloide soluble dans l'eau qui s'hydrate, devient adhérent et accroît le temps de rétention de l'agent antifongique sur l'épithélium vaginal, et d'une composition de base de suppositoire à faible point de fusion qui fond à la température ambiante et favorise ainsi la dispersion de l'hydrocolloide et de
l'agent antifongique autour des zones infectées.
Ainsi, par essence, la composition de suppositoire antifongique selon l'invention est facile à appliquer et fond à la température du corps peu après son insertion dans le vagin en libérant un polymère ou un hydrocolloide soluble dans l'eau qui adhère à la membrane vaginale et maintient une répartition uniforme de l'agent antifongique au foyer de l'infection en assurant un traitement de longue durée des infections vaginales. Par ailleurs, étant donné que le suppositoire selon l'invention est, bien entendu, une composition hydrophobe, solide et non réactive, et que ses constituants sont sous une forme solide qui ne se dissout pas dans l'eau, la présence d'eau (sauf pour l'hydratation)
est superflue.
La composition de suppositoire antifongique selon l'invention comporte un agent antifongique, tel que la nystatine, dans une proportion comprise entre environ 0,1 et environ 6 % en poids suivant l'agent antifongique particulier qui est utilisé, un hydrocolloide pour conférer des qualités d'adhérence, dans une proportion comprise entre environ 0,5 et environ 10 % en poids et de préférence d'environ 1 à environ 5 % en poids, et une base de suppositoire à faible point de fusion, dans une proportion comprise entre environ 84 et environ 99 % en poids et de préférence entre environ 90 et environ 98 % en poids, tous les pourcentages qui précèdent. étant basés sur le poids
total de la composition.
De plus, conformément à la présente invention, il est fourni une méthode de traitement des infections fongiques vaginales, méthode qui consiste à introduire dans la cavité vaginale d'une espèce de mammifère, telle que l'homme, le chat, le chien, etc., ayant besoin d'un tel traitement, une quantité thérapeutiquement active de la composition de suppositoire antifongique qui est décrite ici, et à permettre à cette composition de fondre lentement
dans la cavité vaginale et d'adhérer à la membrane vaginale.
La composition de suppositoire selon l'invention contiendra un ou plusieurs agents antifongiques, de preférence la nystatine, en quantité suffisante pour maintenir une concentration efficace pendant des laps de
256910?
temps suffisants de manière à assurer une destruction suffisante de C. albicans. Ainsi, la composition de suppositoire contiendra d'environ 0,1 à environ 6 % en poids d'un agent antifongique, tel que la nystatine, et de préférence d'environ 1 à environ 4 % en poids, par rapport à la composition totale, de cet agent. Dans des formes de réalisation préférées, la composition fournira d'environ 25.000 à environ 500.000 unités, et de préférence d'environ 75.000 à environ 250.000 unités, de nystatine, soit d'environ 5 mg à environ 100 mg, et de préférence d'environ mg à environ 50 mg, de nystatine par suppositoire, sur la base d'une puissance de 5.000 unités/mg de nystatine, dose qui peut être administrée jusqu'à deux fois par jour ou suivant une autre posologie commode quelconque, par exemple un suppositoire une ou deux fois par jour, de
préférence un suppositoire une seule fois par jour.
D'autres agents antifongiques qui peuvent être incorporés aux suppositoires de l'invention comprennent, mais ne se limitent pas à l'amphotéricine B, la griséofulvine, le miconazole, le cétoconazole, l'éconazole, et autres agents antifongiques classiques à base d'imidazole localement actif, qui peuvent être administrés sous forme
posologique de suppositoires.
De plus, les- suppositoires selon l'invention peuvent comporter, en compagnie de l'agent antifongique, un ou plusieurs agents antibactériens qui peuvent être utilisés pour traiter des infections bactériennes dans la cavité vaginale, tels que, par exemple, la néomycine, la gentamycine, la tyrothricine, la gramicidine, et autres agents antibactériens localement actifs classiques qui peuvent être administrés sous forme posologique de suppositoires. L'agent antibactérien peut être utilisé en proportions d'environ 0,05 à environ 5 % du poids de la
composition de suppositoire totale.
Les hydrocolloides qui peuvent se trouver dans la composition de suppositoire selon l'invention sont des substances polymères solubles dans l'eau ou gonflant dans
l'eau, telles que des polymères cellulosiques et des gommes.
L'hydrocolloide comprendra de préférence des polymères de cellulose qui sont des éthers de cellulose tels que la méthyl cellulose, des alkyl hydroxylates de cellulose tels que l'hydroxyméthylpropyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose ou l'hydroxyéthyl cellulose, des alkylcarboxylates de cellulose tels que la carboxyméthyl cellulose et la carboxyéthyl cellulose, et des sels de métaux alcalins d'alkyi carboxylates de cellulose, tels que la carboxyméthyl cellulose sodique et
la carboxyéthyl cellulose sodique. On préfère la carboxy-
méthyl cellulose sodique et l'hydroxypropylméthyl cellulose.
Cependant, il va de soi que l'on peut utiliser dans la présente invention n'importe quel hydrocolloide, tel que, par exemple, la gomme acacia, le guar, la gomme adragante, la gomme xanthane, la pectine, l'alginate d'ammonium ou
de sodium, ou des mélanges des précédents.
La base de suppositoire à bas point de fusion qui peut être utilisée dans la composition de suppositoire selon l'invention aura un point de fusion de moins de 32 à 35 C pour que, après introduction, elle fonde dans le vagin. La base de suppositoire aura une composition classique et pourra comprendre du beurre de cacao, de la gélatine glycérinée, des huiles végétales hydrogénées, des mélanges de polyethylène-glycols de divers poids moléculaires, des esters d'acides gras de polyéthylène glycol, et des mélanges de mono-, di- et tri-glycérides qui sont des esters glycéryliques de mélanges d'acides gras
en C12-C18 végétaux (de façon prédominante, de l'acide lau-
rique) dérivant d'une huile de graines de palmier telle que
l'huile de coprah et l'huile de palme).
- Des compositions de suppositoires préférées selon
l'invention sont décrites ci-dessous.
Z569107
Ingrédient Mg/suppositoire Nystatine (micropulvérisée) (puissance de 5000 unités/mg) 5 à 50 mg Hydrocolloide (carboxyméthyl
cellulose sodique ou hydroxy-
propylméthylcellulose) 10 à 50 mg Base de suppositoire à bas point de fusion 985 à 900 mg On peut préparer les compositions de suppositoires selon l'invention en utilisant des techniques classiques de formulation et de traitement des pessaires et des suppositoires. Selon un procédé préféré, on chauffe la base de suppositoire jusqu'à ce qu'elle fonde et on la maintient à une température de pas plus de 45 C jusqu'à ce que la base ait complètement fondu. On ramène à 40 C la température de cette masse, on introduit un agitateur convenable et on commence l'agitation et on la continue en même temps que l'on ajoute l'hydrocolloide. On continue l'agitation jusqu'à ce qu'il se forme une suspension relativement uniforme. On ajoute ensuite l'agent antifongique, en continuant d'agiter, jusqu'à ce qu'il se forme une suspension relativement uniforme, et alors on interrompt l'agitation, on retire l'agitateur et on verse la masse dans des moules
appropriés pour former-des suppositoires par refroidissement.
Tout au long du processus décrit ci-dessus, on maintient
la température de la masse au-dessus de 36-37 C.
Les exemples d'application ci-dessous représentent
des formes de réalisation préférées de la présente invention.
Sauf indication contraire, toutes les températures sont
exprimées en degrés Celsius.
Exemple 1
On a préparé comme décrit ci-dessous une composition de suppositoire antifongique conforme à la
présente invention.
Ingrédient Quantité (g) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2
Hydrocolloide (carboxyméthyl-
cellulose sodique) 2 Base de suppositoire à bas point de fusion* (Witepsol W35 - (31,2 %)) (Witepsol H15 - (68,8 %)).96 g *La base de suppositoire Witepsol est un mélange de mono-, di- et triglycérides qui sont des esters glycéryliques de mélanges d'acides gras végétaux dérivant d'huiles de graines de palmier telles que l'huile de coprah et l'huile de palme, et comporte des acides en C12 à C18 dans lesquels
prédomine l'acide laurique.
Le Witepsol W35 a un intervalle de fusion de 33,5 à 35,5 C, un intervalle de solidification de 27
à 32 C et un indice d'hydroxyle de 40 à 50.
Le Witepsol H15 a un intervalle de fusion de 33,5 à 35,5 C, un intervalle de solidification de 32,5
à 34,5 C et un indice d'hydroxyle de 15.
Le pourcentage de chaque composant Witepsol est basé sur la quantité totale de la base de suppositoire. On a chauffé un mélange d'environ 30 g de Witepsol W35 et d'environ 66 g de Witepsol H15 jusqu'à fusion (35 environ) et on l'a maintenu à 45 environ jusqu'à ce qu'il soit prêt à être ajouté aux autres constituants. On a ramené la température de la masse à 40 par refroidissement dans l'air et agitation, et on a agité le liquide résultant en
même temps que l'on ajoutait 2 g d'hydrocolloide (carboxy-
méthylcellulose sodique). On a continué l'agitation pendant minutes jusqu'à ce qu'il se forme une suspension relativement uniforme. On a ajouté 2 g de nystatine, tandis que l'on continuait l'agitation pendant 10 minutes jusqu'à obtenir une suspension relativement uniforme. Tout au long du processus ci-dessus, la température des différents mélanges était maintenue au-dessus de 36-37 environ par
l'énergie thermique produite pendant l'agitation.
On a ensuite cessé l'agitation et on a versé la suspension liquide résultante dans des moules convenables pour former des suppositoires de 0, 03 g selon l'invention
en vue d'études sur des animaux qui sont décrites ci-
dessous, et des suppositoires de 1 g a usage humain.
Exemple 2
On a préparé des suppositoires de nystatine (1 g chacun) ayant la composition suivante, en suivant le mode
opératoire de l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide (carboxyméthyl cellulose sodique) 5 Base de suppositoire à bas point de fusion 93 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 3
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
similaire à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide (carboxyméthyl cellulose sodique 10 Base de suppositoire à bas point de fusion 88 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol 1115 (68,8 %))
Exemple 4
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
similaire à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide (méthyl cellulose) 2 Base de suppositoire à bas point de fusion 96 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 5
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
similaire à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur -une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide-(méthyl cellulose) 5 Base de suppositoire à bas point de fusion 93 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
- Exemple 6
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
semblable à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide (méthyl cellulose) 10 Base de suppositoire à bas point de fusion 88 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 7
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
semblable à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2
2Hydrocolloide (hydroxypropyl-
méthyl cellulose) 2 * Base de suppositoire à bas point de fusion 96 (Witepsol W35 (31,2 %) (Witepsol H15 (68,8 %)
Exemple 8
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
semblable à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2
Hydrocolloide (hydroxypropyl-
méthyl cellulose) 5 Base de suppositoire à bas point de fusion 93 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %)) i11
Exemple 9
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'Exemple 1. Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 100 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2
Hydrocolloide (hydroxypropyl-
méthyl cellulose) 10 Base de suppositoire à bas point de fusion 88 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 10
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
semblable à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 50 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités par/mg) 2
Hydrocolloide (carboxyméthyl -
cellulose sodique) 2 Base de suppositoire à bas point de fusion 96 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple -11
On a préparé des suppositoires de nystatine ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire
semblable à celui décrit dans l'Exemple 1.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Nystatine (équivalent de 200 unités de médicament par mg de produit, basé sur une puissance de nystatine de 5000 unités/mg) 2 Hydrocolloide (carboxyméthyl cellulose sodique) 2 Base de suppositoire à bas point de fusion 96 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %)
Exemple 12
On a préparé des suppositoires d'amphotéricine B ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'Exemple 1, excepté que l'on utilisait l'amphotéricine B comme agent
antifongique à la place-de la nystatine.
Ingrédient Quantité (% poids/poids) Amphotéricine B 1 Hydrocolloide (carboxyméthyl cellulose sodique) 3 Base de suppositoire à bas point de fusion 96 (Witepsol W35 (-31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 13
On a préparé des suppositoires d'éconazole ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'Exemple 1, excepté que l'on utilisait de l'éconazole comme agent antifongique à la
place de la nystatine.
Ingrédient Quantité (mg) Nitrate d'éconazole 150 Hydrocolloide (hydroxypropylméthyl cellulose) 50 Base de suppositoire à bas point de fusion 800 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %))
Exemple 14
On a préparé des suppositoires de miconazole ayant la composition suivante, en suivant un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'Exemple 1, excepté que l'on utilisait du miconazole comme agent antifongique à la place
de la nystatine.
Ingrédient Quantité (mq) Miconazole 100 Hydrocolloide (méthyl cellulose) 50 Base de suppositoire à bas point de fusion 850 (Witepsol W35 (31,2 %)) (Witepsol H15 (68,8 %)) Exemple 15 On a testé l'efficacité de microsuppositoires de nystatine ayant la composition décrite dans l'Exemple 1 mais contenant de la nystatine ayant une puissance de unités/mg de produit, dans le traitement de la vaginite
du rat (infection par Candida albicans).
Animaux. On a obtenu des Charles River Breeding Laboratories, Kingston, New York (Etats-Unis d'Amérique) des souris d'élevage de race CD-1 (poids compris entre 20 et 22 g) et des rats Sprague-Dawley ovariectomisés (poids compris entre 180 et 200 g). On a logé les animaux dans des cages treillissées normales dans une ambiance à humidité et température strictement contrôlées. Les aliments et l'eau
étaient disponibles ad libitum.
Organisme d'infection. On a utilisé dans toutes les études un isolat clinique de Candida albicans désigné par SC 9177. On a cultivé cet organisme sur des cultures inclinées de gélose de dextrose de Saboraud à 37 C pendant 24 heures'. On a préparé des suspensions pour inoculation én lavant le produit de la croissance de plusieurs cultures inclinées avec une solution saline à 0,85 % de façon que ce produit contienne 10 unités de formation de colonies (CFU)/ml. Antifongiques. Les agents antifongiques utilisés
dans ces études comprenaient le clotrimazole (crème GYNE-
Lotrimin (marque déposée), Schering Corp., Kenilworth, N.J., Etats-Unis d'Amérique), le cétoconazole (comprimés de Nizoral (marque déposée), Janssen Pharmaceutica, New Brunswick, N.J., Etats-Unis d'Amérique), le miconazole (crème Monistat 7 (marque déposée), Ortho Pharmaceutical Corp., Raritan, N.J., Etats-Unis d'Amérique) et la nystatine (crème de Mycostatin (marque déposée), E.R. Squibb & Sons, Princeton, N.J., Etats- Unis d'Amérique). On a utilisé des micropessaires de nystatine (mélange de Witepsol W35 et
de Witepsol H15) selon l'Exemple 1 de l'invention.
Infection modèle. Trois ou quatre jours avant l'infection, on a injecté aux animaux 0,5 mg de valérate d'oestradiol, par voie sous-cutanée. L'état chronique de pseudo-oestrus ainsi induit a permis à l'infection d'être aisément établie par l'instillation intravaginale (à l'aide d'une pipette de Pasteur) d'environ 0,05 ml (environ 107
CFU) de la suspension de blastospores.
Traitement. On a utilisé trois régimes différents de traitement: 1) traitement unique administré 6 heures après l'infection 2) trois traitements administrés 6, 24 et 30 heures après l'infection, ou 3) quatre traitements administrés 24, 30, 48
et 54 heures après l'infection.
On introduisait les microsuppositoires de nystatine au moyen d'un petit forceps, tandis que l'on utilisait une
seringue à aiguille rectiligne pour appliquer les composi-
tions de crème. Les comprimés de cétoconazole étaient broyés, dispersés dans de l'eau et administrés par gavage à l'aide d'une aiguille à pointe boule. Au moins huit animaux faisaient partie de chaque groupe posologique pour chaque
expérience.
Culture. Quarante heures après le dernier traitement, on lavait les vagins avec 1 ml de solution saline, dont des fractions aliquotes étaient étalées sur de la gélose Mycosel pour incubation à 37 C pendant 48 heures. Preuve de l'efficacité. Apres dénombrement des CFU de C. albicans par animal après le traitement, on calculait des moyennes géométriques pour chaque groupe traité. Les animaux ne présentant pas de cellules de Candida viables (moins de 5 CFU par vagin) étaient considérés comme débarrassés de l'infection. Afin de calculer la moyenne géométrique, on utilisait le nombre 2,5 au lieu du nombre zéro. L'évaluation de l'efficacité était basée sur la diminution de la population infectée par Candida par rapport a des témoins non traités ou traités par un placebo, ainsi
que sur le nombre d'animaux débarrassés de l'infection.
Résultats. La première expérience (Tableau 1) était une étude pilote conçue pour explorer le potentiel de nouvelles formes posologiques de nystatine en vue de la thérapie de la candidose vaginale. Dans une variante du régime de traitement habituel (+ 6, + 24, + 30 heures après l'infection), on traitait des souris une seule fois, à savoir 6 heures après l'infection. Le pourcentage de réduction de la numération après traitement avec les suppositoires contenant 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique était nettement supérieur à celui observé avec les suppositoires ne contenant pas de carboxyméthyl cellulose sodique. Par exemple, 750 unités de nystatine dans des suppositoires à 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique donnaient une réduction de 96 % du nombre de CFU, contre une réduction de 85 % seulement avec la même concentration de nystatine dans des suppositoires ne contenant. pas de
carboxyméthyl cellulose sodique.
L'expérience suivante (Tableau 2) a démontré que les suppositoires de nystatine contenant 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique étaient considérablement plus efficaces que la nystatine sous forme de crème: 8 à 10 animaux ont été débarrassés de l'infection avec des suppositoires contenant 3000 unités de nystatine, contre 3 à 10 souris débarrassées de l'infection avec une crème de nystatine contenant 7.500 unités. D'autre part, les suppositoires étaient supérieurs à la crème de clotrimazole dans cette
expérience (5 à 10 souris débarrassées de l'infection).
L'efficacité impressionnante des suppositoires de nystatine a été confirmée quand on a répété cette expérience (Tableau 3). On a également inclus la crème de miconazole dans cette expérience à des fins de comparaison, et il est apparu que cette crème était notablement moins efficace que n'importe
lequel des autres produits essayés.
On a également testé l'efficacité des suppositoires
contre Candida vaginitis chez les rats.
Comme le montre le Tableau 4, quand on compare directement à la crème de Mycostatin (nystatine), on constate que 3.000 unités de nystatine sous forme de suppositoires par vagin (colonne 4) sont aussi efficaces que 10. 000 unités de nystatine sous forme de crème par vagin (c'est-à-dire qu'une moindre quantité totale de nystatine est nécessaire sous forme de suppositoires pour obtenir le même résultat que sous forme de crème). Ce qui est encore plus intéressant, c'est que les suppositoires de nystatine semblent considérablement plus efficaces que la préparation commerciale de miconazole, et au moins aussi, sinon plus,
efficaces que le clotrimazole.
L'efficacité supérieure des ovules de nystatine contenant 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique dans un régime thérapeutique standard chez les souris et les rats était si encourageante que l'on a testé le lot suivant dans un régime de traitement différé, plus diffi:ile sur des rats. Dans ce modèle, on traitait les rats localement B.I.D. en commençant 24 heures après l'infection au lieu de commencer comme d'habitude 6 heures après l'infection. On a évalué dans cette infection modèle des microsuppositoires contenant 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique ainsi qu'une nouvelle composition contenant 10 % de carboxyméthyl cellulose sodique. Les résultats (Tableau 5) indiquent que la nystatine en microsuppositoires est supérieure à la nystatine dans sa présentation commerciale de crème, et est égale ou supérieure à la présentation commerciale de crème contenant
1 % de clotrimazole (crème LOTRIMIN).
Dans les deux expériences suivantes, on a comparé des suppositoires contenant 2 % de carboxyméthyl cellulose sodique à des suppositoires contenant 2 % d'hydroxypropyl-
méthyl cellulose suivant le programme de traitement différé chez les rats. Les résultats (Tableau 6) indiquent que l'on peut obtenir une efficacité comparable à celle des crèmes de clotrimazole et de miconazole avec des suppositoires de nystatine contenant ou bien 2% de carboxyméthyl cellulose ou bien 2 % d'hydroxypropylméthyl cellulose. On a inclus le cétoconazole dans ces études parce qu'il est utilisé comme thérapie orale pour la candidose vaginale et parce que la posologie choisie (6,3 mg/kg/jour) se rapproche de la posologie recommandée pour les femmes. Les résultats de deux expériences indiquent un manque d'efficacité significative avec le cétoconazole (7,9 x 10 CFU/ml de lavage vaginal) par rapport à des animaux témoins d'infection non traités (8,6 x 104 CFU) ou traités par une base de crème (3,5 x 104 CFU), et soulignent le difficile problème thérapeutique représenté par cette infection modèle. Par contre, la diminution significative de la population de levures provoquée par les suppositoires de nystatine dans ces études confirme une fois encore l'excellent potentiel thérapeutique de la nystatine dans cette composition améliorée.
TABLEAU 1
a Efficacité topique des suppositoires de nystatine dans la candidose vaginale murine Traitementb Concentration Véhicule Total/vagin CFU de Candida/ml Pourcentage de Nombre totald'animaux Moyenne géométrique réductionc débarrassés de par groupe l'infectiond Suppositoires de 100 unités/mg Suppositoires de30mg 3.000 unités 520 97,34 2/10 nystatine 50 unités/mg Suppositoires de 30mg 1.500 unités 2.542 86,98 1/10 unités/mg Suppositoires de 30mg 750 unités 2.922 85,03 0/10 Suppositoires de 100 unités/mg Suppositoires de 30mg 3.000 unités 328 98,32 3/10 nystatine contenant 50 unités/mg Suppositoires de 30 mg 1.500 unités 154 99,21 4/10 2 % de carboxyméthyl 25 unités/mg Suppositoires de 30 mg 750 unités 723 96,30 0/10 cellulose sodique (SCMC) selon
l'Exemple 1
Crème de Mycostatin 100 unités/mg Crème commerciale 7.500 463 97,63 2/10 (nystatine) 25 unités/mg Base de crème NO 2 1.875 599 96,93 2/10 63 unités/mg Base de crème NO 2 472 918 95,30 3/10 Crème de Lotrimin 1 % de clotrim- Crème commerciale 0,75 mg 953 95,12 3/10 azole Base de crème NO 2 - - - 19.523 - 0/10 a C. albicans SC 9177 b r b Compositions d'essai administrées 6 heures après l'infection o c
Le pourcentage de réduction est basé sur une comparaison avec les témoins d'infection traités par la base de crème NO 2 -
d Nombre de souris dans chaque groupe avec des cultures négatives pour C. albicans '
TABLEAU 2
Vaginite de la souris - Candida albicans SC 9177 Traitement Concentration Véhicule Total/vagin CFU de Ca.adida/ml Nombre total Pourcentage de Moyenne géométrique/ d'animaux débar- réduction groupe rassés de l'infection Suppositoires de 100 unités/mg 2 % de S.C.M.C.* (0,5 mg) 7,3 8/10 99,80 nystatine (selon " 30 mg 3.000 unités
l'Exemple 1)
unités/mg " (0,25 mg) 5,9 8/10 99,84 1.500 unités unités/mg " (0,125 mg) 84 3/10 97,73 750 unités Suppositoires de " - 3.700 1/10 placebo Mycostatin 100 unités/mg (Préparation (1,25 mg) 56 3/10 99,86 (nystatine) commerciale) ' 7.500 unités/mg Base de crème NO 2 (0,31 mg) 470 2/10 98,83
%' 1.875
6,3 unités/mg Base de crème NO 2 (0,08 mg) 430 2/10 98,93 Crème de Lotrimin 1 % de clotri- (Préparation 0,75 mg 80 5/10 99,8 mazole commerciale) Base de crème NO 2 0,075 ml 40.000 0/10 Traitement topique + 6, + 24, + 30 heures (10 animaux/groupe) SCMC = carboxyméthyl cellulose sodique
TABLEAU 3
Vaginite de la souris - C. albicans SC 9177 Traitement Concentration Véhicule Total/vagin CFU de Candida/ml Nombre total Pourcentage de Moyenne géométrique/ d'animaux réduction groupe débarrassés de l'infection Suppositoires de 100 unités/mg 2 % de SCMC 3.000 unités 5,6 8/10 99,97 nystatine 50 unités/mg 2 % de SCMC 1.500 unités 46 4/10 99,79 unités/mg 2 % de SCMC 750 unités 110 3/10 99,50 Crème de 100 unités/mg Crème commerciale % 7.500 unités 250 2/10 98,68 Mycostatin 25 unités/mg Base de crème.N 2 1.875 unités 510 1/10 97,32 6,5 unités/mg Base de crème NI 2 500 unités 280 1/10 98,53
Suppositoires de - 2 % de SCMC 22.000 0/20 -
placebo o Lotrimin 1 % de clotri- Crème commerciale (0,75 mg) 620 1/11 96, 74 mazole Monistat 2 % de mico- Crème commerciale (1,5 mg) 2.100 0/10 88, 95 nazole Animaux non - 58.000 0/20 traités Base de crème NO 2 - 19.000 0/20 N o' Traitement topique i + 6, + 24 et + 30 heures (10 animaux/groupe) 0>
TABLEAU 4
Vaginite du rat - C. albicans SC 9177 Traitementa Concentration Véhicule Total/vagin CFU de Candida/mlb Nombre total d'ani- Pourcentage de Moyenne géométrique/ maux apparemment réduction groupe débarrassés de l 'infe. ctionc Suppositoires de 100 unités/mg 2 % de SCMC 3.000 unités < 9 7/10 99,98 nystatine 50 unités/mg 2 % de SCMC 1.500 unités < 260 3/10 99,37 unités/mg 2 % de SCMC 750 unités < 59 4/10 99,86 Crème de Mycostatin 100 unités/mg Crème commerciale 10.000 unités < 9 8/10 99,99 unités Base de crème'N 2 5.000 unités < 20 7/10 99,97 unités Base de crème NO 2 2.500 unités < 15 8/10 99,98 Suppositoires de - 2 % de SCMC - 41.000 0/10 placebo Crème de 1 % de clotri- Crème commerciale I mg < 34 5/10 99,95 Lotrimin mazole Crème de-Monistat 2 % de mico- Crème commerciale 2 mg < 260 3/10 99,62 nazole Animaux non - - - 130.000 0/10 traités Base de creme NO 2 9.o000oo 0/10 %
a -
Topique à + 6, + 24 et + 30 heures après l'infection 0 b Vagins cultivés par lavage 40 heures après le dernier traitement < 50 CFU de C. albicans cultivées ce souris
TABLEAU 5
Vaginite du rat - Thérapie différée de Candica albicans SC 9177*
Traitement Concentration Véhicule Total/vagin CFU de Candida/ml Nombre total d'ani- Nombre total d'ani-
Moyenne géométrique/ maux débarrassés maux présumés groupe de l'infection débarrassés de l'infection** Microsuppositoires 100 unités/mg 2 % de SCMC 3.000 unités < 8,6 x 10 1/10 (3/10) deMycostatin 50 unités/mg 2 % de SCMC 1.500 unités 2,2 x 102 0/10 (2/10) unités/mg 2 % de SCMC 750 unités < 1,2 x 102 2/10 (3/10) Microsuppositoires - 2 % de SCMC - 1,5 x 104 0/10 (0/10) de placebo Microsuppositoires 100 unités/mg 10 % de SCMC 3.000 unités < 9,4 x 10 1/10 (5/10) de Mycostatin 50 unités/mg 10 % de SCMC 1.500 unités < 1,4 x 10 6/10 (8/10) unités/mg 10 % de SCMC 750 6,2 x 102 0/10 (1/10) Microsuppositoires - 10 % de SCMC - 6,6 x 103 0/10 (0/10) de placebo Witepsol W35 + H15 - - 2,4 x104 seulement Animaux non traités - - 6,5 x 104 0/10 Base de crème NO 2 - - 8,0 x 104 0/10 Crème de Lotrimin 1 % de clotri- Crème commerciale 1 mg < 5,9 x 10 4/10 (5/10) mazole Crème de 100/mg Crème commerciale 10.000 unités < 2,1 x 102 1/10 (3/10) Mycostatin * Thérapie administrée par voie intravaginale, B.I.D.x 2, débutant 24 heures après l'infection ** Moins de 50 CFU de C. albicans cultivées par rat
TABLEAU 6
Thérapie de la vaginite du rat par des suppositoires de nystatine - C. albicans SC 9177 Traitement** Concentration Nombre de rats Moyenne géométrique de la Total des animaux Pourcentage numération vaginale débarrassés de de réduction l'infection Suppositoires de 6.000 unités/pessaire 20 < 3,0 x 102 3/20 98,88 nystatine contenant 3.000 unités/pessaire 20 < 1,5 x 102 5/20 99,48 2 % d'hydroxypropyl- 1.500 unités/pessaire 18 4,6 x 103 0/18 74,00 méthyl cellulose 750 unités/pessaire 10 < 3,8 x 102 1/10 98,94
(HPMC)
Suppositoires de - 20 2,6 x 104 0/20 -
placebo Suppositoires de 3.000 unités/pesaire 18 < 1,5 x 102 5/18 98,25 nystatine à 2 % de 1.500 unités/pessaire 18 < 1,6 x 102 3/18 98,14 t', SCMC 750 unités/pessaire 8 1,5 x 102 0/8 98,25 w
Suppositoires de 18 8,6 x 103 0/18 -
placebo Lotrimin 1 % de clotrimazole 20 < 1,0 x 102 5/20 99,71 Monistat 2 % de miconazole 10 < 2,3 x 102 1/10 99,34 Base de crème NO 2 20 3,5 x 104 0/20 Animaux non traités 10 8,6 x 104 0/10 r 0/10 Cétoconazole 6,3 mg/kg per os 20 7,9 x 104 0/20 Thérapie adnistrée par voie intravaginale.I.D. 2, débutant 24 heures aprs inectio ** Thérapie administrée par voie intravaginale B.I.D. x 2, débutant 24 heures après l'infectionl
Claims (10)
1. Composition de suppositoire antifongique comprenant un agent antifongique dans une proportion d'environ 0,1 à environ 6 % en poids de la composition totale, un hydrocolloïde dans une proportion d'environ 0,5 à environ 10 % en poids de la composition, et une base de suppositoire à bas point de fusion, telle que, peu après l'introduction vaginale dudit suppositoire, ladite base de suppositoire fond, libérant ainsi ledit hydrocolloide et ledit agent antifongique en les faisant adhérer à et retenir par la membrane vaginale et le foyer d'infection.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent antifongique est la nystatine, l'amphotéricine B, le miconazole, le cétoconazole ou la griséofulvine.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée
en ce que l'agent antifongique est la nystatine.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le suppositoire contient d'environ 25.000 à environ
500.000 unités de nystatine.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que ledit hydrocolloide est un polymère de cellulose.
6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit polymère de cellulose est un éther de cellulose, un alkyl hydroxylate de cellulose, un alkyl carboxylate de cellulose ou un sel de métal alcalin d'un alkyl
carboxylate de cellulose, ou un mélange des précédents.
7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit hydrocolloide est la carboxyméthyl cellulose
sodique ou l'hydroxypropylméthyl cellulose.
8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit agent antifongique a une granulométrie moyenne
située dans l'intervalle d'environ 1 à environ 50 microns.
9. Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle comporte en outre un ou plusieurs' agents anti-
bactériens dans une proportion d'environ 0,05 à environ % en poids.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent antibactérien est la néomycine, la
gentamycine, la gramicidine ou la tyrothricine.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/641,798 US4542020A (en) | 1984-08-17 | 1984-08-17 | Long-lasting adhesive antifungal suppositories |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2569107A1 true FR2569107A1 (fr) | 1986-02-21 |
FR2569107B1 FR2569107B1 (fr) | 1988-06-10 |
Family
ID=24573898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8512421A Expired FR2569107B1 (fr) | 1984-08-17 | 1985-08-14 | Suppositoires antifongiques adhesifs a longue duree |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4542020A (fr) |
JP (1) | JPH0759498B2 (fr) |
AU (1) | AU581915B2 (fr) |
BE (1) | BE903086A (fr) |
CA (1) | CA1255225A (fr) |
CH (1) | CH666182A5 (fr) |
DE (1) | DE3529397A1 (fr) |
FR (1) | FR2569107B1 (fr) |
GB (1) | GB2163649B (fr) |
IE (1) | IE58484B1 (fr) |
IT (1) | IT1214628B (fr) |
NL (1) | NL8502254A (fr) |
NZ (1) | NZ212984A (fr) |
SE (1) | SE8503851L (fr) |
ZA (1) | ZA855907B (fr) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4707470A (en) * | 1985-05-17 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
JP2519029B2 (ja) * | 1985-10-31 | 1996-07-31 | ケ−・ブイ・ファ−マシュ−ティカル・カンパニ− | 腟内送達用製剤 |
US5266329A (en) * | 1985-10-31 | 1993-11-30 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery system |
US4765978A (en) * | 1986-12-16 | 1988-08-23 | Schering Corporation | Novel vaginal suppository |
USH672H (en) | 1986-12-31 | 1989-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable antifungal capsule formulation |
NZ222698A (en) * | 1987-01-08 | 1990-02-26 | Squibb & Sons Inc | Bioadhesive suppository formulations comprising a medicament, water, a hydrocolloid and low melting point base |
US4867970A (en) * | 1987-05-21 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Moistureless oral drug delivery formulation and method for preparing same |
JPH0816051B2 (ja) * | 1988-12-07 | 1996-02-21 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性坐剤 |
US4948580A (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Muco-bioadhesive composition |
CH678697A5 (fr) * | 1989-04-03 | 1991-10-31 | Warner Lambert Co | |
US5670163A (en) * | 1994-06-20 | 1997-09-23 | Kv Pharmaceuticals Company | Long acting GI and esophageal protectant |
US5554379A (en) * | 1994-06-20 | 1996-09-10 | Kv Pharmaceutical Company | Long acting GI and esophageal protectant |
US5554380A (en) * | 1994-08-04 | 1996-09-10 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive pharmaceutical delivery system |
US5886151A (en) | 1996-05-03 | 1999-03-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Candida albicans integrin-like protein |
US5993787A (en) * | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations |
ATE268553T1 (de) * | 1997-03-18 | 2004-06-15 | Dsm Ip Assets Bv | Fungizide zusammensetzung |
EP0867124B1 (fr) * | 1997-03-18 | 2004-06-09 | DSM IP Assets B.V. | Composition antifongique |
US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
US6980414B1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-27 | Marvell International, Ltd. | Capacitor structure in a semiconductor device |
JPWO2002098463A1 (ja) * | 2001-06-05 | 2004-09-16 | 財団法人新産業創造研究機構 | 抗真菌組成物 |
US7267670B2 (en) * | 2001-08-30 | 2007-09-11 | Mulholland S Grant | Reinforced urethral suppository |
US20070098784A1 (en) * | 2001-09-28 | 2007-05-03 | Nutraceutix, Inc. | Delivery system for biological component |
WO2003026687A1 (fr) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Nutraceutix, Inc. | Systeme de distribution de composant biologique |
US7619008B2 (en) * | 2004-11-12 | 2009-11-17 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Xylitol for treatment of vaginal infections |
US20060217443A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-09-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for preventing and/or treating vaginal and vulval infections |
US7786176B2 (en) * | 2005-07-29 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Vaginal treatment composition containing xylitol |
US20080097286A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-24 | 0696578 B.C. Ltd Incorporation | Anal ointment applicator |
US9539077B1 (en) | 2011-12-05 | 2017-01-10 | Daniel A. Dopps | Method for alternatively resisting and permitting menstrual flow |
JP6341200B2 (ja) * | 2013-05-30 | 2018-06-13 | 大正製薬株式会社 | 坐剤 |
RU2595852C1 (ru) * | 2015-04-29 | 2016-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ЮрДэкс-Эко" | Антимикробные суппозитории |
EP3388063A1 (fr) * | 2017-04-14 | 2018-10-17 | Adamed sp. z o.o. | Traitement d'une infection vaginale bactérienne |
CN112791048B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-01-17 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2215046A1 (de) * | 1972-03-28 | 1973-10-18 | Council Scient Ind Res | Empfaengnisverhuetendes intravaginalmittel und verfahren zu seiner herstellung |
CA1107646A (fr) * | 1977-03-28 | 1981-08-25 | David A.L. Davies | Compose anti-microbien |
EP0112485A2 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-07-04 | Bayer Ag | Compositions antimycotiques sous forme de gel pour le traitement d'infections fongiques de la cavité buccale |
FR2542616A1 (fr) * | 1983-03-17 | 1984-09-21 | Unilever Nv | Composition pour le traitement des muqueuses a base d'un antibiotique et d'un hydrocolloide formateur de gel |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB455732A (en) * | 1934-09-28 | 1936-10-27 | Chemish Pharmazeutische Ag Bad | Improvements in or relating to the manufacture of bases for suppositories |
US2538127A (en) * | 1948-02-26 | 1951-01-16 | Searle & Co | Medicated suppositories and bases therefor |
US3062715A (en) * | 1953-11-18 | 1962-11-06 | George S Pfaus | Vaginal tablet |
US3234091A (en) * | 1955-07-08 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Shaped medicaments and process for their manufacture |
US2854377A (en) * | 1955-09-22 | 1958-09-30 | Nathaniel M Elias | Effervescent compositions containing a surface active agent |
US2975099A (en) * | 1958-06-25 | 1961-03-14 | Upjohn Co | Polyethylene glycol suppository bases |
US3312594A (en) * | 1963-06-21 | 1967-04-04 | Squibb & Sons Inc | Longlasting troche |
US3984571A (en) * | 1970-03-10 | 1976-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrocolloid containing liquid carrier for a diagnostic or therapeutic agent |
US3756238A (en) * | 1971-03-24 | 1973-09-04 | Kimberly Clark Co | Self-lubricating compound for use in hygienic and medical applications, and coated tampons and suppositories made therefrom |
JPS49134825A (fr) * | 1973-04-23 | 1974-12-25 | ||
DE2551446B2 (de) * | 1975-11-15 | 1977-09-15 | Karl Werner Schlüter GmbH, 2000 Ham burg | Verfahren zur herstellung von suppositorien |
GB1593261A (en) * | 1976-07-23 | 1981-07-15 | Inveresk Res Int | Controlled release suppository |
JPS5391113A (en) * | 1977-01-21 | 1978-08-10 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of suppository of antibiotics |
FR2430227A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Cm Ind | Procede d'enrobage de suppositoires et ovules |
JPS5919461B2 (ja) * | 1978-12-13 | 1984-05-07 | 株式会社日立製作所 | シリコン半導体装置の製造方法 |
US4187286A (en) * | 1979-01-02 | 1980-02-05 | G&W Laboratories, Inc. | Contraceptive suppository |
JPS5620510A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of suppository |
JPS5634619A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Production of prostaglandin vaginal suppository |
JPS56142208A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prolongable prostaglandin transvaginal agent and its preparation |
EP0065513B1 (fr) * | 1980-11-27 | 1985-09-18 | CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. | Compositions pharmaceutiques antimycotiques synergiques et leur procede de preparation |
GB2092002B (en) * | 1981-01-14 | 1985-09-11 | Toyo Jozo Kk | Suppositories injectable solutions |
US4347237A (en) * | 1981-03-02 | 1982-08-31 | Evenstad Kenneth L | Lower fatty acid glyceride high-HLB lubricating suppository and method for making and using the same |
JPS57185214A (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Suppository containing disaccharide amino sugar antibiotic substance |
US4384003A (en) * | 1981-06-29 | 1983-05-17 | Menley & James Laboratories, Ltd. | Contraceptive suppository |
JPS58152809A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Eisai Co Ltd | 安定な発泡性「膣」坐剤 |
CA1207231A (fr) * | 1982-08-24 | 1986-07-08 | Hans W. Zulliger | Suppositoire medicamenteux |
-
1984
- 1984-08-17 US US06/641,798 patent/US4542020A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-02 CA CA000488001A patent/CA1255225A/fr not_active Expired
- 1985-08-05 NZ NZ212984A patent/NZ212984A/xx unknown
- 1985-08-05 ZA ZA855907A patent/ZA855907B/xx unknown
- 1985-08-09 AU AU45960/85A patent/AU581915B2/en not_active Ceased
- 1985-08-09 IE IE196985A patent/IE58484B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-13 GB GB8520287A patent/GB2163649B/en not_active Expired
- 1985-08-14 IT IT8521940A patent/IT1214628B/it active
- 1985-08-14 FR FR8512421A patent/FR2569107B1/fr not_active Expired
- 1985-08-15 NL NL8502254A patent/NL8502254A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-16 DE DE19853529397 patent/DE3529397A1/de not_active Ceased
- 1985-08-16 CH CH3543/85A patent/CH666182A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 SE SE8503851A patent/SE8503851L/xx unknown
- 1985-08-16 JP JP60180905A patent/JPH0759498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 BE BE0/215483A patent/BE903086A/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2215046A1 (de) * | 1972-03-28 | 1973-10-18 | Council Scient Ind Res | Empfaengnisverhuetendes intravaginalmittel und verfahren zu seiner herstellung |
CA1107646A (fr) * | 1977-03-28 | 1981-08-25 | David A.L. Davies | Compose anti-microbien |
EP0112485A2 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-07-04 | Bayer Ag | Compositions antimycotiques sous forme de gel pour le traitement d'infections fongiques de la cavité buccale |
FR2542616A1 (fr) * | 1983-03-17 | 1984-09-21 | Unilever Nv | Composition pour le traitement des muqueuses a base d'un antibiotique et d'un hydrocolloide formateur de gel |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, no. 1, janvier 1982, page 336, résumé no. 11685k, Columbus, Ohio, US; & CA-A-1 107 646 (FINELAC) 25-08-1981 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ212984A (en) | 1989-02-24 |
IT1214628B (it) | 1990-01-18 |
JPS6157513A (ja) | 1986-03-24 |
BE903086A (fr) | 1985-12-16 |
DE3529397A1 (de) | 1986-02-27 |
SE8503851L (sv) | 1986-02-18 |
FR2569107B1 (fr) | 1988-06-10 |
ZA855907B (en) | 1986-03-26 |
JPH0759498B2 (ja) | 1995-06-28 |
CA1255225A (fr) | 1989-06-06 |
IE851969L (en) | 1986-02-17 |
AU581915B2 (en) | 1989-03-09 |
IE58484B1 (en) | 1993-09-22 |
SE8503851D0 (sv) | 1985-08-16 |
CH666182A5 (fr) | 1988-07-15 |
GB2163649A (en) | 1986-03-05 |
NL8502254A (nl) | 1986-03-17 |
US4542020A (en) | 1985-09-17 |
GB8520287D0 (en) | 1985-10-16 |
IT8521940A0 (it) | 1985-08-14 |
GB2163649B (en) | 1989-05-17 |
AU4596085A (en) | 1986-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2569107A1 (fr) | Suppositoires antifongiques adhesifs a longue duree | |
EP0385846B1 (fr) | Composition pharmaceutique à libération prolongée d'acide valproîque | |
EP1039913B1 (fr) | Comprime de progesterone et son procede de preparation | |
EP1467724B1 (fr) | Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine | |
HU211544A9 (en) | Transdermal composition | |
LU87675A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines | |
FR2837389A1 (fr) | Systeme de delivrance de medicament bioadhesif et procede l'utilisant | |
EP0862423B1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration par voie orale | |
WO1993021901A1 (fr) | Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation | |
FR2525474A1 (fr) | Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine | |
BE1000266A5 (fr) | Preparations pharmaceutiques en suppositoires bioadhesives et leur utilisation. | |
EP0613372B1 (fr) | Implants sous-cutanes a base de derives de nomegestrol | |
CA2121038C (fr) | Preparation orale pour liberation dans le tractus gastro-intestinal inferieur | |
EP0308564B1 (fr) | Composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire renfermant un fluorure d'ammononium quaternaire et procédé de préparation de ce sel | |
BE1001706A3 (fr) | Forme d'administration solide, a desagregation rapide, du diclofenac. | |
CH683068A5 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de furanne. | |
BE897221A (fr) | Produits a effet prolonge contenant du suloctidil | |
CN109069413B (zh) | 用于治疗阴道真菌感染的葡萄糖酸δ-内酯 | |
EP1030673B1 (fr) | Utilisation des ketolides pour prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'artherosclerose | |
FR2719771A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant du gemfibrozil. | |
EP0561695B1 (fr) | Insert ophtalmique bioadhésif | |
FR2566665A1 (fr) | Composition pour inhiber le developpement des tumeurs, a base d'un derive d'acide peroxydiphosphorique | |
CN101422448A (zh) | 一种硝酸咪康唑膜剂及其制备方法和在制药中的应用 | |
WO2004014360A2 (fr) | Compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'incontinence urinaire | |
WO2023144487A1 (fr) | Ingredient protecteur de la peau et/ou des muqueuses contre les facteurs de virulence |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |