CH666182A5

CH666182A5 - Suppositoires antimycotiques adhesifs a action prolongee.

Info

Publication number: CH666182A5
Application number: CH3543/85A
Authority: CH
Inventors: Ivan Michael Jackson; Michael Dudley Ward; Frank Ridgway
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1984-08-17
Filing date: 1985-08-16
Publication date: 1988-07-15
Also published as: NZ212984A; AU581915B2; CA1255225A; IT1214628B; ZA855907B; GB2163649B; JPH0759498B2; JPS6157513A; SE8503851L; GB2163649A; NL8502254A; FR2569107B1; US4542020A; AU4596085A; DE3529397A1; IT8521940A0; SE8503851D0; GB8520287D0; BE903086A; IE58484B1

Description

DESCRIPTION

La présente invention se rapporte à des suppositoires vaginaux antimycotiques, contenant de préférence de la nystatine comme agent antimycotique, et comprenant un polymère hydrosoluble augmentant l'adhérence et la rétention de l'agent antimycotique aux sites infectieux.

Il est d'un grand avantage, tant pour la patiente que le médecin, que la médication soit formulée de façon telle que le composant thé-rapeutiquement actif (la drogue; en anglais the drug) soit libéré sur une période étendue, réduisant ainsi la fréquence des dosages. La littérature cite toutes sortes de formes de dosage dans lesquelles la drogue peut être libérée sur une période étendue, telles des tablettes à sucer, des dispositifs agissant par pression osmotique ou utilisant des membranes semi-perméables. Dans les années récentes, on a développé des polymères, tels des polymères hydrophiles comme l'hy-droxypropylméthylcellulose ou d'autres éthers de cellulose, et leur emploi dans des compositions à libération prolongée a été décrit dans les brevets US Nos 4.389.393 de Schor et al., 4.357.469 de Schor, 3.870.790 de Lowey et al., 4.369.172 de Schor et al. et 4.226.849 de Schor et al.

Le brevet US N° 3.312.594 de Cyr et al. décrit une pastille à action prolongée contenant un médicament et des proportions égales de pectine, de gélatine et de carboxyméthylcellulose; la pastille réagit avec la salive pour se dissoudre dans la bouche et donner une composition adhésive immobilisant le médicament sur la muqueuse buccale.

Le brevet US N° 3.984.571 de Chen décrit un support liquide pour agent de diagnostic ou thérapeutique comprenant des particules de petite taille d'un hydrocolloïde, tel un éther de cellulose, en suspension dans un liquide non aqueux et non miscible à l'eau. Lorsqu'une composition contenant l'agent de diagnostic ou thérapeutique dans le support liquide entre en contact avec une surface humide, le liquide se retire et l'hydrocolloïde porteur de l'agent de diagnostic ou thérapeutique se fixe de lui-même à la surface. 5 Pour un traitement intravaginal, divers types de tablettes, capsules, mousses, pessaires, onguents ou pommades contenant diverses drogues conventionnelles, dans des systèmes dispensatoires conventionnels, ont été proposés soit pour une thérapie de courte durée,

soit pour une thérapie de longue durée. Bien que ces diverses formes io rencontrent certains succès, elles présentent toutes un ou plusieurs inconvénients: manière d'expulser la drogue utilisée en cours de traitement, difficulté d'application et/ou gêne corporelle au niveau de la patiente. Les efforts faits pour surmonter de tels inconvénients sont demeurés minimes, car le traitement thérapeutique par insertion vais ginale présente une importance commerciale mineure.

Ainsi, une composition pour suppositoires antimycotiques, permettant de surmonter efficacement les inconvénients inhérents à l'art antérieur lors du traitement intravaginal, constituerait un progrès déterminant.

20 Selon la présente invention, on propose une composition pour suppositoires antimycotiques à action prolongée présentant une efficacité renforcée vis-à-vis des infections vaginales et qui requiert une fréquence de dosage réduite. La composition selon l'invention est formée d'un agent antimycotique tel que la nystatine, d'un polymère 25 hydrosoluble ou d'un hydrocolloïde qui s'hydrate en devenant adhésif et augmentant la période de rétention de l'agent antimycotique sur l'épithélium vaginal, et d'une base pour suppositoires à bas point de fusion fondant à la température du corps et permettant ainsi la dispersion de l'hydrocolloïde et de l'agent antimycotique jus-30 qu'aux zones infectieuses.

Ainsi, par définition, la composition pour suppositoires antimycotiques selon l'invention est d'application facile et fond à la température corporelle juste après l'insertion dans le vagin pour libérer un polymère hydrosoluble ou un hydrocolloïde qui adhère alors à la 35 membrane vaginale et assure une distribution uniforme de l'agent antimycotique sur le site de l'infection, permettant de ce fait un traitement de longue durée des infections vaginales. En outre, puisque le suppositoire selon l'invention est fait d'une composition solide, non réactive et hydrophobe et que ses constituants se présentent sous une 40 forme solide qui ne se dissout pas dans l'eau, le problème de la disponibilité en eau ne se pose pas, hormis celui dû à l'hydratation.

La composition selon l'invention est définie à la revendication 1. Elle comprend un agent antimycotique tel que la nystatine, en quantité comprise entre environ 0,1 et environ 6% en poids, fonction de 45 la nature de l'agent antimycotique particulier utilisé, un hydrocolloïde conférant des propriétés adhésives en quantité comprise entre environ 0,5 et environ 10% en poids, de préférence entre environ 1 et environ 5% en poids, et une base pour suppositoires à bas point de fusion en quantité comprise entre environ 84 et environ 99% en 50 poids, de préférence comprise entre environ 90 et environ 98% en poids, tous les pourcentages exprimés ci-dessus étant basés sur le poids total du produit terminé (pessaire).

En outre, on décrit dans le présent exposé une méthode de traitement des infections mycotiques vaginales, méthode comportant 55 l'étape d'insertion d'une quantité thérapeutiquement efficace de composition pour suppositoires antimycotiques selon l'invention dans la cavité vaginale d'espèces de mammifères telles que l'être humain, les chats, les chiens et animaux analogues, et l'étape de fusion lente de la composition dans la cavité vaginale et l'adhérence 60 de celle-ci à la membrane vaginale.

La composition pour suppositoires selon l'invention contiendra un ou plusieurs agents antimycotiques, de préférence de la nystatine, en quantité suffisante pour maintenir une concentration efficace sur une période suffisamment longue pour provoquer la destruction adé-65 quate de Candida albicans. Ainsi, la composition pour suppositoires contiendra d'environ 0,1 à environ 6% en poids d'agent antimycotique, telle la nystatine, de préférence d'environ 1 à environ 4% du poids total de la composition. Dans une mise en œuvre préférentielle

3

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de l'invention, la composition fournira d'environ 25 000 à environ 500000, de préférence d'environ 75 000 à environ 250 000 unités de nystatine, ou d'environ 5 à environ 100 mg, de préférence d'environ 15 à environ 50 mg de nystatine par suppositoire, quantités basées sur une potentialité de 5000 unités par mg de nystatine, pouvant être administrée jusqu'à deux fois par jour ou selon tout autre régime approprié, tel un suppositoire 1 ou 2 fois par jour, de préférence un suppositoire 1 fois par jour.

D'autres agents antimycotiques peuvent être incorporés dans les suppositoires selon l'invention et peuvent comprendre, sans y être limités, l'amphotéricine B, la griséofulvine, le miconazole, le cétoco-nazole, l'éconazole et d'autres agents antimycotiques topiquement actifs dérivant de l'imidazole qui peuvent être administrés sous forme de suppositoires.

En outre, les suppositoires selon l'invention peuvent comprendre, associés à un agent antimycotique, un ou plusieurs agents antibactériens pouvant être utilisés pour traiter les affections bactériennes de la cavité vaginale, tels que la néomycine, la gentamycine, la tyrothricine, la gramicidine et d'autres agents antibactériens qui peuvent être administrés sous forme de suppositoires. L'agent antibactérien peut être utilisé en quantité comprise entre environ 0,05 et environ 5% du poids total de la composition pour suppositoires.

Les hydrocolloïdes qui peuvent être compris dans la composition selon l'invention sont des substances polymères hydrosolubles ou gonflant à l'eau, telles que les polymères cellulosiques ou les gommes. L'hydrocolloïde sera de préférence compris parmi les polymères cellulosiques que sont les éthers de cellulose, telle la méthylcel-lulose; les alkylhydroxylates de cellulose, telle l'hydroxyméthylpro-pylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose; les alkylcarboxylates de cellulose, telle la carboxyméthylcellulose et la carboxyéthylcellulose; et les sels alcalins d'alkylcarboxylates de cellulose, tels les sels de sodium de mé-thylcarboxycellulose et d'éthylcarboxycellulose. Il est cependant entendu que tout hydrocolloïde peut être utilisé dans le contexte de la présente invention, tel que la gomme arabique, la gomme de guar, la gomme adragante, la gomme xanthanne, la pectine, l'alginate de sodium ou d'ammonium ou un mélange de ceux-ci.

La base pour suppositoires à bas point de fusion convenant à l'emploi dans la composition selon l'invention aura une température de fusion inférieure à 32,5-35° C, de telle sorte qu'après insertion elle fondra dans la cavité vaginale. La base pour suppositoires sera constituée de façon conventionnelle et peut comprendre du beurre de cacao, de la gélatine glycérinée, des huiles végétales hydrogénées, des mélanges de polyéthylèneglycols de poids moléculaires divers, des esters d'acides gras de polyéthylèneglycol et des mélanges de mono-, di- et triglycérides que sont les esters glycéroliques de mélanges d'acides gras en C12 à C18 d'origine végétale (prépondéramment l'acide laurique, provenant notamment de l'huile de coco ou de l'huile de palme).

Des compositions préférentielles pour suppositoires selon l'invention sont données ci-dessous.

Ingrédients mgjsuppositoire

Nystatine micronisée

(potentiel 5000 unités/mg) 5 à 50 mg

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose ou d'hydroxypropylméthylcellulose) 10 à 50 mg

Base pour suppositoires à bas point de fusion 985 à 900 mg

La composition pour suppositoires selon l'invention peut être préparée à l'aide des techniques de fabrication conventionnelles pour suppositoires ou pessaires. Dans une méthode préférentielle, la base pour suppositoires est chauffée jusqu'à sa fusion totale à une température n'excédant pas 45° C. La température de la masse est alors abaissée à 40° C, puis soumise à agitation, celle-ci étant poursuivie lors de l'addition d'hydrocolloïde jusqu'à obtention d'une suspension homogène'. L'agent antimycotique est ensuite ajouté sous agitation et, après obtention d'une suspension relativement uniforme, l'agitation est arrêtée. La masse obtenue est versée dans des moules appropriés pour donner des suppositoires après refroidissement. Durant les phases du procédé ci-dessus, la température de la masse a été maintenue à 36-37° C.

Les exemples ci-après illustrent des mises en œuvre préférentielles de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont données en degrés centigrades. /

Exemple 1 :

Une composition pour suppositoires antimycotiques conforme à la présente invention a été préparée comme indiqué ci-dessous :

Ingrédients Quantité (g)

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) 2

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) 2

Base pour suppositoires à bas point de fusion* 96

(WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

* WITEPSOL — base pour suppositoires : mélange de mono-, di- et triglycérides, en fait des esters glycériques de mélanges d'acides gras d'origine végétale dérivant d'huiles, telles l'huile de coco et l'huile de palme, et comprenant des acides en C12 à C18 au sein desquels l'acide laurique prédomine.

WITEPSOL W35 possède un intervalle de fusion compris entre 33,5 et 35,5° C, un intervalle de solidification allant de 27 à 32° C et une valeur d'hydratation (en anglais hydroxy value) de 40 à 50. WITEPSOL H15 possède un intervalle de fusion compris entre 33,5 et 35,5° C, un intervalle de solidification allant de 32,5 à 34,5° C et une valeur d'hydratation de 15. Les pourcentages de WITEPSOL sont calculés sur la quantité totale de base pour suppositoires. Un mélange d'environ 30 g de WITEPSOL W35 et d'environ 60 g de WITEPSOL H15 a été chauffé jusqu'à fusion (environ 35° C) et maintenu à 45° C jusqu'à ce que le mélange soit prêt pour l'addition des autres ingrédients. La température de la masse a été abaissée à 40° C par refroidissement à l'air libre sous agitation, et 2 g d'hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) y ont été incorporés. L'agitation a été poursuivie jusqu'à obtention d'une suspension relativement uniforme. 2 g de nystatine ont été ensuite ajoutés sous agitation, celle-ci étant poursuivie durant 10 min jusqu'à obtention d'une suspension relativement uniforme. Durant tout le processus, la température de divers mélanges a été maintenue à environ 36-37° C grâce à l'apport d'énergie thermique de l'agitation.

Après arrêt de l'agitation, la suspension liquide résultante a été versée dans des moules pour former des suppositoires selon l'invention de 0,03 g pour études sur l'animal et de 1 g pour usage humain.

Exemple 2:

Des suppositoires à la nystatine (de 1 g chacun) de composition définie ci-dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1.

Ingrédients Quantité

(% en poids)

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) 2

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) 5

Base pour suppositoires à bas point de fusion 93

(WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 3:

Des suppositoires à la nystatine de composition définie ci-dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1.

Quantité

Ingrédients (%

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) 2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

666 182

4

Ingrédients

Quantité (% en poids)

Ingrédients

Quantité (% en poids)

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 4:

Des suppositoires à la nystatine de composition définie i dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1.

Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) Hydrocolloïde (méthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Quantité (% en poids)

2 2

96

Exemple 5:

10 Base pour suppositoires à bas point de fusion 88 5 (WITEPSOL W35 —31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 9:

Des suppositoires à la nystatine de composition définie ci-10 dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1.

Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg)

Hydrocolloïde (hydroxypropylméthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

20 Exemple 10:

Des suppositoires à la nystatine de composition définie ci-ssous ont été préparés conformément à l'exemple 1.

Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg)

Hydrocolloïde (méthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 6 :

Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg)

Hydrocolloïde (méthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 7:

Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg)

Hydrocolloïde (hydroxypropylméthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 8:

Quantité (% en poids)

2 2 96

i_/ca auppuMiuncö a ici iiysuuiuc uc uunipuMiiuii i.

dessous ont été préparés conformément à l'exemple ! Ingrédients

Nystatine (équivalent de 100 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) Hydrocolloïde (hydroxypropylméthylcellulose)

93

Quantité (% en poids)

2 10

Quantité (% en poids)

2 5

93

i juuii M AI* uj Jiuiiiiv uw vuuij/uuiuvii »

dessous ont été préparés conformément à l'exemple ! Ingrédients

Nystatine (équivalent de 50 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose)

Base pour suppositoires à bas point de fusion (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Quantité (% en poids)

2

96

Quantité (% en poids)

2 10

Quantité (% en poids)

2 5

35 Exemple 11:

Ingrédients Quantité

(% en poids)

Nystatine (équivalent de 200 unités de drogue/mg,

basé sur un potentiel de 5000 unités par mg) 2

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) 2

Base pour suppositoires à bas point de fusion 96

45 (WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 12:

Des suppositoires à l'amphotéricine B dont la composition est 50 donnée ci-dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1, l'amphotéricine B étant alors utilisée comme agent antimycotique à la place de nystatine.

Ingrédients Quantité

(% en poids)

55 Amphotericine B 1

Hydrocolloïde (sel de sodium de carboxyméthylcellulose) 3

Base pour suppositoires à bas point de fusion 96

(WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

60

Exemple 13:

Des suppositoires ayant la composition définie ci-dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1, l'éconazole étant alors utilisée comme agent antimycotique à la place de nystatine.

Ingrédients Quantité (mg)

Nitrate d'éconazole 150

Hydrocolloïde (hydroxypropylméthylcellulose) 50

5

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Ingrédients Quantité (mg)

Base pour suppositoires à bas point de fusion 800

(WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 14:

Des suppositoires au miconazole ayant la composition définie ci-dessous ont été préparés conformément à l'exemple 1, le miconazole étant alors utilisé comme agent antimycotique à la place de nystatine.

Ingrédients Quantité (mg)

Miconazole 100

Hydrocolloïde (méthylcellulose) 50

Base pour suppositoires à bas point de fusion 850

(WITEPSOL W35 — 31,2%)

(WITEPSOL H15 — 68,8%)

Exemple 15:

Des microsuppositoires à la nystatine ayant la composition définie à l'exemple 1, mais contenant de la nystatine possédant un potentiel de 200 unités/mg de produit, ont été testés quant à leur efficacité lors du traitement de la vaginite du rat (infection due à Candida albicans).

Animaux

Des souris d'élevage de souche CD-1 (poids 20 à 22 g) et des rats ovarectomisés de type Sprague-Dawley (poids allant de 180 à 200 g) ont été obtenus des Laboratoires Charles River, Kingston, N. Y. (USA). Les animaux ont été maintenus dans des cages grillagées standard, dans un environnement strictement contrôlé du point de vue humidité et température. L'eau et la nourriture étaient à disposition sans restrictions.

Micro-organismes infectieux

Une souche isolée cliniquement de Candida albicans, désignée par «SC 9177», a été utilisée pour toutes les études menées. Les microorganismes ont été cultivés sur des couches d'agar au dextrose selon Saboraud, durant 24 h à 37° C. Des suspensions pour l'inoculation ont été obtenues en lavant les cultures de plusieurs couches à l'aide d'une solution saline à 0,85% de façon à contenir 10® unités susceptibles de former des colonies (CFU/ml).

Agents antimycotiques

Les agents antimycotiques utilisés pour les études menées comprenaient le clotrimazole (GYNE-Lotrimin® crème, de Schering Corp., Kenilworth, N. J. [USA]), le cétoconazole (Nizoral® tablettes, de Janssen Pharmaceutica, New Brunswick, N. J. [USA]), le miconazole (Monistat® crème, d'Ortho Pharmaceutical Corp., Raritan, N. J. [USA]) et la nystatine (Mycostatin® crème, de E. R. Squibb & Sons, Princeton, N. J. [USA]).

Des micropessaires de nystatine (à base d'un mélange de WITEPSOL W35 et H15), conformes à l'exemple 1, ont été utilisés.

Infection type

Trois à quatre jours avant l'infection, les animaux choisis ont reçu 0,5 mg de valérate d'œstradiol par injection sous-cutanée.

L'état chronique de pseudo-œstrus ainsi induit facilite l'infection par instillation vaginale à l'aide d'une pipette de Pasteur contenant approximativement 0,05 ml (environ 107 CFU) de la suspension de blastospores.

Traitement

Trois modes de traitement différents ont été utilisés:

1) traitement unique appliqué 6 h après infection;

2) 3 traitements administrés 6, 24 et 30 h après infection;

3) 4 traitements administrés 24, 30, 48 et 54 h après infection. Les microsuppositoires à la nystatine ont été introduits au moyen de petits forceps, tandis qu'une seringue à aiguille droite a été

utilisée pour l'application de crèmes. Les tablettes de cétoconazole ont été broyées, dispersées dans l'eau et administrées par gavage au moyen d'une aiguille à pointe en forme de boule. 8 animaux au moins ont été utilisés dans chaque groupe soumis à expérimentation.

Culture

Quarante heures après le dernier traitement, les vagins ont été lavés à l'aide de 1 ml de solution saline, dont les aliquotes ont été disposées sur des plaques d'agar Micosel, pour incubation durant 48 h à 37° C.

Mise en évidence de l'efficacité

Après le comptage d'unités CFU de Candida albicans après traitement par animal, on a déterminé la moyenne géométrique pour chaque groupe soumis à un traitement défini. Les animaux ne présentant pas de cellules de Candida vivantes (moins de 5 unités CFU par vagin) ont été considérés comme débarrassés de l'infection. Lors du calcul de la moyenne géométrique, on a utilisé le nombre «2,5» et non pas «zéro». L'évaluation de l'efficacité a été basée sur la réduction de la population de Candida par rapport à celle d'animaux de contrôle non traités au moyen d'un placebo, ainsi que sur le nombre d'animaux débarrassés de l'infection.

Résultats

La première série d'expériences (tableau 1) a représenté une étude pilote destinée à explorer le potentiel des nouvelles formes de dosage pour la thérapie de vaginites causées par Candida. Au lieu du traitement usuel (6, 24 et 30 h après infection), les souris n'ont été traitées qu'une seule fois: 6 h après infection. Le pourcentage de réduction lors du comptage après traitement à l'aide de suppositoires contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose a été nettement supérieur à celui observé pour le traitement avec des suppositoires dépourvus de sel de sodium de carboxyméthylcellulose. Par exemple, 750 unités de nystatine dans des suppositoires contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose ont conduit à une réduction, de 96% en unités CFU, alors que 85% seulement de réduction étaient constatés pour une même concentration de nystatine dans des suppositoires dépourvus de sel de sodium de carboxyméthylcellulose.

La deuxième série d'expériences (tableau 2) a démontré que des suppositoires à la nystatine contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose ont été considérablement plus efficaces que de la nystatine appliquée sous forme de crème: 8 animaux sur 10 ont été débarrassés de l'infection à l'aide de suppositoires contenant 3000 unités de nystatine, alors que seules 3 souris sur 10 étaient exemptes d'infection après traitement avec une crème contenant 7500 unités de nystatine. Les suppositoires se sont également montrés supérieurs en efficacité au clotrimazole sous forme de crème (5 souris sur 10 exemptes). L'efficacité manifeste des suppositoires à la nystatine a été confirmée lorsque ces expériences ont été répétées (tableau 3). Le miconazole a aussi été inclus dans cette expérimentation, à des fins de comparaison, et s'est révélé nettement moins efficace que tous ies autres agents mycotiques testés. Les suppositoires ont été également testés quant à leur efficacité vis-à-vis de Candida vaginitis chez la rate.

Comme indiqué dans le tableau 4, lorsque directement comparés à de la Mycostatin® (mystatine) crème, par exemple, 3000 unités de nystatine — sous forme de suppositoires — par vagin traité (colonne 4) se sont montrées aussi efficaces que 10000 unités de nystatine sous forme de crème par vagin traité (ce qui signifie qu'au total moins de nystatine en suppositoires était nécessaire pour obtenir le même résultat qu'avec la crème).

De façon encore plus intéressante, les suppositoires à la nystatine se sont montrés considérablement plus efficaces que les préparations commerciales au miconazole et autant, sinon plus efficaces, que celles au clotrimazole.

La supériorité de l'efficacité du traitement thérapeutique chez la souris et le rat, au moyen de suppositoires vaginaux à la nystatine s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose, s'est montrée si prometteuse que la série suivante a été testée dans des conditions plus difficiles, par traitement retardé, chez la rate. Dans ce modèle, les rates ont été traitées par voie topique (treated topi-cally, B.I.D.) 24 h après infection et non pas 6 h comme habituellement. Des microsuppositoires contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose, ainsi qu'une composition à 10% du même hydrocolloïde, ont été évalués face à une infection modèle. Les résultats (tableau 5) indiquent que la nystatine en microsuppositoires est plus efficace que la nystatine du commerce sous forme de crème et autant ou plus efficace que des crèmes du commerce à 1 % de clotrimazole (Lotrimin® crème).

Dans les deux expérimentations suivantes, des suppositoires contenant 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose ont été comparés à des suppositoires contenant 2% d'hydroxypropylméthylcel-lulose, lors du traitement retardé chez la rate. Les résultats (tableau 6) indiquent qu'une efficacité comparable à celle des crèmes au clotrimazole ou au miconazole peut être atteinte à l'aide de suppositoires à la nystatine contenant soit 2% de sel de sodium de carboxyméthylcellulose, soit 2% d'hydroxypropylméthylcellulose. Le cétoconazole a été inclus dans ces études, parce qu'il est utilisé en thérapie s par voie orale pour le traitement de vaginites de type Candida (en anglais vaginal candidiasis) et parce que les dosages choisis (6,3 mg/ kg/jour) correspondent à peu près à ceux recommandés chez la femme. Les résultats de ces deux séries d'expériences indiquent une absence d'efficacité significative lors du traitement au cétoconazole io (7,9 x 104 unités CFU/ml de lavage vaginal) comparé à des animaux de contrôle infectés, soit non traités (8,6 x 104 unités CFU), soit traités avec de la crème-base (3,5 x 104 unités CFU), et diminuent d'autant l'appréciation de la difficulté des problèmes thérapeutiques inhérents à ce modèle d'infection. Par contraste, cependant, la ré-15 duction significative des populations de levures, provoquée par les suppositoires à la nystatine dans cette étude, démontre une fois de plus l'excellent potentiel thérapeutique de la nystatine sous cette nouvelle forme de médication.

Tableau 1

Efficacité topique de suppositoires à la nystatine dans le traitement de la vaginite de type Candida" chez les muridés

Traitementb

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida

CFU/ml moyenne gèo. par nombre groupe

%

réduction

Total exemptes1

Suppos. à la nystatine

100 unités/mg

30 mg suppos.

3000 unités

520

97,34

2/10

50 unités/mg

30 mg suppos.

1500 unités

2542

86,98

1/10

25 unités/mg

30 mg suppos.

750 unités

2922

85,03

0/10

Suppos. à la nystatine cont. 2% de sel de sodium de

100 unités/mg

30 mg suppos.

3000 unités

328

98,32

3/10

carboxyméthylcellulose (SCMC) selon ex. 1

50 unités/mg

30 mg suppos.

1500 unités

154

99,21

4/10

25 unités/mg

30 mg suppos.

750 unités

723

96,30

1 0/10

Mycostatin® crème (nystatine)

100 unités/mg crème du

7500 unités

463

97,63

2/10

commerce

25 unités/mg crème-base 2

1875 unités

599

96,93

2/10

63 unités/mg crème-base 2

472 unités

918

95,30

3/10

Lotrimin® crème

1 % de clotri crème du

0,75 mg

953

95,12

3/10

mazole commerce

Crème-base 2

—

19523

—

0/10

a) Candida albicans SC 9177.

b) Compositions testées administrées 6 h après infection.

c) Le pourcent de réduction est obtenu par comparaison avec le résultat du traitement d'infection à l'aide de crème-base 2 (contrôle).

d) Nombre de souris de chaque groupe présentant des cultures négatives de Candida albicans.

Tableau 2

Vaginite chez la souris - Candida albicans SC 9177

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFUjml gèo. X groupe

Total exemptes

%

réduction

Suppos. à la nystatine (selon ex. 1)

100 unités/mg

2% SCMC*

(0,5 mg)

7,3

8/10

99,80

~30 mg

3000 unités

50 unités/mg

2% SCMC*

(0,25 mg)

5,9

8/10

99,84

~ 30 mg

1500 unités

25 unités/mg

2% SCMC*

(0,125 mg)

84

3/10

97,73

~ 30 mg

750 unités

Suppos. placebos

—

2% SCMC*

—

3 700

1/10

—

~30 mg

7

Tableau 2 (suite)

666 182

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFUjml gèo. X groupe

Total exemptes

%

réduction

Mycostatin® (nystatine)

100 unités/mg préparât, du

(1,25 mg)

56

3/10

99,86

commerce

~7500

25 unités/mg crème-base 2

(0,31 mg)

470

2/10

98,83

-1875

6,3 unités/mg crème-base 2

(0,08 mg)

430

2/10

98,93

-472

Lotrimin® crème

1 % clotrim.

préparât, du

0,75 mg

80

5/10

99,80

commerce

Crème-base 2

—

0,075 ml

40000

0/10

—

Traitement topique 6, 24 et 30 h après infection (10 animaux par groupe). *SCMC: sel de sodium de carboxyméthylcellulose.

Tableau 3

Vaginite chez la souris - Candida albicans SC 9177

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFUjml gèo. X groupe

Total exemptes

%

réduction

Suppos. à la nystatine

100 unités/mg

2% SCMC

3000 unités

5,6

8/10

99,97

50 unités/mg

2% SCMC

1500 unités

46

4/10

99,79

25 unités/mg

2% SCMC

750 imités

110

3/10

99,50

Mycostatin® crème

100 unités/mg crème du

7500 unités

250

2/10

98,68

commerce

25 unités/mg

CB 2

1875 unités

510

1/10

97,32

6,5 unités/mg

CB 2

500 unités

280

1/10

98,53

Suppos. placebos

—

2% SCMC

—

22000

0/20

—

Lotrimin® crème

1 % clotrimazole crème du

(0,75 mg)

620

1/11

96,14

commerce

Monistat®

2% miconazole crème du

(1,5 mg)

2100

0/10

88,95

commerce

Non traités

—

58000

0/20

—

Crème-base 2

—

19000

0/20

—

Traitement topique 6, 24 et 36 h après infection (10 animaux par groupe).

Tableau 4

Vaginite chez la rate — Candida albicans SC 9177

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFU/ml

Total apparemment exemptes'

%

réduction

Suppos. à la nystatine

100 unités/mg

2% SCMC

3 000 unités

<9

7/10

99,98

50 unités/mg

2% SCMC

1 500 unités

<260

3/10

99,37

25 unités/mg

2% SCMC

750 unités

<59

4/10

99,86

Mycostatin® crème

100 unités/mg crème du

10 000 unités

<9

8/10

99,99

commerce

50 unités

CB 2

5 000 unités

<20

7/10

99,97

25 unités

CB 2

2 500 unités

<15

8/10

99,98

Suppos. placebos

—

2% SCMC

—

41000

0/10

Lotrimin® crème

1 % clotrimazole crème du

1 mg

<34

5/10

99,95

commerce

666 182

8

Tableau 4 (suite)

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFUjml

Total apparemment exemptesc

%

réduction

Monistat® crème

2% miconazole crème du commerce

2 mg

<260

3/10

99,62

Non traités

—

130000

0/10

—

Crème-base 2

—

69000

0/10

—

a) Traitement topique 6, 24 et 30 h après infection.

b) Cultures vaginales recueillies par lavage 40 h après le dernier traitement.

c) Moins de 50 unités CFU de Candida albicans cultivées par animal.

Tableau 5

Vaginite chez la rate - Candida albicans SC 9177 - thérapie retardée*

Traitement

Concentration

Véhicule

Total vagina

Candida CFU/ml

Total exemptes

Total présumées exemptes**

Microsuppos. à la nystatine

100 unités/mg

2% SCMC

3 000 unités

<8,6x 10

1/10

(3/10)

50 unités/mg

2% SCMC

1 500 unités

2,2 xlO2

0/10

(2/10)

25 unités/mg

2% SCMC

750 unités

<l,2x 102

2/10

(3/10)

Microsuppos. placebos

—

2% SCMC

—

1,5 xlO4

0/10

(0/10)

Microsuppos. à la Mycostatin®

100 unités/mg

10% SCMC

3 000 unités

<9,4x 10

1/10

(5/10)

50 unités/mg

10% SCMC

1 500 unités

<1,4x10

6/10

(8/10)

25 unités/mg

10% SCMC

750 unités

6,2 xlO2

0/10

(1/10)

Microsuppos. placebos

—

10% SCMC

—

6,6 xlO3

0/10

(0/10)

Witepsol W35 + H15 uniquement

—

2,4 xlO4

—

Non traités

—

6,5 x 104

0/10

—

Crème-base 2

—

8,0 xlO4

0/10

—

Lotrimincrème

1 % clotrimazole crème du

1 mg

<5,9x 10

4/10

(5/10)

commerce

Mycostatin8 crème

100 unités/mg crème du

10000 unités

<2,1 xlO2

1/10

(3/10)

commerce

* Thérapie par administration intravaginale, B.I.D. x 2; débutant 24 h après infection. ** Moins de 50 unités CFU de Candida albicans cultivées par rate.

Tableau 6

Traitement thérapeutique de vaginites induites par Candida albicans SC 9177 chez la rate à l'aide de suppositoires à la nystatine

Traitement**

Concentration

Nombre de rates

Comptage vaginalj moyenne géométrique

Total exemptes

%

réduction

Suppos. à la nystatine contenant 2%

6000 unités/suppos.

20

<3,0 x 102

3/20

98,88

d'hydroxypropylméthylcellulose

3000 unités/suppos.

20

< 1,5 x 102

5/20

99,48

(HPMC)

1500 unités/suppos.

18

4,6 x 103

0/18

74,00

750 unités/suppos.

10

<3,8 xlO2

1/10

98,94

Suppos. placebos

—

20

2,6 xlO4

0/20

—

Suppos. à la nystatine contenant 2%

3000 unités/suppos.

18

<1,5 xlO2

5/18

98,25

de SCMC

1500 unités/suppos.

18

< 1,6 x 102

3/18

98,14

750 unités/suppos.

8

1,5 xlO2

0/8

98,25

Suppos. placebos

—

18

8,6 x 103

0/18

—

Lotrimin*

1 % clotrimazole

20

<l,0x 102

5/20

99,71

Monistat®

2% miconazole

10

<2,3 x 102

1/10

99,34

9 666182

Tableau 6 (suite)

Traitement**

Concentration

Nombre de rates

Comptage vaginali moyenne géométrique

Total exemptes

%

réduction

Crème-base 2

—

20

3,5 xlO4

0/20

—

Non traités

—

10

8,6 xlO4

0/10

—

Cétoconazole

6,3 mg/kg par voie orale

20

7,9 x 104

0/20

—

** Traitement thérapeutique administré par voie intravaginaie; B.I.D. x 2, débutant 24 h après infection.

R

Claims

666182

2

REVENDICATIONS

1. Composition pour suppositoires antimycotiques, comprenant un agent antimycotique en quantité comprise entre 0,1 et 6% du poids total de la composition, un hydrocolloïde en quantité comprise entre 0,5 et 10% du poids total de la composition et une base pour suppositoires à bas point de fusion laquelle, juste après insertion vaginale, est apte à fondre et à libérer l'hydrocolloïde et l'agent antimycotique de sorte qu'ils adhèrent à, et soient retenus par, la membrane vaginale et les sites infectieux.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'agent antimycotique est la nystatine, l'amphotéricine B, le niconazole, le cétoconazole ou la griséofulvine.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'agent antimycotique est la nystatine.
4. Composition selon la revendication 3, contenant de 25 000 à 500000 unités de nystatine.
5. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'hydrocolloïde est un polymère cellulosique.
6. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le polymère cellulosique est un éther de cellulose, un alkylhydroxylate de cellulose, un alkylcarboxylate de cellulose, un sel alcalin d'un alkyl-carboxylate de cellulose ou un mélange de ceux-ci.
7. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'hydrocolloïde est le méthylcarboxylate de cellulose ou l'hydroxypropylmé-thylcellulose.
8. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la taille moyenne des particules d'agent antimycotique est comprise entre 1 et 50 microns.
9. Composition selon la revendication 1, comprenant en outre un ou plusieurs agents antibactériens dans une quantité comprise entre 0,05 et 5% en poids de la composition.
10. Composition selon la revendication 9, dans laquelle l'agent antibactérien est la néomycine, la gentamycine, la gramicidine ou la tyrothricine.