NL2000480C2 - Nieuwe farmaceutische middelen. - Google Patents
Nieuwe farmaceutische middelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL2000480C2 NL2000480C2 NL2000480A NL2000480A NL2000480C2 NL 2000480 C2 NL2000480 C2 NL 2000480C2 NL 2000480 A NL2000480 A NL 2000480A NL 2000480 A NL2000480 A NL 2000480A NL 2000480 C2 NL2000480 C2 NL 2000480C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- compound
- formula
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 428
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 198
- -1 (C 2 -C 5) alkylene compound Chemical class 0.000 claims description 138
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 45
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 14
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- OQBWPSLLJDBFNI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzyl-6-(trifluoromethyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC(C(F)(F)F)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 OQBWPSLLJDBFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- YWWWOUJIAZDIRH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC(C=3OC=CN=3)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 YWWWOUJIAZDIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- GOOQRUJALRQYES-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzyl-6-cyclopropyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC(C3CC3)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 GOOQRUJALRQYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 claims description 2
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 6
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims 1
- 101800000440 Non-structural protein NS3A Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 305
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 234
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 143
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 133
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 128
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 70
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 66
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 29
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 29
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 15
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 7
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 7
- XSXLCQLOFRENHC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC1=CC=CC=C1 XSXLCQLOFRENHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- UFSYMZWYMNKUHM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-bromo-3-nitropyridin-4-yl)-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 UFSYMZWYMNKUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- SLMHHOVQRSSRCV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1Br SLMHHOVQRSSRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 4
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- MGRZHIOWGWOETP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,6-dibromo-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(Br)=NC(Br)=C1[N+]([O-])=O MGRZHIOWGWOETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- CRMMMUSYLFXFKZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(C(F)(F)F)C=C1NCC1=CC=CC=C1 CRMMMUSYLFXFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- IWJZBMFUKKZWAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole;zinc Chemical class [Zn].C1=COC=N1 IWJZBMFUKKZWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIELQQMDXWZGKC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=NC(Br)=C1[N+]([O-])=O KIELQQMDXWZGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLLZVVPGHMYLSC-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dibenzyl-6-bromo-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(Br)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C1NCC1=CC=CC=C1 PLLZVVPGHMYLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 3
- PUMREIFKTMLCAF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=COC=N1 PUMREIFKTMLCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=N1 ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N [4-[4-[(z)-c-(4-bromophenyl)-n-ethoxycarbonimidoyl]piperidin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)\C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- KFATWOQNHFAQHS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O KFATWOQNHFAQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZHPZBFLQPHPIU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-bromo-3-nitropyridin-4-yl)-n-[(3-cyanophenyl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZZHPZBFLQPHPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITDOYIDRUQMPY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-bromo-3-nitropyridin-4-yl)-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)N=C1 MITDOYIDRUQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 2
- BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=COC=N1 BKHIXCNJVHVHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRRQJWGYNXLEPL-UHFFFAOYSA-N 2-N,5,6-tribenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=C(C(=C1[N+](=O)[O-])N)CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 PRRQJWGYNXLEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAKQUFSGRSJVQO-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dibenzyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C(N)=C1NCC1=CC=CC=C1 MAKQUFSGRSJVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRARHMPCUXFAFB-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(benzylamino)-5-nitropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C1NCC1=CC=CC=C1 QRARHMPCUXFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZLGTFBIBWZMSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O JZLGTFBIBWZMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAJABPSXWQKNIX-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1,3-oxazole Chemical compound COCC1=COC=N1 HAJABPSXWQKNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNRDDIRUBACPKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=NC(O)=C1[N+]([O-])=O RNRDDIRUBACPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGGWEZLOKBXXHU-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=C(Cl)N=C(C(F)(F)F)C=C1NCC1=CC=CC=C1 IGGWEZLOKBXXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEPOTVONGBQFTP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=CN=CO1 YEPOTVONGBQFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4-methyloxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C[C@@]1(O)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TVRCRTJYMVTEFS-ICGCPXGVSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N diphenyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CC(=O)OC1=CC=CC=C1 HCWOVPZEAFLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GEMFOQNVIPGLNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)CC GEMFOQNVIPGLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFHNBUQMWBUYLI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-bromo-3-nitropyridin-4-yl)-n-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 VFHNBUQMWBUYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIVGECLIWMKEPU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-chloro-3-nitropyridin-4-yl)-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(Cl)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 KIVGECLIWMKEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGWYOPMXKNELE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-amino-2-(benzylamino)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N FPGWYOPMXKNELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WABHYOCGCUKZRR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-(2,6-dibromo-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 WABHYOCGCUKZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- AFHKPIKIUTUYKS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 AFHKPIKIUTUYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INYNTAFIVXSPLB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclopentanimine Chemical compound CC(C)(C)N=C1CCCC1 INYNTAFIVXSPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDBINJSWXSIDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound COCCNC(=O)OC(C)(C)C BUDBINJSWXSIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N (-)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ZTENZJJCFACIAK-ADWVOTLJSA-N (2r)-2-[[(1r,3s,4s)-3-[[4-(5-benzyl-2-ethylpyrazol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-4-(3-fluorophenyl)cyclopentyl]-methylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=C(C2CCN(C[C@@H]3[C@H](C[C@H](C3)N(C)[C@H](C(C)C)C(O)=O)C=3C=C(F)C=CC=3)CC2)N(CC)N=C1CC1=CC=CC=C1 ZTENZJJCFACIAK-ADWVOTLJSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N (4s)-6-chloro-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)=C\C1CC1 UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- JHJPDDBIHSFERA-UHFFFAOYSA-N (5R)-5-hydroxy-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-phenyl-3-heptanone Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CCC(O)CC(=O)CCC=2C=CC=CC=2)=C1 JHJPDDBIHSFERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HFHDGHOGHWXXDT-ZSOIEALJSA-N (z)-1-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]furan-2-yl]-3-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound N=1C=NNC=1C(/O)=C/C(=O)C(O1)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 HFHDGHOGHWXXDT-ZSOIEALJSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZNIQENJBHBC-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=NC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 WXNZNIQENJBHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(OC)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKPHEWJJTGPRSL-OCCSQVGLSA-N 1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O NKPHEWJJTGPRSL-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIGYMBULXKLTCJ-UHSSARMYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;dihydrate;octahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDCKTQOATZAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(benzylamino)-2-oxo-3h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC=2C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC(C(=O)O)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 XNDCKTQOATZAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKOCDLRDJYCKI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(benzylamino)-6-(2-methoxyethyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC(CCOC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRKOCDLRDJYCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSFQEHHESBXFH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(dibenzylamino)-6-methyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)=NC(C)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 OQSFQEHHESBXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWVRRLJFYHFTP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CNWVRRLJFYHFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BORIUXUHCKQZCN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloro-6-cyclopropyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(Cl)=NC(C3CC3)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 BORIUXUHCKQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLRKEJIVFMNLZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-bromo-4-(dibenzylamino)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(Br)=CN=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VGLRKEJIVFMNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKXLXQGERLIGU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one 4-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound BrCC(C(C)C)=O.C(C)(C)C=1N=COC1 KLKXLXQGERLIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical class ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVQJCRFDXDZIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-cyclopropyl-3-nitropyridine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=C1C1CC1 FEVQJCRFDXDZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCECDCVFIUBZNB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-1-oxidopyridin-1-ium 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=NC(=CC=C1)Br.BrC1=[N+](C(=CC=C1)Br)[O-] UCECDCVFIUBZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWPXAALPTEFY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C(Br)N=C1Br QRXWPXAALPTEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-n-methyl-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC(NS(C)(=O)=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VBRUONUESYTIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBYSXRGWSURGY-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CN=C1 SUBYSXRGWSURGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-5-[3-(5-chlorospiro[3h-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-(methylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1OCC(O)CN1CCC2(OC3=CC=C(Cl)C=C3C2)CC1 HVTUHSABWJPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOMIMSUTLPSHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(3-chloro-5-cyanobenzoyl)phenoxy]-n-(2-methyl-4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 BTOMIMSUTLPSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDRPMOTCMWHSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O WFDRPMOTCMWHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZCNBLSKBJLML-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-4-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-6-(1,3-oxazol-2-yl)pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CNC1=CC(C=2OC=CN=2)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N DXZCNBLSKBJLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJXASANWSYLRN-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-6-bromo-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O HEJXASANWSYLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPBHPYZXBCNFJ-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-6-bromo-4-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CNC1=CC(Br)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O RAPBHPYZXBCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONVKUHBWIIDRZ-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dibenzyl-3-nitro-6-(1,3-oxazol-2-yl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(C=2OC=CN=2)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C1NCC1=CC=CC=C1 NONVKUHBWIIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNINTVAQDIPTM-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dibenzyl-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C1NCC1=CC=CC=C1 ZQNINTVAQDIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVQDUKBMQJSBE-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dibenzyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound C1=C(C=2OC=CN=2)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C(N)=C1NCC1=CC=CC=C1 JWVQDUKBMQJSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXVOTDGLNPNND-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC(C#N)=C1 WRXVOTDGLNPNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSVWPAKFRGLUNX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,6-bis(benzylamino)-5-nitropyridin-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(NCC=2C=CC=CC=2)=NC(CC(O)CO)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 RSVWPAKFRGLUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRBQHNMYJRHFW-UHFFFAOYSA-M 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC([O-])=O PRRBQHNMYJRHFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVORRVFKHZLJGZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-Dimethyloxazole Chemical compound CC=1N=COC=1C YVORRVFKHZLJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBBKLJUBJHEIF-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(benzylamino)-5-nitropyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C1NCC1=CC=CC=C1 KLBBKLJUBJHEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKQNZAGMJLOPI-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-1-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-6-(trifluoromethyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CN1C(=O)NC2=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(C(F)(F)F)C=C21 GBKQNZAGMJLOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIJGEYQEXJQKL-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one 4-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one Chemical compound ClC1=C(C(=NC(=C1)C(F)(F)F)O)[N+](=O)[O-].C(C1=CC=CC=C1)NC1=C(C(=NC(=C1)C(F)(F)F)O)[N+](=O)[O-] UNIJGEYQEXJQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFWVXUVSRJIIW-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC(C(F)(F)F)=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O NTFWVXUVSRJIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQWCCXZYDJZCF-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1,3-oxazole 1,3-oxazol-4-ylmethanol Chemical compound O1C=NC(=C1)CO.COCC=1N=COC1 LQQWCCXZYDJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUNSEQDKXBOWDA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzyl-6-methyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC(C)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 BUNSEQDKXBOWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIZCTHOMJXNIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CNC1=O UKIZCTHOMJXNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXSWXVDMXAUPU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one 4-hydroxy-3-nitro-6-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=NC(=CC1O)C(F)(F)F)O.ClC1=C(C(=NC(=C1)C(F)(F)F)O)[N+](=O)[O-] LIXSWXVDMXAUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPBBURQQRLAKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=COC=N1 GQPBBURQQRLAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXENCUMGFMMUQZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-oxazole 4-ethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)C=1N=COC1C(=O)O.C(C)C=1N=COC1 AXENCUMGFMMUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHVVVAILQYDSBF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethylpyran-2-one 4-hydroxy-5,6-dimethyl-1H-pyridin-2-one Chemical compound CC=1C(=CC(OC1C)=O)O.CC=1C(=CC(=NC1C)O)O LHVVVAILQYDSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCHTZMYZIGMJZ-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-2-chloro-6-cyclopropylpyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=C(Cl)N=C(C2CC2)C=C1NCC1=CC=CC=C1 VSCHTZMYZIGMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNUATAPIFCVSFE-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)C1=COC=N1 QNUATAPIFCVSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDKWCOCQJWMDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1-dioxothiazinan-2-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(O)=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)N=C1N1CCCCS1(=O)=O DIDKWCOCQJWMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(CCO)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUMBMWUTPTRGO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=NC=C1O BEUMBMWUTPTRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FGBZKVZPZYYCLH-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)C1=CN=CO1 FGBZKVZPZYYCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBIGHOVXYVMCY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=C(Cl)NC(O)=CC1=O QUBIGHOVXYVMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXIKBCAPHNJNHS-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-4-hydroxy-3-nitro-1H-pyridin-2-one 6-cyclopropyl-4-hydroxy-1H-pyridin-2-one Chemical compound C1(CC1)C1=CC(=CC(=N1)O)O.C1(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)O)[N+](=O)[O-])O OXIKBCAPHNJNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDPPQHEBUKOPW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C1=C(N=C(C=C1O)C(F)(F)F)O)=O.FC(C1=CC(=CC(=N1)O)O)(F)F Chemical compound C(C)OC(C1=C(N=C(C=C1O)C(F)(F)F)O)=O.FC(C1=CC(=CC(=N1)O)O)(F)F XDDPPQHEBUKOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- FDAYXNKZDWKNNU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)O)[N+](=O)[O-])O.C1(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)Cl)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound C1(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)O)[N+](=O)[O-])O.C1(CC1)C1=CC(=C(C(=N1)Cl)[N+](=O)[O-])Cl FDAYXNKZDWKNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQFCIKQGHMJKL-UHFFFAOYSA-N C1=2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(C(=O)OC)=CN=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(C(=O)OC)=CN=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YEQFCIKQGHMJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHZSJXIUDTQQY-UHFFFAOYSA-N C1CN(C(O)=O)CC2=C1N=C(C)N2 Chemical compound C1CN(C(O)=O)CC2=C1N=C(C)N2 FTHZSJXIUDTQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLIGHOVRXDSMRE-UHFFFAOYSA-N C=1N=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=2C=1C(=O)NCC1CC1 Chemical compound C=1N=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2NC(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=2C=1C(=O)NCC1CC1 GLIGHOVRXDSMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCJPIGQERAXSE-UHFFFAOYSA-N CN1C=CN=C1C1=CN=C(N)C(N)=C1N Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CN=C(N)C(N)=C1N UKCJPIGQERAXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100026373 Caenorhabditis elegans nhl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229940098777 Corticosteroid agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N Lersivirine Chemical compound CCC1=NN(CCO)C(CC)=C1OC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 101150095573 Ostn gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- OJNXINGPKOXYSF-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(benzylamino)-5-nitropyridin-2-yl]methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(NCC=2C=CC=CC=2)=NC(CO)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 OJNXINGPKOXYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIRBORFFHDZKC-JVLTXYAPSA-N [8-[(3s)-3-acetamido-3-(3-fluorophenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-methyl-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CCN2C3CCC2CC(C3)OC(=O)N2CC=3NC(C)=NC=3CC2)NC(=O)C)=CC=CC(F)=C1 ISIRBORFFHDZKC-JVLTXYAPSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTMGLKIERGFFS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;isocyanatoethane Chemical compound CC(O)=O.CCN=C=O QVTMGLKIERGFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010062065 albumin interferon Proteins 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007215 ancriviroc Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950006356 aplaviroc Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N butane;pyrazine;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC=N1 OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930184135 calanolide Natural products 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M cyanoformate Chemical compound [O-]C(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-OUBTZVSYSA-N diiodomethane Chemical group I[13CH2]I NZZFYRREKKOMAT-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- NXVKRKUGIINGHD-ARJAWSKDSA-N ethyl (z)-3-amino-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)C(F)(F)F NXVKRKUGIINGHD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=N1 UBESIXFCSFYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTMRBCZTOJMQNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC(C(F)(F)F)=CC(=O)OCC MTMRBCZTOJMQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAOFPHBAYOIAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-cyclopropylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(N)C1CC1 SJAOFPHBAYOIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFDPSSRCVBVIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-1,3-oxazole-5-carboxylate 4-ethyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=CO1)CC.C(C)C=1N=COC1C(=O)O JVFDPSSRCVBVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBYIDBVZBQLCLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=COC=1CC GBYIDBVZBQLCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSINPGEEFZHLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propan-2-yl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=COC=1C(C)C SVSINPGEEFZHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMCGGJYUSVWETI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propan-2-yl-1,3-oxazole-4-carboxylate 5-propan-2-yl-1,3-oxazole Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=COC1C(C)C.C(C)(C)C1=CN=CO1 VMCGGJYUSVWETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXYPMFXNHHLKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyclopropyl-4-hydroxy-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=C(O)C=C1C1CC1 OWXYPMFXNHHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOWFMFXNPGBJC-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-(benzylamino)-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]carbamate ethyl N-[2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound C(C)OC(NC1=C(C(=NC(=C1)C(F)(F)F)Cl)[N+](=O)[O-])=O.C(C)OC(NC1=C(C(=NC(=C1)C(F)(F)F)NCC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O QUOWFMFXNPGBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWGVDCVEVOEFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,6-dibromo-3-nitropyridin-4-yl)-n-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 LWGVDCVEVOEFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJKJFVNCMMPFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-ethoxy-3-nitropyridin-4-yl)-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(OCC)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 BJKJFVNCMMPFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTVQUIEXLVIAK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-methoxy-3-nitropyridin-4-yl)-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(OC)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 OSTVQUIEXLVIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQMBOXFXFUXBG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-amino-6-methylsulfanyl-3-nitropyridin-4-yl)-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(SC)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 DPQMBOXFXFUXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFPNSHMAYYVDT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(3-cyanophenyl)methyl]-n-(2,6-dibromo-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C(Br)=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC(C#N)=C1 IVFPNSHMAYYVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDYXSREPLLVRG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-3-nitro-6-(triazol-1-yl)pyridin-4-yl]-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(N2N=NC=C2)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 AWDYXSREPLLVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVLSOPBGACXEF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-3-nitro-6-(triazol-2-yl)pyridin-4-yl]-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(N2N=CC=N2)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 PQVLSOPBGACXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPNCHRHFMAFFO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)N=C1 FKPNCHRHFMAFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYRAMREDLSSRT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 CKYRAMREDLSSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNWGVPBENOWFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-3-nitro-6-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(C=2N(C=CN=2)COCC[Si](C)(C)C)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 NDNWGVPBENOWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGRWAQYYQQDGT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-6-(2-fluorophenyl)-3-nitropyridin-4-yl]-n-benzylcarbamate Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)F)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 AMGRWAQYYQQDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVMGOBMPMWEFL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-6-(4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-nitropyridin-4-yl]-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(C=2OC=C(CC)N=2)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)N=C1 NBVMGOBMPMWEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGWSCFSYYRNDE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-6-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-nitropyridin-4-yl]-n-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C(C=2OC=C(C)N=2)=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)N=C1 FGGWSCFSYYRNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUIRQHMBFGPGOY-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O GUIRQHMBFGPGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBJKOJLBUSACR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-(2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C(Cl)=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 HNBJKOJLBUSACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISADZMBXESWVTD-UHFFFAOYSA-N ethyl n-benzyl-n-[2-chloro-3-nitro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ISADZMBXESWVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKICWKCNWCHKK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-(benzylamino)-2-oxo-3h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O=C1NC=2C(NCC=3C=CC=CC=3)=NC(C(=O)OC)=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 HGKICWKCNWCHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXRICXSRSWJMC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(1,3-oxazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC1=COC=N1 UQXRICXSRSWJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUVPHPLDWFTDW-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-oxazol-4-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1=COC=N1 DBUVPHPLDWFTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRZETYTAUVOFU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromopyridin-4-yl)nitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC(Br)=NC(Br)=C1 HHRZETYTAUVOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQZNFUDILDDDI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[2-[4-chloro-2-(3-chloro-5-cyanobenzoyl)phenoxy]acetyl]amino]-3-methylphenyl]sulfonylpropanamide Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 GAQZNFUDILDDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2,6-dimethyl-5-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-5-[(4-butoxyphenyl)methyl]-2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLKZNMURYGPSRW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-6-cyclopropyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(C2CC2)C=C1NCC1=CC=CC=C1 HLKZNMURYGPSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIKHSXIILCCBHX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-6-methyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O HIKHSXIILCCBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1N APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N sifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N 0.000 description 1
- 108010048106 sifuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N tributylstannylformonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#N GMYAQHAKWKXYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 229940010343 valcyte Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002810 valopicitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
NIEUWE FARMACEUTISCHE MIDDELEN
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 3-deazapurinederivaten. De uitvinding heeft verder betrekking op werkwijzen voor de bereiding van tussenproduc-5 ten die gebruikt worden bij de bereiding van farmaceutische samenstellingen die 3-deazapurinederivaten bevatten en toepassingen hiervan.
Toll-achtige receptoren (TLR) zijn primaire transmembraanproteïnen die gekenmerkt worden door een extracellulair leucinerijk domein en een cytoplasmische staart die een behouden regio bevat, genoemd het Toll/IL-l-receptordomein (TIR). Zij 10 worden tot expressie gebracht hoofdzakelijk op immune cellen (bijvoorbeeld dendritische cellen, T-lymfocyten, macrofagen, monocyten en natuurlijke dodende cellen), die een sleutelrol hebben in het aangeboren immuunsysteem. Zij vormen een groep van patroonherkenningsreceptoren die aan met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen binden [voor overzichten, zie bijvoorbeeld Ulevitch, R.J., Nature 15 Reviews: Immunology, 4, 512-520, 2004 en Akira, S., Takeda, K., en Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003]. Hun naam is afgeleid van een sequentiehomologie met het Drosophila melanogaster-gen Toll, dat in fruitvliegen een sleutelrol bleek te hebben bij de bescherming van de vlieg tegen infecties door fungi [Hoffmann, J.A., Nature, 426, 33-38, 2003]. Er zijn 11 TLR’s die in zoogdiersystemen 20 geïdentificeerd zijn en andere niet-zoogdier-TLR’s bleken in andere vertebraten aanwezig te zijn. Alle TLR’s schijnen te fungeren hetzij als een homodimeer, hetzij een heterodimeer bij de herkenning van een specifieke of een reeks van specifieke moleculaire determinanten die aanwezig zijn op pathogene organismen, waaronder bacteriële celoppervlaklipopolysachariden, lipoproteïnen, bacteriële flagelline, DNA 25 afkomstig van zowel bacteriën als virussen en viraal RNA. De cellulaire respons op de TLR-activering omvat activering van één of meer transcriptiefactoren die tot de productie en secretie van cytokinen en costimulerende moleculen, zoals interferons, TNF, interleukinen, MIP-1 en MCP-1 die een bijdrage leveren bij het doden en de eliminering van de pathogene invasie leiden.
30 Dientengevolge is er een voortdurende behoefte aan TLR7-modulatoren, in het bijzonder agonisten. Bij voorkeur dienen deze verbindingen één of meer van de volgende eigenschappen te hebben: zij dienen selectief te binden aan de TLR7-recep-tor, goed geabsorbeerd te worden vanuit het maagdarmkanaal, metabolisch stabiel te
2 0 004 8 0 J
2 zijn en gunstige farmacokinetische eigenschappen te bezitten, weinig bijwerkingen te vertonen en gemakkelijk geformuleerd te worden.
Wij hebben een reeks gevonden van 3-deazapurinederivaten die modulatoren zijn, in het bijzonder agonisten, van de TLR7-receptor en nut hebben in een ver-5 scheidenheid aan therapeutische gebieden, waarbij modulatie, in het bijzonder ago-nisme, van de TLR7-receptor betrokken is, waaronder de behandeling van virale infecties (zoals HCV of HBV), kankersoorten en tumoren en door T2-helpercel (TH2) ge-medieerde ziekten.
Volgens een eerste aspect van de uitvinding wordt een verbinding met for- 10 mule (I) Γ2 /r4 ^nVn, II >^0 r5 R2 Y—R3 K K (|) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding verschaft, 15 waarin (a) Y een rechtstreekse binding is en R3 uit aryl, (Ci-C6)alkyl en -(Ci-C4)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl gekozen is of (b) Y (Ci-C4)alkyleen is en R3 uit aryl, (C3-C7)cycloalkyl en heterocyclyl met 3 tot 20 10 leden gekozen is; Z zuurstof is of afwezig is; R1 uit H, halogeen, OH, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cójalkoxy, -25 NHS02R6, -NR6R7, -C(0)R6, -C02R6, -C(0)NR6R7, -C(0)NR6S02R8, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen is; 3 R2 uit H, halogeen, OH, (C,-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, -NR6R7, -CO2R6, -C(0)NR6R7, -C(0)NR6S02R8 en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen is; of R1 en R2 met elkaar verbonden kunnen zijn tot een (C2-C5)alkyleenverbinding, waarbij 5 de verbinding eventueel 1 of 2 heteroatomen bevat die elk uit N, O en S gekozen is; R5 afwezig is en R4 uit H, (C3-C7)cycloalkyl, aryl, -(CH2)aryl, -C(0)R9, -CO2R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9), -C(0)NR9R10, -(Ci- C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P(0)(0H)2 gekozen is; of 10 R4 afwezig is en R5 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9, -(Ci-Cójalkyleen-O-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9, -C(0)NR9R10, -(CrC6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(C1 -C6)alkyleen-0-P(0)(0H)2; fi 7 15 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-Cójalkyl, (C3-C7)cycloalkyl en -(Ci-C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; of vormen R en R tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een verzadigde heteroring met 3 tot 6 leden die verder één of twee heteroatomen gekozen uit N, O en S, bevat; 20 R8 uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl en fenyl gekozen is; R9 en R10 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl, -(CH2)aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of 25 vormen R9 en R10 tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een hetero-cyclylgroep met 3 tot 10 leden; R11 en R12 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H en (Ci-C6)alkyl; of vormen R11 en R12 tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een verzadigde hetero-30 cyclyl met 3 tot 6 leden die eventueel verder één of twee heteroatomen gekozen uit N, O en S bevat; 4 de alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, aryl- en heterocyclylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cöjalkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyleen-OH, -NRnR12, -(Ci-C6)alkyleen-5 NRllR12, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; met dien verstande dat wanneer R1 en R2 H zijn en Z en R5 afwezig zijn, dan (a) R4 is geen methyl wanneer Y-R3 ethyl is; en (b) R4 is geen H of methyl wanneer Y-R3 methyl is.
10
Tenzij anders aangegeven ,kunnen de alkyl- en alkoxygroepen lineair of vertakt zijn en 1 tot 6 koolstofatomen en bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen bevatten. Voorbeelden van alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl en hexyl. Voorbeelden van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, iso-15 propoxy en n-butoxy.
Cycloalkyl omvat cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl en bicycloheptanen.
Halogeen betekent fluor, chloor, broom of jood en is bij voorkeur fluor of chloor.
20 Aryl omvat fenyl, naftyl, antracenyl en fenantrenyl en is bij voorkeur fenyl.
Tenzij anders is aangegeven kan een heteroring verzadigd, ten dele verzadigd of aromatisch zijn en één of meer heteroatomen bevatten die onafhankelijk van elkaar uit N, O en S gekozen zijn. Bijvoorbeeld kan de heteroring een verzadigde, ten dele verzadigde of aromatische heteroring met 5 tot 6 leden zijn. Voorbeelden van ver-25 zadigde heterocyclische groepen zijn tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imida-zolidinyl, imidazolinyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, dioxanyl, morfolinyl, dithianyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, azepinyl, oxa-zepinyl en thiazepinyl. Voorbeelden van aromatische monoheterocyclische groepen zijn pyrrolyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazo-30 lyl, thiazolyl, triazolen (zoals bijvoorbeeld 1,2,3-triazolyl en 1,2,4-triazolyl), oxadiazo-len (zoals bijvoorbeeld l-oxa-2,3-diazolyl, l-oxa-2,4-diazolyl, l-oxa-2,5-diazolyl en l-oxa-3,4-diazolyl), thiadiazolen (zoals bijvoorbeeld l-thia-2,3-diazolyl, 1-thia-2,4-dia-zolyl, l-thia-2,5-diazolyl en l-thia-3,4-diazolyl), tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, py- 5 rimidinyl, pyrazinyl en triazinyl. Voorbeelden van bicyclische aromatische heterocyclische groepen zijn benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, chinolinyl en isochinolinyl.
In het geval waarbij een aantal substituenten geselecteerd kan zijn uit een 5 aantal alternatieve groepen kunnen de geselecteerde groepen gelijk of verschillend zijn.
In één uitvoeringsvorm is Z zuurstof zodanig dat N-oxiden worden gevormd.
In een verdere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is Z afwezig.
In nog een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding is R1 gekozen uit 10 (a) H; (b) CN; (c) halogeen; (d) (Ci-C6)alkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; 15 (e) tetrahydrofuranoxy; (f) (Ci-C6)alkyl gesubstitueerd door een verzadigd heterocyclyl met 3 tot 6 leden dat 1 tot 3 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit N, O en S, waarbij voomoemd heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit CF3, (Ci-Cöjalkyl, (Ci-Cöjalkoxy en -(Cr 20 C6)alkyleen-0-(C,-C6)alkyl; (g) -(C1 -C4)alkyleen-0-(C 1 -Cöjalkyl; (h) -(Ci -C4)alkyleen-N(H)-(C 1 -C4)alky leen-0-(C 1 -C4)alkyl; (i) (Ci-C6)alkoxy eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; (j) (C3-C7)cycloalkyl; 25 (k) -(Ci-C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; (l) -C(0)NR6R7; (m) -C02R6; (n) -C(0)R6; (o) een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of 30 (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavel- atoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stikstofatomen bevat, waarbij het aromatische heterocyclyl met 5 en 6 leden eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, 6 OH, CF3, (C!-C6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(Q-C6)alkyleen-OH, -NRnR12 en -(Ci-C6)alkyleen-NRnR12; (p) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; (q) -NR6R7; 5 (r) -NH-(Ci-C4)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl; (s) of kunnen R1 en R2 met elkaar verbonden zijn tot een (Ci-Csjalkyleenverbinding; waarin R6, R7, R11 en R12 gedefinieerd zijn in het eerste aspect volgens de uitvinding.
10 In een andere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit (a) H; (b) CN; (c) halogeen; 15 (d) (Ci-Cöjalkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; (e) tetrahydrofuranoxy; (f) (Ci-Cejalkyl gesubstitueerd door morfoline, piperazine of pyrrolidine die eventueel gesubstitueerd zijn door één of twee methylgroepen; (h) -(Ci-C4)alkyleen-N(H)-(Ci-C4)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl; 20 (i) (Ci-Cöjalkoxy eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; 0) (C3-C7)cycloalkyl; (k) -(Ci -C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; (l) -C(0)NR6R7; (m) -C02R6; 25 (n) -C(0)R6; (o) een aromatisch heterocyclyl met 5 leden, dat omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavel-atoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stikstofatomen omvat, waarbij het aromatisch heterocyclyl met 5 en 6 leden eventueel gesubstitueerd is door 30 één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, i OH, CF3, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(C,-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyleen-OH, -NRnR12 en -(Ci-C6)alkyleen-NRUR12; (p) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; 7 (q) -NR6R7; (r) -NH-(C i-C4)alkyleen-0-(C i -C6)alkyl; waarin 5 R6, R7, R11 en R12 zijn zoals gedefinieerd in het eerste aspect van de uitvinding.
In een andere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit (Ci-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; (C3-C7)cycloalkyl; of een aromatisch heterocyclyl met 5 tot 6 leden dat eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-10 Céjalkyl, (Ci-Cöjalkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl en -NH(Ci-C6)alkyl.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit methyl of ethyl gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen; cyclopropyl; -(Ci-C2)alkyleen-O-(Ci-02)alkyl; (Ci-C4)alkoxy eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; -COCH3; -CH2OCH3 en -CO2CH3.
15 In nog een andere uitvoeringsvorm is R1 cyclopropyl of CF3.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R1 een aromatische heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavelatoom, waarbij het aromatische heterocyclyl 5 leden bevat en eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groe-20 pen die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Cö)alkyl, (Ci-Cöjalkoxy, -(Ci-C3)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl, -(C]-C4)alkyleen-OH, -NRnR12 en -(Ci-C3)alkyleen-NRnR12 gekozen zijn, waarin R11 en R12 zoals in de conclusie gedefinieerd zijn in het eerste aspect van de uitvinding.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit imidazolyl, oxazolyl, 25 oxadiazolyl, triazol, pyrazol en thiazol, die alle eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Cójalkyl, (Ci-Cöjalkoxy, -(Ci-C3)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl, -(Ci-C4)alkyleen-OH en -(Ci-C3)alkyleen-NRHR12, waarin Rn en R12 zijn zoals gedefinieerd in het eerste aspect van de uitvinding.
30 In nog een andere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit ongesubstitueerd oxazolyl, triazol, pyrazol en thiazol.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R1 oxazolyl;
In nog een andere uitvoeringsvorm is R2 gekozen uit 8 (a) Η; (b) halogeen (c) (Ci-C6)alkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; 5 (d) tetrahydrofuranoxy; (e) (Ci-C6)alkyl gesubstitueerd door een verzadigde heterocyclyl met 3 tot 6 leden dat 1 tot 3 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit N, O en S, waarbij het heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit CF3, (Ci-Cójalkyl, (Cj-Cöjalkoxy en -(Ci- 10 C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl; (f) -(C1 -C4)alkyleen-0-(C 1 -Cöjalkyl; (g) -(C1 -C4)alkyleen-N(H)-(C 1 -C4)alkyleen-0-(C, -C4)alkyl; (h) (Ci-C6)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; (i) (C3-C7)cycloalkyl; 15 (j) -(Ci-C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; (k) -C(0)NR6R7; (l) -CO2R6; (m) -C(0)R6; (n) of een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofato- 20 men of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavelatoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden welk omvat 1 tot 3 stikstofatomen, waarbij het aromatische heterocyclyl 5 of 6 leden heeft en eventueel gesubstitueerd is door één tot 3 atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Cejalkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, 25 -(C1 -Cöjalkyleen-OH, -NRUR12 en -(CrCejalkyleen-NR1^12; (o) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; (p) -NR6R7; (q) -NH-(Ci-C4)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl; 30 waarbij R6, R7, R11 en R12 zijn zoals in het eerste aspect van de uitvinding gedefinieerd.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R2 H of methyl.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R2 H.
9
In nog een andere uitvoeringsvorm is Y methyleen; en R is aryl of een heterocyclyl met 5 tot 6 leden dat één tot drie heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit N, O en S, waarbij aryl en heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit 5 halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-Céjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Q-Cejalkoxy, -(Cr C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -NH(Ci-C6)alkyl, -N((Ci-C6)alkyl)2, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden.
In nog een andere uitvoeringsvorm is Y methyleen; en R3 is gekozen uit aryl; een aromatisch heterocyclyl met 5 leden, welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of 10 (ii) 1 tot 2 stikstofatomen of 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavel- atoom en een aromatisch heterocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stikstofatomen bevat; waarbij voomoemd aryl en aromatisch heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci-Cejalkyleen-15 0-(CrC6)alkyl, -(CrC6)alkyleen-OH, -NRnR12, -(Ci-C6)alkyleen-NRUR12, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden, waarin R11 en R12 zijn zoals in het eerste aspect van de uitvinding gedefinieerd.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is Y methyleen; en R3 is gekozen uit fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridizinyl en pyrazinyl waarvan elk eventueel gesubstitu-20 eerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, (Ci-C/Oalkyl, (Ci-C4)alkoxy en CF3 geselecteerd zijn.
In nog een andere uitvoeringsvorm is Y methyleen; en R3 is gekozen uit fenyl, pyridine-3-yl en 6-methylpyridine-3-yl.
In nog een andere uitvoeringsvorm is 25 Y methyleen; R1 is gekozen uit (Ci-C4)alkyl gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; (C3-C7)cycloalkyl; en een 5 tot 6 leden bevattend aromatisch heterocyclyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (C|-C6)alkyl, (Ci-Cö)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl en 30 -NH(Ci-C6)alkyl; R2 is H; 10 R is fenyl of 3-pyridyl, waarvan elk eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, (Ci-C4)alkyl en CF3; R4 is H; en 5 R5 is afwezig.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is Y methyleen; R1 is gekozen uit CF3; cyclopropyl; en oxazol; R2 is H; 10 R3 is gekozen uit fenyl, pyridine-3-yl en 6-methylpyridine-3-yl; R4 is H; en R5 is afwezig.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R5 afwezig; en R4 is gekozen uit -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)R9, -(C,-C6)alkyleen-0-C02R9, _(Cr 15 C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P(0)(0H)2, waarin Y, Z, R1, R2, R3, R9 en R10 zijn zoals gedefinieerd in het eerste aspect van de uitvinding, waarbij een verbinding met formule (Ia) wordt verkregen: yH2 r4 jl 1 >=0 R2 Y—R^ K K (la) 20
In nog een andere uitvoeringsvorm is R4 H en R5 is afwezig.
In nog een andere uitvoeringsvorm is R4 afwezig; en R5 is gekozen uit -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9), -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P-(0)(0H)2, waarin Y, R1, R2, R3, 25 R9 en R10 zijn zoals hierboven gedefinieerd is, waarbij een verbinding met formule (Ib) wordt verkregen: 11 nh2 zwv ji ς y~°\ 5 R2 Y"~R3 (|b)
De voorbeelden van de uitvinding vormen nog een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding.
5 Geprefereerde verbindingen volgens de uitvinding zijn die van de voorbeel den 1-4, 12, 15-18, 26, 27, 36-38, 40-54, 60, 70, 76, 78, 82, 83, 86, 92-94, 96-98 en 100-102 en tautomeren hiervan als farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten van voomoemde verbinding of tautomeer.
Nog verdere geprefereerde verbindingen worden gekozen uit: 10 4-amino-1 -benzyl-6-cyclopropyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (Voorbeeld i); 4-amino-1 -benzyl-6-oxazol-2-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (Voorbeeld 12); 4-amino-l-benzyl-6-trifluormethyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (Voorbeeld 15 15); en tautomeren hiervan en farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten van voornoemde verbinding of tautomeer.
In een verdere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding met formule (Ie) verschaft: 20 NH9 r4
i 2 F
n/^N.
I X X°\ R5 R2 Y—R3 K K (lc) waarin Y methyleen is; 12 R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, halogeen, OH, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C,-C6)alkoxy, -NR6R7, -C02R6, -C(0)NR6R7, -C(0)NR6S02R8, aryl en een heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of 5 kunnen R1 en R2 met elkaar verbonden zijn tot een (C2-Cs)alkyleenverbinding, waarbij de verbinding eventueel 1 of 2 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar uit N, O en S gekozen zijn; R3 gekozen is uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; 10 R4 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9 en -C(0)NR9R10 en R5 is afwezig; of R5 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9 en -C(0)NR9R10, wanneer R4 afwezig is; R enR onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H en (Ci-Cö)alkyl; R8 gekozen is uit (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl en fenyl; R9 en R10 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-Cé)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, 15 aryl, -(CH2)aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of vormen R9 en R10 tezamen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn een heterocy-clylgroep met 3 tot 10 leden; de alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, aryl- en heterocyclylgroepen zijn eventueel gesubstitueerd ‘door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, 20 OH, oxo, CF3, CN, (Ci-Céjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-Cö)alkoxy(Ci-Cöjalkyl, NH(Ci-Ce)alkyl, N((Ci-C6)alkyl)2, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding; 1 * f met dien verstande dat wanneer R en R H zijn en Z en R afwezig zijn, dan is (a) R4 geen methyl wanneer Y-R3 ethyl is; of 25 (b) R4 geen H of methyl wanneer Y-R3 methyl is.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R4 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9 en -C(0)NR9R10; R5 is afwezig; en Y, R1, R2, R3, R9 en R10 zijn zoals in het tweede aspect van de uitvinding gedefinieerd, waarbij de verbinding met formule (Ia) zoals hierna weergegeven wordt, 30 verkregen wordt.
Nog een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin Y methyleen is; 13 R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-Có)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, -CO2H, -C02(Ci-Cé)alkyl en -C(0)NH(Ci-C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; dan wel kun- 1 Λ nen R en R met elkaar verbonden worden, waarbij een (C2-C5)alkyleenverbinding gevormd wordt; 5 R fenyl is, die eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cójalkoxy, NH(Ci-C6)alkyl en N((Ci-C6)alkyl)2; R5 afwezig is; en R4 H is.
10 Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin Y methyleen is; R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, -CO2H, -C02(Ci-Ce)alkyl en -C(0)NH(Ci-C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; dan wel kun-15 nen R1 en R2 met elkaar verbonden zijn, waarbij een (C2-C5)alkyleenverbinding gevormd wordt; R3 fenyl is, die eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen en CF3; R5 afwezig is; en 20 R4 H is.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect volgens de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R5 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -CO2R9 en -C(0)NR9R10; R4 afwezig is; en Y, R1, R2 en R3 zijn zoals hierboven gedefinieerd, waarbij de verbinding met formule (Ib) zoals eerder weergegeven, verkregen 25 wordt.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, -CO2R6, -C(0)NR6R7 en -C(0)NR SO2R ; dan wel kunnen R en R met elkaar verbonden worden, waarbij een 30 (C2-C5)alkyleenverbinding verkregen wordt, waarbij de verbinding eventueel 1 of 2 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar uit N, O en S gekozen zijn.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R en R onafhankelijk van elkaar geko 14 zen zijn uit H, (Ci-Ce)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, -CO2H, -C02(Ci-C6)alkyl en -C(0)NH(Ci-C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; dan wel zijn R1 en R2 met elkaar verbonden, waarbij een (C2-C5)alkyleenverbinding verkregen wordt.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding 5 omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-C3)alkyl, cyclopropyl, -CO2H, -CO2CH3 en -C(0)NH(CH2)cyclopropyl; of kunnen R1 en R2 met elkaar verbonden worden, waarbij een Cs-alkyleenverbinding gevormd wordt.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding 10 omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R1 gekozen is uit H, methyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, -CO2H, -CO2CH3 en -C(0)NH(CH2)cyclopropyl; en R2 geko-zen is uit H en methyl; dan wel kunnen R en R met elkaar verbonden worden, waarbij een Cs-alkyleenverbinding gevormd wordt.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding Λ 15 omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R aryl is, die eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkoxy(Ci-Cöjalkyl, NH(Ci-C6)alkyl, N((Ci-Cé)alkyl)2, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding 20 omvat verbindingen met formule (1c), waarin R3 fenyl is, die eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CFj, CN, (C,-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C,-C6)alkoxy, NH(Ci-C6)alkyl en N((Ci-C6)alkyl)2. Nog verder geprefereerd is R fenyl die eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen en 25 CF3.
Nog een verdere uitvoeringsvorm van het tweede aspect van de uitvinding 7 omvat verbindingen met formule (Ic), waarin R gekozen is uit 2-fluorfenyl, 3-fluor-fenyl, 4-fluorfenyl en 3-trifluormethylfenyl.
Tenzij anders is aangegeven omvatten referentie aan verbindingen volgens 30 de uitvinding verbindingen met formule (I), (Ia), (Ib) en (Ic).
Begrepen dient te worden dat de uitvinding alle combinaties van bepaalde uitvoeringsvormen volgens de uitvinding zoals zij hierboven beschreven zijn omvat, welke overeenstemmen met de definitie van de verbindingen met formule (I).
15
In een derde aspect volgens de uitvinding wordt een werkwijze ter beschikking gesteld voor de bereiding van een verbinding met formule (Ic)
NHL
I H
X± )=° R2 Y"R3 5 waarin in elke van de formules Ia, XVIII, XVIIIa, XIX XlXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV en LXIII, waarin Y-R3 zoals in conclusie 14 gedefinieerd is, R1 is zoals in conclusie 2 gedefinieerd, R2 is zoals in conclusie 10 gedefinieerd, waarbij PG1 en PG2 stik-stofbeschermende middelen zijn en R13 (Ci-Cójalkyl is, 10 welke werkwijze omvat (a) omzetting van een verbinding met formule (XVIII) of (XVIIIa) met een carbonyl-afgevend middel 15 npg.,pg2 nhpg1 Ν^γ-ΝΗ2 nJ'Y'NH,
RI^Y^NH
(XVIII) R2 Y^R3 (XVIIIa) R2 Y^R3 waarbij een corresponderende verbinding met formule (XIX) of (XlXa) wordt gevormd NPG1PG2 NHPG1
NiT'^X
1 I /=° I I /=o (X|X) R2 V.R3 (XlXa) R2 Y^R3 16 en vervolgens verwijdering van de beschermende groep van de verbinding met formule (XIX) of (XlXa); of 5 (b) reductie van een verbinding met formule (XXa) nh2 Ν^γ^ο R2 R13 (XXa) R3 waarbij een verbinding met formule (XXb) wordt gevormd 10 nh2 o LI jt
R1 N O
1 1 I 13 R2 R 3
DO
(XXb) en vervolgens cyclisering van de verbinding met formule (XXb) door behandeling met een protisch zuur; of 15 (c) reductie van een verbinding met formule (XIV) NH2
RI^V^NH
(XIV) R2 Y-R3 20 waarbij een verbinding met formule (XV) wordt gevormd 17 NH2 Ν^γΝΗ2 (XV) R2 %3 en vervolgens cyclisering van een verbinding met formule (XV) bij aanwezigheid van 5 een carbonylrest; of (e) cyclisering van een verbinding met formule (LIV) bij aanwezigheid van een difenylfosfonylazide tot een corresponderende verbinding met formule (XlXa) hierboven en vervolgens hierop aansluitend verwijdering van de bescherming van de amino-10 beschermende groep PGi\
1 NH O
(LIV) X'-po of 15 (f) hydrolyse van een verbinding met formule (LXIII) nh2 n^vv I 7—Halo R2 %3 (LXIII) 18
In een vierde aspect volgens de uitvinding worden tussenproducten met formules XVIII, XVIIIa, XIX, XlXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV en LXIII verschaft, waarin Y-R3 is zoals gedefinieerd in conclusie 14, R1 is zoals gedefinieerd in conclusie 2, R is zoals gedefinieerd in conclusie 10, PG en PG zijn stikstofbeschermende mid-5 delen en R3 is (Ci-C6)alkyl.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) omvatten de zuuradditie- en basische zouten hiervan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uitgaande van zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, ben-10 zoaat-, besylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, formaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuro-naat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmi-15 taat-, pamoaat-, fosfaat/waterstof-, fosfaat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, sacha-raat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaat-zouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uitgaande van basen die niet-toxi-sche zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, 20 calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, trimethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten zie “Handbook of Pharmaceutical 25 Salts: Properties, Selection, and Use” door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid door middel van één of meer van de volgende drie methoden: 30 (i) door omzetting van de verbinding met formule (I) met het gewenste zuur of base; (ii) door verwijdering van een zuur- of baselabiele beschermende groep uit een geschikte precursor van de verbinding met formule (I) onder toepassing van het gewenste zuur of base; dan wel 19 (iii) door omzetting van een zout van de verbinding met formule (I) in een ander door omzetting met een geschikt zuur of base ofwel door middel van een geschikte ionen-uitwisselingskolom.
5 Alle drie reacties worden gewoonlijk in oplossing uitgevoerd. Het verkre gen zout kan uitprecipiteren en door filtratie worden verzameld, dan wel kan het door verdamping van het oplosmiddel teruggewonnen worden. De ionisatiegraad in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet-geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in de niet-gesolva-10 teerde als in de gesolvateerde vormen voorkomen. De term ‘solvaat’ wordt in de beschrijving gebruikt om een moleculair complex te omschrijven welk de verbinding volgens de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat. De term ‘hydraaf wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
15 Een hedendaags aanvaard classificatiesysteem voor organische hydraten is er een dat geïsoleerde locatie-, kanaal-, of metaaliongecoördineerde hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (Uitg. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), dat in de beschrijving als referentie wordt opgenomen. Geïsoleerde locatiehydraten zijn die waarin de watermoleculen geïsoleerd zijn van een recht-20 streeks contact met elkaar door interveniërende organische moleculen. In kanaalhydra-ten liggen de watermoleculen in matrixkanalen waar zij naast andere watermoleculen liggen. In metaalion-gecoördineerde hydraten worden de watermoleculen in het metaal gebonden.
Wanneer het oplosmiddel of water dichtgebonden is, zal het complex een goed gedefi-25 nieerde stoichiometrie onafhankelijk van vocht hebben. Wanneer echter het oplosmiddel of water slecht gebonden is, zoals in kanaalsolvaten en hygroscopische verbindingen, zal het water/oplosmiddelgehalte afhankelijk zijn van de vochtigheidsgraad en de drogende condities. In dergelijke gevallen zal de niet-stoichiometrie de norm zijn.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een continuüm van vaste 30 toestanden bestaan welke variëren van volledig amorf tot volledig kristallijn. De term ‘amorf heeft betrekking op een toestand waarbij het materiaal een lange rangorde op het moleculaire niveau mist en afhankelijk van de temperatuur de fysische eigenschappen kan vertonen van een vaste stof of een vloeistof. Gewoonlijk geven deze materialen 20 geen duidelijke röntgendiffractiepatronen en, terwijl zij de eigenschappen vertonen van een vaste stof, zijn zij meer formeel beschreven als een vloeistof. Na verhitting treedt een verandering van vaste stof- tot vloeistofeigenschappen op die gekenmerkt is door verandering in toestand, gewoonlijk van de tweede orde (‘glasovergang’). De term 5 ‘kristallijn’ heeft betrekking op een vaste fase, waarin het materiaal een regelmatig geordende inwendige structuur heeft op het moleculaire niveau en geeft een duidelijk röngenstraaldiffractiepatroon met gedefinieerde pieken. Dergelijke materialen, wanneer zij worden verhit in voldoende mate, zullen tevens de eigenschappen vertonen van een vloeistof, maar de verandering van vaste stof tot vloeistof is gekenmerkt door een fase-10 verandering, gewoonlijk van de eerste orde (‘smeltpunt’).
Tevens zijn mede omvat binnen de om vang van de uitvinding multicompo-nentencomplexen (anders dan zouten en solvaten), waarbij het geneesmiddel en ten minste één andere component aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometri-sche hoeveelheden. Complexen van dit type omvatten clatraten (geneesmiddel-gast-15 heerinclusiecomplexen) en cokristallen. De laatstgenoemde zijn gewoonlijk gedefinieerd als kristallij ne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die met elkaar verbonden zijn via niet-covalente interacties, maar tevens een complex zouden kunnen zijn van een neutraal molecuul met een zout. Cokristallen kunnen worden bereid door smeltkristallisatie, door herkristallisatie uit oplosmiddelen dan wel door fysisch malen 20 van de componenten met elkaar - zie Chem Commun, 17, 1889-1896, door O. Almarsson en M.J. Zaworotko (2004), die in de beschrijving als referentie wordt opgenomen. Voor een algemeen overzicht van multicomponentencomplexen, zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975), die in de beschrijving als referentie wordt opgenomen.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens bestaan in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) wanneer zij aan geschikte omstandigheden onderworpen worden. De mesomorfische toestand is een tussentoestand tussen de ware kristallij ne toestand en de ware vloeistoftoestand (smelt dan wel oplossing). Mesomorfisme ontstaand als resultaat van een verandering in temperatuur beschreven als ‘ther-30 motroop’ en dat resulteert van de toevoeging van een tweede component, zoals bijvoorbeeld water of een ander oplosmiddel, wordt als ‘lyotroop’ beschreven. Verbindingen die het potentiaal hebben tot vorming van lyotrope mesofasen zijn beschreven als ‘amfifiel’ en bestaan uit moleculen die een ionogeen (zoals bijvoorbeeld -COO'Na+, 21 -COO'K+ of -SC^lMa*) of niet-ionogeen (zoals bijvoorbeeld -N'N*(^3)3) polaire kopgroep bezitten. Voor meer informatie zie Crystals and the Polarizing Microscope door N.H. Hartshome en A. Stuart, 4de druk (Edward Arnold, 1970), die bij wijze van referentie hierin opgenomen worden.
5 Hierna omvatten alle referenties aan verbindingen met formule (I) referen ties aan zouten, solvaten, multicomponentcomplexen en vloeibare kristallen hiervan en aan solvaten, multicomponentcomplexen en vloeibare kristallen van zouten hiervan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met formule (I) zoals zij hierboven gedefinieerd zijn, waaronder alle polymorfen en kristalgewoon-10 tes hiervan, voorgeneesmiddelen en isomeren hiervan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren), zoals zij hierna gedefinieerd zijn en met isotopen gelabelde verbindingen met formule (I).
Zoals aangegeven vallen de zogenoemde ‘voorgeneesmiddelen’ van de verbindingen met formule (I) tevens binnen de omvang van de uitvinding. Dus kunnen 15 bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) die weinig of geen farmacologische activiteit van zichzelf hebben, wanneer zij toegediend worden in of op het lichaam, omgezet worden in verbindingen met formule (I) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Deze derivaten worden ‘voorgeneesmiddelen’ genoemd. Verdere informatie over de toepassing van voorgeneesmid-20 delen kan in “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Band 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en in “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (uitg. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) worden gevonden.
Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden 25 geproduceerd door vervanging van geschikte functionaliteiten die in de verbindingen met formule (I) aanwezig zijn door bepaalde groepen die de deskundigen op het gebied van ‘voorgroepen’, zoals zij bijvoorbeeld in “Design of Prodrugs” door H. Bundgaard (Elsevier, 1985) beschreven zijn, bekend zijn.
Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding omvat- 30 ten 22 (i) daar waar de verbinding met formule (I) een carbonzuurfunctionaliteit, een ester hiervan bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunctionaliteit van de verbinding met formule (I) door (Ci-Cg)alkyl vervangen is; en (ii) daar waar de verbinding met formule (I) een primaire of secundaire 5 aminofunctionaliteit bevat, een amide hiervan, bijvoorbeeld een verbinding waarin eventueel één of beide waterstofatomen van de aminofunctionaliteit van de verbinding met formule (I) door (Ci-Cio)alkanoyl vervangen zijn.
Verdere voorbeelden van vervangende groepen in overeenstemming met de 10 bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorgeneesmiddeltypes kunnen worden gevonden in de bovenvermelde referenties. Bovendien fungeren bepaalde verbindingen met formule (I) mogelijkerwijze als progeneesmiddelen van andere verbindingen met formule (I).
Specifiek, verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met formule (I), 15 waarin R4 in de beschrijving gedefinieerd is, anders dan H, en R5 is afwezig (dat wil zeggen verbindingen met formule (Ia)) kan worden omgezet in verbindingen met formule (I), waarin R4 H is en R5 afwezig is via metabolische inwerkingen of solvolyse. Verdere verbindingen van de onderhavige uitvinding met formule (I), waarin R4 afwezig is en R5 zoals hierboven gedefinieerd is, anders dan H (dat wil zeggen verbindingen 20 met formule (Ib)) kunnen in verbindingen met formule (I) worden omgezet, waarin R4 afwezig is en R5 H is, via metabolische inwerkingen of solvolyse.
Tevens omvat, binnen de beschermingsomvang van de uitvinding, zijn metabolieten van verbindingen met formule (I), dat wil zeggen verbindingen gevormd in vivo na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten vol-25 gens de uitvinding omvatten 23 (iv) daar waar de verbinding met formule (I) een secundaire aminogroep, een primair derivaat hiervan (-NHR1 —* -NH2) bevat; (v) daar waar de verbinding met formule (I) een fenylrest, een fenolderivaat hiervan (-Ph —»-PhOH) bevat; 5 (vi) daar waar de verbinding met formule (I) een amidegroep, een carbonzuurderivaat hiervan (-CONH2 —> COOH) bevat.
Verbindingen met formule (I) die één of meer asymmetrische koolstofato-men bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereo-isomeren. Daar waar een verbin-10 ding met formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans- (ofwel Z/E) isomeren mogelijk. Daar waar de structurele isomeren door elkaar gebruikt kunnen worden via een lage energiebarrière, kan tautomeer isomerisme ('tautomerisme') optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerisme in verbindingen met formule (I) die bijvoorbeeld een ketogroep of zogenoemd valentie-15 tautomerisme in verbindingen die een aromatische groep bevatten, bevatten. Dientengevolge kan een enkele verbinding meer dan één type isomerisme vertonen.
Bijvoorbeeld en ter verklaring van de stippellijn in formule (I) is de verbinding met formule (Ia), waarin R4 H is de tautomeer van de verbinding met formule (Ib), waarin R5 H is: 20 nh2 nh2
ji i >=ο =— 1 JL / OH
R2 Y—p3 Λ2 Y—-p3 R R (la) R R (Ib)
Opgenomen binnen de om vang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbinding en 25 met formule (I), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerisme vertonen en mengsels van één of meer hiervan. Tevens mede omvat zijn zuuradditiezouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld di-tartraat of di-arginine.
24
Cis/trans-isomeren kunnen door toepassing van gebruikelijke technieken, zoals deze de deskundigen op dit gebied bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie worden gescheiden.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke 5 enantiomeren omvatten chirale synthese afkomstig van een geschikt optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) gebruikmakend van, bijvoorbeeld chirale hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC).
Op een andere wijze kan het racemaat (of een racemische precursor) tot omzetting worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld 10 een alcohol of in het geval waarbij de verbinding met formule (I) een zure of basische groep, een base of een zuur, zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur bevat. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden gescheiden door middel van chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie en één of beide van de diastereo-isomeren die omgezet zijn in de corresponderende zuivere enantiomeer/enantiomeren op wijzen die 15 aan de deskundigen op dit gebied bekend zijn.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors hiervan) kunnen worden verkregen in een door enantiomeren verrijkte vorm door middel van chromatografie, gewoonlijk HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, die 0 tot 50% op volu-20 mebasis van isopropanol, gewoonlijk van 2 tot 20% en van 0 tot 5% op volumebasis van een alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine, bevat. Concentratie van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
De onderhavige uitvinding omvat alle kristalvormen van de verbindingen met formule (I), waaronder racematen en racemische mengsels (conglomeraten) hier-25 van. Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld “Stereochemistry of Organic Compounds” door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare met 30 isotopen gelabelde verbindingen met formule (I), waarbij één of meer atomen vervangen zijn door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa of massa-getal dat verschilt van de atoommassa of het massagetal dat in de natuur het meest voorkomt.
25
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opname in de verbindin-
2 I
gen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals H en H, van koolstof, zoals nC, 13C en 14C, van chloor, zoals 36C1, van fluor, zoals 18F, van jood, zoals 123I en 125I, van stikstof, zoals 13N en 15N, van zuurstof, zoals 150, 170 en 180, van fos-5 for, zoals 32P en van zwavel, zoals 35S.
Bepaalde met isotopen gelabelde verbindingen met formule (I), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn nuttig in geneesmiddel-en/of substraatweefselverdelingsonderzoekingen. De radioactieve isotopen tritium, ofwel 3H en koolstof-14, ofwel 14C, zijn bijzonder nuttig voor dit doel met het oog op het 10 gemak van opname en gemakkelijke middelen voor de detectie.
'y
Substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium, ofwel H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen hebben die resulteren van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of een gereduceerde dose-ringsvereiste en derhalve kunnen zij onder bepaalde omstandigheden de voorkeur ver-15 dienen.
Substitutie met positron emitterende isotopen, zoals bijvoorbeeld nC, 18F, 1C n O en N, kunnen nuttig zijn in positron-emissietopografïeonderzoekingen (PET) voor het onderzoeken van de substraatreceptorbezetting.
Met isotopen gelabelde verbindingen met formule (I) kunnen in het alge-20 meen worden bereid onder toepassing van conventionele technieken die de deskundigen bekend zijn, dan wel door werkwijzen die analoog zijn aan die beschreven in de begeleidende Voorbeelden en Bereidingen onder toepassing van een geschikt met isotopen gelabelde reagens in plaats van het niet-gelabelde reagens dat eerder toegepast is.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die 25 waarbij het oplosmiddel voor de kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld D2O, cU-aceton, dó-DMSO.
Tevens binnen de beschermingsomvang van de uitvinding zijn tussenproductverbindingen, zoals hierna gedefinieerd, alle zouten, solvaten en complexen hiervan en alle solvaten en complexen van zouten hiervan, zoals zij eerder gede-30 fmieerd zijn voor verbindingen met formule (I). De uitvinding omvat alle polymorfen van de bovenvermelde species en kristalgevestigde patronen hiervan.
Bij de bereiding van verbindingen met formule (I) volgens de uitvinding staat het open voor de deskundige om routinematig de vorm te selecteren van het tus- 26 senproduct dat de beste combinatie van kenmerken voor dit doel verschaft. Dergelijke kenmerken omvatten smeltpunt, oplosbaarheid, verwerkbaarheid en opbrengst van de tussenproductvorm en het resulterende gemak waarmee het product tijdens de isolatie gezuiverd kan worden.
5 Verbindingen volgens de uitvinding die bestemd zijn voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend als kristallijne of amorfe producten, dan wel kunnen zij bestaan in een continuüm van vaste toestanden variërende van volledig amorf tot volledig kristallijn. Ze kunnen worden verkregen, bijvoorbeeld als vaste pluggen, poeders of films onder toepassing van methoden, zoals precipitatie, kristalli-10 satie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen onder verdamping. Microgolf- of radiogolf-frequentiedrogen kan voor dit doel worden toegepast.
Zij kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een van de combinaties hiervan) worden toegediend. In het algemeen zullen zij worden 15 toegediend als formulering tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen. De term 'hulpmiddel/excipiëns' wordt gebruikt in de beschrijving om elk ingrediënt te omschrijving anders dan één of meer van de verbindingen volgens de uitvinding. De keuze van excipiëns of hulpmiddel zal voor een groot gedeelte afhangen van factoren zoals de bijzondere wijze van toediening, het effect van het hulpmiddel op 20 de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor afgifte van verbindingen volgens de uitvinding en methoden voor de bereiding hiervan zullen de deskundigen duidelijk zijn. Deze samenstellingen en methoden voor de bereiding hiervan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 25 19de druk (Mack Publishing Company, 1995).
Geschikte wijzen van toediening omvatten orale, parenterale, topische, geïnhaleerde/intranasale, rectale/intravaginale en oculaire dan wel toediening via het oor.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. 30 Orale toediening kan omvatten het inslikken, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt, buccale of sublinguale toediening kan worden toegepast waardoor de verbinding de bloedcirculatie rechtstreeks via de mond binnentreedt. Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste formuleringen, zoals tabletten, cap- 27 sules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, zuigtabletten (waaronder die welke met vloeistof gevuld zijn), kauwtabletten, multi- en nanodeeltjes, gels, vaste oplossingen, liposoom, films, ovules, sprays, vloeibare formuleringen en buc-cale/mucoadhesieve patches.
5 Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde capsules en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie en één of meer emulgerende middelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kun-10 nen eveneens worden bereid door het reconstitueren van een vaste stof, bijvoorbeeld uitgaande van een zakje.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast in snel in oplossing gaande, snel desintegrerende doseringsvormen, zoals die welke beschreven zijn in Expert Opinion in Therapeutic Patents, Π. (6), 981-986, door Liang 15 en Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen afhankelijk van de dosering, kan het geneesmiddel 1 tot 80 gew.% van de doseringsvorm, meer gewoonlijk van 5 tot 60 gew.% van de doseringsvorm uitmaken. Behalve het geneesmiddel bevatten de tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen 20 omvatten natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxy-methylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, met klein alkyl gesubstitueerde hydroxypropyl-cellulose, zetmeel, voorgegelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel van 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur van 5 tot 20 gew.% van de 25 doseringsvorm uitmaken.
Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast voor het verlenen van cohesieve eigenschappen aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatiniseerd zetmeel, hydroxypropyl-30 cellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen eveneens verdunnings-middelen, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat, omvatten.
28
Tabletten kunnen eveneens eventueel oppervlakte-actieve middelen omvatten, zoals bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80 en glijmiddelen, zoals silicondioxide en talk. Wanneer zij aanwezig zijn omvatten oppervlakte-actieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet en glijmiddelen kunnen van 0,2 tot 1 gew.% van de 5 tablet uitmaken.
Tabletten bevatten ook in het algemeen lubrificeermiddelen, zoals magne-siumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Lubrificeermiddelen omvatten in het algemeen van 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 tot 3 gew.% van de tablet. Andere 10 mogelijke ingrediënten omvatten antioxidantia, kleurmiddelen, aroma’s, conserveermiddelen en middelen die de smaak maskeren.
Voorbeeldige tabletten bevatten ten hoogste ongeveer 80% geneesmiddel, van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, van ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, van ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel 15 en van ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% lubrificeermiddel. Tabletmengsels kunnen rechtstreeks worden samengeperst dan wel door middel van een rol worden samengeperst, waarbij tabletten worden gevormd. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen op een andere wijze nat, droog of smeltgegranuleerd worden, smeltbevroren dan wel vóór het tabletteren geëxtrudeerd worden. De uiteindelijke formulering kan één of 20 meer lagen omvatten en kan al dan niet bekleed zijn; het zou zelfs ingekapseld kunnen zijn. De formulering van tabletten wordt besproken in “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, band 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Consumeerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn gewoon-25 lijk vouwbare, in water oplosbare of in water zwelbare dunne fïlmdoseringsvormen die snel in oplossing gaan dan wel mucoadhesief zijn en omvatten gewoonlijk een verbinding met formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een de viscositeit modificerend middel en een oplosmiddel. Enkele componenten van de formule-30 ring kunnen meer dan één functie hebben.
De verbinding met formule (I) kan in water oplosbaar dan wel in water onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat gewoonlijk van 1 tot 80 gew.%, meer gewoonlijk van 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplos 29 bare verbindingen kunnen een groter gedeelte van de samenstelling, gewoonlijk tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen omvatten. Op een andere wijze kan de verbinding met formule (I) in de vorm van multideeltjes parels voorkomen.
Het film vormende polymeer kan gekozen zijn uit natuurlijke polysachari-5 den, proteïnen of synthetische hydrocolloïden en is gewoonlijk aanwezig binnen het gebied van 0,01 tot 99 gew.%, meer gebruikelijk binnen het gebied van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke ingrediënten omvatten antioxidantia, kleurstoffen, aroma’s en smaakversterkers, conserveermiddelen, middelen die de vorming van 10 speeksel stimuleren, koelmiddelen, hulpoplosmiddelen (waaronder oliën), zacht makende middelen, bulkstoffen, antischuimmiddelen, oppervlakte-actieve middelen en de smaak maskerende middelen.
Films volgens de uitvinding worden gewoonlijk vervaardigd door drogen onder verdamping van dunne waterige films die aangebracht worden op een afpelbare 15 rug of papier. Dit kan geschieden in een droogoven of in een tunnel, gewoonlijk een gecombineerde bekleder-droger of door middel van vriesdrogen of door toepassing van vacuüm.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen 20 omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doeleinden van de uitvinding zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6.106.864. Details over andere geschikte afgiftetechnologieën, zoals hoge energiedispersies en osmotische en 25 beklede deeltjes zijn te vinden in “Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). De toepassing van kauwgom om gecontroleerde afgifte tot stand te brengen is in WO 00/35298 beschreven.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens rechtstreeks in de bloedcirculatie, in de spier of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte 30 middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arteriëel, intraperito-neaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-uretraal, intrastemaal, intracraniaal, intra-musculair en subcutaan. Geschikte apparaten voor parenterale toediening omvatten naald- (waaronder micronaald-) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietechnieken.
30
Parenterale formuleringen zijn gebruikelijk waterige oplossingen die excipiënten of hulpmiddelen kunnen bevatten, zoals bijvoorbeeld zouten, koolwaterstoffen en buffers (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen zij op meer geschikte wijze worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of in 5 gedroogde vorm te gebruiken tezamen met een geschikte drager, zoals bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water. De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van lyofilisatie, kan gemakkelijk tot stand worden gebracht onder toepassing van standaard farmaceutische technieken die de deskundigen op dit gebied bekend zijn.
10 De oplosbaarheid van verbindingen met formule (I) die bij de bereiding van parenterale oplossingen worden gebruikt kan worden verhoogd door de toepassing van geschikte formuleringstechnieken, zoals bijvoorbeeld het opnemen van de oplosbaarheid bevorderende middelen. Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of voor gemodificeerde afgifte. De gemodifi-15 ceerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Dus verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd in de vorm van een vaste, halfvaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot die tot een gemodificeerde afgifte van de verbinding leidt. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten met 20 een geneesmiddel beklede stents en poly(dimelkzuurcoglycol)zuur (PGLA) microbol-letjes.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen topisch worden toegediend op de huid of in de mucosa, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Gebruikelijke formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, 25 zalven, fijne poeders, dressings, schuimen, films, huidpatches, wafeltjes, implantaten, sponsjes, vezels, wikkelingen en micro-emulsies. Liposomen kunnen eveneens worden toegepast. Gebruikelijke dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibaar petrolatum, wit petrolatum, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol. De penetratie bevorderende middelen kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J Pharm Sci. 30 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999). Andere middelen van topi- sche toediening omvatten afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fonofo-rese, sonoforese en micronaaldje of naaldvrij (bijvoorbeeld Powderject™, Bioject™, enz.) injectie. Formuleringen voor topische toediening kunnen worden geformuleerd 31 voor onmiddellijke en/of voor gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformule-ringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbinding volgens de uitvinding kunnen eveneens intranasaal of door 5 inhalatie, gewoonlijk in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, hetzij als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, dan wel als een gemengd componentdeeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) vanuit een droog-poederinhalator of een aërosolspray uitgaande van een onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een vemevelaar onder toepassing 10 van elektrohydrodynamica voor het produceren van een fijne nevel) of een vemevelaar, met of zonder het gebruik van een geschikt drijfmiddel, zoals bijvoorbeeld 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan, worden toegediend. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel, bijvoorbeeld chitosan of cyclo-dextrine omvatten.
15 De onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver of vemevelaar bevat een oplossing of een suspensie van één of meer verbindingen volgens de uitvinding welke omvat, bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, in oplossing brengen of voor het verlengen van de afgifte van de actieve verbinding, één of meer drijfmiddelen als oplosmiddel en eventueel een opper-20 vlakte-actief middel, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
Voorafgaande aan het gebruik in een droog poeder- of suspensieformule-ring wordt het geneesmiddelproduct gemicroniseerd tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie (gewoonlijk kleiner dan 5 microns). Dit kan tot stand worden gebracht door middel van elke geschikte methode voor fijn malen, zoals bijvoor-25 beeld vermalen door middel van een spiraaljet, vermalen door middel van een vloeibaar bed, verwerken onder toepassing van een superkritische vloeistof voor het vormen van nanodeeltjes, hoge-drukhomogeniseren of sproeidrogen.
Capsules (bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxypropylmethylcellulose vervaardigd,), doordruktabletten en patronen voor gebruik in een inhalator of 30 insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij een poedermix van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel en een middel voor het modificeren van de prestatie, zoals bijvoorbeeld 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat, bevatten. Lactose kan watervrij zijn dan wel in de i i 32 vorm van het monohydraat, bij voorkeur het laatstgenoemde, voorkomen. Andere geschikte excipiënten/hulpmiddelen omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Een geschikte oplossingformulering voor gebruik in een verstuiver onder 5 toepassing van elektrohydrodynamica voor het produceren van een fijne nevel kan van 1 pg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding per slag bevatten en het slag-volume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typische formulering kan een verbinding met formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden in plaats van propyleenglycol 10 omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte aroma’s, zoals menthol en levomenthol of zoetmiddelen, zoals sacharine of sacharinenatrium, kunnen aan deze formuleringen volgens de uitvinding bestemd voor geïnhaleerde/intranasale toediening worden toegevoegd.
Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden 15 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte, bijvoorbeeld onder toepassing van PGLA. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droog-poederinhalators en aërosols wordt de doserings-eenheid bepaald door middel van een ventiel dat een afgepaste hoeveelheid afgeeft. 20 Eenheden volgens de uitvinding worden aangepast voor het toedienen van een afgepaste dosis ofwel een “puff” bevattende van 1 pg tot 100 mg van de verbinding met formule (I). De algemene dagelijkse dosering zal gewoonlijk binnen het gebied zijn van 1 pg tot 200 mg die in één enkele dosis of, meer gewoonlijk, in de vorm van verdeelde doses over de gehele dag toegediend kunnen worden.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium, microbicide, vaginale ring of enema. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar verschillende alternatieven kunnen zonodig worden toegepast. Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij geschikt zijn voor onmiddellijke en/of 30 gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens rechtstreeks in het oog of in het oor worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van druppels van een ge- 33 microniseerde suspensie of oplossing in een isotonische, pH-ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen die geschikt zijn voor oculaire of toediening in het oor omvatten zalven, bioafbreekbare (bijvoorbeeld absorbeerbare gelsponsjes, collageen) en niet-bioafbreekbare (bijvoorbeeld silicon) implantaten, wafeltjes, lenzen en 5 deeltjes- of blaasjessystemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer, zoals bijvoorbeeld verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulose-polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellulose of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kunnen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride worden opgenomen. 10 Dergelijke formuleringen kunnen eveneens door middel van iontoforese worden afge geven. Formuleringen voor oculaire dan wel voor toediening via het oor kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij geschikt zijn voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, duurzame, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte.
15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals bijvoorbeeld cyclodextrine en geschikte derivaten hiervan of polyethyleenglycol bevattende polymeren teneinde hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik in één van de bovenvermelde wijzen van toediening te verbeteren. Geneesmiddel-20 cyclodextrinecomplexen, bijvoorbeeld, bleken in het algemeen nuttig te zijn voor de meeste doseringsvormen en toedieningswijzen. Zowel inclusie- als niet-inclusie-complexen kunnen worden toegepast. Als alternatief voor direct complexeren met het geneesmiddel kan cyclodextrine worden gebruikt als een hulpadditief, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel of oplosmakend middel. Meest gebruikelijk toege-25 past voor deze doeleinden zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen, voorbeelden waarvan in de Internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148 kunnen worden gevonden.
Voorzover het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen, bijvoorbeeld voor het doel van het behandelen van een bepaalde ziekte of ziekte-30 toestand toe te dienen, is het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische samenstellingen, waarbij ten minste één daarvan een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wijze gecombineerd kan worden in de vorm van een kit die geschikt is voor mede toedienen van de samenstellingen. Dus om- 34 vat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische samenstellingen, waarvan tenminste één een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding en middelen bevat voor het gescheiden houden van voomoemde samenstellingen, zoals een houder, opgedeelde fles of opgedeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een 5 dergelijke kit is de vertrouwde doordrukverpakking die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke. De kit volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke samenstellingen bij verschillende doseringsintervallen of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellin-10 gen tegen elkaar. Voor het behulpzaam zijn bij het trouw innemen van het geneesmiddel omvat de kit gewoonlijk richtlijnen voor de toediening en kan voorzien zijn van een zogenoemd geheugenhulpmiddel.
Voor toediening aan humane patiënten is de totale dagelijkse dosering van de verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk binnen het gebied van 1 mg tot 10 g, 15 zoals bijvoorbeeld 10 mg tot 1 g, bijvoorbeeld 25 mg tot 500 mg, vanzelfsprekend afhankelijk van de wijze van toediening en de efficiëntie. Bijvoorbeeld kan orale toediening een totale dagelijkse dosering van 50 tot 100 mg vereisen. De totale dagelijkse dosering kan in één enkele of in verdeelde doseringen worden toegediend en kan volgens de beslissing van de arts buiten het gebruikelijke hierin gegeven gebied vallen. 20 Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde humane patiënt met een lichaamsgewicht van ongeveer 60 tot 70 kg. De arts zal gemakkelijk in staat zijn tot het bepalen van doseringen voor patiënten waarvan het gewicht buiten dit gebied valt, zoals bijvoorbeeld kinderen en oudere mensen.
Ter verbetering van de oplossende eigenschappen werd een vaste amorfe 25 gesproeidroogde dispersie (SDD) van 4-amino-l-benzyl-6-trifluormethyl-l,3-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridine-2-on (voorbeeld 15 hierna) en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E3 Prem LV, Methocel®, verkrijgbaar van Dow Chemical Company, Midland, MI) als volgt bereid. Eerst werd een sprayoplossing gevormd die 2,97 g water, 16,83 g methanol en 250 μΐ 1M KOH (bevattende 98 mg kaliumkationen) bevat, waaraan was 30 toegevoegd 51,27 mg van de kristallijne neutrale vorm van 4-amino-l-benzyl-6-trifluormethyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on. Vervolgens werd 140,4 mg HPMC aan de oplossing toegevoegd en de oplossing werd gedurende 5 minuten geroerd en gedurende 2 minuten aan sonicatie onderworpen. De oplossing werd 35 gepompt via een Cole Parmer 74900-serie snelheidcontrolerende spuitpomp bij een snelheid van 1,1 ml/min in een kleine schaal sproeidroogapparaat bestaande uit een 11 cm diameter roestvrij stalen kamer. De oplossing werd verneveld via een mondstuk voor twee vloeistoffen (Spraying Systems Co., Wheaton, Illinois, Model nr. SU1A) 5 gebruikmakend van een verhitte stroom van stikstof bij een stroomsnelheid van 1 standaard ft3/min. Het verhitte gas trad de kamer binnen bij een toevoertemperatuur van 85°C en verliet de kamer bij een uitgangstemperatuur van 22°C. De resulterende amorfe dispersie werd verzameld op Whatman #l-microcellulosefiltermedium (11 pm poriëngrootte, 11 cm uitwendige diameter), gedroogd onder vacuüm en opgeslagen in een 10 exsiccator. De dispersie bevatte 25,4 gew.% 4-amino-l-benzyl-6-trifluormethyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on, 4,9 gew.% kaliumkationen en 69,7 gew.% HPMC. De opbrengst was ongeveer 60%.
Voor het vermijden van twijfel omvatten referenties in de beschrijving met betrekking tot “behandeling” referenties aan een curatieve, palliatieve en profylactische 15 behandeling.
De volgende schema’s illustreren algemene methoden voor de bereiding van verbindingen met formule (I) en tussenproducten hiervan.
Het zal de deskundigen op dit gebied duidelijk zijn dat bepaalde van deze in de schema’s beschreven procedures voor de bereiding van verbindingen met formule 20 (I) of tussenproducten hiervan niet toepasbaar behoeven te zijn op enkele van de moge lijke substituenten.
Verder zal door de deskundigen op dit gebied worden begrepen dat het noodzakelijk of wenselijk kan zijn om in de schema’s beschreven transformaties in een andere volgorde uit te voeren dan die welke beschreven is dan wel één of meer van de 25 transformaties zodanig te modificeren dat de gewenste formulering met formule (I) wordt verkregen.
Het zal de deskundigen op dit gebied verder duidelijk zijn dat, zoals geïllustreerd in de schema’s die hierna volgen het noodzakelijk zou kunnen zijn of wenselijk zou kunnen zijn in elk stadium tijdens de synthese van verbindingen met formule (I) 30 om één of meer gevoelige groepen in het molecuul zodanig te beschermen dat ongewenste nevenreacties verhinderd worden. In het bijzonder kan het noodzakelijk of wenselijk zijn de aminogroepen te beschermen. De beschermende groepen die gebruikt worden bij de bereiding van verbindingen met formule (I) kunnen op gebruikelijke 36 wijze worden toegepast. Zie bijvoorbeeld die welke beschreven zijn in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Green en Peter G.M. Wuts, derde druk, (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 (“Protection for the Amino Group”), die hierin door referentie is opgenomen, welke tevens 5 de werkwijzen beschrijft voor de verwijdering van dergelijke groepen.
De aminobeschermende groepen boe, benzyloxycarbonyl, benzyl en acetyl zijn van bijzonder nut bij de bereiding van verbindingen met formule (I) en tussenpro-ducten hiervan.
Tenzij anders aangegeven, zijn R1 tot R7 en Y in de schema’s zoals zij in de 10 beschrijving gedefinieerd zijn. PG1 en PG2 zijn stikstofbeschermende groepen.
De verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid zoals weergegeven in schema 1 en bereidingen 1 -27 hierna illustreren verder schema 1.
Het zal duidelijk zijn dat de aminobeschermende groep N(PG )(PG ) in de formules (XVII) - (XIX) in sommige gevallen N(H)PG* kan zijn.
37
Schema 1 r,'cn™ Z X? ^ xx y ZnO Rl'y'COEt b) R1"^|°Et Κ2Ύ^οβ (IV) R2 (V) R2 I c) Ο O / \ Ο o d)
Br (III) bo^oe,/ \cMca (VII) / \ (VI) °H ° 0 0
Nii:S/^OEt EtO'^^^NH 0 RI'^y^OH R1^Y"OEt R2 (VIII) xXLV (IX) R2
Zuur of ' f) Base base ,, OH OH Cl Ν<λ Nitrering n^L,N02 Chlorering N°2 JL L· 9) JWJL h)
RfY OH ri Y oh R1 Cl (X) R2 (XI) R2 R2 (XII) i) R3YNH2 NH2 nh2 Cl ,,x^\/NH, /NO, JL wo
Ijl jX Reductie N NH3 2
R1 Ι^|Η k) R1'"||H j) Rl^y^NH
(XV) R2 YXr3 (X|V) R2 Y^r3 (X|||) R2 Y^r3 I) Cyclisering Cl R8(°)c<^'' I Χλο/'» HN_\ T2 I| ,? νΛ/η n<KA_ Y Ri^y? XX XXX0 r2 y'r3r13 v ιΓν°!
RI^Y^NH R1 | I (XX) R3 II
ry\/n R2 Y (I) R2 Yv. RI’^XX^NH
(XVI) M K W XR3 I I
P) X Verwijdering van de R2 Y..
NPG1PG2 ) beschermende groep NPG,PG2 ReH„rtie I 1 H / 1 mm Reductie (XV||) NYs\r-N Cyclisering nYv/nmz κ1χΧΧ° XIX) R2 Y^R3 (XVIII) R2 Y^R3 38
Schema 1 geeft een verscheidenheid van middelen voor het benaderen van de verbindingen met formule (I).
a) Een in de handel verkrijgbaar nitril (II) of nitril (II) bereid onder toepassing van 5 één of meer van de standaardmethoden beschreven in de chemische literatuur wordt tot omzetting gebracht met een halogeenacetaat (III), zoals bijvoorbeeld ethylbroomacetaat, bij aanwezigheid van een zinkbron. Tet. Letts., 1997, 38, 443-446 beschrijft deze omzetting voor het verkrijgen van een enamine met de algemene formule (IV), vooropgesteld dat basische omstandigheden op het isolaat 10 van het product toegepast worden.
b) Indien zure omstandigheden bij stap a) hierboven worden toegepast, wordt de keto-ester (V) geproduceerd die vervolgens omgezet kan worden tot het enamine (IV) in een afzonderlijke stap onder toepassing van een bron van ammoniak, bijvoorbeeld ammoniumacetaat. Op deze wijze kan een verscheidenheid van keto- 15 esters met de algemene formule (V) de bovenstaande synthetische route bij tus- senproduct (IV) intercepteren.
c) Het enamine (IV) kan vervolgens tot omzetting worden gebracht met een dialkyl-malonaat (VII) onder basische omstandigheden, zoals natriumethoxide, natrium-hydride of kaliumtert-butoxide, waarbij (VIII) wordt verkregen. J. Org. Chem., 20 1981,46 (15), 3040-3048 beschrijft voorbeelden van deze transformatie.
d) Op een andere wijze kan het enamine (IV) tot omzetting worden gebracht met malonyldichloride (VI), waarbij de geamideerde vorm (IX) bij aanwezigheid van een geschikte base, zoals kaliumcarbonaat of triethylamine, wordt verkregen.
e) (IX) kan vervolgens tot omzetting worden gebracht met een geschikte base in een 25 afzonderlijke stap voor ringsluiting tot het pyridine (VIII). Geschikte basen om vatten natriumethoxide, natriumhydride of kaliumtert-butoxide.
f) (VIII) wordt vervolgens verzeept onder hetzij basische, hetzij zure omstandigheden voor het verkrijgen van het overeenkomstige zuur, bijvoorbeeld HC1, HBr, zwavelzuur, natriumhydroxide of lithiumhydroxide dat onder de invloed van 30 warmte spontaan decarboxyleert, waarbij het pyridine (X) wordt verkregen. Een voorbeeld van deze transformatie wordt in WO 01101949 beschreven.
g) (X) kan genitreerd worden onder toepassing van omstandigheden die in de literatuur bekend zijn voor de deskundigen, bijvoorbeeld onder toepassing van meng- 39 seis van salpeterzuur en zwavelzuur of mengsels van azijnzuur en salpeterzuur waarbij het nitropyridine (XI) wordt verkregen. Bijvoorbeeld Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (2), 173-178 beschrijft een dergelijke transformatie.
h) (XI) kan gechloreerd worden onder toepassing van een verscheidenheid van om- 5 standigheden voor de omzetting van hydroxylgroepen tot chloriden, zoals bij voorbeeld thionylchloride of fosforoxychloride waarbij (XII) wordt verkregen. Het zal de deskundigen duidelijk zijn dat de twee hydroxylgroepen afzonderlijk gechloreerd kunnen worden dan wel omgezet kunnen worden in een alternatieve afsplitsbare groep, zoals een ander halogeenatoom of een geactiveerde ester, zo- 10 als bijvoorbeeld methaansulfonaatester of een trifluormethylsulfonaatester. Voor beelden van al deze werkwijzen zijn in de onderstaande hoofdstukken opgenomen.
i) (XII) wordt tot omzetting gebracht met een amine met de algemene formule R3YNH2 die bij voorkeur reageert aan de 4-chloorgroep waarbij (XIII) wordt 15 verkregen. Afhankelijk van de aard van de R3Y-groep kan enige verdringing van beide chloorgroepen of een ondergeschikte hoeveelheid verdringing aan de 2-chloorgroep optreden, maar neemt niets af van het vermogen tot het verkrijgen van overwegend (XIII).
j) (XIII) wordt vervolgens met ammoniak of een ammoniakequivalent, zoals 20 bijvoorbeeld ammoniumacetaat tot omzetting gebracht waarbij (XIV) wordt ver kregen.
k) (XIV) kan vervolgens worden gereduceerd onder één of meer van de omstandigheden die uit de literatuur bekend zijn voor het reduceren van een nitroaromatische verbinding tot een amine gebruikmakend van bijvoorbeeld ijzer 25 of tin in HC1, hydrogenering bij aanwezigheid van een overgangsmetaalkataly- sator, zoals palladium, platina of nikkel of een chemisch reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride waarbij (XV) wordt verkregen.
l) (XV) kan vervolgens tot omzetting worden gebracht met een bron van C=0, zoals 1,1-carbonyldiimidazol of fosgeen waarbij mengsels worden verkregen van de 30 imidazolonen (XVI en (I), van waaruit (I) verkregen kan worden door middel van zorgvuldig chromatografische zuivering.
m) Op een andere wijze kan (XIII) tot omzetting worden gebracht met een beschermde vorm van ammoniak, waarin twee van de waterstofatomen vervangen 40 zijn door twee groepen die later onder milde omstandigheden verwijderd kunnen worden, zoals bijvoorbeeld dibenzylamine of diallylamine. Zie bijvoorbeeld de groepen beschreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Green en Peter G.M. Wuts, derde druk, (John Wiley and Sons, 1999), in het 5 bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 (“Protection for the Amino Group”), voor alternatieven voor deze voorbeelden.
n)-o) Zie stappen k)-l).
p) (XIX) wordt vervolgens van zijn beschermende groep ontdaan onder een verscheidenheid van omstandigheden die geschikt zijn voor de verwijdering van 10 de beschermende groepen PG1 en PG2 waarbij (I) verkregen wordt. Zie bijvoor beeld de groepen die beschreven zijn in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Green en Peter G.M. Wuts, derde druk (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 (“Protection for the Amino Group”), en de omstandigheden voor de verwijdering hiervan.
15 q) Op een andere wijze kan (XIII) worden beschermd als een alkylcarbamaat, R13C02X, waarin R13 een Ci-Cö-alkyl is, X halogeen is, bij voorkeur gebruikmakend van een sterke base, zoals natriumhydride, kaliumtert-butoxide of lithium diisopropylamide in combinatie met een geschikt acyleringsmiddel, zoals ethyl-chloorformiaat of elk ander alkyl- of arylchloorformiaat, cyaanformiaat of anhy-20 dride, waarbij (XX) wordt gevormd.
r) Stappen j) en k) kunnen op (XX), zoals hierboven worden toegepast en de producten van deze sequentie kunnen vervolgens regioselectief gecycliseerd worden tot (I) door een eenvoudige behandeling met een protisch zuur, zoals azijnzuur of mierezuur.
25
Een alternatieve versie van het tussenproduct (XVII), waarin een halogeen-atoom op de C2-positie aanwezig is en een geschikt tussenproduct (XXVII in schema 2) vormt voor verder manipuleren kan eveneens volgens schema 2 hieronder worden gebruikt ter bereiding van verbindingen met de algemene formule (I).
30 41
Schema 2 jè — — x/> — Λ (xxi) (xxii) (XXIII)0 (χχιν; d) f9. __2_ SA- . e> χ9
Br^^NH (XXVI) (XXV) (XXVII) Y^l ^ X 9 o
g>/ \ χχ. i) J
/ h)\ /VV -f ff* 9 9 riiv
hJU° rV^nh° 0 O
(xxv"i)ko ° (ΧΧ.ΧΓΟ X _j>—. Re Λ.
\ / Μ- l xX0
Schema 1 \ /schema 1 oJUlNH RT^ Y «χ,γ
Dus kan een in de handel verkrijgbaar dihalogeenpyridine (bijvoorbeeld 5 dibroom, XXI) door een aantal stappen worden genomen, waarbij een reeks analoga met de algemene formule (I) verkregen wordt.
a)-e) In de handel verkrijgbaar dibroompyridine (XXI) kan worden gemanipuleerd volgens een gemodificeerde methode uit de literatuur (beschreven in WO 10 2005026164), waarbij het tussenproduct (XXVI) wordt verkregen. Vele van de 42 stappen tussen (XXI) en (XXVI) berusten op hetzij thermisch gevaarlijke reagentia, hetzij genereren potentieel thermisch gevaarlijke producten en dienen derhalve met voorzorg behandeld te worden.
f) (XXVI) wordt tot omzetting gebracht gebruikmakend van een verscheidenheid 5 van omstandigheden, waarvan bekend is dat zij een diazoniumspecies uit een aminogroep genereren, bijvoorbeeld salpeterzuur in situ gegenereerd uit HC1 en natriumnitriet, omstandigheden die het diazoniumspecies met een Cl-atoom vervangen. De transformatie van (XXVI) in het pivotale tussenproduct (XXVII) kan vervolgens voltooid worden door toevoeging van een overmaat van een amine 10 aan het ongezuiverde chloride, bijvoorbeeld benzylamine. Deze stap vervangt zowel de C2- als de C4-halogeenatomen door de aminogroep. Alle primaire of secundaire aminogroepen zijn voor deze transformatie geschikt.
g) -i) Het C2-halogeenatoom in (XXVII) kan vervolgens tot omzetting worden ge bracht onder een verscheidenheid van omstandigheden ter vervanging van de C2-15 halogeengroep met een verscheidenheid van functionele groepen om het verkrij gen van een reeks gesubstitueerde producten (I) mogelijk te maken. Bijvoorbeeld levert een heterocyclische koppeling tot (XXVII) gebruikmakend van een reeks organometaalreagentia, zoals boorzuren, zinkaten, magnesiumreagentia, cupraten, stannanen enz., (XXVIII), een vinylorganometaalreagens, zoals vinyltributyl-20 stannaan en een palladiumkatalysator, zoals Pd(PPh3)4 levert de vinylspecies (XXX) en een carbonyleringsreactie, waarin (XXVII) behandeld wordt met CO-gas onder druk bij aanwezigheid van een base, zoals triethylamine en een palladiumkatalysator, waarbij acylproducten met de algemene structuur (XXIX) worden verkregen. Verbindingen met structuur (XXVIII) en (XXIX) kunnen vervolgens 25 omgezet worden in verbindingen met formule (I) volgens stappen n, o en p van schema 1.
j)-l) (XXX) kan vervolgens worden gemanipuleerd door oxidatie, waarbij het aldehyde (XXXII) en vervolgens hetzij (XXXII), hetzij (XXXI) behandeld kan worden met een amine bij aanwezigheid van een base, zoals triethylamine of een re-30 ductiemiddel, zoals natriumtriacetoxyboorhydride, waarbij de producten (I) wor den verkregen (volgens stappen n, o en p van schema 1).
43
Een alternatieve versie van tussenproduct (XIII) kan volgens schema 3 worden bereid en vervolgens verder worden genomen naar verbindingen met formule (I), als volgt.
5 Schema 3 A:—A" -** A: Ar (XXXIV) Y'R3 minYsR3 (XXXVI) Ar„ (XXXV) (XIII) R3 d) PG^m'PGj ï N PGl"N'PG2 PG^PG,
-5- jjcv» JrN
(XXXVII) ^R3 g) (XXXVIII) NHj rVVo h> ncVo —2—- frVo
Ri^Y'N ri^Y^n ri^V^n vo^o Y-R3 R7R6N^o Y~~R3 R7R6N^o y~R3 (XXXX) (XXXXI) (I) a)-e) Stappen a)-e) zijn vergelijkbaar in aard met die beschreven in schema 1, behalve 10 dat het monohalogenide (XXXIV) bereid wordt om een regiochemische integri teit van de C6- en de C4-substituenten in (XXXVI) te waarborgen.
f) (XXXVIII) kan onder een verscheidenheid van de deskundigen bekende omstandigheden worden gebromeerd, bijvoorbeeld door toepassing van broom-water in een polair oplosmiddel, zoals DCM of MeCN, waarbij het C3-bromide 15 (XXXIX) verkregen wordt.
g) (XXXIX) kan vervolgens onder toepassing van CO-gas onder druk bij aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, een alcohol, zoals methanol en een palla-diumkatalysator, zoals Pd(PPh3)4 gecarbonyleerd worden, waarbij de ester (XXXX) verkregen wordt.
44 h)-i) (XXXX) kan vervolgens tot omzetting gebracht worden met een amine NR6R7, waarbij de amiden (XXXXI) verkregen worden die van hun beschermende groep ontdaan kunnen worden, zoals hierboven, waarbij de producten (I) verkregen worden.
5 Een alternatieve synthese van het tussenproduct (XI) is in onderstaand schema 4 weergegeven.
Schema 4 R2^CN ~ ψ ψ
Cyclisering 1 Nitrering JL NO
(XXXXI I) _^ ^ N 2 CIAAC, a> c|AroH b) ^ R2 R2 rxxxxvt (xxxxm) ’
c) Koppeling OH
Ν^γΝ°2
RI^V^OH
R2 (XI) 10 a) Elk nitril (XXXXII) dat een methyleengroep grenzende aan de nitrilfunctie bezit, kan tot omzetting worden gebracht met malonyldichloride (XXXXIII), waarbij de pyridinen (XXXXIV) verkregen worden. Deze transformatie is in Synthesis, 1984, 765-766 beschreven.
15 b) De pyridinen (XXXXIV) kunnen vervolgens onder toepassing van uit de literatuur bekende omstandigheden worden genitreerd, bijvoorbeeld onder toepassing van mengsels van salpeterzuur en zwavelzuur of mengsels van azijnzuur en salpeterzuur, waarbij het nitropyridine (XXXXV) verkregen wordt, c) Het chlooratoom (XXXXV) kan vervolgens onder een verscheidenheid van 20 omstandigheden, waarbij een reactief organometaalreagens behandeld kan wor den met (XXXXV) bij aanwezigheid van een overgangsmetaalkatalysator, bij- 45 voorbeeld een stannaan, zinkaat of boronzuur bij aanwezigheid van een palladi-umkatalysator, worden gekoppeld, waarbij het gesubstitueerde pyridine (XI) verkregen wordt. In de gevallen waarbij R1=H, is een eenvoudige hydrogenering bij aanwezigheid van een geschikte katalysator, zoals palladium bevattende kool of 5 palladiumhydroxide werkzaam.
Een verdere alternatieve synthese van het tussenproduct (X) is in onderstaand schema 5 weergegeven.
10 Schema 5
O O
„AA0
A OH
(XXXXVI) -II I
A a ” Λ \^J (XXXXVI I)
In deze methode wordt een malonylester, bij voorkeur een difenylester 15 (XXXXVI) tot omzetting gebracht met een Schiff-base (XXXXVII) en wordt verhit voor het produceren van het pyridine met de algemene formule (X).
Een verdere alternatieve wijze voor het verkrijgen van verbindingen met de algemene formule (X) is in schema 6 weergegeven.
46
Schema 6
0 0 O
o oh A A A
Cyclisering O R1 Verzeping O |j
a) RI^^^OH b) RI^^^OH
(XXXXVIII) R2 R2 (L) (XXXXIX)
c) NH3 OH
A
R1^^X)H R2 (X)
0 0 O
O OH ï A 11
Cyclisering O jp R1 Verzeping O ji 0 3) R1^yc>H b) Ρΐ-^γ^ΟΗ (XXXXVIII) R2 R2 (L) (XXXXIX)
c) NH3 OH
A
RI'^y^OH R2 (X) a) Ketozuren met de algemene formule (XXXXVIII) die hetzij in de handel 5 verkrijgbaar zijn, hetzij rechtstreeks verkregen kunnen worden door verzeping van ketoesters met formule (V) worden tot omzetting gebracht met een bron van C=0, zoals 1,1-carbonyldiimidazol in een geschikt oplosmiddel bij verhoogde temperatuur, waarbij de gecycliseerde pyranonen (XXXXIX) verkregen worden.
b) (XXXXIX) wordt behandeld met een sterk mineraal zuur, zoals zwavelzuur of 10 chloorwaterstofzuur voor het elimineren van de C3-acylsubstituent en de pyrano nen (L) worden verkregen.
47 c) (L) kan tot omzetting worden gebracht met een bron van ammoniak, zoals bijvoorbeeld geconcentreerd waterig ammoniumhydroxide onder verhitting ter omzetting van de pyranonring in de pyridinen (X) om hetzelfde tussenproduct, zoals beschreven in schema 1 te intercepteren. Op een andere wijze zijn verschei-5 dene pyranonen met de algemene formule (L) uit commerciële bronnen verkrijg baar, die rechtstreeks in trap c toegepast kunnen worden. Omzetting van verbindingen met de algemene formule (L) in die met de algemene formule (X) is in verscheidene bronnen, bijvoorbeeld W09504730 beschreven.
10 Een alternatieve wijze voor het verkrijgen van verbindingen met de alge mene formule (XIX) is in schema 7 weergegeven.
Schema 7 PGi\
Cl O 1 NH O
N^V^nR R3YNH2 PG1NH2 ?i^OEt R1 aX — nr ki^Sh «M, C) Hydrolyse PG.\ 1 NH PG.^
ï H 1 NH O
jfjI^N>=0 Cyt;liserin9
R1 I d) RI^^^NH
R3 „ .... Yv (XIX) (LV) R3 15 a) In de handel verkrijgbare dichloorpyridinen met de algemene formule (LI) kunnen worden omgezet met een amine met de algemene formule R3YNH2 voor het selectief verdringen van de 4-chloorgroep, waarbij de pyridinen (Lil) verkregen worden.
b) (Lil) kan vervolgens worden omgezet met een beschermde vorm van ammoniak 20 PG1NH2 of PG1PG2NH ter verdringing van de 2-chloorgroep, waarin twee van 48 de waterstofatomen vervangen zijn door twee groepen die later onder milde omstandigheden verwijderd kunnen worden, zoals bijvoorbeeld benzylamine, allylamine, dibenzylamine of diallylamine. Zie bijvoorbeeld de groepen beschreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Greene en 5 Peter G.M. Wuts, derde druk (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 (“Protection for the Amino Group”), voor alternatieven voor deze voorbeelden. Indien een overmaat van de aminogroep van trap a, R3YNH2, wordt gebruikt kan deze groep zowel de 2- als de 4-chloorgroepen verdringen.
10 c) De ester van LUI) kan gehydrolyseerd worden onder een verscheidenheid van omstandigheden die bekend zijn voor het verwijderen van de beschermende groep van esters, bijvoorbeeld natriumhydroxide of lithiumhydroxide, waarbij het zuur (LIV) verkregen wordt. Zie bijvoorbeeld de omstandigheden die beschreven zijn in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Greene en 15 Peter G.M. Wuts, derde druk (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 5, biz. 373-441 (“Protection for the Carboxyl Group”), voor alternatieven voor deze reagentia.
d) (LIV) kan vervolgens tot omzetting worden gebracht met een reagens waarvan bekend is dat deze een zuur in een acylazide omzet, bijvoorbeeld difenylfos-20 forylazide. Onder invloed van warmte ondergaat het tussenproduct acylazide een omlegging waarin een isocyanaat geproduceerd wordt en inwendig gevangen wordt door een 4-aminosubstituent, waarbij de imidazolonen (XIX) worden verkregen, waardoor hetzelfde tussenproduct als beschreven in schema 1 geïnter-cepteerd wordt.
25
Een alternatieve wijze voor het verkrijgen van verbindingen met de algemene formule (I) is in schema 8 weergegeven.
49
Schema 8 NCV-N NS-N ncV-n JT y~Br a) a JT Br b) > ÏÏ ^-Br H,N halogenering I coupling ^
/Y "Y R1^ /Y
R3 R3 R3 (LVIII) (LVI) (LVII) c) halogenering nh2 nh2 N<i7r^N\_ hydrolyse — „aXv.
(I) Y R3 Y-R3 (LIX) a) (LVI) bereid volgens Org. BioMol. Chem., 2003, I, 1354-1365, kan gehaloge- 5 neerd worden door middel van een reactie van de aminogroep in (LVI) met een activeringsmiddel, bijvoorbeeld isoamylnitriet en een halogeneringsmiddel, zoals dijood of dibroommethaan, waarbij het gehalogeneerde materiaal (LVII) verkregen wordt.
b) (LVII) kan vervolgens een verscheidenheid van door overgangsmetaal gemedi- 10 eerde koppelingsreacties ondergaan, waarbij de joodgroep selectief tot omzetting wordt gebracht met bijvoorbeeld een terminaal alkyn. Voor voorbeelden van deze transformatie op een imidazoltemplate, zie J. Med. Chem., 34 (2), 1991, 778-786.
c) (LVIII) kan vervolgens tot omzetting worden gebracht met ammoniumhydroxide voor het cycliseren van het alkynylnitril tot een pyridinering. Voor voorbeelden 15 van deze transformatie op een imidazoltemplate, zie bijvoorbeeld Tetrahedron, 49 (3), 1993, 557-570.
d) Het broomatoom in (LIX) kan vervolgens gehydrolyseerd worden onder hetzij sterke zure omstandigheden, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur of zwavelzuur, hetzij tot omzetting worden gebracht met een nucleofiele bron van OH, zoals bij 50 voorbeeld natriumhydroxide of natriummethoxide, gevolgd door een mildere zure hydrolyse, waarbij (I) verkregen wordt.
Het tussenproduct (LVIII) kan volgens schema 9 hieronder tevens worden 5 gebruikt ter bereiding van verbindingen met de algemene formule (I).
Schema 9 nc^n ncv-n nc n JT —Br e) Me0\/°MeE V~Br 0 , \ If —Br jé' ^ alcoholyse R1 ' hydrolyse R1 N\
Rr /Y 'y /Y
R3 R3 R3 (LXI) (LVIII) (LX) 9) alkylering NH2 NH, I Η I NC^_____ hydrolyse cyclisering O £ y_Br ri/^Y^n 0 Br — R2 R2 R2 R3^ R3 R3 (I) (LXIII) (1^11) 10 e) (LVIII) kan tot omzetting gebracht worden met een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol of elke andere alcohol, waarbij het acetaal (LX) onder milde verhitting gevormd wordt.
f) Het acetaal (LX) kan vervolgens hydrolyse onder alle omstandigheden die bekend zijn voor de hydrolyse van acetaal of ketalen in ketonen, bijvoorbeeld wate-15 rig chloorwaterstofzuur, ondergaan. Zie bijvoorbeeld de omstandigheden in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Green en Peter G.M. Wuts, derde druk (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 4, biz. 297-347 (“Protection for the Carbonyl Group”), als alternatieven onder deze omstandigheden.
20 g) Het keton (LXI) kan vervolgens bij aanwezigheid van een geschikte base, zoals natriumhydride, kaliumtert-butoxide of kaliumcarbonaat en een alkyleringsmid- 51 del, zoals een alkylhalide, alkylsulfonaat of alkyltrifluormethaansulfonaat ge-alkyleerd worden, waarbij (LXII) verkregen wordt, h) (LXII) kan vervolgens tot omzetting gebracht worden met ammoniumhydroxide voor het cycliseren van het ketonitril tot een pyridinering.
5 i) Het broomatoom (LXIII) kan vervolgens gehydrolyseerd worden onder hetzij sterk zure omstandigheden, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur of zwavelzuur, hetzij tot omzetting worden gebracht met een nucleofïele bron van OH, zoals natriumhydroxide of natriummethoxide, gevolgd door een mildere zure hydrolyse, waarbij (I) verkregen wordt. Tijdens de alcoholysestap e kan een verhoogde tem-10 peratuur leiden tot de verdringing van het broomatoom door een alcohol die ver der een alternatieve wijze introduceert voor het introduceren van de oxogroep in tijschema’s 8 en 9 zijn geïllustreerd gebruikmakend van broom (dat de voor-15 keur verdient), maar men zal begrijpen dat andere halogeenatomen eveneens gebruikt kunnen worden.
Een alternatieve synthese voor het tussenproduct (XVII) is in onderstaand schema 10 weergegeven.
20 j
Schema 10 52
Cl Cl Br N^W. a) ^ Ν-^γΝ°2 b) t N^r^N°2 CK^^^NH2 CI^V^^NH2 (LXIV) (LXV) (LXVI) 9 9 !* «V0* ~~ iV0ï ~~ bMc,
MeOx^^A.NH Br^^NH (LXVII)
0 (LXIX) ^0 (LXV'"> 9Q
5 a) (LXIV) kan onder alle nitreringsomstandigheden die de deskundigen op dit gebied bekend zijn worden behandeld. Het is bekend dat transformaties van dit type via een tussenproduct N-nitro analoog verlopen. Bijvoorbeeld, zie de analoge chemie beschreven in W02005026164.
b) (LXV) wordt behandeld met HBr teneinde de chlooratomen in bromiden (LXVI) 10 om te zetten.
c) (LXVI) wordt vervolgens behandeld onder alle omstandigheden die de deskundigen op dit gebied bekend zijn, waarbij een aminogroep in een N-nitroso- of di-azoniumgroep wordt omgezet, die vervolgens behandeld wordt met HC1 voor de productie van het chloride (LXVII).
15 d) (LXVII) wordt behandeld met een amine PG1NH, bijvoorbeeld benzylamine ter verdringing van beide de 4-chloor- en de 2-broomgroepen, waarbij (LXVIII) opgeleverd wordt.
e) De overgebleven 6-broomgroep kan vervolgens worden gebruikt voor het introduceren van een verscheidenheid van substituenten onder toepassing van 20 door een overgangsmetaal gemedieerde methoden, bijvoorbeeld de door Pd ge katalyseerde carbonylering, organometaalkruiskoppelingsreacties via Sn-, Zn- of B-reagentia of met behulp van Li- of Mg-reagentia gebruikmakend van Fe of Ni 53 als katalysatoren. In het vertoonde voorbeeld produceert een carbonylering de bepaalde analoge verbinding (LXIX) die weergegeven is. Deze kan vervolgens worden omgezet in een verbinding met formule (I) volgens de stappen n, o en p van schema 1.
5
Een alternatieve wijze voor het verkrijgen van verbindingen met de algemene formule (XIX) is in schema 11 weergegeven.
Schema 11 10 ^2 ^2 nh2 y"R3nh2 φ “ψ — Ίφα · ~Α* R1 R1 R1 R1 (LXX) (LXXI) (LXXII) (LXXIII)
Cl NHBn NHj C) d) e) Y~R3 y Y~R3 R3 (I) (LXXIV) v ; (XIX) a) (LXX) wordt hierop aansluitend gehalogeneerd waarbij het dihalogeenpyridine (LXXI) onder een verscheidenheid van omstandigheden die een halogeenatoom 15 kunnen introduceren, bijvoorbeeld NCS, NBS, NIS, broomwater etc. verkregen wordt.
b) (LXXI) wordt vervolgens behandeld met een amine met de algemene structuur R3YNH2, waarbij een mengsel van de twee verbindingen (LXXII) en (LXXIII) verkregen wordt.
20 c)-e) De gewenste verbinding (LXXII) kan vervolgens gecycliseerd worden, waarbij het overgebleven halogeen verdrongen wordt en vervolgens kan een uiteindelijke verwijdering van de beschermende groep (I) opleveren.
Een verdere methode voor de bereiding van verbindingen met de algemene 25 formules (X), (XI) en (I) is in Schema 12 weergegeven.
Schema 12 54 x A Acn0j
R1^N RI^Af^O R1^yO
(LXXV) O^p (X) 0^0 (XI) R6 R6 c e X Γ2Η R'^o d (X) R2 Y-R3 (l) 5 a) Dus kan een in de handel verkrijgbaar amide met formule (LXXV) tot omzetting worden gebracht met een malonyldiester, bijvoorbeeld een dialkyl-l,3-acetondi-carboxylaat bij aanwezigheid van een sterke base onder omstandigheden die tot de in situ vorming van een nitril via dehydratatie van het uitgangsamide, bijvoor- 10 beeld onder toepassing van een gebruikelijk dehydrateringsmiddel, zoals POCI3, SOCI2, PPA of triflinezuuranhydride, leidt. Deze omstandigheden leiden rechtstreeks tot de vorming van het dihydroxypyridine (X).
b) (X) kan volgens de in schema 1 beschreven methoden worden genitreerd, waarbij (XI) verkregen wordt.
15 c) (X) kan verzeept en gedecarboxyleerd worden volgens de in schema 1 beschreven methode.
d) en e) (X) of (XI) kan vervolgens worden omgezet in verbindingen met formule (I) onder toepassing van alle methoden die in schema 1 beschreven zijn.
20 Methoden voor de bereiding van voorgeneesmiddelderivaten van (I) zijn in onderstaand schema 13 weergegeven.
Schema 13 55 Γ2 Η Γ2 /r4 N^V-NV_ R4/R-LG NV:n I I >=o —.- jl I /^ox N base R5 R2 Y R3 R2 Y"R3 (l) 5 Reactie van actieve ouderverbindingen met een reagens, waarin de groepen R4 of R5 voorkomen die gehecht zijn aan een geschikte afsplitsbare groep bij aanwezigheid van een geschikte base verschaft voorgeneesmiddelderivaten van (I). Geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot alkylhalogeniden, zuurchloriden, chloor-formiaten en carbamoylchloriden die hieronder weergegeven zijn.
10 .r4/rs 9 II Ar10
Hal 9 ci^o ci^n"
Cl R ie r9
Geschikte basen omvatten triethylamine, diisopropylethylamine, kalium-carbonaat, cesiumcarbonaat, natriumhydride en n-butyllithium. Een reeks van oplos-15 middelen kan eveneens worden gebruikt om deze transformatie tot stand te brengen, waaronder, maar niet beperkt tot THF, acetonitril, dimethylformamide, dichloor-methaan en diethylether. De specifieke keuze van zowel oplosmiddel als base kan de regioselectiviteit van de alkylerings/acyleringsreactie beïnvloeden, dat wil zeggen of de reagerende groep opgehangen wordt aan het O-atoom (R5) of het N-atoom (R4). Bij-20 voorbeeld zal de reactie van een oudermolecuul met ethylchloorformiaat bij aanwezigheid van triethylamine in DCM overwegend O-acylering opleveren.
Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen beschreven in de voorafgaande methoden zijn conventionele en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de uitvoering hiervan dan wel de bereiding alsmede 25 procedures voor het isoleren van de gewenste producten zullen de deskundigen op dit gebied bekend zijn onder referentie aan de voorafgaande literatuur en de voorbeelden en de bereidingen hiervan.
56
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig omdat zij een farmacologische activiteit in zoogdieren, waaronder de mens, hebben. Meer in het bijzonder zijn zij nuttig bij de behandeling van een aandoening waarbij de modulering, in het bijzonder agonisme, van TLR7 betrokken is.
5 In een verder aspect verschaft de uitvinding verder een verbinding met for mule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan voor de behandeling van een aandoening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is.
Dus verschaft de uitvinding een verbinding met formule (I) of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan voor de behandeling van een aan doening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor bekend is, dan wel aangetoond kan worden voor het produceren van een gunstig effect.
In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig bij de behandeling van virale infecties, zoals infecties veroorzaakt door een adenovirus, 15 een herpesvirus (bijvoorbeeld HSV-I, HSV-II, CMV of VZV), een pokkenvirus (bijvoorbeeld een orthopokkenvirus, zoals variola of vaccinia of molluscum contagiosum), een picomavirus (bijvoorbeeld rhinovirus of enterovirus), een orthomyxovirus (bijvoorbeeld influenzavirus), een paramyxovirus (bijvoorbeeld para-influenzavirus, virus dat de bof veroorzaakt, mazelenvirus of ademhalingsyncytiaalvirus (RSV)), een 20 coronavirus (bijvoorbeeld SARS), een papovavirus (bijvoorbeeld papillomavirussen, zoals die welke genitale wratten veroorzaken, gebruikelijke wratten of wratten aan de voeten veroorzaken), een hepadnavirus (bijvoorbeeld hepatitis B-virus), een flavivirus (bijvoorbeeld hepatitis C-virus of Dengue-virus), een retrovirus (bijvoorbeeld een len-tivirus, zoals HIV) of een filovirus (bijvoorbeeld ebolavirus of marbugvirus).
25 In een verder aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig bij de behandeling van hepatitis C virale infectie.
In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig voor de behandeling van tumoren of kankersoorten, waaronder, maar niet beperkt tot carcinoma’s, sarcoma’s en leukemieën, bijvoorbeeld squameuse celcarcinoma, niercel-30 carcinoma, Kaposi-sarcoma, melanoma, niercelcarcinoma, myelogene leukemie, chronische lymfocytische leukemie, multiple myeloma, niet-Hodgkinslymfoma.
In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig voor de behandeling van bacteriële, fungie- en protozoale infecties, waaronder, maar i 57 niet beperkt tot infecties veroorzaakt door bacteriën van genus Escherichia, Entero-bacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia; of infecties door fungie, zoals candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, cryptococcal meningitis.
5 In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig voor de behandeling van door T-helpercellen (Th2) gemedieerde ziekten (zie bijvoorbeeld Dabbagh et al., Curr Opin Infect Dis 2003, 16: 199-204, die in de beschrijving als referentie wordt opgenomen), waaronder, maar niet beperkt tot atopische ziekten, zoals atopische dermatitis of eczeem, eosinofïlia, astma, allergie, allergische rinitis.
10 In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig voor de behandeling van beschadigde of ouder wordende huid, zoals littekens en rimpels.
In nog een ander aspect zijn de verbindingen volgens de uitvinding nuttig bij de behandeling van auto-immune ziekten, zoals de ziekte van Crohn en de ziekte 15 van de ontsteking van de darm.
De verbindingen met formule (I) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten hiervan kunnen alleen of als onderdeel van een combinatietherapie worden toegediend. Dus binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen uitvoeringsvormen omvattende de medetoediening van en samenstellingen die naast 20 een verbinding volgens de uitvinding één of meer additionele therapeutische middelen bevatten.
In een uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding behandeling met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en één of meer additionele middelen met een anti-HCV-25 activiteit, ofwel middelen die een target kunnen remmen, zoals bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, HCV NS3-proteïne, HCV NS5A-proteïne, HCV NS4B-proteïne, HCV-polymerase, HCV-metaalprotease, HCV-serineprotease, HCV-helicase, p7-proteïne. Voorbeelden van dergelijke middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, interferons, gepegyleerde interferons (bijvoorbeeld peginterferon alfa-2a en peginterferon alfa-2b), 30 interferons met een duurzame werking, (bijvoorbeeld albumine-interferon alfa), lami-vudine, ribavarine, emtricitabine, viramidine, celgosivir, valopicitabine, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH-6 en VX-950.
58
In een verdere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding behandeling met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en één of meer TLR-agonisten, bijvoorbeeld agonis-ten van TLR3-, TLR7-, TLR8- of TLR9-receptoren.
5 In een verdere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding behandeling met HCV-HIV-co-infectie met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en één of meer additionele antivirale middelen gekozen uit HlV-protease-inhibitoren (Pis), niet-nucleoside-omge-keerde transcriptase-inhibitoren (NNRTI’s), nucleoside/nucleotide-omgekeerde transit) criptase-inhibitoren (NRTI’s), CCR5-antagonisten, middelen die de interactie van gpl20 met CD4 remmen, die het binnendringen van HIV in een targeted (zoals fusie-inhibitoren) remmen, integrase-inhibitoren, prenyleringsinhibitoren, RNaseH-inhibito-ren en rijpingsinhibitoren.
Voorbeelden van NNRTI’s omvatten, maar zijn niet beperkt tot efavirenz, 15 HBY-097, nevirapine, TMC-120 (dapivirine), TMC-125, etravirine, delavirdine, DPC- 083, DPC-961, capravirine, rilpivirine, 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol- 4-yl]oxy}isoftalonitril of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten hiervan; GW-678248, GW-695634, MIV-150, calanolide en tricyclische pyrimidinon-derivaten, zoals zij in WO 03/062238 beschreven zijn.
20 Voorbeelden van CCR5-antagonisten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, TAK-779, SC-351125, ancriviroc (eerder bekend als SCH-C), vicriviroc (eerder bekend als SCH-D), maraviroc, PRO-140, aplaviroc (ook bekend als GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887 CMPD-167, methyl-l-endo{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imi-25 dazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten hiervan, methyl-3 -endo {8-[(3S)-3-(aceetamido)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten hiervan, ethyl- 1- endo{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-30 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten hiervan, en N-{(lS)-3-[3-ento(5-isobutyryl- 2- methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-l-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8- 59 yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl}aceetamide) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten hiervan.
Voorbeelden van het binnendringen en fusie-inhibitoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, BMS-806, BMS-488043, 5-{(lS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methyl-5 piperazine-1 -yl] -1 -methyl-2-oxoethoxy} -4-methoxypyridine-2-carbonzuurmethylamide en 4- {(1 S)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-1 -yl]-1 -methyl-2-oxoethoxy} -3- methoxy-N-methylbenzamide, enfuvirtide (T-20), sifuvirtide SP-01A, Tl249, PRO 542, AMD-3100, oplosbaar CD4, verbindingen beschreven in het Japanse octrooi-schrift 2003.171.381 en verbindingen beschreven in het Japanse octrooischrift 10 2003.119.137.
Voorbeelden van inhibitoren van HIV-integrase omvatten, maar zijn niet beperkt tot, L000870810, GW-810781, l,5-naftyridine-3-carboxamidederivaten, zoals zij in WO 03/062204 beschreven zijn, verbindingen beschreven in WO 03/047564, verbindingen beschreven in WO 03/049690 en 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide-15 derivaten beschreven in WO 03/035076, MK-0518 (5-(l,l-dioxo-l,2-thiazinan-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridine-7-carboxamide beschreven in WO 03016315), GS-9137 (JTK-303).
Voorbeelden van prenyleringsinhibitoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, HMG-CoA-reductase-inhibitoren, zoals statinen (bijvoorbeeld atorvastatine).
20 Voorbeelden van rijpingsinhibitoren omvatten 3-0-(3'3'-dimethylsucci- nyl)betulinezuur (anders bekend als PA-457) en alfa-HGA.
In nog een verdere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding een behandeling met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf hiervan en één of meer additionele mid-25 delen zoals, maar niet beperkt tot, antifungieverbindingen, bijvoorbeeld fluconazol, fosfluconazol, itraconazol of voriconazol; antibacteriële middelen, zoals azitromycine of claritromycine; interferons, daunorubicine, doxorubicine en paclitaxel voor de behandeling van aan AIDS gerelateerde Kaposi-sarcoma; en cidofovir, fomivirsen, fos-camet, ganciclovir en valcyte voor de behandeling van dytomegalovirus (CMV) retini-30 tis.
In nog een verdere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding een behandeling met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en één of meer additionele therapeutische 60 middelen die het immuunsysteem van het lichaam versterken, waaronder een lage dosering van cyclofosfamide, thymostimuline, vitamines en voedingssupplementen (bijvoorbeeld antioxidantia, waaronder de vitamines A, C, E, bèta-caroteen, zink, selenium, glutathion, co-enzym Q-10 en echinacea) en vaccins, bijvoorbeeld het immu-5 nostimulerende complex (ISCOM) dat een vaccinformulering omvat die een multimere 5-presentatie van antigen en een hulpmiddel combineert.
Verdere combinaties voor gebruik volgens de uitvinding omvatten een combinatie van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan met een CCR1-antagonist, zoals bijvoorbeeld BX-471; een bèta-10 adrenoceptoragonist, zoals salmeterol; een corticosteroïdeagonist, zoals fluticason-propionaat; een LTD4-antagonist, zoals montelukast; een muscarineachtige antagonist, zoals tiotropiumbromide; een PDE4-inhibitor, zoals cilomilast of roflumilast; een COX-2-inhibitor, zoals celecoxib, valdecoxib of rofecoxib; een alfa-2-delta-ligand, zoals gabapentine of pregabaline; een TNF-receptormodulator, zoals een TNF-alfa-15 inhibitor (bijvoorbeeld adalimumab); of een immuno-onderdrukkingsmiddel, zoals cyclosporine of een macrolide, zoals bijvoorbeeld tacrolimus.
Eveneens mede omvat binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn combinaties van de verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan tezamen met één of meer additionele therapeuti-20 sche middelen die de metabolische snelheid van de verbinding volgens de uitvinding verlagen, hetgeen leidt tot een verhoogde blootstelling in patiënten. Verhoging van de blootstelling op deze wijze is bekend als boosting. Dit heeft het voordeel van een verhoging van de efficiëntie volgens de uitvinding dan wel het reduceren van de vereiste dosering om dezelfde werkzaamheid als een niet-opgevoerde dosering. Het metabo-25 lisme van de verbindingen volgens de uitvinding omvat oxidatieve processen uitgevoerd met behulp van P450 (CYP450) enzymen, in het bijzonder CYP 3A4 en conjugatie door middel van UDP-glucuronosyltransferase en sulfaterende enzymen. Dus onder de middelen die gebruikt kunnen worden ter verhoging van de blootstelling van een patiënt aan een verbinding volgens de onderhavige uitvinding zijn die welke werk-30 zaam zijn als inhibitoren van ten minste één isoform van de cytochroom P450 (CYP450) enzymen. De isoformen van CYP450 die met voordeel geremd kunnen worden, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en 61 CYP3A4. Geschikte middelen die gebruikt kunnen worden ter inhibitie van CYP 3A4 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir of ketoconazol.
In de bovenbeschreven combinaties, de verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat hiervan en andere therapeutische middelen 5 kunnen worden toegediend in termen van doseringsvormen, hetzij afzonderlijk, hetzij tezamen met elkaar; en in termen van hun tijd van toediening hetzij simultaan, hetzij achterelkaar. Dus kan de toediening van één componentmiddel voorafgaande aan, tegelijkertijd met of in aansluiting op de toediening van één of meer andere component-middelen zijn.
10 Het zal begrepen worden dat alle referenties in de beschrijving ten aanzien van de behandeling omvatten curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.
Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding de volgende aspecten omvat: (i) Een verbinding met formule (I) of een tautomere vorm hiervan of een farmaceu- 15 tisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer; (ii) Een farmaceutische samenstelling die een verbinding met formule (I), zoals gedefinieerd in één of meer van de voorafgaande conclusies, of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer, tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, omvat; 20 (iii) Een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer voor gebruik als geneesmiddel; (iv) Een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer voor de behandeling van 25 een aandoening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is; (v) Toepassing van een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening of ziektetoe- 30 stand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is; (vi) Een farmaceutische samenstelling die één of meer additionele therapeutische middelen omvat; 62 (vii) Een farmaceutisch product (zoals bijvoorbeeld in de vorm van een kit) omvattende een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer, tezamen met een additioneel therapeutisch actief middel, zoals een gecombineerd preparaat voor de simultane, 5 afzonderlijke of sequentiële toepassing bij de behandeling van een aandoening, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is; (viii) Toepassing van een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer bij de bereiding van een geneesmiddel voor gebruik in combinatie met een additioneel thera- 10 peutisch actief middel voor de simultane, afzonderlijke of sequentiële toepassing bij de behandeling van een aandoening, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is; (ix) Een methode voor de behandeling van een aandoening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is in een zoogdier, omvattende de toedie- 15 ning aan voomoemd zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I), een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding of tautomeer; (x) Een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule (I) of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding 20 of tautomeer; (xi) Bepaalde nieuwe tussenproducten die in de beschrijving beschreven zijn.
De uitvinding wordt geïllustreerd aan de hand van de volgende niet-beper-kende voorbeelden, waarbij de volgende afkortingen en definities worden gebruikt: 25
Arbocel® een filtreermiddel afkomstig van J. Rettenmaier & Sohne,
Duitsland APCI+ atmosferische druk chemische ionisatie (positieve scan)
Bn benzyl 30 br breed d doublet dd doublet of doubletten DMSO dimethylsulfoxide 63 ELSD evaporative light scattering detection (verdamping licht- strooiing detectie) ES+ elektrospray-ionisatie positieve scan ESI elektrospray-ionisatie (positieve of negatieve scan) 5 eq equivalent HRMS hoge-resolutiemassaspectroscopie 'H-NMR proton-kemmagnetische resonantiespectroscopie LC-MS vloeistofchromatografie - massaspectrometrie LRMS lage-resolutiemassaspectroscopie 10 m multiplet m/z massaspectrumpiek
Reacti-Vial™ reactiefles verkrijgbaar van Fisher Scientific, USA
q kwartet s singulet 15 t triplet □ chemische shift * geeft het aanhechtingspunt aan
Voorbeeld 1 20 4-Amino-l-benzvl-6-cvcIopropvl-l,3-dihvdroimidazor4.5-clpyridine-2-on NH2 4-Allylamino-l -benzyl-6-cyclopropyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-25 2-on (70 mg, 0,2 mmol) werd opgelost in ethanol (2 ml) en 10% Pd-C (70 mg, gew/gew) werden toegevoegd, gevolgd door het druppelsgewijs toevoegen van BF3-OEt2 (27 Dl, 0,2 mmol). Het mengsel werd onder terugvloeikoeling onder stikstof gedurende een nacht verhit. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en het 64 werd door Arbocel gefiltreerd, waarbij met vers EtOH gespoeld werd en het fikraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij een ongezuiverd materiaal werd verkregen (150 mg). Kolomchromatografie door silica onder elutie met 98:2 —» 95:5 DCM:MeOH leverde de in de titel genoemde verbinding (17 mg) als een beige vaste stof.
5 ‘H-NMR (CD3OD) □ 7,35-7,27 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,77-0,73 (m, 2H); HRMS voor C16H16N4O berekend 281,1397, gevonden 281,1395.
10 Voorbeeld 2 4-Amino-l-benzvl-6-methvl-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpvridine-2-on NH„
F H
L [ )=°
O
15 l-Benzyl-4-dibenzylamino-6-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2- on (34 mg, 0,08 mmol) werd gesuspendeerd in ethanol (5 ml) en werd op 10% Pd(OH)2 (7 mg) bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi gedurende 6 uur gehydroge-neerd. Het reactiemengsel werd door een korte plug van Arbocel gefiltreerd en het fil-traat werd vervolgens in vacuo tot een ondoorzichtige gom afgedampt. De gom werd in 20 methanol opgelost en werd op silicagel vooraf geabsorbeerd en werd vervolgens door middel van kolomchromatografie gezuiverd onder elutie met 5% methanol in EtOAc. Geschikte fracties werden gecombineerd en in vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (7 mg).
25 ^-NMR (CD3OD) □ 2,31 (s, 3H), 5,01, (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,31 (m, 5H), LRMS (ES+) m/z 255 (MH+).
65 ! ! !
Voorbeeld 3 1 -Benzyl-4-amino-6.7-dimethvl-1.3-dihvdroimidazo[4.5-clpvridine-2-on NH2
1 H
n<VL
L 1 )=o CH3 k/γ 5 1 -Benzyl-4-diallylamino-6,7-dimethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine- 2-on (358 mg, 1 mmol) werd opgenomen in water (10 ml) en acetonitril (25 ml) en RhCl(PPh3)3 (286 mg, 0,3 mmol) werd in één portie toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Men liet het mengsel tot kamertempe-10 ratuur afkoelen en het werd vervolgens in vacuo geconcentreerd en het residu werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van een gradiënt van 95:5 —> 85:15 DCM:MeOH gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof werd verkregen (77 mg, 29%).
15 ‘H-NMR (DMSO) □ 1,98 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,03-7,31 (m, 5H), 10,38 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 269 [MH]+ 66
Voorbeeld 4 4-Amino-l-ben2vl-2-oxo-2.3-dihvdro-lH-imidazof4.5-clpvridine-6-carbonzuur- methylester nh2
1 H
ïYh» CH3/°Y^X^'rt •ö 1 -Benzyl-4-benzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carbonzuurmethylester (0,02 g) werd opgenomen in zwavelzuur (2 ml) en werd snel gedurende 15 min geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en water werd 10 toegevoegd hetgeen resulteerde in een precipitaat dat gefiltreerd en in vacuo gedroogd werd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (10 mg) als een witte vaste stof werd verkregen.
!H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) □ 3,75 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,20-7,50 (m, 6H), 10,20 15 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 299 [MH]+
Voorbeeld 5 4-Amino-1 -benzvl-6-pyrazine-2-vl-1.3 -dihvdroimidazo 14.5 -cl pvridine-2-on 20 NH2 u\T"\= /ν^ΧΛ/=° 'n d 67 N-2,N-4-dibenzyl-6-pyrazine-2-ylpyridine-2,3,4-triamine (100 mg/0,261 mmol) werd opgelost in DMF (b ml) en CDI (95,3 mg/0,523 mmol) werd toegevoegd, op 60°C gedurende 5 uur verhit en vervolgens in vacuo geconcentreerd. Het reactie-5 mengsel werd vervolgens in geconcentreerd zwavelzuur (3 ml) opgelost en bij kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd. IJs werd vervolgens toegevoegd aan het reac-tiemengsel en het reactiemengsel werd geblust door hierop K2CO3 (8 g) in water (5 ml) te gieten. Het mengsel werd vervolgens met EtOAc geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd door middel van kolomchro-10 matografïe gezuiverd. Meer in het bijzonder werd EtOAc en vervolgens 95:5 EtOAc :MeOH toegepast voor de scheiding van de twee regio-isomeren, waarbij de in de titel genoemde verbinding (15 mg) als een lichtoranje vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) □ 5,10 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, 15 1H), 8,55 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
Voorbeeld 6 4-Amino-1 -benzvl-6-morfoline-4-vlmethvl-1.3-dihvdroimidazoir4.5-c]pyridi'ne-2-on NH2 O^JÓQ“o d 20 N-2,N-4-dibenzyl-6-morfoline-4-ylmethylpyridine-2,3,4-triamine (240 mg, 0,59 mmol) werd opgelost in 20 ml dichloormethaan en vervolgens werd l,l'-carbo-nyldiimidazol toegevoegd (91 mg, 1,77 mmol) en het reactiemengsel werd bij kamer-25 temperatuur gedurende 48 uur geroerd. 20 ml water werd toegevoegd en de organische laag werd geïsoleerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromato- 68 grafie op silicagel gebruikmakend van 4% methanol in dichloormethaan, waarbij 140 mg van een mengsel van twee isomeren werd verkregen. 60 mg van dit mengsel van de twee isomeren werd opgelost in 2 ml geconcentreerd zwavelzuur en werd op kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd. Water (5 ml) werd zorgvuldig toegevoegd, 5 gevolgd door kaliumcarbonaat (5,2 g tot pH ~7). Het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd, de organische laag werd geïsoleerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 1% ammo-niumhydroxide en 10% methanol in dichloormethaan, waarbij 10 mg van de in de titel 10 genoemde verbinding en 6 mg van het andere isomeer werd verkregen.
‘H-NMR (CD3OD): 7,38-7,2 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,05 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 2,4 (m, 4H).
LRMS (ES+) m/z 340 [MH]+ 15
Voorbeeld 7 4-Amino-l-benzvl-2-oxo-2.3-dihvdro-lH-imidazor4.5-clpyridine-7-carbonzuur- cvclopropylmethvlamide NH2 n iT'\= 00=0^ 20 v l-Benzyl-4-dibenzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine- 7-carbonzuurcyclopropylmethylamide (10 mg, 0,02 mmol) werd opgelost in 1 ml geconcentreerd zwavelzuur en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 30 min 25 geroerd. Na voltooiing werd het mengsel verdund met 5 ml water en kaliumcarbonaat werd portiegewijs tot pH ~12 toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens met ethylacetaat (2x50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd 69 gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 20% methanol in ethylacetaat, waarbij 1 mg van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
5 LRMS (ES+) m/z 338 [MH]+
Voorbeeld 8 4-Amino-l-benzvl-7-broom-6-methvl-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpyridine-2-on NH~ T h n^VV L 1 )=° 10 4-Amino-l-benzyl-6-methyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (20 mg, 0,08 mmol) werd gesuspendeerd in 5 ml azijnzuur en vervolgens werd natri-umacetaat (5 mg, 0,08 mmol) toegevoegd, gevolgd door broom (4 Dl, 0,08 mmol) dat 15 druppelsgewijs toegevoegd werd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het mengsel werd met water (50 ml) verdund en werd met ethylacetaat (50 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% methanol in 20 ethylacetaat, waarbij 15 mg van de in de titel genoemde verbinding als een bruine vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (d6 DMSO) □: 7,40-7,10 (m, 5H), 6,85 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). LRMS (ES+) m/z 333, 335 [MH]+ 25 70
Voorbeeld 9 4-Amino-l-benzvl-6-methvl-5-oxv-1.3-dihvdroimidazor4.5-c1pvridine-2-on NH2 d 5 4-Amino-1 -benzyl-6-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (20 mg, 0,08 mmol) werd opgelost in 10 ml dichloormethaan en vervolgens werd 3-chloor-peroxybenzoëzuur (15 mg, 0,09 mmol) toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Het mengsel werd met water gewassen, op magne-10 siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 5 mg van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
•H-NMR (CD3OD) □: 7,40-7,20 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
LRMS (ES+) m/z 271 [MH]+ 15
Voorbeeld 10 4-Amino-1 -benzvl-6-(2-methoxvethv0-1.3-dihvdroimidazor4.5-cl pyridine-2-on NH,
ï H
nVu ii y=° d 20 71 l-Benzyl-4-benzylamino-6-(2-methoxyethyl)-l,3-dihydroimidazo[4,5- c]pyridine-2-on (32 mg, 0,082 mmol) werd geroerd in geconcentreerd zwavelzuur (2 ml) gedurende 30 min. Water (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van verzadigd NaHCC>3, teneinde een 5 basische pH te bereiken. Het waterige mengsel werd met 2xEtOAc geëxtraheerd en de gecombineerde organische materialen werden gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Het mengsel van isomeren werd door middel van ko-lomchromatografie op silicagel gescheiden, onder elutie met DCM:MeOH, 97:3 met een toenemende gradiënt tot DCM:MeOH:NH3 95:5:0,5, waarbij de in de titel ge-10 noemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen (3,1 mg, 13%).
‘H-NMR (MeOD) □ 2,82-2,85 (t, 2H), 3,66-3,69 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 299 [MH]+ 15
Voorbeeld 11 4-Amino-1 -benzvl-6- [2-i2-methoxvethvlamino)ethvll -1.3-dihvdroimidazo Γ4.5 -cl pvridine-2-on NH-
ï h N*VV
I >=0 ' d 20 —' [2-( 1 -Benzyl-4-benzylamino-2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-imidazo [4,5 - c]pyridine-6-yl)ethyl](2-methoxyethyl)carbaminezuurtert-butylester (64 mg, 0,12 mmol) werd in geconcentreerd zwavelzuur (2 ml) gedurende 30 min geroerd. Water (5 25 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van verzadigd NaHCC>3 teneinde een basische pH te bereiken. Het waterige mengsel werd 2maal met EtOAc geëxtraheerd en de gecombineerde organische fasen 72 werden gedroogd en geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Het mengsel van isomeren werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met DCM:MeOH, 98:2 met een toenemende gradiënt tot DCM:MeOH:NH3 90:10:1 gescheiden, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof 5 werd verkregen (4,2 mg, 11%).
'H-NMR (MeOD) □ 2,84-2,86 (t, 2H), 3,02-3,05 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,45-3,48 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 342 [MH]+ 10
Voorbeeld 12 4-Amino-l-benzvl-6-oxazol-2-vl-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpvridine-2-on NHL I H N'^r^Nv ii y=o 15 CDI (821 mg, 5,06 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van N* 2 * ,N*4*-dibenzyl-6-oxazol-2-ylpyridine-2,3,4-triamine (940 mg, 2,53 mmol) in THF (15 ml). De oplossing werd bij 60°C gedurende 18 uur onder stikstof verhit, men liet het reactiemengsel afkoelen en het werd vervolgens in vacuo geconcentreerd. Het 20 onzuivere mengsel werd vervolgens in geconcentreerd H2SO4 (15 ml) geconcentreerd en gedurende 30 min bij kamertemperatuur met rust gelaten. De donkerbruine oplossing werd druppelsgewijs aan fijngemalen ijs toegevoegd. De pH werd op ~9 ingesteld door middel van toevoeging van een verzadigde waterige oplossing van K2CO3, waarna het mengsel werd gefiltreerd. De vaste stof werd met EtOAc (200 ml) gewassen, 25 waarna de organische fase en de waterige Altraten werden overgebracht naar een scheitrechter. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd met EtOAc (200 ml) opnieuw geëxtraheerd. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd (MgSO,j) 73 en tot een oranje gomachtige vaste stof afgedampt. Het onzuivere materiaal werd ge-tritureerd met EtOAc en tolueen. De verkregen vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met EtOAc, waardoor een gebroken witte vaste stof werd verkregen. Dit materiaal werd gezuiverd door middel van HPLC op een Phenomenex Gemini 5 μιη kolom (150 5 x 21,2 mmid), geëlueerd met 0,05% mierezuur (aq) en 0,05% mierezuur in MeCN bij een stroomsnelheid van 15 ml/min. De gradiënt werd isocratisch bij 5% organisch gedurende 0,6 minuten en vervolgens nam het lineair toe van 5% tot 80% organisch over een tijdperiode van 12 minuten.
Het filtraat van het tritureren werd afgedampt, vervolgens op een kolom 10 aangebracht op Isco Companion op een silicakolom (12 g, Redisep). Het verkregen materiaal werd vervolgens met EtOAc :MeOH verdund, waarbij de gradiënt lineair verhoogd werd van 95:5 tot 98:2 over 8 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt tot een oranje gomachtige vaste stof. Dit materiaal werd gezuiverd door middel van HPLC, zoals hierboven. De gewenste fracties van beide 15 HPLC-kolommen werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (26 mg, 3%).
'H-NMR (CD3OD) □ 5,07 (s, 2H), 7,17-7,36 (m, 7H), 7,92 (s, 1H) LCMS Rt = 2,15 m/z 308 [MH]+ 20
Een alternatieve wijze voor het verkrijgen van voorbeeld 12 wordt hieronder beschreven.
4-Amino-l-benzvl-6-oxazol-2-vl-1.3-dihvdroimidazor4.5-c1pyridine-2-on 25
N
N^VV
1 >=0
"O
74
Butyllithiumoplossing in hexaan (1,6 M, 183 μΐ, 0,29 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van oxazol (16 μΐ, 0,24 mmol) in THF (1 ml) bij -78°C onder stikstof. De oplossing werd bij -78°C gedurende 10 min geroerd en vervolgens werd een oplossing van zinkchloride (100 mg, 0,73 mmol) in THF (1 ml) 5 druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd bij -78°C gedurende 15 min geroerd en men liet deze tot kamertemperatuur opwarmen. De oplossing werd vervolgens toegevoegd via een spuit aan een vooraf dichtgesmolten met stikstof gespoeld microgolf-flesje (Biotage, 0,5-2,0 ml) dat 4-amino-l-benzyl-6-broom-l,3-dihydroimidazo[4,5- c]pyridine-2-on (13 mg, 0,04 mmol) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (12 mg, 10 0,02 mmol) bevatte. Het flesje werd onder microgolfbestraling (Biotage, Initiator 8) gedurende 15 min bij 110°C verhit. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylace-taat (20 ml) en verzadigd NH4Cl(aq) (10 ml). Het mengsel werd door Celite gefiltreerd, waarbij grondig gewassen werd met ethylacetaat (20 ml). De lagen werden gescheiden en de organische fasen werden met water (10 ml) en met pekel (10 ml) gewassen, op 15 MgSC>4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde materiaal werd verkregen. Het monster werd opgelost in een mengsel van acetonitril:water:DMSO (2:1:1) en werd gezuiverd door middel van preparatieve HPLC (FractionLynx), waarbij de in de titel genoemde verbinding (2 mg) als een witte vaste stof werd verkregen.
20 1 NMR (d6-DMSO) □ 10,60 (brs, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 6,01 (br s, 2H), 5,04 (s, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 308 [MH]+.
75
Voorbeeld 13 4-Amino-1 -benzyl-6-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-vl)- 1.3 -dihvdroimidazo 14,5 -cl pyridine - 2-on NH2
1 H
nVv Λγ^^° s ch=0 CDI (184 mg, 1,13 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het N*2*,N*4*-dibenzyl-6-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)pyridine-2,3,4-triamine (218 mg, 0,567 mmol) in DMF (3 ml) in een ReactiVial. Het flesje werd met stikstof gespoeld en werd ver-10 volgens dichtgesmolten en verhit in een aluminium blok bij 60°C (bloktemperatuur). De donkerbruine oplossing liet men onder roeren bij deze temperatuur gedurende 16 uur staan. De oplossing werd onder hoog vacuüm geconcentreerd en werd vervolgens in geconcentreerd zwavelzuur (5 ml) opgelost. De bruine oplossing werd geroerd op kamertemperatuur gedurende 30 min en werd vervolgens op fijngemalen ijs (~20 ml) 15 gegoten. Een verzadigde waterige oplossing van kaliumcarbonaat werd druppelsgewijs toegevoegd totdat een pH ~8 was bereikt. De waterige oplossing werd van de vaste stof die precipiteerde tijdens neutralisatie gedecanteerd en werd vervolgens met behulp van EtOAc (2x50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op magne-siumsulfaat gedroogd en tot een gele vaste stof (106 mg) afgedampt.
20 Een monster (58 mg) verkregen door HPLC op een Phenomenex Gemini 5 pm kolom (150 x 21,2 mmid) werd geëlueerd met 0,05% DEA (aq) en 0,05% DEA in MeCN bij een stroomsnelheid van 18 ml/min. De gradiënt was isocratisch bij 5% organisch gedurende 0,6 min en werd vervolgens lineair verhoogd van 5 tot 100% organisch over een periode van 15 min. De gewenste fracties werden gecombineerd en ver-25 dampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (10 mg, 6%) werd verkregen.
76 'H-NMR (CD3OD) □ 3,94 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H).
LRMS (ES+) m/z 321 [MH]+ 5 Voorbeeld 14 4-Amino-1 -benzvl-6-(3-methyl Γ1.2.41oxadiazol-5-vlVL3-dihvdroimidazoi4.5-clpvridine-2-on NH2
1 H
ιΛλ o iX>=0 h3c 10 l-Benzyl-4-benzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carbonzuur (l-hydroxyiminoethyl)amide werd in tolueen gesuspendeerd en in een mi-crogolfflesje (Biotage, 0,5-2,0 ml) dichtgesmolten. Het flesje werd dichtgesmolten en onder microgolfbestraling verhit (Biotage Initiator 8) gedurende 15 min bij 150°C. Het 15 monster werd in een microgolfoven verhit gedurende nog 30 min bij 150°C en werd wederom gedurende nog 30 min bij 150°C verhit. Het mengsel werd afgedampt en vervolgens verdeeld tussen EtOAc (10 ml) en water (5 ml). De waterige fase werd nog tweemaal geëxtraheerd met EtOAc (2x10 ml) en vervolgens werd de gecombineerde organische fase gedroogd (MgSO,*) en afgedampt. Het residu werd in acetonitril (2 ml) 20 gesuspendeerd en het mengsel werd in een microgolfflesje dichtgesmolten en vervolgens onder microgolfbestraling gedurende 30 min bij 170°C en vervolgens bij 190°C gedurende nog 30 min verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en werd vervolgens in geconcentreerd zwavelzuur (2 ml) opgelost. Men liet de oplossing roeren gedurende 30 min en deze werd vervolgens op fijngemaakt ijs gegoten. Een ver-25 zadigde waterige oplossing van K2CO3 werd druppelsgewijs toegevoegd totdat een pH van ~ 8 was bereikt. De waterige fase werd van de vaste stof gedecanteerd in een scheitrechter en werd vervolgens geëxtraheerd met EtOAc (3x15 ml). De gecombineerde organische fasen werden op magnesium sulfaat gedroogd en afgedampt. Het 77 mengsel van isomeren werd gezuiverd door middel van HPLC op een Lima 10 micron Cl8(2) kolom (150x21,2 mmid). Het mengsel werd geëlueerd met 0,1% mierezuur (aq) en 0,1% mierezuur in MeCN bij een stroomsnelheid van 25 ml/min. De gradiënt was isocratisch bij 5% organisch gedurende 0,6 min en werd vervolgens lineair verhoogd 5 van 5 tot 90% organisch over een periode van 8,50 min. De gewenste fracties werden afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen in de vorm van een witte vaste stof (0,5 mg, 1%).
LCMS Rt = 2,46 m/z 323 [MH]+ 10
Voorbeeld 15 4-Amino-l-benzvl-6-trifluormethvl-1.3-dihvdroimidazol4.5-clpvridine-2-on nh2 15 1 -Benzyl-4-benzylamino-6-trifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5- c]pyridine-2-on (2,63 g, 6,60 mmol) werd in CH2SO4 (50 ml) opgelost en het reactie-mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 min geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en ijs werd toegevoegd. K2CO3 (150 g) werd in water (700 ml) 20 opgelost en het reactiemengsel werd druppelsgewijs toegevoegd. De waterige fase werd met EtOAc (6x500 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (200 ml) gewassen, op MgSC>4 gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,20 g) als een witte vaste stof werd verkregen.
25 'H-NMR (CDCI3) □ 10,77 (br s, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,20 (br s, 2H), 5,04 (s, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 309 [MH]+, 307 [MH]\
Gevonden C.54,55 H.3,60 N. 18.17% 78 C14H11F3N4O vereist % C.54,36 H.3,61 N. 17,86
Een alternatieve synthese van Voorbeeld 15 wordt hieronder beschreven; 5 Ethyl[2,3-diamino-6-(trifluormethyl)pyridine-4-yl]benzylcarbamaat (35 g, 99 mmol) werd opgelost in ijsazijn (300 ml) bij kamertemperatuur. Men filtreerde ter verwijdering van mogelijk onoplosbaar materiaal en vervolgens werd het lichtgele fil-traat onder roeren tot 80°C verhit. Binnen 10 minuten begon de vorming van een wit precipitaat. De verhitting werd gedurende totaal 40 min voortgezet. Het reactiemengsel 10 liet men tot omgevingstemperatuur afkoelen en het precipitaat werd door filtratie verzameld, met azijnzuur gewassen en in vacuo gedroogd bij 50°C gedurende 3 uur, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (26,4 g, 86% opbrengst).
15 Voorbeeld 16 4-Amino-l-f6-methvlpvridine-3-vlmethvlV6-oxazol-2-yl-l.3-dihvdroimidazor4.5- clpyridine-2-on NH, I H N^V\ 1 >=0 20 CDI (272 mg) werd toegevoegd aan een oplossing van N2,N2-dibenzyl-N4-(6-methylpyridine-3-ylmethyl)-6-oxazol-2-ylpyridine-2,3,4-triamine (400 mg) in THF (10 ml). De oplossing werd geroerd onder stikstof bij 60°C gedurende 5 uur. Een verdere 3 equivalenten van CDI (408 mg) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd 25 onder terugvloeikoeling gedurende 16 uur verhit. Het reactiemengsel liet men afkoelen en het werd vervolgens in vacuo geconcentreerd. Het ongezuiverde mengsel werd vervolgens opgelost in geconcentreerd H2SO4 (5 ml) en men liet het gedurende 30 min bij kamertemperatuur staan. De donkerbruine oplossing werd druppelsgewijs op fijngemaakt ijs toegevoegd. De pH werd tot ~8 ingesteld door toevoeging van een verzadigde 79 oplossing van K2CO3, en het mengsel werd vervolgens gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd met EtOAc (50 ml) gewassen en vervolgens werden de organische en waterige filtraten overgebracht naar een scheitrechter. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd opnieuw met EtOAc (50 ml) geëxtraheerd. De organische fasen 5 werden gecombineerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij een gomachtige vaste stof werd verkregen. Deze werd met Et20 getritureerd en de vaste stof werd door filtratie verzameld en met Et20 gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gebroken witte vaste stof werd verkregen (30 mg).
10 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 2,45 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,42 (d, 1H).
LCMS R, = 2,29 m/z 323 [MH]+
Voorbeeld 17 15 4-Amino-l-benzvl-6-t2-methoxvethoxvt-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpyridine-2-on nh2 «-Ca
"O
[2-Amino-6-(2-methoxyethoxy)-3-nitropyridine-4-20 yljbenzylcarbaminezuurethylester (118 mg) werd in ethanol (5 ml) opgelost en 10% Pd op koolstof (15 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder waterstofatmos-feer (50 psi) gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens door een Celite-pad gefiltreerd en afgedampt. Het ongezuiverde materiaal werd in ijsazijn (2 ml) opgelost en overgebracht naar een microgolfflesje (Biotage, 0,5-25 2,0 ml). Het flesje werd dichtgesmolten en onder microgolfbestraling bij 100°C gedu rende 5 min verhit. Het verkregen bruine mengsel werd afgedampt en vervolgens werd de vaste stof op silica gebracht en op een kolom aangebracht, Isco Companion, gevuld met silica (4 g, Redisep) en men elueerde met EtOAc :heptaan, waarbij de gradiënt line- 80 air verhoogd werd van 60:40 tot 100% EtOAc over 8 kolomvolumina (CV’s) en vervolgens isocratisch bij 100% EtOAc voor 8 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (50 mg) werd verkregen.
5 ‘H-NMR (CDCls, 400 MHz) □ 3,35 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H).
LCMS R, = 2,13 m/z 315 [MH]+ 10 Voorbeeld 18 4-Amino-l-(6-methylpvridine-3-ylmethvO-6-trifluormethvl-1.3-dihvdroimidazoi4.5- clpvridine-2-on NH,
I H
nVv
h F
15 (2-Amino-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-yl-methyl)carbaminezuurethylester (27 mg, 0,07 mmol) werd in ijsazijn (5 ml) geroerd en de oplossing werd bij omgevingstemperatuur, 40 psi waterstof, bij aanwezigheid van 10% Pd/C (5,4 mg, 20 gew.%) gedurende 4 uur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd 20 door een Arbocel-pad, deze werd met 2x3 ml AcOH gewassen en het fikraat werd in vacuo geconcentreerd. Acetonitril (5 ml) werd aan het residu toegevoegd en het materiaal werd getritureerd. De verkregen vaste stof werd door filtratie verwijderd en in vacuo gedroogd, waarbij 10,6 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
25 81 'H-NMR (d6-DMSO): δ 8,45 (s, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (bs, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); LRMS (APCI) m/z 324 [MH]+ 5 Een alternatieve wijze ter verkrijging van voorbeeld 18 is hieronder beschreven.
4-Amino-l-(6-methvlpvridine-3-vlrnethvl')-6-trifluormethvl-1.3-dihvdroimidazof4.5- c')pvridine-2-on 10
N
Y Wo F F __) \}
/—H
4-Benzylamino-l-(6-methylpyridine-3-ylmethyl)-6-trifluormethyl-l,3-di-hydroimidazo(4,5-c)pyridine-2-on (30 mg, 0,07 mmol) werd opgelost in 1 ml gecon-15 centreerd zwavelzuur en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd in water (100 ml) gegoten en kaliumcarbonaat werd portiegewijs toegevoegd totdat de pH ongeveer basisch werd. Het mengsel werd vervolgens met ethylacetaat (100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 20 16 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ 8,45 (s, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,20 (bs, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); LRMS (APCI) m/z 324 [MH]+ 25
Voorbeeld 19 4-Amino-6-('4-methvloxazol-2-viy 1 -(6-methvlpvridine-3-vlmethvl)- 1,3-dihvdroimi- dazo[4.5-clpvridine-2-on 82 NH2 1 H N \ 1 1 >=0
Een mengsel van Raney-nikkel (5 mg) en [2-amino-6-(4-methyloxazol-2-yl)-3-nitropyridine-4-yl](6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (69 mg) in azijnzuur (3 ml) werd onder een stikstofatmosfeer (80 psi) gedurende 1 uur ge-10 roerd. Arbocel werd aan de bovenzijde van een sulfonzuurkationuitwisselend patroon (Bakerbond, 1 g) toegevoegd en het reactiemengsel werd aan de bovenzijde opgebracht en men voerde het filtreren uit. De katalysator en Arbocel werden met een spatula verwijderd en vervolgens werd het patroon met methanol (5 ml) gewassen ter verwijdering van verontreinigingen. Het product werd uit het patroon losgemaakt door elutie met 15 methanolisch ammonia (2 M, 2x5 ml). De ongezuiverde oplossing werd afgedampt en vervolgens met IPA (3 ml) toegevoegd, waardoor de vaste stof precipiteerde, deze werd verzameld door filtratie en met IPA gewassen. De gebroken witte vaste stof die verkregen werd, werd onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (16 mg) werd verkregen.
20 ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,13 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,21 (d, J=7,90 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,56 (dd, J+7,90,2,44 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,44 Hz, 1H), 10,68 (br. s., 1H), LRMS (ESI) m/z 337 [MH]+, 335 [ΜΗ]’ 25
Voorbeeld 20 4-Amino-6-(4-ethvloxazol-2-vlVl-f6-methvlpvridine-3-vlmethvlV1.3-dihydroimi- dazor4,5-c]pvridine-2-on 83 NH, T h i >=0 [2-Amino-6-(4-ethyloxazol-2-yl)-3-nitropyridine-4-yl](6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (74 mg) werd in azijnzuur (2 ml) opgelost en zink-poeder (113 mg, Aldrich, 99%) werd aan het reactiemengsel toegevoegd. Het mengsel 10 werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd rechtstreeks gefiltreerd op een kationuitwisselend patroon (Bakerbond SCX, aan sulfonzuur gebonden fase, 1 g). Het SCX-patroon werd met methanol (2x4 ml) ter verwijdering van verontreinigingen gewassen en het product werd vervolgens losgemaakt met ammonia in methanol (2 M, 4 ml). De gewenste fracties werden gecombi-15 neerd en afgedampt tot een gebroken witte vaste stof die met isopropanol getritureerd werd, gefiltreerd werd en vervolgens met isopropanol gewassen werd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (32 mg) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,16 (t, J=7,42 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,44-2,56 20 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,02 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,02, 2,34 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H), LCMS R, = 1,73 m/z 351 [MH]+
Voorbeeld 21 4-Amino-1 -benzvl-6-( 1 H-imidazol-2-νΠ-1.3 -dihydroimidazo r4.5-clpvridine-2-on 84 NH2
1 H
i 1 /=°
^NH
5
De in de titel genoemde verbinding werd volgens de methode van voorbeeld 20 onder toepassing van {2-amino-3-nitro-6-[l-(2-trimethylsilanylethoxy-methyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridine-4-yl}benzylcarbaminezuurethylester (174 mg) en Raney-nikkel (5 mg) in azijnzuur (3 ml) bereid. Dit leverde oorspronkelijk de SEM-10 beschermde imidazolverbinding. Waterstofchloride in dioxaan (4 Μ, 1 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en de oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens overgebracht naar een microgolfflesje (Biotage, 2-5 ml) en werd verhit onder een microgolfbestraling gedurende 10 min bij 110°C (Biotage, Initiator 8). Het reactiemengsel werd afgedampt en 15 vervolgens in methanol opnieuw opgelost en de oplossing werd opgebracht op een kationuitwisselend patroon (Bakerbond, aan sulfonzuur gebonden fase, 1 g). Het patroon werd met methanol (2x5 ml) gewassen ter verwijdering van verontreinigingen en vervolgens werd het product losgemaakt door elutie met ammonia in methanol (2 M, 5 ml). De gewenste fracties werden gecombineerd en tot een bruine vaste stof afgedampt. 20 Deze werd getritureerd met isopropanol en de vaste stof werd door filtratie verzameld en vervolgens gewassen met nog meer isopropanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding (28 mg) als een lichtbruine vaste stof werd verkregen.
•H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 5,02 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,06 (s, 25 1H), 7,11 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 10,53 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), LCMS Rt = 1,52 m/z 307 [MH]+ 85
Voorbeeld 22 4-Amino-l-benzvl-6-(2-fluorfenvlV1.3"dihvdroimidazor4.5-c1pyridine-2-on NH,
I H
N^v-V
^ Li >=°
CeT
5 [2-Amino-6-(2-fluorfenyl)-3-nitropyridine-4-yl]benzylcarbaminezuurethylester (31 mg) werd in azijnzuur (1 ml) opgelost. Zinkpoe-der (Aldrich, 99%, 20 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 2 uur geroerd. Een verdere hoeveelheid zinkpoeder (30 mg) 10 werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende nog 1 uur geroerd. Het reactiemeng-sel werd met methanol (2 ml) verdund en werd rechtstreeks gefiltreerd op een kation-uitwisselend patroon (Bakerbond SCX, aan sulfonzuur gebonden fase 1 g). Het SCX-patroon werd met methanol (2x5 ml) ter verwijdering van verontreinigingen gewassen en het product werd losgemaakt met behulp van ammonia in methanol (2 M, 5 ml). De 15 gewenste fractie werd afgedampt tot een lichtbruine vaste stof. Deze werd met ethyl-acetaat getritureerd en vervolgens gefiltreerd en met meer ethylacetaat gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding (8 mg) als een lichtpurperen vaste stof werd verkregen.
20 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,99 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,87 (d, J=l,95 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 3H), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,81 (td, J=8,01, 1,95 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), LCMS Rt = 2,21 m/z 335 [MH]+ 25 De volgende voorbeelden 23-119 kunnen worden bereid of waren bereid op een wijze die analoog is aan voorbeelden 1-22 uitgaande van analoge tussenproducten beschreven binnen het Bereidingshoofdstuk onder toepassing van analoge chemie.
86
Voorbeelden 23-28 werden volgens de methode van voorbeeld 1 bereid, voorbeelden 54-60, 65-72 en 107-110 werden alle bereid volgens de in de voorbeelden 15 en 18 beschreven methoden; voorbeelden 31 en 61 werden bereid volgens de in voorbeeld 3 beschreven methode; voorbeelden 42-49, 83-95 en 101-102 werden alle 5 bereid volgens de in voorbeeld 17 beschreven methode; voorbeelden 73-78, 96-99, 103-106 en 111-112 werden alle bereid volgens de in voorbeeld 19 beschreven methode; voorbeelden 79-81 werden bereid volgens de in voorbeeld 22 beschreven methode; voorbeelden 34-35 en 40 werden bereid volgens de in voorbeeld 6 beschreven methode; voorbeelden 29-30, 36-39, 41 en 50-53 werden bereid volgens de in voor-10 beeld 4 beschreven methode; voorbeelden 32-33 werden bereid volgens de in voorbeeld 5 beschreven methode.
Voorbeelden 62-64 kunnen volgens de in voorbeeld 15 en 18 beschreven methode worden bereid; voorbeeld 82 kan volgens de in voorbeeld 14 beschreven methode worden bereid en voorbeeld 100 kan volgens de in voorbeeld 17 beschreven me-15 thode worden bereid.
In de volgende tabel van voorbeelden geeft het sterretje het aanhechtings- punt aan.
VH2 μΛ^-ν i I >=° R2 R3 20 i ε r ^ sc w CN CN 00 Ο t~- „ CN Μ Γ} οο 53 ^ <ν so * ^ (Ν sn os 5? ^ £ 33 ^
33 ,-ΐ. S—' so CN /-V
3Ε -/S XC
μ ^ ® χ w rj ^ γλ' *"* 00 ^η -^- W - „ os W 33 n Tj- a 2 ^ oo ^ « ^ m o 2 2
O'0.»* ^ CN
S cf w ?? <n
^ X Os - cn 33 O
co ft ^ . 2 —' - in 5*i cn
— 2 - Μ ΓΠ w j-S
o _. o cT so r— 33 cri g K £ ^ <Ί « -i ^ ac ^ e SC ,-ζ w — CN j-c w ™ sc OS t" s' g Ώ *s 33 η _ς , · 2 ^ ^
2 -- Ό SS is oo s' ‘T
cd 'C'S ^ CN SC os S_^ o I M m K ^ S « 2 £ rs-00^ 2— s-z £ v ε % $ * o s
CN t s—' CN * fC
e ^ "SC C" n ·ο" Γη cn so --¾^ f> 2 — φ ^ 33 ^ g «> o so 33 £3" ~ c« p-3 o ^ — « CC of w „ 33 ^ —; "Ο " >- 23 CX 1—1 co 33 ^ 2 β S3 SX 2 ^ ” 2 os Z S d °® 33 *-T _J CN CN 3¾ s 2 oo si 2 Ξ2 ,-^ cn 2 § oi10 «5 33 Γ] «5 ^
COCOQ O c/i “= Ο O
iT'ort*! w jr· oo 22
8 0S S £ g s S' I
S> Q Q cn S3, Q & o QQsó si Q si - so y, y, tj, 2,33 2 tj, 2 2 03 0300=3-; o=3 o=3 o3<n g
|.S®Sx s- s sS I
^ § X g ˧ :· g “ g ί § S' a 00 ~ — s^_^ — sS2^ — CN -3
CO
LL
O u- LL
.. . h ^h-p, K ·»( ·*( ·κ 33 33 33 33 * o3 ^ \ «3 I ^ S S S 2 7=0 ά J o
X
ε so r~- oo os
gCNCNCN CN CN CN CN
o > ê ° - s w n w ^ χ
oo 2 t? S ^ <N
05 K °° vfj rf ^ - ®0 _ς w ^ * 2” cf x £ x ^ 3 ffi CN <=>.
~ *0 m Λ co Γ s-^ 00 V5 s—1' /—s 6 ^ t^ X ö x «O . J. S ° 2 ·- s £ ^ r-^ X ^ w
^ X - eg X S
X (S C' X (N Ό
X X SO SO
3 — ^ >§, [2 B H ic x § ‘Ί ^ X "1 g X X - S X 2
O ^ O 'T <N X
W - X o -- so <N g so Jn <d ^ cr X *i K o a w £ 3 ^ n 00 fN · g i-rI ro 2 ^ 'S' s _? 6 ^ x ^ 3 S s S Μ- 'T o ^
CN g o O w 'V
rr O fN <0 Ό Ό
0 - X X
(N X O „ · JE ΓΊ fN
d"0- ?i χΧ π φ φ .
°ê Z & * “x X<= £ ^ ^ £ B i"- 2 Sn ® ö . ®- o ® <n S' n« O ^ ^100 o «s *2 ¢^ _ί Φ 0 Q 5 Q B Q g1 O K «^30 O 0 O ό - R Q ® si Q Γ· Q g id1^ Bun tj u ·λ u ~j O _y w 00 w wO w 00 s x a ad ad ad x ad n | ^ | 2 x 2 2 ^ 2 rr
S2 g X x X E -α ÉS XX g X
c c c c c e aa cq pa co pa pq XXX x rj f---
* X ^ --V
\ Λ * —, >=0ïs V^ Vz ΧΛ ^ΖΛ
/"χ v /Λ £ S W
J \=/ \=/ v, \„ \ 1 x
\l O O
O —i CN γλ rf ir> m m cn γλ cn m «η ο Ό (N ^ X oo oo w ^
^ ~ ^ S
* „ co _ N O
x ~ ® ". S o £ £ 5 " 2 S g - ^ ^ of ^ ^ 3 CN ™ § o ECiA wo χ χ m 11 ë ._ .Λ CS p n . * ® o? -5 χ -Ό m o’ ^ r~ r- — ^ o 2^ - _rX „' ji £ t-~ wo K ,τ -χ *2 w ^ S —
N wo ® S OcfUiS
Ά wo of - ^ '—'2 vo w 'w 2' X WO o ^ WO Γ" $ Ξ £ £ S E £ b 5 *
^ „« vb « ^ i CN S £ " K
S' ® £ ^ £ iX
“1 ^ ® σι04 fr oo X N" o N-c- s ” 3 ; 2 Ss ° * o S ® g? £ ^ 2 X k "1 ^ ^ S - " Ξ S g $T ^ - Λ C 4 I 1/1 /*-V · "V «v ^ Λ § X o ^ X -o CO1 <N 1 g <_r § • O Tf O p-s eS 'w' II ü w 'w' ^ <Ί r^ ^ O r-- ~ _ oo o χ 'T >oai^co os χ> X wo ac ^-fwo oo ro yj ,_· r-~ O^ ~ - x ^ ΧΓ ε 2 c 1 e^ ο ^ -rf 10 ^ £ | υ Ë. 2 % & § O c «-ζ Λ J Qh · o« fe ï 2wXO "= ^ ,ο «5 ^ 2> 2)-2, ^ s X ·^ Ξ S ta ^ χ
[C wo χ wo 'T w ^ Ó of Ó of Ó X X
^ riXso O <N t- 00 ^ 00 ^ WOrsè ° o jv o · x r-* o 5 *5 oo 5? Λ _ *“t p—( 'w' ^-Ηρ(Γ^ _L i—I ίΞ O 1¾ (->«* S C/5
•o- OO. O oo. pj oo. ^ 0O ® o Q oo ^ w oS
o 0X0^0 «o O χ" O S X χ"2-£
£ % Φ % η % $ I § * i S
2 2 X 2 os 2 n 2 x. ^ wo os -sx-wo Q Ω <n Q 2 Q % QX §202- §Kr1 Ό siiyso^fsi Q vo ^ Tt v—' *3· Ό s, T3WT3XO U T3of w t~- 'W0 -w^N'|| . X 2 X N X 'x' α; n a; o> eciXo/ pi ^ Qi'tpci .oi Pei Ki 9 5c<>S^ a^Pi 2x 2^2-^2 2 2^ I . s x tn I S sg ^ z* % φ % 'a % z z ^ ^-^<νΧ:ζ^2
x 2X2^2 2 2 X X'NX'VgXuU
5 dcccc cc c ffl cQxaamcQ cocq co
K XXXXX XX X
*~~t e § s 8 *~~f ! s g \ co U <υ -7 ^ ^4 I 2 Zcw
O X
Ό Γ'-ΟΟΟνΟ’^ r^ro ^ m m m cn -rr -rf rf rf tj· ZZ £ <N ^ 'O CN ' CO *0 r, hr· O * N* „ W w ^ «Λ '-‘-t * fi *C m __ 55
''I r ) s—' . ΓΛ C3 *— G w' ’T' CN O
O J CN 1 » Sw^ O ^ »—Γ <N
3G , 00 co CN *£ ^O ®C »Λ 3 ΡΊ <no X ^ Γ3 ^Γ| m ,-b ^ ,Λ *£ p 00 r-i S "'t ~ « O «N 2 « 3 5? p P So Ή- N E p Ë p 3 5 M ^ 2C os — „ w E w E m ^ /-s Μ- CS p ~ί S ® m £ <N 2 - K ^
* X w ~ ^ ^ ^ O
W CN I l/~> ^ S —£ ^C .-Γ *—« rr, os 'Λ < ^ 1 w + 5C 10 w rsi
So p os r~ moo _~ o .j* * 'S' «Ν . ''i *. B « £ 8 m /—s !£} Os "1 1,1 E, B (VI fN rsi E <N P 1 Ο ' _. 3- Γ; - ™
„ t" m t— W— * m £ί *Τ p /-V
^ m(N m ^ £ re. * X
nos n 53 N' r- n 10 n „ t" „ — 5 ~ 5 « = sr s e i* e sr & έ % X ® ε rj " g N. · « - s 4 ξ ê +_ ξ - 7 S 3 h 2 3^ - 2 § s S 8^58oM ^ ^
^ t- 7 £ <= ^ ^ = Ï u ^ » S . P
6 E ^ - ^P * S-tN èffi & <Λ ^ g, ^ « g- xT s® -£? Ο.Π O.SJ- Q.j-vao.'-'p0· R) w p T3Ü uo ^ tOCN P (Ν(Λ rn ?! ?êï?"S?x5? S 5 5 2 i 8 if 8sS8ö'8 = s8 2 is Ï s Ι^χΩ'^Ι^^αε,ραςνχ; ν'- ^ n“ m -N isf K ,j n' t~, sf K Q- O „- r^ oS'^oK'Po^ffio^oogp'QEOsd Q N.
s i ! s N ΐ ! ^ - ° ^ s - « N- ^ ώ &si
Si^ató'-'oiairs^pii/v' eiA-y^a:04 ttl O
I- g S^<gSgH SigSlgSgSga; « a c e c c c a * ' s' oa oa cq m mm [ £
X E X K XXX X
fsj
•z 7 _ z X
£ 6 6 p3 «
«3 5 ± o PES S
5 ω £ (g Ö o <υ s
«Ο Ό 00 CN
Tf Ν- Ν- Ν' Ν·»^νΊ
E C? (Λ hC
<N £ ,« X ^ (N
* ^ <N (N
w - cn Λ s $ ® g i ^ ^ ^ _ζ - X *> ^ £? ~ E vd c5 3 ft K M -d- 5 £ ^ <N tn K TJ ^ ^ c β ^ o <n J 2 ε' ^ S 5? 5 S »; f : 3 g ^ a· 'β a c? ^ X 2 * <? — ® 2 ''l f·· *£, no w ^j- in Ë /-s cn ΓΠ tx1 s-z ^ x £ ^ £ £ a g - 2 a ^ r3 - ® in CN ^ · a,- r- w on „ t1 r- jï - <« ci ε 5 °° § ~ f~· 2 in w _r · ^ - S m >=· Ο w> ~ ✓“> (N · J3 X r.
ε'Τ4 . C*ï 'w' ^ /-N
•-U -4-Γ _L -* Τ' "-' tN W^l· . ~ 3
„ NO — t" C* T> —I
2 S3 m ~ o® ^ ^ · m τ rsi T </a r3 w f? _ζ Ί °1 °3 2 Λ 2 £ K 2 ^ ^ o (N · : v~) nU Tf r- ^ ^ ^ ^ t5 ^ £ “ * § £ £ s : „ in tn On CN — <n. w w I if „ „ ^3-
w O f— © ,—> _J "> « CN
in O CN CN ££ t- [— [-3 -I >n tn —‘ — π O f; co 00 CO CO CO. in u 00 00 ·* o o^oeo^ * g 9 S 5 Ξ 5 S ir Q o c"> Q Q af Q — 9 — 5 <
Q * I r\ I ^ ιΛ η I
H. no nocSo-— So ο · -ά ^ x - SS^a 3- - ^ S' E* Ö af i 1^ 1“ I ^ I - i g 1 £ s 2 * s a 5 s a a 5 a ^ 5 g x° / /° £ 0 °> Ο 0 pp * —' * * * « * o , A x” a xx a x a f^> ϊλ w r^i r^ I Ph Pu tb( tu b tu
^ U U U U U CJ
m ir> Ό r*» oo os ι/s ό v-> in io in C/f as x)
^ /—S
« x 'o ^ "<t m ~ s' o ^ w * „ C-» ^ /·—\ F—I r- M 1/) £ r-N. s-^ — I m * O os s k -:
Os _ ✓—··, 't cr· κ Ί S s.
1 & § T3 00 ^
w Ό CN
vo - m E 3 ί X & 5 ^ χ έ »o ^ c*-
^ X K
« Ά C' C/f ^
X w rE
Ϊ s £ -O ^ X co £ . $ S’ 0 x £ 5 J S ^ -
! I - I
2^0 a? /-^v
Q ^ <λ ^ 3 tC
2 s 2 a "F ^ 3^0 — 3 « _> ” '' <Λ ,. ïo" 1 « 1 ϊ I -
X — ζ 't X
S _κ 2 2 2 a S
^ρΓρΓρΓρ * * * * χ I χ x x x
ÜH 4* Ph Ρη PP uT
U 2 U U U U
Ο γν m u-)
s0 ^Ο so Ό SO SO
^ *Ό c/T
2 « S e 5 'x Ρ s' s' Ο s—' Μ Ο Ε C? OS Ό £~ ^ Dd (Ν <7 £ . X ^ Ε 3 χ χ & s s c<Ï cn c~~ pd w m S £f ^ £ o 6c ^ Pi x £ rd <n £p f- «o E . . x £
£ 5 g P “ S S
_r r. w ^ *ö n Jn
o' W >o f7 w X C* X
s s £ 3 s * 2 ^ fr o „ X x S ^ f7 s é * x ~ s £ $
r~ <n ” μ m „ SC
¢5 ·α 3 « -o όη ,S, 'X
- S en WW W £ 8 „ ^ (N . Ό 'i X ~ Tr"
3 7- »9 " ^ t- 'T S
^ S φ ^ - - 2 <N T
o? £ ^ E £ E ^ OS
X -o Ο£θ — ^ E w 00 ^ E .
00 (N m Γ 3 ” + — 97 fe fe t/5 „ad x s ^ - 2 - « £ ~ : ï « £ ™ ^ χ 2 e é ‘"Ί ï — w Ξ e~ — r^^ooo >0 ^ s □ S « N. «o S !, c> ^ °°0 00 /-V ,-s 1/5 /—s è--°o
M9 S CO O „ OkO
^ ^ x SS E SS ^ SS . en £ 5 N.
O jE O x <n 2 ν 2 A S ω id7 1* | §»- 93 9 S -2 8 ? 5
Se S 3 e 3 gf ee o, 3 3 ε; 5 1 3 iTr β χτ 3 *?
Ex; i E ^ E X E^; Sg 2 E ^ & _a £ a e e e e s E I o a 5 ppöppbp * * \ \ \ \ * \ * * \ ♦
E X X ffi X X E
r*> m m ro m r<) e»! ta U, U, h b U, b o u o υ u u u
SO f" 00 Os O —1 <N
so so so ό r-~ t-'
t Ik S' 8 if ~ ~ S
fc r-J ΐ c n co
w (N ^ J[ Tt s—' DC N
cn c/f ‘S ^ t'-io'cS
<N _1 <N 0O(Nc « S ^ ^ o 7 °1 s S' ^ Zj C- pS Ό Ov ^ x S j c-i j[ +_ t-c ii * \ ϊ3 ΐ ii s; o? μ <«3 K -Ο £
° J 3. £ % z «- J I
Φ ri ^ ^ ^ N ^ £ J.
S s * ^ ^ ™ X s 5, **> K „ vo >-e „ - N ^ C · ^tn VO wK ^ 3 „ Ό M w
? krI
O ^(N oo , c/: rn — K £^- 5 O /—s /—> °t =g+ V°o ^kk 3 . fr x '-s „ ~
_ M JI a <-T £> /-i _- N N
w ~ 2, w K K 3 K K
γ^ o S — K 1— fN in
« (S 3 VI x <n r <N ®V fN
(X .„ m ww —I t—- 5 Ë S g £ >-· β .iL, Ji & -ΐ a $ * 15 5 é ^ κ ^ ^ ^ « <n ? °! V f ^ 2 f S 2 2 S ^ S * * *> ro ζΛ > O ^ (N .
10 5 ^ S - ^
Ο Λ t— r ) . ^ I '—'wN
§ ij'nj 52 Soo^ J (N ^ CC . r-*
Is 2 - £ ^ ^ § * § o - § * ·\ § * J1 Ό V) K m -^-0-0 t N ' w v»/ '—' " ®> '—' · siO w „ _r rS Ό ^ VO 3 3 5 of 3 SK-^ S'0'7'*
Is Vs 1 « ö I ° s e
Si 5 552 : S ; £i£S
CO
"P CO CO
z S X X
ο P ο o p Ö Ö Ö * * * *
XX K X
_P * o ‘ ""tV "-Vy-" X, ° z-\ %_f u„ Vo \_ Z—' X / X o O x" CO ^ *0 Ό v r- r- r*»
- P <« o «N ' X CO II
.X V— <N ~ ^ X , r? C— O. 00 ΓΛ a fN P5 ® p 11 r- — a &o t JS c— ffi “S *ï ,—s M- t~- a SC * Γ __r HH — fci • \Τ) ^ T3 T3 nC Or) c^Tt θ\ ^ WW vo SC ^ ,<T) vd^ — <N a
r- tN ~ >n <Ί oo o „ X
°! _T X1 w> r~r~ p — εκ p £ « 2 K K C K O -
*11+ <« X N —< t~l(N °°. viS
η, ^ X £ Ξ «f n · c 7 a U1T35 ^ X On fa 1 a ^ Ό Pj ΙΟ'' Ό O w °°0 o!^. OstN KO «2 52« S3 S t £fi ss P -¾ 00 00 *“~5 (N1 * — “pc kO _r (N_r „ a CN - vo*c „O -S « t- ~ö n^s χ - ~ ^ ^ * ε * * ^ S £ ~ x S ®
Sn" ^ >o ^P £ - ^ ^
r^ (N oJ O <n CC' SC SC- CT
η ρΈ _ ® oo X _ ö X ^ ^ *7 S « x a ~ . « - tn !5 S2u £ 5 ^ X x “ p a Γ-Ι * ^T-r tN ^ g ^ O* <N ^ ^ - p a a + · I r+i m ~ X X w 0 n ™ w ^ o m a - - ? i a s s ε £ cl - r λ r-- cl ^ · G« r*- o-/—s CLs^w (N ^ CL oo 2 °- ^ CL § co o lI co <n co J ^ to SC co 3 S 3 J- K 3 a +^ 3
^ 'O l/-) MX ^32— - P
Ó χ ^ | « Ó^N oêi ó ^ §ïs is i k a | s | § - G^K QiXa ° ^ 3 Q ï n o -1 O a νΚ<ν n'n sf- + K®n S2 ^ k — ^ x - ~S χερ1 a^a Sx Ö „ Λ an*3 ώο-χ
Sa5 GX SSS
OSES 1^ o O . o ^ 1—' O Π o OT^fN Or^iy%
a^N Q-a a p a ^·κ ,, a.iG
^ o ei of S^n |S3 I 2 I ï = § s a Ι-Ί S 5x2 ® S 5 £ £ 5^^ ï ï ^
CO CO
-Γ-” XI
O o o p ö ö « * * ie
X X X X X
'Xr{"^i"<ip 0 ♦ -It
Γ— QQ Os O
t“- t^· oo oo εΛ cn ^ η a 5: ^ 00 ^ — O * jr ro g' sS w
^ — CN JO
o o r-~
(N ·σ u-> NO
r-
s-Z !% XX
X <N — c/ί c/f e X ^ « 1/1 O O'
ON J >d NO
SO /"'v /—s XX a S <n <n (N K e ê
of ^ -< ^ O
w ± x °> ® § S - t, ^
^ ^ ê X X
Ο ο 1 Κ Γ*Ί GTs ζ/Γ (/Γ
Μ Ν NO w W
·> -> ΓΊ Γ~· w C Τ ΟΝ ^ -Τ' X ^ ^ °) ζΛ ^ φ φ
νι PJ of X X
„ --- '—- γπ γο ^
w 23 yr- vf wT X
rs S *=? ^ ^ - rP ιη Γ— ,.- to Τ νο- <Ν ® e ^ · /-Ν <Ν Ν Ο ® Ν ΙΟ. ΙΟ ^ ® ® Κ Ίο' -Τ' οο - ~ S X ^ X ^
νο μ ο 5 X 5 X
9 *2 - 2 o' 2 νί' g 00 Q 'te t, χ Ο 2 ο £2 «$ s ® s δ ^ σ ρ υ - 8 ρ t ρ ^ « e ^ φ X· φ χ « Ο οί ρ* X * t- IS % φ Se s ε ^ ^ Zvo ζΐχ >§ XX X-β X ^ X <2 ON i/"> — w — vo — r- co
X
o ö \ e α c c * m χ x cq
XXX XX
co
X
o 'Ί> 'O '"O-" s- 'O-“ (N m Tt m \o OO 00 00 00 00 ö' /—ζ On /—v S X X X £ cn - 10 2 & έ s é - ό —. — ^ /—. oo 3" , t— •t! · cn Ov «VO w ·
- 00 I
w S 3C so ^ EE
«/Ί . ^ - m CO ,,Γ Cs ^ ST w 5 £ ^ ip !2 <* «r ^ p ac vo w « 2 _ƒ sc p ^ o /-s 3 <N 5 VO vn as VO W ", X · ^ T3 0 § vo n £ x 3 x ^ «F c « N. x a ^ >r> ^ ^ W3 (N <N m ζ~^
rv ^r /*-< oo ^ I
(N Q w H|H ^ (N ^ £ g P X 2 3 x P 6? N 5 « 5 m S' ^
cn - <-Γ *° P — P
w xiS oo . X
5 N £ ae ^ ja, - 3 ^ oi ^ x ^ e «Ο P Σο J2; vS " o £ PX P Ο V M ^ HH N as TJ· J, ^ 5 vé 5 2· (nS ® φ
= V0 ^ © P tOt~· fN X
1 * § OX OO - ^2 ” S X jrv ε m . r^ Sw c^ y .
R x y S n 2¾ § p R" Q- D oo Rw Q ^ B ^ P ^ o ^ p È 3 Oh. Cd-v Cd1^ Odes s 2 I ε, s ^ s p s ^ z - z 5 z ^ S; 3S ϊ ^ 5 p 5s: 55
CO CO
x x o o Ö Ö C G C \ \ XXX * *
XX X XX
—
X
o ‘--yk P*
V" /Γ" O
LL LL IJL LL Z=J Z-' O
r^ oo ON o ^
00 OO ON ON ON
s? ί 1= £ & Ν, 3 w 2 ο© ^ 00 ^ /-? — 2 a * °· Τ £ -£ £ S 3 ^ Tf £^J (Ν r- -Γ Ο*' . ^ Tf ε, ^ " ^οό & a w <=> χ rji ^ „ Ό — ίϊ J! 5- S ^
(Ο ν> Ό (NO
(Ο ^ .Γ ° a tf fr k 00 . ^ S S oo x ® 3 sc ~ S' ^ a — ~ X ~ 3 * £-~ >3· cn 5 w m ϊ * r~ w Os ίο ^
ε S 2 o 2 X S
a 3 £ S f “ S tg.
?i ^ £ £ ?!2 . ^ t- è ^ ,Ν-ηνο X- a ^ 9S® c >" ^ * = vd 0.(=--2 „ _- ^ C Γ ^ S ac g ε-οκΕ ιλκ « ^ e “ 3 s Ξ q<N3oo £ ^ 2(7,11 (Nl^—O ^ co OcNr o a «S -¾ II >n S j-- ™
<N " (Ο E "to Q X
2. - o £ i ο ν' - y
q r~ cn uj -g (/3 S^iS
öoo<Nia p <n s χ ^ d i g S £ I § 88Ï
qSj- S' "! ^ is eT oi^^C
s é § m s s é s ^Z-o Z = ^ S Z ^ z„2 2?aq a ur -¾ u aK a <n ^ r3 i E j r* = ± k a
_ CO CO
-r" XX
o o o /“( . = . fΛ /"Λ y 7 ca cq ea \ / \ / * * * x x x x a a « *"0 ri '-y^'^y'^y ) / y z=y z=z -z=J -z=J o O o, (N (^i Tt «η \o r- θ'» θ\ On O' sr \s [5? [5 5 — — (N CS Cn) 5Λ C/T C/f C/T W5 © oo <λ> *n Tf (N -- 00 00 oo
Tf Tf rt ® x Xs X' Xs
<N <N S S S
£ w tn </f UN fc· t*
So £,£,£, ιο 00 ro ζΖ' £? ιλ «η »η
Ks in iri I/S
CN (N ^ ^ ^
^ ^ X X X
V"> Ό Λ r Λ O O C/5 C/3 C/5 /-< !i xl » 5Γ s
K ffi ^ ^ ^ J
. . ^ «r> «o S
<N (N Λ /-N Λ Λ w £ £ S' * S' S' 2 <N X, ^ ~T 10 ^ ö 2 ^ ë » ë s' °° ^ ^ S §o >5 o *
Xs Xs (N Ö ^ © (N „ (N Csl ^
m ό t^ ^ E
F> r. . I h— I I Xt Ά a' J*> O Ό (N 00 NO ™ -u X co S - £ - K£iS ι-c S, φ o φ C? 3 ΕΓΤ e ΖΓ 3- ΓΟ nC 3U ~ oo c — · — — o
O. ND O. NO ^7 ^ I
°* © °* © ^ ON ^ h* ^ co — oo u m i_ £3 u. vi ^r-N ^ ^ .o „j -o ^ -o o
OW X Wr,W^W^C
λ* 3 ï SaSogS' & £ % £ 2 2 3 2 ", § S to^to^fto^ Q S Q ^ n ^ n!1 O !n O ^ O ® x er· w c μ a <λ " 1 * I* s ^ s ;x s ^ „ Q o Q P Q a O — O f· i __ i ^ i © C OC © — © •'t © x w 't w 33 3= 33 ;—' '—’ VO ^ VO “7“^— 'T'— a dn dn d & d x d ™ 2 T S T S~S~Sxf ^ z ^ z ,A z ^ z ~ z ~ ££ a *ί a M. ï o 2 « 2 * — t" — r~ — T)· — TT — rn co
X
o ö £ 5 ' * c c c ffl co * m m a x z x xx a - } ") ^°) S %^s ) i</ _ O — (N m 00 Q\ o o o o ON ON — — — — a a x a ~ a i — — -23 — 'S' — t" . 5 „ fM „ « τι- -J on °° >o 2, a f" _; ffi t-* ^tN T3 —'II —. _ ^N— —' ^ -w/ as a ~ a -- a g & _ _- sn E _, Έ. rn ’—1 -ο CM w” ·—I CN * sSo ^ P S^OO ^00. £$ o °^ cm © VO ^ ® CO 00 © ^- CM I O 1 ^ ^ a ^ a ^ g ^ £ 3 a— x - as a ^ ®
<ν^« <n ^ N a ™ S
'ώεί é * g? )¾ od ^ 2 Ë <"* S" — «> w >o 1 no oo idoo ,“, '—- *—v .-. t + /—v I ; _*.
a~ a 3 a s £ κ t- ® (N±j m 0 cs 1 JJ m ' r-~ , a „ g „ m a „ c! - - s ^ «ο ^ ^ ^ £ 3 - 2 £ 2 o 3 2 O N.
»i « f^fN <d®-0<N "S- e <ί e r-- g —„ s g ” 2 a i a ^ a £ § a ^ v « 10 5 w ~ « ;o « « s 3 £ ? 3 " O 5 O £ Oo&o Oos^ ^ C/5 · 00 "· m « 5 c*> Ό Ö s ^ s ^ s^d s^-g s Q ® qk+ Q£J Q a <f £ k ^ a 7r £ a " a o
2 a 2 a £ § S - § S » S
o r; · ©^2ξγ © cm ^ ©cm c£ Γ\
© ^ O © —: ON ©VO. ©vow H
oo nC tj-^co ^ · t· tj- · e/’) O
iL— Jl N WVw w ^ ^ ^ § Ssa * i! * a
tL CL
y. /-- 5 5 0 n p p H ^ * * * * * a a a a a -D "0 * z—1 o Z—' o
CO CO
X X
^J- Ό VO t-** 00 © © © © © ΓΛ S3 tn nm rri
S
w CO
r- W
m so N ^ ii
PJ t/D
s' s 2 j ω
P P Η Η P P
* X S3 S3 S3 K S3 S3 S3
^ö "A
uT uT ) _z pP pP uT teT
υ u / /^ \ u u uu
O P
O J x Ον Ο—· (N m in Ο «—1 —* —^ ^ — —
<N
O
if ο β Ο // CQ CQ \—/ «
X X X
ι” χ" « * .ο
θ'" υ'Ζ'θ "Q
•—Λ J . ο / Ζ \
.....u ~^ίτ V
r- οο ον 103
Bereiding 1 3-Amino-3-cvcloDropvlacrvlzuurethvlester
Cyclopropaancarbonitril (2,7 g, 40,5 mmol) werd in droog THF (100 ml) opgelost en ten eerste zink (13,2 g, 202,3 mmol) en vervolgens zinkoxide (1,6 g, 20,2 5 mmol) werden toegevoegd, gevolgd door een druppelsgewijze toevoeging van ethyl-broomacetaat (6,7 g, 40,5 mmol). Het mengsel werd aan sonicatie onderworpen in een 35 kHz ultrasoon bad onder stikstof gedurende 2 uur. Na 30 minuten werd een groene kleur waargenomen. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite ter verwijdering van zink en zinkoxide. Het filtraat werd toegevoegd aan 20 ml 50% K.2C03(aq)-oplossmg. Een 10 dik precipitaat werd gevormd dat gefiltreerd werd ter verwijdering van de vaste stof en de waterige fase werd met 100 ml EtOAc geëxtraheerd. Het extract werd met 20 ml pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde product (3,8 g) werd verkregen. Het ongezuiverde materiaal werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met 90:10 15 pentaan:EtOAc, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,32 g) als een gele olie werd verkregen.
'H-NMR (CDCls) □ 4,47 (s, 1H), 4,11 (kwart, 2H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,26 (t, 3H), 0,88-0,83 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); 20 LRMS (APCI+) m/z 156 [MH]+.
Bereiding 2 6-Cvclopropvl-2.4-dihvdroxvnicotinezuurethvlester
Natriummetaal (8,1 g, 119 mmol) werd in kleine stukjes gesneden en 25 portiegewijs toegevoegd aan geroerde ethanol (120 ml) bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer. Het mengsel werd vervolgens bij 60°C geroerd onder stikstof gedurende een nacht om een compleet in oplossing gaan van het metaal te waarborgen. Diethylmalonaat (18,1 ml, 119 mmol) werd aan de natriumethoxideoplossing bij 60°C toegevoegd en het mengsel werd bij 60°C onder stikstof gedurende 1 uur geroerd. Een 30 oplossing van 3-amino-3-cyclopropylacrylzuurethylester (10,3 g, 40 mmol) in ethanol (10 ml) werd druppelsgewijs op 60°C toegevoegd en het mengsel werd onder terug-vloeikoeling onder stikstof gedurende 5 dagen verhit, waarbij een oranje suspensie werd verkregen. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en de verkregen 104 vaste stof werd door filtratie verzameld. Het fikraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij nog meer vaste stof werd verkregen. De gecombineerde vaste stof werd in water (150 ml) opgelost en de oplossing werd met EtOAc (150 ml) gewassen. De waterige fase werd tot pH 2 aangezuurd onder toepassing van geconcentreerd HC1 waardoor een 5 witte vaste stof tot precipitatie gebracht werd. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met koud water gewassen en vervolgens met Et20 gewassen en vervolgens in vacuo bij 40°C gedurende een nacht gedroogd, waarbij het in de titel genoemde product (5,32 g) als een fijne witte vaste stof werd verkregen. Het fikraat werd in vacuo geconcentreerd tot de helft van zijn volume, waardoor nog meer product precipiteerde. Deze 10 tweede oogst van vaste stof werd door filtratie verzameld, met water en Et2Ü gewassen en in vacuo gedroogd bij 40°C, waarbij een verdere hoeveelheid van 0,35 g van de in de titel genoemde verbinding als een lichtbeige vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (de-DMSO) □ 12,71 (br s, 1H), 11,43 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,26 (kwart, 15 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 224 [MH]+
Bereiding 3 6-Cvcopropvl-2.4-dihvdroxvpyridine 20 6-Cyclopropyl-2,4-dihydroxynicotinezuurethylester (5,3 g, 20,5 mmol) werd opgelost in geconcentreerd HC1 (25 ml) en het mengsel werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd vervolgens geneutraliseerd met geconcentreerd ammonia. Het verkregen precipi-taat werd door filtratie verzameld, met koud water en vervolgens acetonitril gewassen 25 en in vacuo bij 40°C gedurende 2 dagen gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (3,39 g) als een beige poeder werd verkregen.
'H-NMR (de-DMSO) □ 10,96 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 0,93-0,89 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 2H); 30 LRMS (ES) m/z 152 [MH]+ 105
Bereiding 4 6-Cvclopropvl-2.4-dihvdroxv-3-nitropvridine 6-Cyclopropyl-2,4-dihydroxypyridine (1 g, 6,6 mmol) werd in AcOH:EtOAc (4:1, 10 ml) gesuspendeerd op kamertemperatuur. Het mengsel werd op 5 30°C opgewarmd en een klein gedeelte van rokend salpeterzuur (0,05 ml, 1,2 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd onder instandhouding van de temperatuur tussen 30 en 35°C. Na toevoeging werd het mengsel een heldere oplossing. Het overgebleven rokende salpeterzuur (0,25 ml, 6,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Men liet de heldere oplossing tot kamertemperatuur afkoelen, waarna een precipitaat zich begon te 10 vormen. Dit mengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met koud water en Et2Ü gewassen en in vacuo bij kamertemperatuur tijdens het weekeinde gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,21 g) als een geel poeder werd verkregen.
15 ‘H-NMR (de-DMSO) □ 12,17 (br s, 1H), 11,88 (br s, 1H), 5,57 (s, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 197 [MH]+
Bereiding 5 20 6-Cvclopropyl-2.4-dichloor-3-nitropvridine 6-Cyclopropyl-2,4-dihydroxy-3-nitropyridine (1,2 g, 6,1 mmol) werd in POCI3 (5 ml) gesuspendeerd. Het mengsel werd bij 85°C onder een caustische wasinrichting gedurende een nacht verhit. De overmaat POCI3 werd in vacuo verwijderd, het reactieresidu werd in EtOAc (50 ml) opgelost en druppelsgewijs toegevoegd aan 25 geroerd warm water (50 ml), gebruikmakend van ijs teneinde de temperatuur te beheersen. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met 90:10 EtOAc:MeOH (100 ml) geëxtraheerd. De organische fasen werden met pekel (50 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde product (2 g) werd verkregen. Kolomchromatografie door silicagel onder elutie met 90:10 pen-30 taan:EtOAc leverde de in de titel genoemde verbinding (893 mg) als een lichtgele kristallij ne vaste stof.
i 'H-NMR (de-DMSO) □ 7,94 (s, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 1,18-1,14 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 233 [MH]+ 106 5 Bereiding 6
Benzvl('2-chloor-6-cvclopropvl-3-nitroDvridine-4-vDamine 6-Cyclopropyl-2,4-dichloor-3-nitropyridine (160 mg, 0,8 mmol) werd opgelost in THF (2 ml) en triethylamine (104 Dl, 0,8 mmol) en benzylamine (81 Dl, 0,8 mmol) werden toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur onder stikstof-10 atmosfeer gedurende 48 uur geroerd, waarna een geel precipitaat gevormd werd. De vluchtige stoffen werden in vacuo afgedampt en het residu werd opgeslagen in een afgesloten fles bij kamertemperatuur gedurende 10 dagen. Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met 99:1 DCM:MeOH en vervolgens 98:2 DCM:MeOH, waarbij de in de titel genoemde verbinding (185 mg) 15 als een gele kristallij ne vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3) □ 7,42-7,31 (m, 5H), 7,05 (br s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,49 (d, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 2H), 1,01-0,96 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 304 [MH]+ 20
Bereiding 7
BenzvlG -amino-2-chloor-6-cvclot>ropvlpvridine-4-vl') amine
Benzyl(2-chloor-6-cyclopropyl-3-nitropyridine-4-yl)amine (245 mg, 0,8 mmol) werd opgelost in AcOH: H20 (9,0:0,9 ml). IJzerpoeder (270 mg, 4,8 mmol) 25 werd toegevoegd en het mengsel werd flink geroerd op kamertemperatuur onder stik-stofatmosfeer gedurende het weekeinde. Gedurende deze periode precipiteerde een gebroken wit precipitaat. Het reactiemengsel werd met EtOAc (20 ml) en water (20 ml) verdund, het mengsel werd door Celite gefiltreerd en de filterkoek werd met EtOAc (20 ml) gewassen. De fasen werden gescheiden en de organische laag werd met een verza-30 digde waterige oplossing NaHCÜ3 (10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd in vacuo bij 40°C gedurende een nacht gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (215 mg) als een gebroken witte kristallijne vaste stof werd verkregen.
107 *H-NMR (CDCI3) □ 7,40-7,31 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,30 (br s, 2H), 1,89-1,82 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 4H); LRMS (APCI) m/z 274 [MH]+ 5
Bereiding 8 l-Benzvl-4-chloor-6-cyclopropvl-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpvridine-2-on
Benzyl(3-amino-2-chloor-6-cyclopropylpyridine-4-yl)amine (210 mg, 0,8 mmol) werd in acetonitril (10 ml) opgelost. 1,1-Carbonyldiimidazol (370 mg, 2,3 10 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd op 80°C onder stikstofatmosfeer gedurende 2 uur verhit. Een verdere hoeveelheid van 250 mg (1,5 mmol) van 1,1 -carbonyl-diimidazol werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht bij 80°C verhit. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd in DCM (20 ml) opgelost en met IN HC1 (10 ml) en ver-15 volgens met water (10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd in vacuo bij 40°C gedurende een nacht gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (217 mg) als een witte vlokkige vaste stof werd verkregen.
20 ‘H-NMR (CDCI3) □ 8,20 (br s, 1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 1,96-1,91 (m, 1H), 0,94-0,92 (m, 4H); LRMS (APCI) m/z 300 [MH]+
Bereiding 9 25 4-Allvlamino-l-benzvl-6-cvclopropvl-1.3-dihvdroimidazoi4.5-c1pyridine-2-on l-Benzyl-4-chloor-6-cyclopropyl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (100 mg, 0,3 mmol) werd opgelost in allylamine (2 ml) in een ReactiVial™. Koper(II)sulfaat (83 mg, 0,3 mmol) werd toegevoegd en het flesje werd dichtgesmol-ten. Het mengsel werd op 85°C gedurende een nacht verhit. Verdere porties van 30 koper(II)sulfaat (83 mg, 0,3 mmol) en allylamine (1 ml) werden toegevoegd en het flesje werd wederom dichtgesmolten. Het mengsel werd bij 85°C gedurende het weekeinde verhit. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen. De overmaat allylamine werd in vacuo afgedampt en het residu werd in EtOAc (50 ml) opgelost en 108 met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (20 ml) behandeld. De lagen werden gescheiden en de organische fasen werden gewassen met nog meer waterig verzadigd NaHC03 (10 ml) en vervolgens met pekel (10 ml), op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde product (120 mg) werd 5 verkregen. Kolomchromatografie door silicagel onder elutie met 98:2 DCM:MeOH leverde de in de titel genoemde verbinding (73 mg) als een gebroken witte vaste stof.
'H-NMR (CDC13) □ 10,40 (br s, 1H), 7,34-7,25 (m, 5H), 6,17-6,15 (m, 1H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 1,85-1,80 10 (m, 1H), 0,97-0,93 (m, 2H), 0,84-0,76 (m, 2H); LRMS (APCI) m/z 321 [MH]+
Bereiding 10
Benzvl(2-chloor-6-methvl-3-nitropvridine-4-vBamine 15 2,4-Dichloor-6-methyl-3-nitropyridine (2 g, 9,7 mmol) en triethylamine (1,35 ml, 9,7 mmol) werden in 40 ml THF opgelost en in ijswater tot ongeveer 5°C afgekoeld. Een oplossing van benzylamine (1,04 g, 9,7 mmol) in 10 ml THF werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel liet men geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur gedurende een nacht. Het mengsel werd in vacuo afgedampt, verdeeld 20 tussen EtOAc (50 ml) en water (20 ml). De organische laag werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (10 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo afgedampt tot een oranje gom. Deze gom werd vooraf geabsorbeerd op silicagel en werd vervolgens gezuiverd door middel van kolomchromatografie onder elutie met DCM:pentaan 3:1. Geschikte fracties werden gecombineerd en in 25 vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (716 mg).
‘H-NMR (CDCIb) □ 2,32 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,90 (breed s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 3H).
30 LC-MS (ELSD, ES+) m/z (MH+).
109
Bereiding 11 N-2', N-2'. N-4'-tribenzvl-6-methvl-3-nitro-2.4-diamine
Benzyl(2-chloor-6-methyl-3-nitropyridine-4-yl)amine (99 mg, 0,4 mmol) en triethylamine (55 Dl, 0,4 mmol) werden in THF (2 ml) opgelost en dibenzylamine 5 (77 mg, 0,4 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd en werd vervolgens in vacuo afgedampt. Het residu werd verdeeld tussen EtOAc (5 ml) en verzadigd waterig NaHCCh (3 ml). De organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo afgedampt, waarbij een gele gom werd verkregen die vooraf geabsorbeerd werd op 10 silicagel en vervolgens door middel van kolomchromatografie onder elutie met 1:1 DCM:pentaan gezuiverd werd. Geschikte fracties werden gecombineerd en in vacuo afgedampt, waarbij een heldere gele gom werd verkregen die vast werd tijdens het staan, waarbij de in de titel genoemde verbinding (75 mg) werd verkregen.
15 ^-NMR (CDC13) □ 2,32 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,54 (s, 4H), 5,96 (s, 1H), 7,13-7,40 (m, 15H), 8,12 (breed s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 439 (MH+).
Bereiding 12 20 N-2'. N-2'. N-4'-tribenzvl-6-methvl-2.3.4-triamine N-2', N-2', N-4'-Tribenzyl-6-methyl-3-nitro-2,4-diamine (59 mg, 0,14 mmol) werd in ethanol (5 ml) opgelost en onder een druk van 30 psi op Raney-nikkel (6 mg) bij kamertemperatuur gedurende 1 uur gehydrogeneerd. Een verdere hoeveelheid van 12 mg Raney-nikkel werd toegevoegd en het mengsel werd onder een druk 25 van 30 psi bij kamertemperatuur gedurende nog 1,5 uur gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door een korte plug van Arbocel gefiltreerd en het fïltraat werd vervolgens in vacuo afgedampt tot een ondoorzichtige gom van de in de titel genoemde verbinding, 39 mg.
30 ‘H-NMR (DMSO) □ 2,08 (s, 3H), 4,07 (s, 4H), 4,21 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 5,83 (t, 1H uitwisselbaar), 6,05 (s, 1H), 7,14-7,34 (m, 15H).
LRMS (APCI+) m/z 409 (MH+).
110
Bereiding 13 l-Benzvl-4-dibenzvlamino-6-methvl-1.3-dihvdroimidazc>r4.5-c1pyridine-2-on N-2', N-2', N-4'-Tribenzyl-6-methyl-2,3,4-triamine (35 mg, 0,09 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazol (139 mg, 0,86 mmol) werden in acetonitril (3 ml) opgelost en 5 het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo afgedampt en het residu werd gezuiverd door middel van kolom-chromatografie onder toepassing van DCM als elutiemiddel. Geschikte fracties werden gecombineerd en in vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (30 mg) werd verkregen.
10 ‘H-NMR (CDC13) □ 2,32 (breed s, 3H), 4,68 (s, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 15H).
LRMS (ES+) m/z 435 (MH+).
15 Bereiding 14 N4-Benzvl-2-chloor-6-trifluormethvlpvridine-3.4-diamine
Benzyl(2-chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)amine (345 mg, 1,0 mmol) werd opgelost in een mengsel van AcOH (18 ml) en water (2 ml). IJzerpoeder (349 mg, 6,2 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd flink geroerd bij kamer-20 temperatuur gedurende 24 uur. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd met EtOAc (10 ml) en water (10 ml) verdund. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite, het werd grondig gewassen met EtOAc (20 ml). De lagen werden gescheiden en de organische laag werd met een verzadigde oplossing van NaHC03(aq) (2x10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuo ge-25 concentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (304 g) als een lichtgele vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDCh) □ 7,43-7,34 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,72 (br s, 2H); 30 LRMS (APCI en ES) m/z 302 [MH]+.
Ill
Bereiding 15 1 -B enzvl-4-chloor-6-trifluormethvlpvridine-2-on N4-Benzyl-2-chloor-6-trifluormethylpyridine-3,4-diamine (300 mg, 1,0 mmol) werd in MeCN (20 ml) opgelost. CDI (806 mg, 4,9 mmol) werd toegevoegd en 5 het mengsel werd bij 80°C gedurende 48 uur verhit. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd opgelost in EtOAc (50 ml) en met IN HCl(aq) (20 ml) en vervolgens met water (20 ml) en met pekel (20 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (325 g) als een lichtgele vaste stof 10 werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13) □ 7,41-7,33 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 5,11 (s, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 328 [MH]+.
15 Bereiding 16 1 -Benzyl-4-benzvlamino-6-trifluormethvl-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpyridine-2-on l-Benzyl-4-chloor-6-trifluormethylpyridine-2-on (100 mg, 0,3 mmol) werd in BnNH2 (2 ml) in een reactieflesje opgelost. Kopersulfaat (152 mg, 0,6 mmol) werd toegevoegd en het flesje werd dichtgesmolten. Het reactiemengsel werd op 80°C gedu-20 rende 120 uur verhit. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en het werd in EtOAc (20 ml) opgelost. Het mengsel werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (2x5 ml) en met pekel (5 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde materiaal (700 mg) werd verkregen. Kolomchromatografie door silica onder elutie met 99:1 25 DCM:MeOH leverde de in de titel genoemde verbinding (50 mg) als een gele vaste stof.
Ή-NMR (CDCh) □ 10,66 (br s, 1H), 7,34-7,10 (m, 10H), 6,58 (s, 1H), 5,86-5,84 (m, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,66 (s, 2H); 30 LRMS (APCI en ES) m/z 399 [MH]+.
Een alternatieve bereiding van de bovenstaande in de titel genoemde verbinding wordt hieronder beschreven: 112 N2,N4-Dibenzyl-6-trifluormethylpyridine-2,3,4-triamine (9,02 g, 24,2 mmol) werd in TBME (180 ml) opgelost en CDI (19,6 g, 121 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende 72 uur geroerd. Water (100 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De wate-5 rige laag werd met EtOAc (200 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (50 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde materiaal (25 g) werd verkregen. Kolomchro-matografie door silica onder elutie met 30:70 —* 60:40 heptaan:EtOAc leverde de in de titel genoemde verbinding (2,64 g) als een witte vlokkige vaste stof.
10 ‘H-NMR (CDCI3) □ 10,52 (br s, 1H), 7,44-7,12 (m, 10H), 6,60 (s, 1H), 5,76-5,72 (m, 1H), 4,71-4,70 (m, 4H); LRMS (APCI en ES) m/z 399 [MH]+.
Bereiding 17 15 N2.N4-Dibenzvl-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-2.4-diamine 3-Nitro-6-trifluormethylpyridine-2,4-diol (5,0 g, 22,3 mmol) werd in DCM (50 ml) opgelost en Et3N (6,22 ml, 44,6 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld en Tf20 (7,32 ml, 44,6 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende 1 uur ge-20 roerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd in THF (50 ml) opgelost. BnNH2 (7,3 ml, 66,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij 50°C gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met water (50 ml) behandeld en werd met EtOAc (150 ml) geëxtraheerd. Het extract werd met pekel (50 ml) gewassen, 25 op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde materiaal (27 g) werd verkregen.
Een tweede batch van 3-nitro-6-trifluormethylpyridine-2,4-diol (11,06 g, 49,4 mmol) werd in DCM (100 ml) opgelost en Et3N (13,8 ml, 98,7 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld en Tf20 (16,2 ml, 98,7 mmol) werd drup-30 pelsgewijs toegevoegd. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd in THF (100 ml) opgelost. B11NH2 (16,2 ml, 148 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd bij 50°C gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot 113 kamertemperatuur gekoeld en werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd behandeld met water (100 ml) en werd met EtOAc (200 ml) geëxtraheerd. Het extract werd met pekel (50 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij het ongezuiverde materiaal (53 g) werd verkregen. De twee ongezui-5 verde materialen werden gecombineerd. Kolomchromatografie door silica onder elutie met 95:5 —* 90:10 pentaan:EtOAc leverde de in de titel genoemde verbinding (15,93 g) als een gele vaste stof.
'H-NMR (CDC13) □ 9,68-9,64 (m, 1H), 9,36-9,32 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 10H), 6,38 (s, 10 1H), 4,81 (d, 2H), 4,55 (d, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 403 [MH]+.
Bereiding 18 N2,N4-Dibenzvl-6-trifluormethvlpvridine-2.3.4-triamine 15 N2,N4-Dibenzyl-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-2,4-diamine (15,9 g, 35,6 mmol) werd opgelost in een mengsel van THF (100 ml) en MeOH (200 ml). Raney-nikkel (3,18 g, 20 gew.%) werd toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur onder een druk van 80 psi gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd door Celite gefiltreerd ter verwijdering van de katalysator en het filtraat werd in vacuo geconcen-20 treerd, waarbij een olie werd verkregen. Trituratie in MeOH met een kleine hoeveelheid water leverde een precipitaat dat door filtratie werd verzameld, met koud MeOH werd gewassen en in vacuo werd gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (9,02 g) als een witte vaste stof werd verkregen.
25 'H-NMR (CDC13) □ 7,43-7,28 (m, 10H), 6,57 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,39 (d, 2H), 2,49 (br s, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 373 [MH]+.
Bereiding 19 30 2.4-Dihvdroxv-6-trifluormethvlnicotinezuurethvlester
Pyridine (53 ml/660 mmol) werd toegevoegd om 3-amino-4,4,4-trifluor-crotonzuurethylester (100 g/546 mmol) in DCM (6000 ml) op te lossen. Het mengsel werd vervolgens onder stikstof geplaatst en werd tot 5°C gekoeld door suspendering in 114 een ijsbad. Ethylmalonylchloride werd druppelsgewijs toegevoegd over een tijdsperiode van 1 uur zodanig dat de temperatuur 20°C niet overschreed. De verkregen lichtbruine oplossing werd bij 5°C gedurende 3 uur geroerd en vervolgens liet men deze tot kamertemperatuur gedurende de nacht opwarmen, waarbij een donkergroene oplossing 5 werd verkregen. Het mengsel werd vervolgens met 1M HCl(aq) (200 ml) gewassen en vervolgens met verzadigd NaHCCfyaq) (250 ml). Waterige spoelvloeistoffen werden achterelkaar opnieuw geëxtraheerd met een verdere hoeveelheid DCM (2x250 ml). De organische lagen werden gecombineerd, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een donkergroene olie van ongezuiverd 3-(2-ethoxycarbonyl-10 acetylamino)-4,4,4-trifluorbut-2-eenzuurethylester (175 g). Een portie van het ongezuiverde materiaal (120 g) werd in EtOH (300 ml) opgelost en onder stikstof gebracht. Kaliumtert-butoxide (54 g/480 mmol) werd vervolgens in verscheidene porties toegevoegd, zodanig dat de temperatuur de 60°C niet overschreed, hetgeen resulteerde in een violette oplossing. Het mengsel werd vervolgens op 70°C gedurende 3 urn· behandeld. 15 EtOH (100 ml) werd vervolgens toegevoegd voor het verlagen van de viscositeit en werd verhit op 80°C gedurende nog een uur. Men liet het mengsel vervolgens afkoelen en dit werd vervolgens in vacuo geconcentreerd tot een rode vaste stof. Het mengsel werd in water (500 ml) opgelost en vervolgens werd citroenzuur (180 g) toegevoegd, waardoor een precipitatie werd veroorzaakt. EtOAc (600 ml) werd vervolgens toege-20 voegd en het mengsel werd op een scheitrechter gegoten en de waterige laag liep af. De organische laag die veel onopgelost vast materiaal bevatte werd gefiltreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (46,5 g) als een witte vaste stof werd verkregen. Concentreren van het organische fikraat en tritureren met MeOH leverde verder de in de titel genoemde verbinding (15,3 g) als een witte vaste stof.
25 'H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) □ 1,20-1,25 (t, 3H), 4,20-4,25 (q, 2H), 6,8 (s, 1H). Bereiding 20 6-Trifluormethvlpyridine-2.4-diol 30 2,4-Dihydroxy-6-trifluormethylnicotinezuurethylester (62 g/247 mmol) werd in verscheidene porties toegevoegd over een tijdsperiode van 30 minuten aan 6M HCl(aq) (620 ml) onder terugvloeikoeling. Het verkregen mengsel werd vervolgens op 100°C gedurende een nacht onder flink roeren verhit teneinde een volledige oplossing 115 te verkrijgen. De oplossing liet men vervolgens afkoelen en deze werd in vacuo geconcentreerd tot een witte vaste stof. Deze werd in water (250 ml) opgeslibd en op pH 7 met geconcentreerde ammonia ingesteld teneinde een zware witte suspensie te verkrijgen. De verkrijgen vaste stof werd door filtratie verzameld, doorgespoeld met vers wa-5 ter en gedroogd teneinde de in de titel genoemde verbinding (44,0 g) als een witte vaste stof te verkrijgen.
^-NMR (de-DMSO, 400 MHz) □ 6,05 (s, 1H), 6,6 (s, 1H).
10 Bereiding 21
Ethyir2.3-diamino-6-('trifluormethv0pvridine-4-vl~)benzvlcarbamaat
Ongezuiverd ethyl[2-amino-3-nitro-6-(trifluormethyl)pyridine-4-yl]benzyl-carbamaat (65 g, 170 mmol) werd in ethanol (1000 ml) opgelost en 10% Pd-C (6 g) werd toegevoegd. Hydrogenering bij 40°C en onder een druk van 40 psi gedurende 1 15 uur leverde een complete reductie van de nitrogroep. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd onder verminderde druk tot droog afgedampt, waarbij een lichtbruine halfvaste stof werd verkregen. Tritureren met 5-butylmethylether (150 ml), gevolgd door filtratie en wassen met hetzelfde oplosmiddel (30 ml) leverde de in de titel genoemde verbinding (36 g, 60% opbrengst) als een witte vaste stof.
20 ‘H-NMR (DMSOdg) □ 7,30-7,21 (m, 5H), 6,32 (breed s, 1H), 6,15 (breed s, 2H), 5,39 (breed s, 2H), 5,00 (breed d, 1H), 4,25 (breed d), 4,09 (breed d, 2H), 1,12 (breed s, 3H); LRMS (ES+) m/z 355 (MH+).
25 Bereiding 22
Ethvir2-amino-3-nitro-6-(trifluormethvlpvridine-4-vllbenzylcarbamaat
Ethyl[2-chloor-3-nitro-6-(trifluormethyl)pyridine-4-yl]benzylcarbamaat (63 g, 160 mmol) werd in tetrahydrofuran (300 ml) opgelost en hieraan werd 0,880 ammo-niumhydroxideoplossing (100 ml) toegevoegd, waarbij twee fasen werden verkregen. 30 Deze werden overgebracht naar een drukvat dat dichtgesmolten werd en verhit werd tot 80°C onder roeren gedurende 2 uur. Het tetrahydrofuran werd afgedampt en het residu werd verdeeld tussen verzadigde pekeloplossing en diethylether. De organische ex- 116 tracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een dikke gele opslibbing (65 g) van ongezuiverd materiaal werd verkregen.
LRMS (ES+) m/z 385 (MH+), (ES’) m/z 383 (ΜΉ).
5
Bereiding 23 ethvlf2-chloor-3-nitro-6-('trifluormethvl')pvridine-4-vllbenzvlcarbamaat
Benzyl(2-chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)amine (57 g, 170 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (750 ml) en werd onder stikstof geroerd. Het 10 verkregen mengsel werd vervolgens in een ijs/zoutbad bij -5°C gekoeld. Een oplossing van kaliumtert-butoxide (21,2 g, 189 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd over een tijdsperiode van ongeveer 30 minuten onder instandhouding van een temperatuur tussen -5 en 0°C, waarbij een dieprood reactiemengsel werd verkregen. Het verkregen mengsel werd vervolgens op deze temperatuur gedu-15 rende 15 minuten geroerd voorafgaande aan de druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van ethylchloorformiaat (21,4 g, 198 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) onder instandhouding van de temperatuur beneden 5°C.
Het koelbad werd verwijderd en het reactiemengsel liet men de omgevingstemperatuur over een tijdsperiode van 1 uur bereiken, waarbij een lichtbruine troebele 20 oplossing werd verkregen. Afdampen van het oplosmiddel werd gevolgd door verdeling van het residu tussen verzadigde pekel (50 ml) en t-butylmethylether (300 ml). De organische fase werd met water (50 ml) gewassen, gevolgd door verzadigde pekel (50 ml), de fase werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd in n-pentaan (250 ml) opgelost en werd bij 25 omgevingstemperatuur gedurende een nacht opgeslagen.
De n-pentaanoplossing werd gedecanteerd vanuit een donkerbruine teer die uitgeprecipiteerd was. Afdampen van het oplosmiddel leverde de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine stroperige olie (63 g, 91% opbrengst).
30 'H-NMR (CDC13) □ 7,28-7,10 (m, 5H), 4,80 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 1,18 (t, 3H); LRMS (ES+) m/z 404/406 (MH+).
117
Bereiding 24
Benzvl(2-chloor-3-nitro-6-trifIuormethvlpvridine-4-vl)amine 4-Benzylamino-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-2-ol (61,7 g, 197 mmol) werd toegevoegd aan fenylfosfonzuurdichloride (180 ml) en werd tot 100°C in een 5 oliebad onder stikstof gedurende een nacht verhit. Het uitgangsmateriaal ging in oplossing na verhitting, waarbij een lichtgele oplossing werd verkregen. Het mengsel werd vervolgens geblust op ijswater (600 g ijs + 100 ml water), waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen. De vaste stoffen afgefiltreerd en met water grondig gewassen. De vaste stof werd in ethylacetaat (600 ml) opgelost en werd met waterige oplossing van 10 natriumwaterstofcarbonaat (10% gew/vol) gewassen totdat er geen verdere gasontwik keling plaatsvond en de pH van de waterige wasvloeistoffen basisch was. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een vuilgele vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd vervolgens in diethylether opgelost. Hieraan werd n-hexaan toegevoegd totdat de oplossing troebel werd. Binnen enkele 15 minuten werden vaste dikke vlokken gevormd, deze werden afgefiltreerd, met n-hexaan gewassen en gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (60,59 g, 92% opbrengst).
‘H-NMR (CDC13) □ 7,44-7,30 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (breed s, 1H), 4,53 (d, 2H); 20 LRMS (ES+) m/z 332 (MH+).
Bereiding 25 2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-4-vlamine
Benzyl(2-chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)amine (3,1 g, 9,3 25 mmol) werd geroerd in 5 ml geconcentreerd zwavelzuur gedurende een half uur voorafgaande aan het voorzichtig gieten van de oplossing in een beker van fijngemalen ijs. Vast K2CO3 werd portiegewijs toegevoegd totdat een basische pH werd bereikt en vervolgens werd het waterige mengsel met 2 x 50 ml EtOAc geëxtraheerd. De gecombineerde organische materialen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo ge-30 concentreerd, waarbij 2,2 g van de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,06 (s, 1H), 5,87 (bs, 2H); 118 LRMS (ESCI) m/z 240 [ΜΉ]+.
Bereiding 26 (2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-4-vllcarbaminezuurethvlester 5 2-Chloor3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-ylamine (2,2 g, 9,1 mmol) werd in 2-MeTHF (20 ml) geroerd en triethylamine (1,52 ml, 10,9 mmol) werd toegevoegd. De oplossing werd op een ijsbad gekoeld tot ~5°C voorafgaande aan de druppelsgewijze toevoeging van ethylchloorformiaat (1,04 ml, 10,9 mmol), de oplossing werd tot omgevingstemperatuur opgewarmd en men roerde de oplossing onder stikstofatmos-10 feer gedurende 16 uur. 20 ml EtOAc en 10 ml H2O werden toegevoegd en de fasen werden gescheiden, met een verdere hoeveelheid van 2 x 10 ml verzadigde pekeloplos-sing gewassen. Het organische extract werd op magnesiumsulfaat gedroogd, in vacuo geconcentreerd en vooraf op een silicakolom geabsorbeerd. Elutie met Hept:EtOAc, 9:1 leverde 2,1 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof.
15 ‘H-NMR (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 8,02 (bs, 1H), 4,35-4,30 (t, 2H), 1,38-1,35 (qt, 3H); LMS (ESCI) m/z 312 [ΜΉ]+.
Bereiding 27 20 (2-Benzvlamino-3-nitro-6-trifluormethvlpyridine-4-vl)carbaminezuurethvlester (2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (300 mg, 0,96 mmol) werd opgelost in 10 ml tetrahydrofuran en benzylamine (0,103 ml, 0,96 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door triethylamine (0,194 ml, 1,91 mmol) en het reactiemengsel werd bij 60°C gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel 25 werd verwijderd en de vaste stof werd verdeeld in ethylacetaat/water (50 ml/30 ml), de organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met een gradiënt van 0 tot 10% methanol in ethylacetaat, waarbij 323 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDCI3): 8 10,75 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 4,82 (d, 2H), 4,31 (q,2H), 1,36 (t, 3H); LRMS (APCI) m/z 385 [MH]+.
30 119
Bereiding 28 (3-Amino-2-benzvlamino-6-trifluormethvlpvridine-4-vl')carbaminezuurethvlester (2-Benzylamino-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-5 yl)carbaminezuurethylester (95 mg, 0,25 mmol) werd in 10 ml ethanol opgelost en Raney-nikkel (20 mg, 20% MW) werd toegevoegd en vervolgens werd het reactie-mengsel op kamertemperatuur geroerd in een bom onder 50 psi van waterstof gedurende 2 uur. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij 88 mg van de in de titel genoemde verbinding als een licht-10 groene gom werd verkregen.
LRMS (APCI) m/z 355 [MH]+.
Bereiding 29 15 4-Benzvlamino-6-trifluormethvl-1.3-dihvdroimidazo(4.5-clpvridine-2-on (3-Amino-2-benzylamino-6-trifluormethylpyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (88 mg, 0,25 mmol) werd opgelost in 5 ml azijnzuur en het reactiemengsel werd bij 80°C gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en de gom werd in water/ethylacetaat verdeeld. De organische laag werd 20 geïsoleerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met een gradiënt van 1 tot 5% methanol in ethylacetaat, waarbij 37 mg van de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze gom werd verkregen.
25 ‘H-NMR (CDC13): 6 10,56 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 5H), 6,61-6,58 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,61 (d, 2H); LRMS (APCI) m/z 309 [MH]+.
Bereiding 30 30 4-Benzvlamino-l-('6-methvlpvridine-3-vlmethvlV6-trifluormethvl-1.3-dihvdro-imidazof4.5-c)pvridine-2-on 4-Benzylamino-6-trifluormethyl-l,3-dihydroimidazo(4,5-c)pyridine-2-on (100 mg, 0,32 mmol) werd opgelost in 5 ml dimethylformamide en kaliumcarbonaat 120 (89 mg, 0,65 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door 5-chloormethyl-2-methylpyridine (46 mg, 0,32 mmol) en het reactiemengsel werd op 80°C gedurende een nacht geroerd. Massaspectrometrie liet een product zien dat verwacht werd met enig bibenzylproduct. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd verdeeld in ethyl-5 acetaat/water. De organische laag werd geïsoleerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met een gradiënt van 1 tot 10% methanol in ethylacetaat, waarbij 30 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
10 ‘H-NMR (de DMSO): δ 8,46 (s, 1H), 7,57-7,55 (dd, 1H), 7,38-7,16 (m, 7H), 6,63 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,59 (d, 2H), 2,40 (s, 3H); LRMS (APCI) m/z 414 [MH]+.
15 Bereiding 31 f2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-4-vB(6-methvlpvridine-3-vl- methvDcarbaminezuurethvlester
Kaliumcarbonaat (88 mg, 0,64 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van (2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)carbaminezuurethyl (100 20 mg, 0,32 mmol) in aceton (10 ml). 5-(Chloormethyl)-2-methylpyridine (54,2 mg, 0,38 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door natriumjodide (57,4 mg, 0,38 mmol) en de suspensie werd onder stikstofatmosfeer gedurende 16 uur geroerd. 20 ml EtOAc werd toegevoegd en de organische fasen werden met 2 x H2O gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een rode olie werd verkregen. Het onge-25 zuiverde materiaal werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met Hept:EtOAc, 3:2, waarbij 54 mg van de in de titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDCI3) δ 8,35 (d, 1H), 7,54-7,51 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16-7,15 (d, 1H), 30 4,84 (s, 2H), 4,23-4,18 (qt, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,26-1,22 (t, 3H); LRMS (ESCI) m/z 419 [MH]+.
121
Bereiding 32 (2-Amino-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-4-vl¥6-methvlpvridine-3-vl- methvllcarbaminezuurethvlester (2-Chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-yl-5 methyl)carbaminezuurethylester (54 mg, 0,13 mmol) werd opgelost in THF (1 ml) en werd overgebracht naar een 10 ml reactieflesje. 880 Ammonia (1 ml) werd toegevoegd, het vat werd dichtgesmolten en het mengsel werd flink geroerd bij omgevingstemperatuur gedurende 16 uur. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd, waarbij een ongezuiverde olie werd verkregen die rechtstreeks werd gezuiverd door middel van kolom-10 chromatografie op silica onder elutie met 100% EtOAc, waarbij 27 mg van de in de titel genoemde verbinding als een geel residu werd verkregen.
'H-NMR (CDCIb) δ 8,39 (s, 1H), 7,61-7,59 (d, 1H), 7,15-7,13 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,25 (bs, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,23-4,14 (qt, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,22-1,19 (t, 3H): 15 LRMS (APCI) m/z 400 [MH]+.
Bereiding 33 4-Benzvlamino-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-2-ol 4-Chloor-3-nitro-6-trifluormethylpyridine-2-ol (65,1 g, 268 mmol) werd 20 opgelost in tetrahydrofuran (350 ml) en werd op kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Benzylamine (86,3 g, 805 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd over een tijdsperiode van 30 minuten, waarbij een helder gele oplossing werd verkregen. Het reactiemengsel werd in een oliebad op 50°C gedurende 18 uur verhit (een vaste stof werd tijdens de reactie gevormd). Het verkregen mengsel werd 25 vervolgens tot omgevingstemperatuur afgekoeld, met diethylether (200 ml) verdund en de verkregen vaste stof (benzylaminehydrochloride) werd vervolgens afgefiltreerd. Het fikraat werd afgedampt tot een laag volume onder verminderde druk, waarbij een dikke gele opslibbing werd verkregen. Diethylether (300 ml) werd toegevoegd en de gele vaste stof werd afgefiltreerd, gedroogd op het filterpad, waarbij het benzylaminezout 30 (96,5 g) werd verkregen. Het gewenste product werd vrijgemaakt door verdeling van de vaste stof tussen waterig 2N HC1 en dichloormethaan en kristallisatie van ethylace-taat/n-pentaan leverde de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele vaste stof (61,7 g, 73,4% opbrengst).
122 'H-NMR (DMSO de) □ 9,04 (breed s, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,67 (d, 2H); LRMS (ES+) m/z 314 (MH+).
5
Bereiding 34 4-Chloor-3-nitro-6-trifluormethvlpvridine-2-ol 3-Nitro-6-trifluormethylpyridine-2,4-diol (5,8 g, 26 mmol) werd verhit in fenylfosfonzuurdichloride (30 ml) bij 100°C gedurende 19 uur. Het verkregen mengsel 10 werd vervolgens gekoeld en op ijs (60 g) gegoten en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden met waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10% gew/v) gewassen totdat de wasvloeistoffen basisch bleven (pH ~8). De diepgele organische laag werd vervolgens met verzadigde pekeloplossing gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waar-15 bij een gele gom werd verkregen. Trituratie van de gom met dichloormethaan leverde een gele vaste stof die afgefiltreerd werd en gedroogd werd (4,65 g). De vaste stof werd in water (25 ml) opgelost en met 2N chloorwaterstofzuur (7,5 ml) aangezuurd, waarbij een dik wit precipitaat werd verkregen dat afgefiltreerd werd en met water gewassen werd. Het precipitaat werd in ethylacetaat opgelost, op natriumsulfaat gedroogd, gefil-20 treerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (3,75 g).
‘H-NMR (DMSO dé) □ 7,78 (s, 1H). 13C NMR (DMSO dé) □ 157,2 (s), 145,2 (q), 138,1 (s), 136,98 (s), 120,6 (q), 113,86 (s).
25 LRMS (ES') m/z 241/243 [MH]\
Bereiding 35 3-Nitro-6-trifluormethvlpyridine-2.4-diol 6-Trifluormethylpyridine-2,4-diol (56 g, 310 mmol) werd toegevoegd in 30 porties van 3-5 g aan geconcentreerd zwavelzuur (140 ml) onder roeren, waarbij een lichtbruine oplossing werd verkregen. De temperatuur nam toe tot ~50°C tijdens deze toevoeging. Salpeterzuur (21,1 ml, 328 mmol, 70% HNO3 d = 1,4 g/ml) werd druppelsgewijs toegevoegd in een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur tussen 45 en 123 50°C in stand werd gehouden hetgeen ongeveer 90 minuten in beslag nam. Wanneer de gehele hoeveelheid salpeterzuur eenmaal was toegevoegd liet men het reactiemengsel tot omgevingstemperatuur afkoelen over een tijdsperiode van 3 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens op ijs/water (~1,3 kg) onder roeren gegoten en na enkele minuten 5 vormde zich een lichtgeel precipitaat dat afgefiltreerd werd, in ethylacetaat werd opgelost en op natriumsulfaat werd gedroogd, gefiltreerd en afgedampt. Een tweede oogst van dit materiaal werd verkregen door extractie van het waterige filtraat met ethylacetaat. Gecombineerde porties en door kristallisatie uit ethylacetaat/n-heptaan gezuiverde hoeveelheden leverde de in de titel genoemde verbinding als een witte vlokvormige 10 vaste stof (49,5 g, 71% opbrengst).
'H-NMR (DMSOde) □ 6,82 (s, 1H).
13C NMR (DMSOd6) □ 159,82 (s), 157,58 (s), 143,10 (breed s), 127,26 (s), 120,85 (q), 102,83 (s).
15
Bereiding 36 2.6-dibroompyridine-1 -oxide 2,6-dibroompyridine (79 g, 334 mmol) werd opgelost in 800 ml droog dichloormethaan en werd gekoeld onder stikstof tot 5°C en vervolgens werd ureum-20 waterstofperoxide (104 g, 1,1 mol) in één portie toegevoegd. Wanneer het mengsel wederom tot 3°C was afgekoeld werd een oplossing van trifluorazijnzuuranhydride (140 ml, 1 mol) in 100 ml DCM toegevoegd via een druppeltrechter over een tijdsperiode van 45 minuten onder instandhouding van de temperatuur tussen 5 en 7°C. Het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende 20 uur ge-25 roerd. Het mengsel werd in een ijsbad tot 10°C afgekoeld en 10% waterig natriumsulfaat (~50 g/500 ml) werd druppelsgewijs over een tijdsperiode van 60 minuten toegevoegd totdat de test met het zetmeeljodidepapiertje negatief was. Het verkregen mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van een hoeveelheid vlokvormige vaste stof en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met dichloormethaan (2 x 200 ml) 30 geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij een lichtbruine vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie van het ongezuiverde product onder toepassing van 600 ml kokend aceton leverde 48,47 g van de in de titel genoemde verbinding.
124 'H-NMR (CDC13) □ 7,65 (d, 2H), 6,95 (m, 1H).
Bereiding 37 5 2.6-dibroom-4-nitropvridine-1 -oxide 2.6- dibroompyridine-l-oxide (10 g, 39,5 mmol) werd toegevoegd aan 65 ml geconcentreerd zwavelzuur bij kamertemperatuur zonder koeling. Geconcentreerd zwavelzuur (15 ml) en salpeterzuur (13,3 ml) werd gemengd en gebracht in een druk-compenserende druppeltrechter. Het reactiemengsel werd tot 79°C verhit en vervolgens 10 werd het nitrerende mengsel in porties over een tijdsperiode van 25 minuten toegevoegd. Wanneer de toevoeging voltooid was werd het mengsel bij 83-85°C gedurende 3,5 uur geroerd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en langzaam gegoten op ongeveer 250 g fijngemaakt ijs. Een zeer lichtgele vaste stof werd gevormd die afgefiltreerd werd en met water (100 ml) werd gewassen, in een vacuümoven bij 50°C ge-15 durende een nacht gedroogd, waarbij 10,9 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3) □ 8,45 (s, 2H).
20 Bereiding 38 2,6-dibroompyridine-4-vlamine 2.6- dibroom-4-nitropyridine-l-oxide (14,5 g, 48,6 mmol) werd opgenomen in 130 ml azijnzuur en ijzerpoeder (11 g, 196,9 mmol) werd portiegewijs toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 45 minuten geroerd. 500 ml wa- 25 ter werd toegevoegd en het product werd met EtOAc (500 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met 300 ml water en vervolgens met 300 ml van een verzadigde kali-umcarbonaatoplossing en tenslotte met 300 ml pekel gewassen. De organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 11,1 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd 30 verkregen.
!H-NMR (CDCI3) □ 6,65 (s, 2H), 4,4-4,1 (s breed, 2H).
LRMS (ES+) m/z 251,253 [MH]+ 125
Bereiding 39 2.6- dibroompvridine-4-vl-N-nitroamine 2,6-dibroompyridine-4-ylamine (11 g, 43,6 mmol) werd in 100 ml zwavel-5 zuur bij kamertemperatuur opgelost en werd vervolgens bij -5°C gekoeld. 6 ml salpeterzuur werd druppelsgewijs toegevoegd onder instandhouding van de temperatuur tussen -10 en -5°C en het mengsel werd bij -5°C gedurende 30 minuten geroerd. Het mengsel werd vervolgens op 400 ml fijngemaakt ijs gegoten. De gevormde vaste stof werd afgefiltreerd en vervolgens in EtOAc opgelost. Het overgebleven water werd 10 verwijderd en de organische laag werd met 300 ml pekel gewassen, op magnesiumsul-faat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 12,5 g van het in de titel genoemde product als een gele vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13) □ 6,85 (s, 1H), 5,7-5,4 (s breed, 2H).
15
Bereiding 40 2.6- dibroom-3-nitropvridine-4-vlamine
Geconcentreerd zwavelzuur (250 ml) werd in een oliebad verhit totdat de temperatuur van het zuur 47°C bereikte. 2,6-dibroompyridine-4-yl-N-nitroamine (34,0 20 g, 114,5 mmol) werd in porties toegevoegd over een tijdsperiode van 35 minuten. De temperatuur van het mengsel steeg geleidelijk tijdens de periode van toevoeging totdat deze 56°C aan het einde bereikte. Het mengsel werd bij 53-55°C gedurende 1 uur geroerd. Wanneer de reactie eenmaal voltooid was werd het reactiemengsel in een ijsbad gekoeld en op ~2 1 fijngemaakt ijs onder roeren gegoten. Het product precipiteerde en 25 werd afgefiltreerd. Het product werd bij een andere batch 00110916-140-001 gevoegd die afkomstig was van een identieke reactie van dezelfde schaal. Het ongezuiverde natte aminopyridine werd in 700 ml EtOAc opgelost en de waterige laag werd afgescheiden. De organische laag werd met water (2 x 150 ml), met 1 x 150 ml aq. NaHC03, met pekel (2 x 150 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en onder 30 verminderde druk geconcentreerd, waarbij 28 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
'H-NMR (CDC13) □ 7,3-7,2 (s breed, 1H), 7,55 (s, 2H).
126
Bereiding 41 N-2,N-4-dibenzvl-6-broom-3-nitropvridine-2.4-diamine 2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-ylamine (6,5 g, 21,9 mmol) werd in 5 geconcentreerd HC1 (100 ml) gesuspendeerd en tot 0°C gekoeld, vervolgens werd natriumnitriet (7,5 g, 109 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en werd vervolgens tot kamertemperatuur opgewarmd. 100 ml van het gekoelde water werd toegevoegd en het mengsel werd met 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met 100 ml water gewassen, op magnesiumsulfaat ge-10 droogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 5,8 g 2,6-dibroom-3-nitro-4-chloorpyridine als een oranje olie werd verkregen. De olie werd in 80 ml THF opgelost en tot 0°C gekoeld. Benzylamine (94,9 ml, 44,9 mmol) werd in 20 ml THF opgelost en druppelsgewijs toegevoegd aan het reactiemengsel, gevolgd door kalium-carbonaat (6,6 g, 48,2 mmol). Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 15 werd vervolgens gedurende een nacht bij 50°C verhit. Wanneer de reactie eenmaal voltooid was werd het mengsel verdeeld in water (150 ml) en ethylacetaat (100 ml). De organische laag werd met 200 ml water en 200 ml pekel gewassen. Op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. 100 ml ethanol werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 minuten aan sonicatie onderworpen en in 20 de zuurkast gedurende een nacht achtergelaten. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met 30 ml ethanol gewassen, waarbij 4,56 g van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3) □ 9,6-9,4 (m breed, 2H), 7,4-7,2 (m, 10H), 6,2 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 25 4,45 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 413,415 [MH]+.
Bereiding 42 N-2.N-4-dibenzvl-3-nitro-6-vinvlpvridine-2.4-diamine 30 N-2,N-4-dibenzyl-3-nitro-6-vinylpyridine-2,4-diamine (2 g, 5 mmol) werd in THF (60 ml) opgelost en vinyltributyltin (3,4 g, 10,8 mmol), palladiumacetaat (350 mg, 10 gew.%) en trifenylfosfine (380 mg) werden toegevoegd. Het mengsel werd met argon ontgast en werd vervolgens gedurende een nacht tot 80°C verhit. Het oplosmid 127 del werd in vacuo verwijderd en het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel gebruikmakend van 10% ethylacetaat in pentaan als elutiemiddel, waarbij 1,9 g van de in de titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen.
5 Ή-NMR (CDCls) □ 9,65 (s breed, 1H), 9,4 (s breed, 1H), 7,45-7,2 (m, 10H), 6,5-6,4 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,55 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 361 [MH]+ 10 Bereiding 43 4.6-bisbenzvlamino-5-nitropyridine-2-carbaldehvd N-2,N-4-dibenzyl-3-nitro-6-vinylpyridine-2,4-diamine (800 mg, 2 mmol) werd in 10 ml tetrahydrofuran en 30 ml water opgelost en vervolgens werd osmium-tertoxide (60 mg, 0,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door natriummetaperjodaat (1,2 g, 15 5,6 mmol). Het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd verdeeld in water (30 ml) en ethylacetaat (30 ml), de organische laag werd met 50 ml pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% ethylacetaat in pentaan als het elutiemiddel, waarbij 450 mg van de in de 20 titel genoemde verbinding als een oranje vaste stof werd verkregen.
’H-NMR (CDC13) □ 9,78 (s, 1H), 9,55 (s breed, 1H), 9,3 (s breed, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,9 (d, 2H), 4,6 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 363 [MH]+.
25
Bereiding 44 N-2.N-4-dibenzvl-6-morfoline-4-vlmethvl-3-nitropvridine-2.4-diamine 4,6-bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-carbaldehyd (150 mg, 0,41 mmol) werd opgelost in 15 ml dichloormethaan bij kamertemperatuur en 2-methoxyethyl-30 amine (43 mg, 0,49 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door azijnzuur (25 mg, 0,41 mmol). Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens werd natrium-triacetoxyboronhydride (130 mg, 0,62 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. 20 ml water werd aan het mengsel toege- 128 voegd en vervolgens werd de organische laag geïsoleerd, met 20 ml water gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 180 mg van de in de titel genoemde verbinding als een oranje gom werd verkregen.
5 ‘H-NMR (CDCls) □ 9,55 (s breed, 1H), 9,4 (s breed, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 6,19 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,3 (s, 2H), 2,35 (m, 4H). LRMS (ES)+ m/z 434 [MH]+.
10 Bereiding 45 N-2.N-4-dibenzvl-6-morfoline-4-vlmethvlpvridine-2.3.4-triamine N-2,N-4-dibenzyl-6-morfoline-4-ylmethyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (190 mg, 0,43 mmol) werd in 30 ml methanol opgelost en Raney-nikkel (40 mg, 20 gew.%) werd toegevoegd, vervolgens werd het mengsel bij kamertemperatuur onder 15 een druk van 80 psi waterstof gedurende 1 uur geroerd. Na voltooiing werd het mengsel door Arbocel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 180 mg van de in de titel genoemde verbinding als een groene olie werd verkregen.
‘H-NMR (CD3OD): □ 7,4-7,2 (m, 10H), 6,1 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 4,4 (d, 2H), 3,3 (m, 20 6H), 2,4-2,2 (s breed, 2H), 2,15 (m, 4H).
LRMS (ES+) m/z 417 [MH]+.
Bereiding 46 N-2.N-4-dibenzyl-6-ethvlpvridine-2.3.4-triamine 25 N-2,N-4-dibenzyl-3-nitro-6-vinylpyridine-2,4-diamine (300 mg, 0,75 mmol) werd in 20 ml tetrahydrofuran opgelost en Raney-nikkel (40 mg, 13 gew.%) werd toegevoegd, vervolgens werd het mengsel op kamertemperatuur onder een druk van 60 psi waterstof gedurende 1,5 uur geroerd. Na voltooiing werd het mengsel door Arbocel gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 230 mg van 30 de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13): □ 7,40-7,20 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 4,90-4,80 (s breed, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 2,55 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).
129
Bereiding 47 l-f4.6-bisbenzvlamino-5-nitropvridine-2-vBethanon N-2,N-4-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4 diamine (800 mg, 1,94 5 mmol) werd in 40 ml tetrahydrofuran opgelost en vervolgens werd (l-ethoxyvenyl)-tri-n-butyltin (909 mg, 2,52 mmol) toegevoegd, gevolgd door palladiumacetaat (90 mg, op gewichtsbasis) en trifenylfosfine (100 mg, op gewichtsbasis) en het mengsel werd bij 80°C gedurende 1 uur geroerd. Wanneer de reactie eenmaal voltooid was werden 30 ml ethylacetaat en 40 ml van een oplossing van HC1 3N toegevoegd. Het mengsel werd 10 flink geroerd gedurende 30 minuten bij 60°C. De organische laag werd afgescheiden, met 50 ml pekel gewassen en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% ethylacetaat in pentaan, waarbij 680 mg van de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
15 ‘H-NMR (CDC13): □ 9,55 (s breed, 1H), 9,35 (s breed, 1H), 7,40-7,0 (m, 10H), 6,75 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
LRMS (ES+) m/z 377 [MH]+.
20 Bereiding 48 N-2,N-4-dibenzvl-6-difluormethvl-3-nitropyridine-2.4-diamine 4,6-bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-carbaldehyd (250 mg, 0,69 mmol) werd in 15 ml dichloormethaan opgelost en tot 0°C afgekoeld en vervolgens werd bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (611 mg, 2,76 mmol) toegevoegd en het 25 reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd. Wanneer de reactie eenmaal voltooid was werd 30 ml water aan het mengsel toegevoegd en vervolgens werd de organische laag geïsoleerd met 30 ml van een verzadigde oplossing van kali-umcarbonaat en met pekel gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het ongezuiverde residu werd gezuiverd door 30 middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% ethylacetaat in pentaan, waarbij 220 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
130 'H-NMR (CDCI3) □ 9,60 (s breed, 1H), 9,3 (s breed, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 6,30 (s, 1H), 6,35-6,05 (9t,lH), 6,75 (d, 2H), 6,50 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 385 [MH]+.
5 Bereiding 49 4.6-bisbenzylamino-5-nitropvridine-2-carbonitril N-2,N-4-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (500 mg, 1,21 mmol) werd in 10 ml tolueen gesuspendeerd en vervolgens werd tributyltincyanide (765 mg, 2,42 mmol) toegevoegd, gevolgd door palladiumacetaat (60 mg op gewichts-10 basis) en trifenylfosfine (70 mg op gewichtsbasis) en het mengsel werd onderworpen aan microgolfverhitting bij 130°C gedurende 25 minuten. Wanneer de reactie eenmaal voltooid was werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt en het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% ethylacetaat in pentaan, waarbij 408 mg van de in de titel genoemde verbin-15 ding als een gele vaste stof werd verkregen.
’H-NMR (CDCI3): □ 9,65 (s breed, 1H), 9,30 (s breed, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H), 6,40 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,50 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 360 [MH]+.
20
Bereiding 50 ('4.6-bisbenzvlamino-5-nitropvridine-2-vBmethanol N-2,N-4-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (315 mg, 0,87 mmol) werd in 20 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd en tot 0°C afgekoeld en vervol-25 gens werd natriumboorhydride (40 mg, 1,1 mmol) toegevoegd en het mengsel werd bij 0°C gedurende 15 minuten geroerd. Het mengsel werd in water (10 ml) en ethylacetaat (10 ml) verdeeld. De organische laag werd geïsoleerd, met 15 ml pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 315 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
30 ‘H-NMR (CDCI3): □ 9,50 (s bareed, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H), 5,85 (s, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,35 (s, 2H).
LRMS (ES+) m/z [MH]+.
131
Bereiding 51 N-2.N-4-dibenzvl-6-broommethvl-3-nitropyridine-2.4-diamine (4,6-bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-yl)methanol (300 mg, 0,82 mmol) 5 werd in 20 ml dichloormethaan opgelost en tot 0°C afgekoeld en vervolgens werd tri-fenylfosfine (237 mg, 0,91 mmol) toegevoegd, gevolgd door N-broomsuccinimide (161 mg, 0,82 mmol) en het mengsel werd bij 0°C gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 2 uur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het ongezuiverde residu werd door middel van kolom-10 chromatografie gezuiverd op silicagel onder toepassing van 20% ethylacetaat in pen-taan, waarbij 220 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13): □ 9,59 (s breed, 1H), 9,40 (s breed, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H), 6,15 15 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,15 (s, 2H).
LRMS (ES+) m/z 427,429 [MH]+.
Bereiding 52 N-2.N-4-dibenzvl-6-methoxvmethvl-3-nitropyridine-2.4-diamine 20 N-2,N-4-dibenzyl-6-broommethyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (100 mg, 0,23 mmol) werd opgelost in 10 ml methanol en vervolgens werd natriummethoxide (25 mg, 0,46 mmol) toegevoegd, gevolgd door roeren bij 60°C gedurende een nacht. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het ongezuiverde materiaal werd in 10 ml dichloormethaan en 10 ml water verdeeld. De organische laag werd geïsoleerd, op 25 magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 80 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDC13): □ 9,59 (s breed, 1H), 9,40 (s breed, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H), 6,20 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
30 LRMS (ES+) m/z 379 [MH]+.
132
Bereiding 53 N-2.N-4-dibenzvl-3-nitro-6-pvrazine-2-vlpvridine-2.4-diamine N-2,N-4-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (100 mg/0,242 mmol), 2-tri-n-butylstannylpyrazine (116 mg/0,315 mmol), palladiumacetaat (15 mg) 5 en trifenylfosfine (20 mg) werden in tolueen (2 ml) opgelost en onderworpen aan microgolfbestraling bij 130°C gedurende 25 minuten in een Biotage-Initiator. De reactie werd op dezelfde schaal herhaald op twee verschillende gelegenheden. De drie reactiemengsels werden gecombineerd, met EtOAc (10 ml) verdund, met water (5 ml) gewassen en in vacuo geconcentreerd. Zuivering door middel van kolomchromatogra-10 fie onder elutie met 10:1 pentaan:EtOAc leverde de in de titel genoemde verbinding (105 mg) als een gele vaste stof.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) □ 4,60-4,65 (d, 2H), 4,90-4,95 (d, 2H), 7,20-7,40 (muit, 10H), 8,55-8,60 (mult, 2H), 9,40-9,50 (mult, 2H), 9,60 (mult, 1H); 15 LRMS (ESCI) m/z 413 [MH]+.
Bereiding 54 N-2.N-4-dibenzvl-6-pvrazine-2-vlpvridine-2,3.4-triamine N-2,N-4-dibenzyl-3-nitro-6-pyrazine-2-ylpyridine-2,4-diamine (105 mg/ 20 0,255 mmol) werd in MeOH (20 ml)/THF (20 ml) opgelost. Raney-nikkel (30 mg) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd onder een druk van 80 psi waterstof bij kamertemperatuur gedurende 5 uur gebracht. Gefiltreerd door Celite en geconcentreerd in vacuo leverde dit de in de titel genoemde verbinding (95 mg) als een lichtgroene olie.
25 LRMS (ESCI) m/z 383 [MH]+, 381 [MH]\
Bereiding 55 6-Allvl-N2.N4-dibenzvl-3-nitropyridine-2>4-diamine 30 N*2*,N*4* -Dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (1 g, 2,4 mmol) werd geroerd in watervrij tetrahydrofuran (20 ml) en de oplossing werd met stikstof ontgast voorafgaande aan de toevoeging van palladiumacetaat (109 mg, 0,48 mmol) en allyltributyltin (1,1 ml, 3,6 mmol). Het reactiemengsel werd ontgast gedu- 133 rende 10 minuten voorafgaande aan de verhitting van de suspensie bij 80°C gedurende 16 uur. De suspensie werd tot omgevingstemperatuur afgekoeld en in vacuo geconcentreerd en rechtstreeks gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met pentaan:EtOAc, 9:1, waarbij de in de titel genoemde verbinding als 5 een gele vaste stof werd verkregen (696 mg, 77%).
‘H-NMR (CDCb) □ 3,23-3,25 (d, 2H0, 4,47-4,49 (d, 2H), 4,81-4,82 (d, 2H), 5,07-5,14 (m, 2H), 5,89-5,99 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 11H); LRMS (ES) m/z e75 [MH]+.
10
Bereiding 56 f4.6-Bisbenzvlamino-5-nitropvridine-2-vBaceetaldehvd 6-Allyl-N2,N4-dibenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (1,0 g, 2,7 mmol) werd in een mengsel van 15 ml tetrahydrofuran en 30 ml water gesuspendeerd. Na de 15 toevoeging van kaliumosmaat (148 mg, 0,4 mmol) en natriumpeijodaat (1,17 g, 5,4 mmol) werd de oplossing flink geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Ethylacetaat (20 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en de fasen werden verdeeld, het organische extract werd op magnesiumsulfaat gedroogd, in vacuo geconcentreerd en gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica, onder elutie met 20 100% EtOAc, waarbij 3-(4,6-bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-yl)propaan-l,2-diol (992 mg, 91%) werd verkregen. Het dioltussenproduct werd in 20 ml aceton bij aanwezigheid van natriumpeijodaat (1,17 g, 5,5 mmol) geroerd. Na 2 uur werd de oplossing tussen EtOAc en water verdeeld, het organische extract werd op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een oranje 25 olie werd verkregen (962 mg, 96%).
‘H-NMR (CDCI3) □ 3,49 (d, 2H), 4,49-4,50 (d, 2H), 4,65-4,66 (d, 2H), 7,52-7,90 (m, 11H), 10,03 (s, 1H); LCMS (APCI+) RT@,3.74 min, m/z 409 [MH]+.
30 134
Bereiding 57 2-(4.6-Bisbenzvlamino-5-nitropyridine-2-vOethanol (4,6-Bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-yl)aceetaldehyd (250 mg, 0,66 mmol) werd in 15 ml dichloormethaan geroerd. Natriumboorhydride (38 mg, 0,99 5 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd bij omgevingstemperatuur gedurende een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd tussen DCM en water verdeeld. Het organische materiaal werd op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een ongezuiverde vaste stof werd verkregen die door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met pentaan:EtOAc, 4:1 tot 1:1 gezuiverd werd, waarbij de in de titel 10 genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (134 mg, 53%).
'H-NMR (CDCh) □ 2,68-2,70 (t, 2H), 3,83-3,86 (t, 2H), 4,49-4,51 (d, 2H), 4,72-4,74 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 10H), 9,50-9,54 (bd, 2H); LRMS (ES) m/z 379 [MH]+.
15
Bereiding 58 N2.N4-Dibenzvl-6-(2-methoxvethvl)-3-nitropvridine-2.4-diamine 2-(4,6-Bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-yl)ethanol (134 mg, 35 mmol) werd in een mengsel van dichloormethaan (15 ml) en triethylamine (59 μΐ, 0,43 mmol) 20 gesuspendeerd en de oplossing werd in een ijsbad tot 5°C afgekoeld. Methaansulfonyl-chloride (33 μΐ, 0,43 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Een verdere portie van 10 ml DCM werd toegevoegd, het organische materiaal werd met 2 x K2CO3 (10% aq oplossing) gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij een ongezuiverde olie werd verkregen. Het 25 mesylaattussenproduct werd in aceton (20 ml) gesuspendeerd en natriummethoxide (96 mg, 1,7 mmol) werd toegevoegd, waarbij het mengsel onder terugvloeikoeling gedurende 1 uur werd verhit. Het resterende oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, DCM werd toegevoegd en de oplossing werd met 2 x H2O gewassen. De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door middel 30 van kolomchromatografie op silica onder elutie met Pent:EtOAc, 8:1 tot 4:1 gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (68 mg, 47%).
135 ‘H-NMR (CDCh) □ 2,70-2,73 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,64-3,67 (t, 2H), 4,49-4,50 (d, 2H), 4,81-4,82 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 10H), 9,40-9,48 (bd, 2H); LRMS (ES) m/z 393 [MH]+.
5 Bereiding 59 N*2*.N*4*-Dibenzyl-6-(2-methoxvethvnpyridine-2.3.3-triamine N*2*,N*4*-Dibenzyl-6-(2-methoxyethyl)-3-nitropyridine-2,4-diamine (65 mg, 0,17 mmol) werd in THF (10 ml) bij aanwezigheid van Raney-nikkel (20 gew.%, 13 mg) geroerd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi 10 waterstof gedurende 2 uur geroerd en werd vervolgens op een Arbocel-pad gefiltreerd en met 2 x THF gewassen. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine olie (47 mg, 78%) werd verkregen. Deze verbinding werd onmiddellijk gebruikt in de volgende stap zonder verdere zuivering.
15 LRMS (ES) m/z 363 [MH]+.
Bereiding 60 l-Benzvl-4-benzvlamino-6-('2-methoxvethvlV1.3-dihvdroimidazol4.5-clpyridine-2-on N*2*,N*4*-Dibenzyl-6-(2-methoxyethyl)pyridine-2,3,3-triamine (47 mg, 20 0,13 mmol) werd in acetonitril (5 ml) geroerd. Ν,Ν-Carbodiimidazol werd toegevoegd (105 mg, 0,65 mmol) en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 16 uur verhit. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en rechtstreeks gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica, onder elutie met 100% DCM tot 96:4, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof werd verkregen (32 25 mg, 64%), aanwezig in de vorm van een 3:2-mengsel met het isomere 1-deazapurine.
LRMS (ES) m/z 389 [MH]+.
Bereiding 61 30 N2.N4-Dibenzvl-6- Γ2-Γ 2-methoxvethvl aminotethvll -3-nitropvridine-2.4-diamine N*2*,N*4*-Dibenzyl-3-nitro-6-vinylpyridine-2,4-diamine (50 mg, 0,14 mmol) werd in 2-methoxyethylamine (1 ml) gesuspendeerd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. De overmaat aan reagentia werd in vacuo 136 verwijderd, het residu werd in DCM (10 ml) opgelost, met 2 x H2O gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde materiaal werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica, onder elutie met DCM:MeOH, 92:8, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (58 mg, 96%).
5 ‘H-NMR (CDCI3) □ 2,75-2,80 (m, 4H), 2,96-3,00 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,48-3,51 (t, 2H), 4,48-4,49 (d, 2H), 4,76-4,78 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,27-&,40 (m, 10H), 9,41-9,51 (dt,2H); LRMS (ES) m/z 436 [MH]+.
10
Bereiding 62 r2-(4.6-Bisbenzvlamino-5-nitropvridine-2-vllethvll(2-methoxvethvl')carbaminezuurtert- butvlester N*2*,N*4-Dibenzyl-6-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]-3-nitropyridine-15 2,4-diamine (150 mg, 0,34 mmol) werd in DCM (10 ml) gesuspendeerd en de oplossing werd tot 0°C gekoeld voorafgaande aan de druppelsgewijze toevoeging van boc-anhydride (95 μΐ, 0,41 mmol) als een oplossing in 5 ml DCM. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen en na 1 uur werd het mengsel geblust met 10 ml H2O. Het organische extract werd gedroogd en geconcentreerd in vacuo, waarbij de in de 20 titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (170 mg, 92%).
‘H-NMR (CDCI3) □ 1,41 (s, 9H), 2,68 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,42 (bs, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,47-4,48 (d, 2H), 4,80-4,81 (d, 2H), 5,82 (s, 1H), 7,24-7,39 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 536 [MH]+.
25
Bereiding 63 N2.N4-Dibenzvl-3-nitro-6-oxazol-2-vlpvridine-2.4-diamine
Butyllithium (12,8 ml, 20,5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van oxazol (1,13 ml, 17,1 mmol) in droog THF (20 ml) bij 30 -78°C (droog ijs/acetonbad) onder instandhouding van een toevoersnelheid die zodanig laag was dat de reactietemperatuur de -60°C niet overschreed. De oplossing werd op deze temperatuur gedurende 10 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van zinkchloride (5,00 g, 36,7 mmol) in THF (30 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De op 137 lossing werd gedurende 15 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens werd het koelbad verwijderd en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen.
Een portie van 19 ml van het reactiemengsel werd toegevoegd door middel van een spuit aan een vooraf dichtgesmolten en met stikstof gespoeld microgolfflesje 5 (Biotage, 10-20 ml) dat N*2*,N*4*-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (1,11 g, 2,68 mmol) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (373 mg, 0,53 mmol) bevatte. Het flesje werd verhit onder microgolfbestraling (Biotage, Initiator 8) gedurende 15 minuten bij 130°C. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en vervolgens tussen 2-methyl-THF (80 ml) en een verzadigde ammoniumchlorideoplossing 10 (80 ml) verdeeld. Het mengsel werd gefiltreerd en vervolgens overgebracht naar een scheitrechter. De lagen werden gescheiden en vervolgens werd de waterige laag met meer 2-methyl-THF (50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt. De verkregen bruine vaste stof werd met EtOAc getritureerd en de vaste stof werd verzameld door middel van filtratie en ver-15 volgens met EtOAc gewassen, waarbij het product als een bruine vaste stof werd verkregen (1,03 g, 96%).
'H-NMR (CDCh) □ 4,59 (d, J-5,47 Hz, 2H), 4,91 (d, J=5,47 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,21 - 7,47 (m, 11H), 7,78 (s, 1H), 9,31 - 9,44 (m, 1H), 9,54 - 9,63 (m, 1H).
20 LRMS (ES+) m/z 402 [MH]+.
Bereiding 64 N2.N4-Dibenzvl-6-oxazol-2-vlpvridine-2.3.4-triamine N*2* ,N*4*-Dibenzyl-3-nitro-6-oxazol-2-ylpyridine-2,4-diamine (1,02 g, 25 2,54 mmol) werd in THF (60 ml) opgelost en vervolgens werd MeOH (60 ml) toege voegd. De oplossing werd gehydrogeneerd op Raney-nikkel (210 mg, 0,25 mmol) onder een stikstofatmosfeer (80 psi) gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd door een Celite-pad gefiltreerd en werd vervolgens afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een bruine gom werd verkregen (944 mg, 100%). Deze werd zonder 30 verdere zuivering verder verwerkt vanwege voorzorgen die men moest nemen vanwege de stabiliteit.
LCMS R, = 2,41 m/z 372 [MH]+.
138
Bereiding 65 N2.N4-Dibenzvl-6-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-vlV3-nitropyridine-2.4-diamine N-Methylimidazol (0,728 ml, 9,18 mmol) werd in droog THF (25 ml) 5 opgelost en vervolgens werd de oplossing tot -15°C (ijs/zoutbad) gekoeld. n-Butyllithium in hexaan (6,31 ml, 10,1 mmol) werd druppelsgewijs aan de oplossing toegevoegd (de kleur veranderde van kleurloos in geel). De oplossing werd geroerd gedurende 1 uur bij -15°C en vervolgens werd een oplossing van watervrij zinkchloride (5,00 g, 36,7 mmol) in droog THF (35 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing 10 werd bij -15°C gedurende 1 uur geroerd en men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen en vervolgens werd deze gedurende nog 1 uur geroerd.
Een portie (16 ml) van de oplossing werd toegevoegd aan een vooraf dichtgesmolten en met stikstof gespoeld microgolfïlesje (Biotage, 2,0-5,0 ml), dat N*2*,N*4*-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (400 mg, 0,968 mmol) en 15 palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (136 mg, 0,193 mmol) bevatte. Het flesje werd onder microgolfbestraling (Biotage Initiator 8) gedurende 15 minuten bij 130°C verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd tussen EtOAc (15 ml) en 2M ammoniaoplossing (15 ml) verdeeld. Het hoofdaandeel van de waterige fase werd verwijderd onder toepassing van een scheitrechter (kleine hoeveelheid emulsie 20 tussen de lagen). De organische lagen werden met meer 2M ammoniaoplossing (15 ml) gewassen en vervolgens met pekel (15 ml) gewassen en vervolgens op magnesium -sulfaat gedroogd en afgedampt. Het ongezuiverde materiaal werd op een kolom Isco Companion op een silicakolom (12 g, Redisep) opgebracht. Geëlueerd werd met EtOAc:heptaan, waarbij het gradiënt lineair werd verhoogd van 20:80 tot 60:40 over 8 25 kolomvolumina en vervolgens isocratisch bij 60:40 over 4 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen (240 mg, 60%).
!H-NMR (CD3OD) □ 3,88 (s, 3H), 4,67 (d, J=5,48 Hz, 2H), 4,83 (d, J=5,48 Hz, 2H), 30 6,92 (d, J=l,17 Hz, 1H), 7,14 (d, J=l,17 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H), 9,43-9,66 (m, 2H).
LRMS (ES+) m/z 415 [MH]+.
139
Bereiding 66 N2.N4-Dibenzvl-6-( 1 -methvl-lH-imidazol-2-vlpvridine-2.3.4-triamine N* 2 * ,N*4 * -Dibenzyl-6-( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-y l)-3 -nitropyridine-2,4-diamine (0,235 g, 0,567 mmol) werd in THF (10 ml) opgelost en vervolgens werd 5 MeOH (10 ml) toegevoegd. De oplossing werd op Raney-nikkel (0,050 g, 0,58 mmol) onder een stikstofatmosfeer (80 psi) gedurende 1 uur gehydrogeneerd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door een Celite-pad en werd vervolgens afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgroene vaste stof (218 mg, 100%) werd verkregen. Deze werd zonder verdere zuivering naar de volgende bewerking genomen 10 uit voorzorg met betrekking tot de stabiliteit.
LCMS Rt = 2,22 m/z 385 [MH]+
Bereiding 67 15 (2.6-Dibroom-3-nitropvridine-4-vr)carbaminezuurethvlester
Een oplossing van ethylchloorformiaat (5,96 g) in watervrij 2-methyl-THF (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 2,6-dibroom-3-nitro-pyridine-4-ylamine (15,00 g) en triethylamine (10.1 g) in watervrij 2-methyl-THF (100 ml) bij 0°C, onder instandhouding van de toevoersnelheid zodanig dat de reactietempe-20 ratuur de 5°C niet oversteeg. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en men roerde onder stikstof gedurende 1 uur. Een verdere portie van ethylchloorformiaat (0,54 g) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende nog een uur geroerd. Water (50 ml) werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met EtOAc (50 ml) geëxtraheerd en de gecombineerde organische fasen 25 werden op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt tot een bruine vaste stof. Deze vaste stof werd vooraf geabsorbeerd op silica (~19 g) en werd vervolgens op een Isco Companion op een silicakolom van 330 g, Redisep) opgebracht onder elutie met EtOAcrheptaan. De gradiënt werd isocratisch in stand gehouden op 10:90 gedurende 1 kolomvolume (CV) en werd vervolgens lineair verhoogd van 10:90 tot 30:70 over 6 30 kolomvolumina. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding (12,6 g) als een licht gele schuimachtige vaste stof.
140 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,36 (t, J=7,10 Hz, 3H), 4,26 (q = 7,10 Hz, 2H), 7,95 (br, s, 1H), 8,59 (s, 1H), LCMS R, = 3,22 m/z 368, 370, 372 [MH]+.
5 Bereiding 68 (2.6-Dibroom-3-nitropvridine-4-vD(6-methylpvridine-3-vl- methvDcarbaminezuurethvlester
Kaliumcarbonaat (7,95 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van (2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (10,62 g) in aceton (100 10 ml). 5-(Chloormethyl)-2-methylpyridine (4,89 g) werd vervolgens toegevoegd, gevolgd door natriumjodide (5,18 g). Men liet het mengsel onder stikstof gedurende 18 uur roeren. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, in vacuo geconcentreerd en vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml). De organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij een donkerpurperen gom werd ver-15 kregen, die werd opgebracht en gechromatografeerd op een Isco Companion silica-kolom (330 g, Redisep) onder elutie met EtOAc:heptaan, waarbij de gradiënt lineair verhoogd werd van 40:60 tot 80:20 over 6 kolomvolumina. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding (8,5 g) als een groene gom, die vast werd tot een lichtgroene vaste stof bij opslag.
20 *H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,24 (t, J=7,10 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,19 (q, J=7,10 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,20 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,20, 2,34 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,34 Hz, 1H); LCMS R, = 2,44 m/z 473,475,477 [MH]+.
25
Bereiding 69 (2-Amino-6-broom-3 -nitropvridine-4-vl¥ 6-methvlpvridine-3 - vl-methvDcarbaminezuurethvlester (2,6-Dibroom-3-nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-yl-30 methyl)carbaminezuurethylester (6,00 g) werd opgelost in 2-methyltetrahydrofuran (60 ml). De oplossing werd in gelijke hoeveelheden gesplitst in 3 dicht te smelten vaten (Biotage, 10-20 ml). Waterige ammoniaoplossing (0,88 g cm*3, 20 ml) werd aan elk flesje (60 ml totaal) toegevoegd. De flesjes werden dichtgesmolten en vervolgens wer- 141 den de bi-fasische mengsels flink geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. De drie reactiemengsels werden gecombineerd en overgebracht naar een scheitrechter. Ethylacetaat (120 ml) en water (120 ml) werden toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de organische fasen werden met pekel (100 ml) gewassen. De organische fasen 5 werden op magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens tot een bruine gom afgedampt. De gom werd opnieuw in diethylether opgelost en vervolgens afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (5,4 g) als een schuimachtige gele vaste stof werd verkregen.
10 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,16-1,27 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,10- 4,21 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,19 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,34 Hz, 1H), LCMS Rt = 1,94 m/z 412 [MH]+.
15 Bereiding 70 r2-Amino-6-('4-methvloxazol-2-vlV3-nitropvridine-4-vn('6-methvlpvridine-3-vl- methvDcarbaminezuurethvlester
Butyllithium (1,6 M in hexaan, 366 μΐ) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-methyloxazol (41 mg) in THF (0,5 ml) in een 20 ReactiVial bij -78°C (droog ijs/acetonbad). De oplossing werd op deze temperatuur gedurende 10 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van zinkchloride (199 mg) in THF (1 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd gedurende 15 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens werd het koelbad verwijderd en het reactiemeng-sel liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Deze zinkoxazoloplossing werd vervol-25 gens via een spuit toegevoegd aan een vooraf dichtgesmolten en met stikstof gespoeld microgolfflesje (Biotage, 0,5-2,0 ml) dat (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) en palladium-bis(trifenylfosfïne)dichloride (34 mg) bevatte. Het flesje werd onder microgolfbestra-ling verhit (Biotage, Initiator 8) gedurende 15 minuten bij 60°C. Het reactiemengsel 30 werd, werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat (10 ml) en een verzadigde waterige oplossing van ammoniumchloride (10 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat (10 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (10 ml) gewassen en werden vervolgens op magnesiumsulfaat ge- 142 droogd en afgedampt. Het ongezuiverde materiaal werd op een kolom Isco Companion op een silicakolom (12 g, Redisep) opgebracht en gechromatografeerd, onder elutie met ethylacetaat met 4 kolomvolumina (CV) en vervolgens werd de gradiënt lineair verhoogd van 0 tot 5% methanol in ethylacetaat over 10 kolomvolumina. Dit leverde de in 5 de titel genoemde verbinding (69 mg) als een gele gom.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,11-1,25 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,13-4,23 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,37 (s, 2H), 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 10 LCMS Rt = 1,86 m/z 413 [MH]+.
Bereiding 71 5-Ethvloxazol
Ethyl-5-ethyloxazol-4-carboxylaat (3,5 g) werd in ethanol (45 ml) opgelost 15 en een oplossing van natriumhydroxide (2,07 g) in water (18 ml) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemeng-sel werd gereduceerd tot ~20 ml en vervolgens werd geconcentreerd chloorwaterstof-zuur toegevoegd, waarbij een pH van ~l-2 werd bereikt. Het reactiemengsel werd met CH2CI2 3x30 ml geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met een 20 verzadigde pekeloplossing gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een lichtgele vaste stof werd verkregen. Deze werd opgenomen in chi-noline (3 ml) en 100 mg koper(II)oxide werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens verhit (oliebad 160°C) onder een enigszins verlaagde druk en een heldere vloeistof werd bij ongeveer 60-70°C gedestilleerd. Dit leverde de in de titel genoemde 25 verbinding (790 mg) als een heldere olie.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,2 (t, 3H), 2,6 (q, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
143
Bereiding 72 Γ 2-Amino-6-(5-ethvloxazol-2-vB-3-nitropvridine-4-vn (6-methvlpvridine-3-vl-methvDcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-5 ding 70 onder toepassing van 5-ethyloxazol (47 mg) en (2-amino-6-broom-3-nitropyri-dine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, waarbij het product (79 mg) als een gele gom werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,13-1,25 (m, 3H), 1,33 (t, J=7,61 Hz, 10 3H), 2,56 (s, 3H), 280 (q, J=7,41 Hz, 2H), 4,13-4,22 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,31-6,45 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,63-7,79 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), LCMS R, = 2,16 m/z 427 [MH]+.
15 Bereiding 73 5-Isopropyloxazol-4-carbonzuurethvlester
Ethylisocyaanacetaat (4,52 g) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van KOtBu in THF (35 ml) bij 0°C onder stikstof. Na voltooide toevoeging werd de donkerbruine oplossing gedurende 30 minuten geroerd en vervol-20 gens werd een oplossing van isobutyrylchloride (2,1 ml) in THF (15 ml) druppelsgewijs toegevoegd onder instandhouding van de temperatuur beneden ongeveer 10°C. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens tot droog afgedampt. Het residu werd behandeld met azijnzuur (1,14 ml) en met water (25 ml) en werd vervolgens met ether (3x30 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde etherextracten werden 25 met verzadigde pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een bruine olie werd verkregen die door middel van kolomchromatografie onder elutie met 1% MeOH in dichloormethaan gezuiverd werd. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding (1,91 g) als een kleurloze olie.
30 *H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,8 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 7,7 (s, 1H), LRMS m/z (API) 184 [MH]+, 367 [2MH]+.
144
Bereiding 74 5-Isopropvloxazol 5-Isopropyloxazol-4-carbonzuurethylester (1,89 g) werd opgenomen in een oplossing van IN natriumhydroxide (10 ml) en ethanol (0,5 ml) en het mengsel werd 5 bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Een oplossing van IN HC1 (ongeveer 9 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende enkele minuten geroerd. Een witte vaste stof kristalliseerde uit en werd door middel van filtratie verzameld. Na drogen werd deze vaste stof opgenomen in chinoline (3 ml) en koperoxide (120 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm verhit, waarbij men de oliebad-10 temperatuur langzaam verhoogde tot ongeveer 170°C. Een heldere vloeistof destilleerde, waarbij een mengsel van het gewenste product en chinoline werd verkregen. De olie werd vervolgens opnieuw gedestilleerd bij een lagere druk (~180 mbar) en temperatuur van (70°C), waarbij de in de titel genoemde verbinding (260 mg) als een heldere olie werd verkregen.
15 ‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,24 (d, 6H), 2,96 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
Bereiding 75 20 i2-Amino-6-(5-isopropvloxazol-2-vl)-3-nitropvridine-4-yll('6-methvlpvridine-3-vl-methvllcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van 5-isopropyloxazol (54 mg) en (2-amino-6-broom-3-nitro-pyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, 25 waarbij het product (48 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,13-1,26 (m, 3H), 1,34 (d, J=6,63 Hz, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,04-3,15 (m, 1H), 4,10-4,23 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,63-7,76 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 30 LCMS R, = 2,30 m/z 441 [MH]+.
145
Bereiding 76 i2-Amino-6-(,4.5-dimethvloxazol-2-vlV3-nitropvridine-4-vl](fi-methvlpvridine-3-vl- methyllcarbaminezuurethylester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-5 ding 70 onder toepassing van 4,5-dimethyloxazol (47 mg) en (2-amino-6-broom-3-ni-tropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, waarbij het product (75 mg) als een gele gom werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,03-1,26 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,37 10 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,09-4,26 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,62-7,83 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), LCMS Rt = 2,12 m/z 427 [MH]+.
Bereiding 77 15 Oxazol-4-vlmethanol DIBAL-H (56 ml van een 1,0 M oplossing in tolueen) werd druppelsgewijs toegevoegd over een tijdsperiode van 15 minuten aan een oplossing van oxazol-4-car-bonzuurethylester (7,50 g, 53,1 mmol) in THF (140 ml bij -78°C. De verkregen oplossing werd bij -78°C gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens een verdere hoeveel-20 heid DIBAL-H (56 ml van een 1,0 M oplossing in tolueen, 56,0 mmol) werd over een tijdperiode van 15 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel liet men verder langzaam opwarmen van -78°C tot kamertemperatuur gedurende een tijdsperiode van 16 uur. De verkregen heldergele oplossing werd gekoeld tot 0°C in een ijsbad en natriumsulfaat. 10 H2O (15,9 g - gewicht gelijk aan dat van het toegevoegde DIBAL-H) werd in kleine 25 porties toegevoegd (men dient ervoor te zorgen dat de toevoeging langzaam moet geschieden om een exotherm te verhinderen.) teneinde precipitatie van aluminiumzouten te veroorzaken. Het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en na roeren gedurende 90 minuten werd de verkregen suspensie door een laag Celite gefiltreerd. De Celite-plug werd gespoeld met dichloormethaan (3x100 ml) en methanol (2x100 ml) en 30 de fikraten werden gecombineerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (4,8 g) als een bruine olie werd verkregen.
146 ’H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4,60 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
Bereiding 78 4-Methoxvmethvloxazol 5 Oxazol-4-ylmethanol (750 mg) werd in watervrij THF (38 ml) opgelost en de oplossing werd tot 0°C gekoeld. Natriumhydride (365 mg, 9,1 mmol) werd vervolgens in kleine porties over een tijdsperiode van 4 minuten toegevoegd en na voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gedurende 30 minuten opgewarmd. Het reactiemengsel werd opnieuw gekoeld tot 0°C en methyltosylaat 10 (2,11 g) werd in kleine porties toegevoegd. Na voltooide toevoeging werd het reactie mengsel tot kamertemperatuur opgewarmd en werd gedurende 16 uur geroerd. Het ongezuiverde reactiemengsel werd vooraf geabsorbeerd op silicagel en werd vervolgens gezuiverd door middel van ISCO combi-flashchromatografie (S1O2; gradiëntelutie van MeOH, 2 tot 5% in DCM, 1% NH3), waarbij de in de titel genoemde verbinding (473 15 mg) als een lichtgele vloeistof werd verkregen.
1 H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,41 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
20 Bereiding 79 [2-Amino-6-(4-methoxvmethvloxazol-2-vl)-3-nitropyridine-4-vll(6-methvlpvridine-3- vDcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van 4-methoxymethyloxazol (110 mg), (2-amino-6-broom-3-25 nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (200 mg) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (68 mg) bereid, waarbij het product (107 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,11-1,29 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,47 30 (s, 3H), 4,09-4,24 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,13 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), LCMS Rt = 1,62 m/z 443 [MH]+.
147
Bereiding 80 (2-Ammo-3-nitro-6-thiazol-2-vk>vridine-4-vB(6-methvlpvridine-3-vl- methvBcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-5 ding 70 onder toepassing van thiazol (42 mg) en (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, waarbij het product (79 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,06-1,30 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,07-10 4,25 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,26 (s, 2H), 7,16 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,54 (d, J=3,12 Hz, 1H), 7,64-7,84 (m, 1H), 7,96 (d, J=3,12 Hz, 1H), 8,35-8,50 (m, 1H), LCMS Rt = 2,11 m/z 415 [MH]+.
Bereiding 81 15 2-Chloor-3-oxopentaanzuurethvlester
Sulfurylchloride (6,50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan ethylpropionylacetaat (11,70 g) bij kamertemperatuur en het reactiemengsel werd gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm gebracht gedurende een uur ter verwijdering van zeer vluchtig materiaal en vervolgens werd het residu on-20 der 'hoog' vacuüm gedestilleerd, waarbij een olie werd verkregen die bij 75-79°C destilleerde onder een vacuüm van 6 Mbar (= 4,5 mm Hg), waarbij de in de titel genoemde verbinding (13,54 g) als een heldere olie werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,11 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,75 (q, 2H), 25 4,25 (q,2H), 4,80 (s, 1H).
Bereiding 82 4-Ethvloxazol-5-carbonzuurethvlester 2-Chloor-3-oxopentaanzuurethylester (13,5 g) werd opgelost in 75 ml 30 95%’s mierezuur. Ammoniumformiaat (27,6 g) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling onder stikstof gedurende 6 uur verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel afgedampt en het residu werd met ether (3 x 50 ml) geëxtraheerd. Gecombineerde etherextracten werden met water en pekel gewas- 148 sen, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij een ongezuiverde olie (9 g) werd verkregen. De olie werd gezuiverd door middel van chromatogra-fie op silicagel onder elutie met CitCh/MeOH 99:1, waarbij de in de titel genoemde verbinding (3,77 g) als een lichtbruine olie werd verkregen.
5 ‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,25 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 4,41 (q, 2H), 7,85 (s, 1H).
Bereiding 83 10 4-Ethyloxazol-5-carbonzuur 4-Ethyloxazol-5-carbonzuurethylester (4,6 g) werd geroerd in een oplossing van IN NaOH (25 ml) en ethanol (1 ml). Het reactiemengsel werd vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Diethylether (25 ml) werd toegevoegd en vervolgens werd de waterige laag gescheiden en aangezuurd met behulp van IN HC1 15 (26 ml). Een gele vaste stof werd gevormd die door filtratie werd verzameld, met water werd gewassen en vervolgens met n-pentaan werd gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding (2,6 g) als een witte vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,30 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 8,0 (s, 1H).
20
Bereiding 84 4-Ethvloxazol 4-Ethyloxazol-5-carbonzuur (1,2 g) werd opgenomen in chinoline (3 ml) en CuO (50 mg) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 215-220°C 25 verhit en een kleurloos destillaat werd verzameld, waarbij de in de titel genoemde verbinding (621 mg) als een troebele olie werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,21 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
30 149
Bereiding 85 r2-Amino-6-(4-ethvloxazol-2-vn-3-nitropvridine-4-vl1(6-methvlpvridine-3-vl- methvBcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-5 ding 70 onder toepassing van 4-ethyloxazol (47 mg) en (2-amino-6-broom-3-nitropyri-dine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, waarbij het product (74 mg) als een gele gom werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,09-1,22 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,42 Hz, 10 3H), 2,50 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 2H), 4,04-4,21 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 7,10 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,59-7,69 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), LCMS R, = 2,07 m/z 427 [MH]+.
Bereiding 86 15 1 -Broom-3-methvlbutaan-2-on
Een oplossing van 3-methyl-2-butanon (5 g) in methanol (55 ml) werd tot -30°C gekoeld. Broom (2,97 μΐ) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd en nadat de toevoeging eenmaal voltooid was werd het reactiemengsel opgewarmd tot kamertemperatuur en werd gedurende 3,5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens 20 op water (100 ml) gegoten en werd met diethylether (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Na opslag vormde het olieachtige residu twee lagen als twee verschillende oliën die gescheiden werden. De bodemlaag werd behouden, waarbij de in de titel genoemde verbinding (5,14 g) als een lichtgoudkleurige olie werd verkregen.
25 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,15 (d, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 1H).
Bereiding 87 30 4-Isopropyloxazol l-Broom-3-methylbutaan-2-on (1,0 g) werd aan formamide (3,0 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd tot 110°C gedurende 6 uur verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel met een 40% oplossing van kalium- 150 hydroxide (10 ml) verdund, gedurende enkele minuten geroerd en vervolgens met diethylether (3x10 ml) geëxtraheerd. De etherextracten werden gecombineerd en werden zorgvuldig afgedampt. De verkregen bruine mobiele olie werd met n-pentaan ge-tritureerd en het oplosmiddel werd gedecanteerd. Deze werkwijze werd tweemaal her-5 haald en vervolgens werd overgebleven pentaan afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (65 mg) als een lichtbruine olie werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,30 (d, 6H), 2,85 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
10
Bereiding 88 i2-Amino-6-(,4-isopropvloxazol-2-vl')-3-nitropvridine-4-vll(6-methv1pvridine-3-vl- methvDcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-15 ding 70 onder toepassing van 4-isopropyloxazol (54 mg) en (2-amino-6-broom-3-nitro-pyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) bereid, waarbij het product (71 mg) als een gele gom werd verkregen.
lH-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,10-1,22 (m, 3H), 1,27 (d, JM6,64 Hz, 20 6H), 2,50 (s, 3H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,96-4,27 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,10 (d, J=7,81 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59-7,70 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), LCMS Rt = 2,23 m/z 441 [MH]+.
Bereiding 89 25 Benzvl(2.6-dibroom-3-nitropvridine-4-yl)carbaminezuurethvlester
Kaliumcarbonaat (5,57 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van (2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (7,44 g) in aceton (100 ml) en vervolgens werd benzylbromide (2,87 ml) toegevoegd, gevolgd door natriumjodide (3,63 g). Het mengsel liet men onder stikstof gedurende 36 uur roeren. Het reactie-30 mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van geprecipiteerde witte vaste stoffen, het werd in vacuo geconcentreerd en vervolgens tussen ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml) verdeeld. De organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en tot een gele olie afgedampt. Deze ongezuiverde olie werd op silicagel geadsorbeerd en werd 151 vervolgens gezuiverd door middel van chromatografie op Isco Companion op een sili-cakolom (80 g, Redisep) onder elutie met EtOAc:heptaan, door het lineair verhogen van de gradiënt van 10:90 tot 50:50. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding (7,50 g) als een gele olie.
5 JH-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,8 (br, s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), LRMS m/z (API) 458, 460, 462 [MH]+.
10 Bereiding 90 t2-Amino-6-broom-3-nitropvridine-4-vBbenzvlcarbaminezuurethvlester
Benzyl(2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (7,50 g) werd opgelost in 2-methyltetrahydrofuran (15 ml) en de oplossing werd in een afsluitbaar vat gebracht. Geconcentreerde waterige ammoniaoplossing (15 ml) werd toege-15 voegd en het flesje werd vervolgens dichtgesmolten en het bifasische mengsel liet men flink roeren op kamertemperatuur gedurende 36 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens overgebracht naar een scheitrechter en ethylacetaat (120 ml) en water (120 ml) werden toegevoegd. De fasen werden gescheiden en vervolgens werden de organische fasen met pekel (100 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en tot een gele olie 20 afgedampt. Na staan kristalliseerde een gele vaste stof uit. Deze werd verzameld door filtratie en met pentaan gewassen, waarbij de in de titel genoemde verbinding (6,64 g) als een gele vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,21 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,82 (br, s, 25 2H), 6,25 (br, s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), LRMS m/z (API) 395, 397 [MH]+.
Bereiding 91 i2-Amino-6-('4-methoxvmethvloxazol-2-vn-3-nitropvridine-4-30 vllbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van 4-methoxymethyloxazol (114 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (200 mg) en palladiumbis(trifenyl- 152 fosfïne)dichloride (71 mg) bereid, waarbij het product (160 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 6 ppm 1,20 (t, J=7,03 Hz, 3H), 3,46 (s, 3H), 5 4,12-4,22 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,92-5,03 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 7,28-7,35 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), LCMS Rt = 3,08 m/z 428 [MH]+.
Bereiding 92 10 Di m ethvl oxazol-4-vlmethylamine
Thionylchloride (5,51 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoelde oplossing (0°C) van oxazol-4-ylmethanol (1,51 g) in dichloormethaan (50 ml) over een tijdsperiode van 5 minuten. De verkregen troebele oplossing werd gedurende 5 minuten op kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens onder terugvloeikoeling 15 verhit. Na verhitting begon de oplossing helder te worden en nam een diepgele kleur aan. Na 10 minuten verhitten onder terugvloeikoeling werd de oplossing tot kamertemperatuur afgekoeld en de overmaat thionylchloride en oplosmiddel werden vervolgens onder verminderde druk afgedampt, waarbij de corresponderende chlorideverbinding werd verkregen die zonder verdere zuivering werd toegepast.
20 Dimethylamine (38 ml van een 2,0 M oplossing in THF) werd tot 0°C in een ijsbad gekoeld en een oplossing van het chloride (1,74 g) in droog THF (50 ml) werd in kleine porties over een tijdsperiode van 10 minuten toegevoegd. De verkregen suspensie liet men gedurende 16 uur reageren. Het oplosmiddel werd verwijderd, waarbij een donkerbruine tot zwarte vaste stof werd verkregen die vervolgens vooraf geab-25 sorbeerd werd op silica en gezuiverd werd door middel van ISCO combi-flashchroma-tografie op silicagel onder elutie met 5 tot 15% MeOH in dichloormethaan met 10% NH3. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding (335 mg) als een donkerbruine stroperige olie.
30 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2,35 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
153
Bereiding 93 f2-Amino-6-(4-dimethvlaminomethvloxazol-2-vl)-3-nitropvridine-4- vllbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-5 ding 70 onder toepassing van dimethyloxazol-4-ylmethylamine (128 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (200 mg) en palladium-bis(trifenylfosfïne)dichloride (71 mg) bereid, waarbij het product (99 mg) als een gele gom werd verkregen.
10 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,20 (t, J=7,03 Hz, 3H), 2,32 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 4,13-4,23 (m, 2H), 4,92-5,03 (m, 2H), 6,33 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 6H), 7,68 (s, 1H), LCMS Rt = 1,86 m/z 441 [MH]+.
15 Bereiding 94 (2-Amino-3-nitro-6-l 1 -('2-trimethvlsilanvlethoxvmethvB-1 H-imidazol-2-vllpvridine-4-vl I benzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd bereid volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van l-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-imidazol 20 (201 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (200 mg) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (71 mg), waarbij het product (174 mg) als een gele gom werd verkregen.
!H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,04 (s, 9H), 0,87-0,94 (m, 2H), 1,19 25 (t, J=7,03 Hz, 3H), 3,49-3,59 (m, 2H), 4,10-4,22 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,53 (s, 1H).
Bereiding 95 ('2-Amino-6-methvlsulfanvl-3-nitropvridine-4-vl)benzylcarbaminezuurethvlester 30 Natriummethaanthiolaat (180 mg) werd portiegewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van (2-amino-6-chloor-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbamine-zuurethylester (300 mg) in methanol:THF (3:1,4 ml). Het mengsel werd dichtgesmolten in een ReactiVial en men liet het mengsel bij kamertemperatuur roeren gedurende 2 154 uur. Het reactiemengsel werd met methanol verdund en werd vervolgens vooraf geabsorbeerd rechtstreeks op silicagel. Het ongezuiverde materiaal werd op de kolom gebracht op Isco Companion op een silicakolom (12 g, Redisep), onder elutie met EtOAc:heptaan, waarbij de gradiënt lineair werd verhoogd van 30:70 tot 50:50 over 6 5 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (297 mg) als een gele gom werd verkregen.
^-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1,04-1,22 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,96-4,24 (m, 2H), 4,35-4,55 (m, 1H), 5,03-5,17 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 7,12-7,47 (m, 6H), 10 LCMS Rt - 3,29 m/z 363 [MH]+.
Bereiding 96 r2-Amino-6-f2-fluorfenvl>3-nitropvridine-4-yllbenzvlcarbaminezuurethvlester 2-Fluorfenylboronzuur (34 mg), koper(I)thiofeen-2-carboxylaat (79 mg) en 15 palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (19 mg) werden aan een microgolfflesje toegevoegd. Het flesje werd vervolgens met stikstof gespoeld en werd dichtgesmolten. Een oplossing van (2-amino-6-methylsulfanyl-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuur-ethylester (42 mg) in watervrij THF (0,5 ml) werd vervolgens toegevoegd aan het flesje en het mengsel werd onder microgolfbestraling (CEM) gedurende 10 minuten bij 20 100°C verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met methanol en rechtstreeks door Arbocel gefiltreerd op een kationenuitwisselend patroon (Bakerbond, sulfonzuurgebonden fase, lg). Het patroon werd met methanol (2x5 ml) gewassen ter verwijdering van verontreinigingen en vervolgens werd het product losgemaakt door elutie met ammonia in methanol (2M, 5 ml). De gewenste fracties werden 25 gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (31 mg) als een gele gom werd verkregen.
:H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,03-1,31 (m, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,91 (br s, 1H), 6,20 s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (dd, J=1171, 8,20 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 30 7,21 -7,42 (m, 7H), 7,84-7,93 (m, 1H), LCMS Rt = 3,50 m/z 411 [MH]+.
i 155
Bereiding 97 i2-Amino-6-(3-fluorfenvB-3-nitropvridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd bereid volgens het voorbeeld in bereiding 96 onder toepassing van 3-fluorfenylboronzuur, waarbij het product (18 mg) 5 als een gele gom werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,08-1,35 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 5,29 (br s, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,04-7,17 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 7H), 7,43-7,55 (m, 1H), LCMS R, = 3,53 m/z 411 [MH]+.
10
Bereiding 98 r2-Amino-6-(4-fluorfenvD-3-nitropvridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd bereid volgens het voorbeeld in bereiding 96 onder toepassing van 4-fluorfenylboronzuur, waarbij het product (28 mg) 15 als een gele gom werd verkregen.
^-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,19 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 5,33 (br s, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 5H), 7,68-7,77 (m, 2H), 20 LCMS R, = 3,52 m/z 411 [MH]+.
Bereiding 99 (2-Amino-6-methoxv-3-nitropvridine-4-yl)benzvlcarbaminezuurethvlester
Natriumhydride (9 mg) werd zorgvuldig opgelost in methanol (0,5 ml) en 25 deze oplossing werd vervolgens toegevoegd aan een oplossing van (2-amino-6-broom- 3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (50 mg) in THF (0,5 ml) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder stikstof gedurende 2 uur geroerd en vervolgens werd de oplossing rechtstreeks geabsorbeerd op silicagel. Het mengsel werd gezuiverd door middel van chromatografïe op een Isco Companion, onder elutie met 30 ethylacetaat:heptaan, waarbij de gradiënt lineair werd verhoogd van 20:80 tot 60:40 over enkele kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (23 mg) als een gele gom werd verkregen.
156 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1,15 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,97-4,32 (m, 2H), 4,42 (d, >15,05 Hz, 1H), 5,21 (d, >15,05 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), LCMS Rt = 3,19 m/z 347 [MH]+.
5
Bereiding 100 (2-Amino-6-ethoxy-3-nitropvridine-4-vl)benzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd bereid volgens het voorbeeld in bereiding 99 onder toepassing van ethanol, waarbij het product (31 mg) als een gebro-10 ken witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,10-1,28 (m, 3H), 1,31 (t, >7,03 Hz, 3H), 3,97-4,32 (m, 4H), 4,43 (d, J=15,83 Hz, 1H), 5,20 (d, >15,83 Hz, 1H), 5,70-5,86 (m, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 15 LCMS R, = 3,36 m/z 361 [MH]+.
Bereiding 101 /2-Amino-6-propoxv-3-nitropvridine-4-vl)benzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-20 ding 99 bereid onder toepassing van propanol, waarbij het product (30 mg) als een gebroken witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,95 (t, >7,42 Hz, 3H), 1,07-1,33 (m, 3H), 1,62-1,79 (m, 2H), 3,95-4,29 (m, 4H), 4,44 (d, J= 15,63 Hz, 1H), 5,20 (d, >15,63 25 Hz, 1H), 5,67-5,90 (m, 1H), 6,61 (br s, 2H), 7,25-7,41 (m, 5H), LCMS R, = 3,51 m/z 375 [MH]+.
Bereiding 102 i2-Amino-6-methvlamino-3-nitropyridine-4-vl)benzylcarbaminezuurethvlester 30 Methylamine (40% oplossing in water) (0,055 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuur-ethylester (50 mg) in THF (0,5 ml) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder stikstof gedurende 16 uur geroerd en vervolgens werd de oplossing rechtstreeks 157 vooraf geabsorbeerd op silicagel. Het mengsel werd door middel van chromatografie op een Isco Companion gezuiverd, onder elutie met ethylacetaat:heptaan, waarbij de gradiënt lineair werd verhoogd van 20:80 tot 60:40 over enkele kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde 5 verbinding (30 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,04-1,40 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,97-4,33 (m, 3H), 4,75-5,04 (m, 1H), 5,22-5,49 (m, 2H), 6,79 (br s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H), LCMS Rt = 2,83 m/z 346 [MH]+.
10
Bereiding 103 (2-Amino-6-ethvlamino-3-nitropvridine-4-yDbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 102 onder toepassing van ethylamine (70% oplossing in water) (0,051 ml) bereid, 15 waarbij het product (35 mg) als een gele gom werd verkregen.
‘H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,05-1,37 (m, 6H), 3,23 (s, 2H), 3,93- 4,35 (m, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,17-5,52 (m, 2H), 6,75 (br s, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H), LCMS R, = 3,0 m/z 360 [MH]+.
20
Bereiding 104 f2-Amino-6-propvlamino-3-nitropvridine-4-vBbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 102 onder toepassing van n-propylamine (0,052 ml) bereid, waarbij het product 25 (35 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,91 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,06-1,38 (m, 3H), 1,44-1,55 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,93-4,30 (m, 3H), 4,75-5,07 (m, 1H), 5,22-5,48 (m, 2H), 6,77 (br s, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H), 30 LCMS Rt = 3,16 m/z 374 [MH]+.
158
Bereiding 105 f2-Amino-fi-hiitvlamino-3-nitropvridine-4-vnbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 102 onder toepassing van n-butylamine (0,063 ml) bereid, waarbij het product (39 5 mg) als een gele gom werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,12-1,37 (m, 5H), 1,41-1,1 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,98-4,31 (m, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,26-5,47 (m, 2H), 6,75 (br s, 2H), 7,28-7,36 (m, 5H), 10 LCMS Rt = 3,31 m/z 388 [MH]+.
Bereiding 106 r2-Amino-6-(2-methoxvethvlaminoV3-nitropyridine-4- vllbenzvlcarbaminezuurethylester 15 De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei ding 102 onder toepassing van 2-methoxyethylamine (1,0 ml) en (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (150 mg) bereid, waarbij het product (121 mg) als een gele gom werd verkregen.
20 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,21 (t, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 5,25 (br, s, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), LRMS m/z (API) 390 [MH]+, 388 [MH]\
Bereiding 107 25 (2.6-Dibroom-3-nitropvridine-4-vl)(6-trifluormethvl-3-vl-methvQcarbaminezuurethylester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 68 onder toepassing van kaliumcarbonaat (1,50 g), (2,6-dibroom-3-nitropyridine- 4-yl)carbaminezuurethylester (2,0 g) in aceton (40 ml), 5-(chloormethyl)-2-trifluor-30 methylpyridine (1,06 g) en natriumjodide (0,98 g) bereid. Dit leverde het product (2,79 g) als een gele olie.
159 ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H).
Bereiding 108 5 (2-Amino-6-broom-3-nitropvridine-4-vl)(6-trifluormethvlpvridine-3-vl-methvDcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 69 onder toepassing van (2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)(6-trifluormethylpyri-dine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (2,75 g), waterig ammonia (11 ml) en 2-me-10 thyl-THF (11 ml) bereid. Dit leverde het product (1,92 g) als een gele olie.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,21 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 4,95 (br, s, 2H), 6,41 (br, s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,65 (m, 1H).
15 Bereiding 109 f3-CvaanbenzylY2.6-dibroom-3-nitropyridine-4-vl)carbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 68 onder toepassing van kaliumcarbonaat (1,50 g), (2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (2,0 g) in aceton (40 ml), 3-chloormethylbenzonitril (0,82 20 g) en natriumjodide (0,98 g) bereid. Dit leverde het product (2,62 g) als een gele olie.
*H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,80 (br, s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).
25 Bereiding 110 (2-Amino-6-broom-3-nitropvridine-4-vl')(3-cvaanbenzvl)carbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 68 onder toepassing van (3-cyaanbenzyl)(2,6-dibroom-3-nitropyridine-4-yl)-carbaminezuurethylester (2,32 g), waterig ammonia (10,2 ml) en 2-methyl-THF (10,2 30 ml) bereid. Dit leverde het product (1,51 g) als een gele vaste stof.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,95 (br, s, 2H), 6,35 (br, s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H).
160
Bereiding 111 (2-Amino-3-nitro-6-oxazol-2-vlpyridine-4-vlX6-trifluormethylpyridine-3-yl- methvDcarbaminezuurethvlester 5 De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei ding 70 onder toepassing van oxazol (30 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)(6-trifluormethylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) en palla-diumbis(trifenylfosfine)dichloride (30 mg) bereid, waarbij het product (61 mg) als een gele vaste stof werd verkregen.
10 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,10-1,31 (m, 3H), 4,02-4,30 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,82 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (d, J=5,47 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), LCMS Rt = 3,02 m/z 453 [MH]+.
15
Bereiding 112 r2-Amino-6-(4-methvloxazol-2-vB-3-nitropvridine-4-vll(6-trifluormethvlpvridine-3- ylmethvBcarbaminezuurethylester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in berei-20 ding 70 onder toepassing van 4-methyloxazol (36 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyri-dine-4-yl)(6-trifluormethylpyridine-3-ylmethyl)carbaminezuurethylester (100 mg) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (30 mg) bereid, waarbij het product (44 mg) als een gele vaste stof werd verkregen.
25 'H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,10-1,25 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,09- 4,25 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,41 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (d, J=l,17 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,21 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,03 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), LCMS Rt = 3,13 m/z 467 [MH]+.
30 Bereiding 113 (2-Amino-3-nitro-6-oxazol-2-vlpvridine-4-vll(3-cvaanbenzvllcarbaminezuurethvlester De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van oxazol (33 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyridine-4- yl)(3-cyaanbenzyl)carbaminezuurethylester (100 mg) en palladiumbis(trifenylfosfine)- dichloride (33 mg) bereid, waarbij het product (67 mg) als een gele vaste stof werd verkregen.
161 5 •H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,20 (t, J=7,03 Hz, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,36 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,62 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,42 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), LCMS R, =2,93 m/z 409 [MH]+.
10 Bereiding 114 [2-Amino-6-('4-methvloxazol-2-vn-3-nitropyridine-4-vll(3-cvaan- benzvOcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 70 onder toepassing van 4-methyloxazol (40 mg), (2-amino-6-broom-3-nitropyri-15 dine-4-yl)(3-cyaanbenzyl)carbaminezuurethylester (100 mg) en palladiumbis(trifenyl-fosfine)dichloride (30 mg) bereid, waarbij het product (65 mg) als een gele vaste stof werd verkregen.
•H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,10-1,25 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,10-20 4,23 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,46 (t, J=7,62 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 1,17 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,42 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), LCMS Rt = 3,04 m/z 423 [MH]+.
Bereiding 115 25 4-Amino-l-benzvl-6-broom-1.3-dihvdroimidazor4.5-clpvridine-2-on (2-Amino-6-broom-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (50 mg, 0,13 mmol) werd in AcOH (3 ml) opgelost. IJzerpoeder (43 mg, 0,76 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd flink geroerd op kamertemperatuur gedurende 24 uur. Het reactiemengsel werd met EtOAc (20 ml) en water (10 ml) verdund. Het mengsel 30 werd gefiltreerd door Celite, gewassen door EtOAc (20 ml). De lagen werden gescheiden en de organische laag werd met water (10 ml), een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat (2x10 ml) en met pekel (10 ml) gewassen, op magnesium-sulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ongezuiverde materiaal werd in pen- 162 taan getritureerd, gefiltreerd en in vacuo gedroogd bij 40°C, waarbij de in de titel genoemde verbinding (15 mg) als een beige vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (dé-DMSO) 6 10,47 (br s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 6,05 (br s, 5 2H), 4,94 (s, 2H); LRMS (APCI en ES) m/z 319/321 [MH]+.
Bereiding 116
Benzvir2.3-diamino-6-pvrazol-l-vlpvridine-4-vBcarbaminezuureth viester 10 (2-Amino-3-nitro-6-pyrazol-1 -ylpyridine-4-yl)benzylcarbaminezuur- ethylester (65,4 mg, 0,171 mmol) werd in methanol (5 ml) opgelost en op Raney-nikkel (25 mg) bij kamertemperatuur onder een druk van 80 psi gedurende 1 uur gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door een korte plug van Arbocel gefiltreerd en het Altraat werd vervolgens in vacuo afgedampt, waarbij 58 mg van de in de titel 15 genoemde verbinding als een bruin residu werd verkregen.
!H-NMR (CDC13) □ 1,15 (m, 3H), 2,90 (s br, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,12 (d, 2H), 4,20 (s br, 2H), 6,28 (s br, 1H), 7,10 (s br, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). LRMS (ES+) m/z 353 (MH+).
20
Bereiding 117 (2-Amino-3-nitro-6-[l,2,4]triazol-l-ylpvridine-4-yllbenzvlcarbaminezuurethvlester
De in de titel genoemde verbinding werd volgens het voorbeeld in bereiding 116 bereid.
25 *H-NMR (CDCI3) □ 1,20 (t, 3H), 4,19 (kwart, 2H), 5,00 (s br, 2H), 6,37 (s br, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
LRMS (ES4) m/z 384 (MS+).
163
Bereiding 118 (ai) ('2-Amino-3-nitro-6-[l,231triazol-2-vlpvridine-4-vl)benzvlcarbaminezuurethylester en (bi) (2-Amino-3-nitro-6-il.2.31triazol-l-vlpvridine-4-vDbenzvlcarbaminezuurethvlester 5
NO NO
I n+ I 11 +
N Y O N ^r^ O
(2-Amino-6-chloor-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (100 mg, 0,285 mmol) werd in acetonitril (10 ml) en 1,2,3-triazol (39,4 mg, 0,570 10 mmol) opgelost, waarna kaliumcarbonaat (78,8 mg, 0,570 mmol) werd toegevoegd. De gele oplossing werd bij 70°C gedurende 18 uur onder een atmosfeer van stikstof geroerd. Het verkregen donkeroranje reactiemengsel werd in vacuo afgedampt en het residu werd in EtOAc opgelost en met water geëxtraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcen-15 treerd. De 2 structurele isomeren werden geïsoleerd door middel van autozuivering (chiraalpakkolom, 50:50 methanol:ethanol), waarbij 48,1 mg van (ai) (2-amino-3-nitro- 6-[l,2,3]triazol-2-ylpyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester en 34,9 mg van (bi) (2-amino-3-nitro-6-[l,2,3]triazol-l-ylpyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester werden verkregen; beide als gele vaste stoffen.
20 ‘H-NMR (CDCI3) (ai) □ 1,19 (t, 3H), 4,18 (d, 2H), 5,00 (s br, 2H), 6,62 (s br, 2H), 7,25-7,36 (m, 6H), 7,87 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 384 (MH+).
25 ‘H-NMR (CDC13) (bi) □ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,02 (s br, 2H), 6,35 (s br, 2H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,77 (s, 1H), 8,40 (d, 1H).
LRMS (ES+) m/z 384 (MH+).
164
Bereiding 119 [ 2-Amino-6-(4-fluorpyrazol-1 -vl)-3-nitropvridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester (2-Amino-6-chloor-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (100 mg, 0,285 mmol), 4-fluorpyrazol (24,5 mg, 0,285 mmol) en kaliumcarbonaat (118 5 mg, 0,855 mmol) werden tezamen in 5 ml acetonitril onder stikstof geroerd. Het reac-tiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit en men liet het verder tot omgevingstemperatuur gedurende een nacht afkoelen.
Het oplosmiddel werd afgedampt en de dichloormethaan oplosbare portie van het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie op silica, onder elutie 10 met 1 % methanol in dichloormethaan. De fracties die schoon materiaal met een Rf van 0,66 in hetzelfde elutiemiddel werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (106 mg) als een gele gom werd verkregen.
1 H-NMR (CDCI3), 400 MHz) □ 1,20 (brede singulet, 3H), 4,17 (brede singulet, 2H), 15 4,95 (brede doublet, 2H), 6,38 (brede singulet, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
LRMS (ES+) m/z 401 (MH+).
De volgende verbindingen werden bereid onder toepassing van een me-20 thode die identiek was aan die beschreven in bereiding 119.
Bereiding 120 [2-Amino-6-(3.5-dimethvlpvrazol-l-vn-3-nitropvridine-4- vllbenzvlcarbaminezuurethvlester 25 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,19 (brede singulet, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,16 (brede singulet, 2H), 4,94 (brede doublet, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,36 (brede singulet, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (m, 5H).
LRMS (ES+) m/z 411 (MH+).
165
Bereiding 121 [2-Amino-6-(4-methvlpvrazol-1 -vlV3-nitropyridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,20 (brede singulet, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,16 (brede sin-5 gulet, 2H), 4,95 (brede doublet, 2H), 6,39 (brede singulet, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 397 (MH+).
Bereiding 122 10 r2-Amino-6-(3-trifluormethvlpvrazol-1 -vl)-3-nitroDvridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,22 (brede singulet, 3H), 4,20 (brede singulet, 2H), 5,00 (brede doublet, 2H), 6,33 (brede singulet, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,45 (d, 1H).
15 LRMS (ES+) m/z 451 (MH+).
Bereiding 123 [2-Amino-ó-l 5 -methvl-3 -trifluormethvlpvrazol-1 -vl)-3 -nitropvridine-4-vll benzvlcarbaminezuurethvlester 20 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,22 (brede singulet, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,20 (brede singulet, 2H), 5,00 (breed, 2H), 6,29 (brede singulet, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (m, 5H).
LRMS (ES+) m/z 465 (MH+).
25 Bereiding 124 12-Amino-6-f4-( 2-hvdroxvethvDpvrazol-1 - vil -3 -nitropyridine-4-vl 1 benzvlcarbaminezuurethvlester ‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,20 (brede singulet, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,85 (q, 2H), 4,18 (brede singulet, 2H), 4,98 (breed, 2H), 6,37 (brede singulet, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,33 30 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/w 427 (MH+).
166
Bereiding 125 l-Benzvl-4-ben7.vlamino-2-oxo-2.3-dihvdro-lH-imidazor4.5-clpyridine-6-carbon-zuur( 1 -hydroxviminoethvBamide CDI (52 mg, 0,32 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-benzyl-5 4-benzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carbonzuur (80 mg, 0,21 mmol) en Hunnigsbase (83 μΐ, 0,64 mmol) in droog DMF in een ReactiVial. Het flesje werd dichtgesmolten en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 15 minuten geroerd. N-Hydroxyaceetamidine (24 mg, 0,32 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd tot 60°C in een aluminiumblok verhit. Het mengsel liet men op deze 10 temperatuur gedurende 3 uur roeren en men liet het verder afkoelen en het werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd tussen EtOAc (15 ml) en water (5 ml) verdeeld. De lagen werden gescheiden en de organische fase werd met pekel (5 ml) gewassen. Op dit punt precipiteerde een bepaalde hoeveelheid vaste stof en deze werd in een scheitrechter achtergelaten. Deze werd in de organische fase met MeOH gewassen en 15 vervolgens werden de organische fasen op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij het uiteindelijke product als een witte vaste stof (120 mg, 130%) werd verkregen. Het materiaal bevatte waarschijnlijk anorganisch materiaal, maar werd verder gevoerd met het oog op een zuivering in een volgende stap.
20 'H-NMR CD3OD □ 1,94 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,16-7,46 (m, 11H).
LCMS Rt = 3,47 m/z 431 [MH]+.
Bereiding 126 N2.N2-Dibenzyl-6-broom-3-nitropvridine-2.4-diamine 25 2,6-Dibroom-4-amino-5-nitropyridine (3,52 g) werd in 2-methyl-THF (40 ml) opgelost en de oplossing werd tot <5°C in een ijsbad gekoeld. Een oplossing van dibenzylamine (2,39 ml) en triethylamine (2,48 ml) in 2-methyl-THF (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan de dibroompyridineoplossing en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en liet men onder stikstof gedurende 16 uur roe-30 ren. Een verdere hoeveelheid dibenzylamine (684 μΐ) en triethylamine (496 μΐ) werd toegevoegd en het mengsel liet men op kamertemperatuur gedurende nog 5 uur roeren en vervolgens werd dibenzylamine (684 μΐ) en triethylamine (496 μΐ) toegevoegd en het mengsel liet men op kamertemperatuur gedurende nog 16 uur roeren.
167
Het mengsel werd overgebracht naar een scheitrechter en vervolgens werd water (60 ml) toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (60 ml). De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en tot een oranje gom afgedampt. De gom werd uit 5 MeOH:water (90:10, -200 ml) gekristalliseerd, waarbij een vaste stof werd verkregen die gefiltreerd werd en met MeOH:water (90:10) werd gewassen en vervolgens onder vacuüm werd gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een oranje kristallijne vaste stof (3,6 g) werd verkregen.
10 ‘H-NMR (CDCIj, 400 MHz) □ 4,45 (s, 4H), 5,95 (br, s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,21-7,35 (m, 6H).
LCMS R, = 3,73 m/z 415 [MH]+.
Bereiding 127 15 N2.N2-Dibenzvl-6-broom-N4-(6-methvlpvridine-3-vlmethvl)-3-nitroDvridine-2.4-di-amine
Kaliumtert-butoxide (448 mg) werd portiegewijs toegevoegd aan een gekoelde oplossing (-18°C - zout/ijsbad) van N2,N2-dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine- 2,4-diamine (1500 mg, 3,63 mmol) in THF (40 ml) onder stikstof. De oplossing veran-20 derde van geel in dieprood/oranje na toevoeging van een base. De oplossing liet men roeren in een koelbad gedurende 5 minuten.
5-Broomethyl-2-methylpyridinehydrobromide (1160 mg) werd verdeeld tussen een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (20 ml) en 2-Me THF (20 ml). De fasen werden gescheiden en de waterige fase werd opnieuw met 2-Me THF (20 ml) 25 geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en werden vervolgens druppelsgewijs aan het aminopyridine en het KOtBu-mengsel via een scheitrechter toegevoegd. De kleur veranderde van rood/oranje in geel/oranje. Het mengsel liet men langzaam op warmen tot kamertemperatuur in het koelbad en men liet het vervolgens roeren op kamertemperatuur onder stikstof gedu-30 rende 48 uur. Het reactiemengsel werd teruggekoeld tot -18°C (ijs/zoutbad), vervolgens werd KOtBu (102 mg) toegevoegd, gevolgd door tetra-n-butylammoniumjodide (670 mg). Het koelbad werd verwijderd en het mengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en het werd gedurende nog 4 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vooraf 168 geabsorbeerd rechtstreeks op silica en werd op een kolom gebracht op Isco Companion op een silicakolom (80 g, Redisep) onder elutie met EtOAc:heptaan, waarbij de gradiënt lineair werd verhoogd van 40:60 tot 80:20 over 10 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbin-5 ding als een gele vaste stof (0,99 g) werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 2,58 (s, 3H), 4,38 (d, 2H), 4,45 (s, 4H), 6,19 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,21-7,35 (m, 6H), 7,49 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 8,42 (d, 1H).
LCMS R, = 3,12 m/z 520 [MH]+.
10
Bereiding 128 N2.N2-Dibenzvl-N4-r6-methvlpvridine-3-vlmethylV3-nitro-6-oxazol-2-vlpvridine-2.4- diamine
Butyllithium (2,9 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde 15 oplossing van oxazol (0,251 ml) in THF (5 ml) bij -78°C (droog ijs/acetonbad) onder instandhouding van de toevoersnelheid zodanig dat de reactietemperatuur niet de -60°C overschreed. De oplossing werd op deze temperatuur gedurende 10 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van zinkchloride (1,56 g) in THF (7 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De oplossing werd gedurende 15 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens 20 werd het koelbad verwijderd en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Een portie (1,2 ml) van de zinkoxazoloplossing werd een via een spuit toegevoegd aan een vooraf dichtgesmolten en met stikstof gespoelde microgolffles (Biotage, 0,5-2,0 ml) die N2,N2-dibenzyl-6-broom-N4-(6-methylpyridine-3-ylmethyl)-3-nitro-pyridine-2,4-diamine (90 mg) en palladiumbis(trifenylfosfine)dichloride (24 mg) be-25 vatte. Het flesje werd onder microgolfbestraling (Biotage, Initiator 8) gedurende 15 minuten bij 130°C verhit. Negen verdere porties van de zinkoxazoloplossing werden tot omzetting gebracht met het broompyridine in de microgolfoven op een analoge wijze.
Alle reactiemengsels werden gecombineerd en in vacuo tot een bruine gom geconcentreerd. De gom werd verdeeld tussen EtOAc (20 ml) en 2M ammoniaoplos-30 sing (20 ml). De waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met EtOAc (20 ml) en de gecombineerde organische fasen werden met pekel (20 ml) gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en tot een bruine gom afgedampt. Het ongezuiverde materiaal werd gezuiverd op Isco Companion op een silicakolom (120 g, Redisep) onder 169 elutie met EtOAc:heptaan, waarbij de gradiënt lineair van 80:20 tot 100:0 over 6 kolomvolumina verhoogd werd en vervolgens isocratisch bij 100% EtOAc over 18 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele schuimachtige vaste stof (0,43 g) werd 5 verkregen.
'H-NMR (CDCh, 400 MHz) □ 2,60 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 4,60 (s, 4H), 6,99 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,20-7,22 (d, 2H), 7,22-7,35 (m, 6H), 7,59 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,55 (d, 1H).
LCMS R, = 2,87 m/z 507 [MH]+.
10
Bereiding 129 N2.N2-Dibenzvl-N4-(6-methvlpvridine-3-vlmethvlV6-oxazol-2-vlpyridine-2.3.4-tri- amine N2,N2-Dibenzyl-N4-(6-methylpyridine-3-ylmethyl)-3-nitro-6-oxazol-2-15 ylpyridine-2,4-diamine (425 mg) werd in THF (60 ml) opgelost en vervolgens werd MeOH (60 ml) toegevoegd. De oplossing werd op Raney-nikkel (40 mg) onder een waterstofatmosfeer (80 psi) gedurende 1 uur gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door een Celitepad gefiltreerd en werd vervolgens afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde gele gom werd verkregen die rechtstreeks 20 in een volgende stap werd gebruikt.
LCMS Rt - 2,42 m/z 477 [MH]+.
Bereiding 130 (2.6-Dichloor-3 -nitropvridine-4-vllcarbaminezuurethvlester 25 Een oplossing van ethylchloorformiaat (2,75 ml) in 2-methyl-THF (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoelde (ijsbad) oplossing van 2,6-dichloor-4-amino-5-nitropyridine (5,00 g) en triethylamine (4,02 ml) in 2-methyl-THF (50 ml). De snelheid van toevoeging was zodanig dat de reactietemperatuur de 5°C niet oversteeg. Een precipitaat werd gevormd na toevoeging van het ethylchloorformiaat. De 30 suspensie liet men tot kamertemperatuur opwarmen en men liet de suspensie onder stikstof gedurende 16 uur roeren. De suspensie werd overgebracht naar een schei-trechter en water (50 ml) werd toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de organische fasen werden met pekel (50 ml) gewassen en vervolgens op magnesiumsulfaat 170 gedroogd en afgedampt tot een oranje gom die tot een vaste stof bij opslag vast werd. De vaste stof werd herkristalliseerd uit MeOHrwater (70:30), waarbij de in de titel genoemde verbinding als witte naalden werd verkregen die door filtratie verzameld werden (6,7 g).
5 ‘H-NMR (CDC13, 400 MHz) □ 1,25 (t, 3H), 4,31 (q, 2H), 8,10 (br, s, 1H), 8,40 (s, 1H). LCMS Rt = 4,16 m/z 280 [MH]+.
Bereiding 131
Benzvl('2.6-dichloor-3-nitropyrïdine-4-vBcarbaminezuurethvlester 10 Benzylbromide (2,33 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ge roerde oplossing van (2,6-dichloor-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (4,57 g) in acetonitril (40 ml). Het mengsel liet men roeren op kamertemperatuur onder stikstof gedurende 16 uur. Het mengsel werd in vacuo geconcentreerd en vervolgens tussen EtOAc (50 ml) en water (50 ml) verdeeld. De lagen werden gescheiden en de organi-15 sche fasen werden met een verzadigde oplossing van NH4CI (50 ml), water (50 ml) en pekel (50 ml) gewassen. De organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en tot een gele olie afgedampt. Dit materiaal werd vooraf op silica geabsorbeerd en werd vervolgens opgebracht op Isco Companion op een silicakolom (330 g, Redisep) en gechromatografeerd onder elutie met EtOAcrheptaan, isocratisch bij 10:90 voor 1 20 kolomvolume (CV) en vervolgens werd de gradiënt verhoogd van 10:90 tot 30:70 over 6 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen (6,05 g).
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,25 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 25 7,20-7,28 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H).
LCMS Rt = 3,62 m/z 372 [MH]+.
Bereiding 132 ('2-Amino-6-chloor-3-nitropvridine-4-vBcarbaminezuurethvlester 30 Benzyl(2,6-dichloor-3-nitropyridine-4-yl)carbaminezuurethylester (500 mg) werd opgelost in THF (3 ml) in een ReactiVial. Ammonia (7M in MeOH, lml) werd toegevoegd, het flesje werd dichtgesmolten en het reactiemengsel liet men op kamertemperatuur gedurende 48 uur roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens recht- 171 streeks vooraf geabsorbeerd op silica en op een kolom Isco Companion opgebracht op een silicakolom (40 g, Redisep) onder elutie met EtOAc:heptaan onder verhoging van de gradiënt lineair van 10:90 tot 40:60 over 10 kolomvolumina. De gewenste fracties werden gecombineerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een 5 gele gom werd verkregen die tijdens krassen vast werd (305 mg).
‘H-NMR (CDCI3,400 MHz) □ 1,05 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,87 (br, s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,61 (br, s, 1H).
LCMS R, = 3,24 m/z 351 [MH]+.
10
Bereiding 133 f2-Amino-6-(2-methoxyethoxv)-3-nitropvridine-4-vllbenzvlcarbaminezuurethvlester
Natriumhydride (21 mg) werd portiegewijs toegevoegd aan 2-methoxyetha-nol (0,5 ml). De verkregen oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplos-15 sing van (2-amino-6-chloor-3-nitropyridine-4-yl)benzylcarbaminezuurethylester (100 mg) in THF (1,0 ml). Het reactiemengsel veranderde van kleur van een gele tot diep-rode/oranje oplossing en werd op kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het oranje mengsel werd in vacuo geconcentreerd en vervolgens tussen EtOAc (10 ml) en een verzadigde NH^Cl-oplossing (10 ml) verdeeld. De lagen werden gescheiden en de 20 organische fasen werden met water (10 ml) en pekel (10 ml) gewassen, vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een ongezuiverde gele gom (111 mg) werd verkregen. Deze werd rechtstreeks in de volgende stap zonder verdere zuivering toegepast.
25 LCMS Rt = 3,13 m/z 391 [MH]+.
Bereiding 134 4-Benzvlamino-3-nitropvridine-2-ol
4-Chloor-3-nitro-2-pyridon (5 g, 28,65 mmol) werd in 150 ml acetonitril 30 gesuspendeerd en vervolgens werd benzylamine (3,15 ml, 28,65 mmol) toegevoegd, gevolgd door kaliumcarbonaat (4 g, 28,65 mmol) en het mengsel werd bij 60°C gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd in water (200 ml) gesuspendeerd. Een oplossing van HC1 2M werd toegevoegd tot pH
172 ~6. Het precipitaat werd gefiltreerd en in vacuo gedroogd, waarbij 4,75 g van de in de titel genoemde verbinding als een beige vaste stof werd verkregen. Een tweede oogst van de moedervloeistof leverde 1,4 g van de in de titel genoemde verbinding.
5 'H-NMR (dö-DMSO) □ 11,20 (s bareed, 1H), 9,35 (t, 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 5,85 (d, 1H), 4,60 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 246 [MH]+.
Bereiding 135 10 Benzyl(2-chloor-3-nitropvridine-4-yl)amine 4-Benzylamino-3-nitropyridine-2-ol (6,15 g, 25,07 mmol) werd in 100 ml acetonitril gesuspendeerd en vervolgens werd fosforoxychloride (12 ml, 125,40 mmol) toegevoegd, gevolgd door tetraethylammoniumchloride (4,15 g, 25,07 mmol) en het mengsel werd bij 85°C gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo 15 verwijderd en het residu werd in water (300 ml) gesuspendeerd en met dichloor-methaan (2x200 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 5,9 g van de in de titel genoemde verbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
20 ‘H-NMR (CDC13) □ 8,0 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,9 (s breed, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,5 (d,2H).
LRMS (ES+) m/z 264 [MH]+.
Bereiding 136 25 N-2.N-2.N-4,tribenzvl-3-nitropvridine-2.4-diamine
Benzyl(2-chloor-3-nitropyridine-4-yl)amine (3,95 g, 14,99 mmol) werd in 50 ml acetonitril gesuspendeerd en vervolgens werd dibenzylamine (2,9 ml, 14,99 mmol) toegevoegd, gevolgd door kaliumcarbonaat (2 g, 14,99 mmol) en het mengsel werd bij 80°C gedurende een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd 30 en het residu werd in water (100 ml) gesuspendeerd en met ethylacetaat (2x100 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 15% ethylacetaat in pen- 173 taan, waarbij 6 g van de in de titel genoemde verbinding als een gele olie werd verkregen.
*H-NMR (dé-DMSO) □ s breed, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,40-7,10 (m, 15H), 6,10 (d, 1H), 5 4,55 (s, 4H), 4,5 (d, 2H).
LRMS (ES+) m/z 425 [MH]+.
Bereiding 137 N-2.N-2.N-4.tribenzvlpvridine-2.3.4-triamine 10 N-2,N-2,N-4,tribenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (6 g, 14,13 mmol) werd in 150 ml ethanol gesuspendeerd en Raney-nikkel (1,2 g, 20 gew.%) werd toegevoegd en vervolgens werd het mengsel op kamertemperatuur onder 50 psi waterstof gedurende 3 uur geroerd. Na voltooiing werd het mengsel gefiltreerd door Arbocel en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij 5 g van de in de titel genoemde verbin-15 ding als een lichtpurperen gom werd verkregen.
*H-NMR (CDC13) □: 7,80 (d, 1H), 7,40-7,15 (m, 15H), 6,35 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,5-3,25 (s breed, 2H).
LRMS (ES+) m/z 395 [MH]+.
20
Bereiding 138 l-Benzvl-4-dibenzvlamino-1.3-dihvdroimidazo[4.5-c1pvridine-2-on N-2,N-2,N-4,tribenzylpyridine-2,3,4-triamine (5 g, 12,67 mmol) werd in 100 ml acetonitril opgelost en vervolgens werd Ι,Γ-carbonyldiimidazol (3 g, 19,701 25 mol) toegevoegd en het reactiemengsel werd op 80°C gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met acetonitril en vervolgens in vacuo gedroogd, waarbij 4,3 g van de in de titel genoemde verbinding als een lichtpurperen vaste stof werd verkregen.
30 *H-NMR (d6-DMSO) □: 10,9 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40-7,10 (m, 15H)< 6,70 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,6 (s, 4H).
LRMS (ES+) m/z 421 [MH]+.
174
Bereiding 139 1 -Benzvl-7-broom-4-dibenzvlamino-1.3 -dihvdroimidazo Γ4.5 -cl pvridine-2 -on 1 -Benzyl-4-dibenzylamino-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on (1 g, 2,4 mmol) werd in 20 ml azijnzuur gesuspendeerd en vervolgens werd natriumacetaat 5 (195 mg, 2,4 mmol) toegevoegd, gevolgd door broom (456 mg, 2,85 mmol) dat drup pelsgewijs werd toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 15 minuten geroerd. Een zwaar precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd in water (50 ml) verdund en de vaste stof werd gefiltreerd en met water gewassen. Het werd in ethylacetaat (20 ml) verdund, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd 10 in vacuo afgedampt, waarbij 1,29 g van de in de titel genoemde verbinding als een lichtoranje vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (d6 DMSO) □: 11,5 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40-7,10 (m, 15H), 5,30 (s, 2H), 4,55 (s, 4H).
15 LRMS (ES+) m/z 499,501 [MH]+.
Bereiding 140 l-Benzvl-4-dibenzvlamino-2-oxo-2.3-dihvdro-lH-imidazor4.5-c]pvridine-7-carbon- zuurmethvlester 20 l-Benzyl-7-broom-4-dibenzylamino-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2- on (500 mg, 1 mmol) werd in 30 ml methanol gesuspendeerd en vervolgens werd triethylamine (203 mg, 2 mmol) toegevoegd, gevolgd door (l,r-bis(difenylfosfino)-ferroceen)dichloorpalladium (82 mg, 0,1 mmol) en het mengsel werd bij 100°C onder 100 psi CO gedurende een nacht geroerd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur 25 afgekoeld, gefiltreerd door Arbocel en met methanol gewassen. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd gezuiverd door middel van kolom-chromatografie op silicagel onder toepassing van 1% methanol in dichloormethaan, waarbij 21 mg van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDCIb) □: 8,4 (s, 1H), 8,0 (s breed, 1H), 7,40-7,00 (m, 15H), 5,45 (s, 2H), 4,80 (s, 4H), 3,7 (s, 3H).
LRMS (ES+) m/z 479 [MH]+.
30 175
Bereiding 141 1 -Benzvl-4-dibenzvlamino-2-oxo-2.3 -dihvdro-1 H-imidazo 14.5-cl pyridine-7-carbon-zuurcvclopropylmethvlamide 5 l-Benzyl-4-dibenzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-7-carbon-zuurmethylester (50 mg, 0,1 mmol) werd in 2 ml (aminomethyl)cyclopropaan gesuspendeerd en het mengsel werd bij 120°C gedurende een nacht geroerd. De overmaat amine werd in vacuo afgedampt en de gom werd verdeeld in water (20 ml) en ethyl-acetaat (50 ml), de organische laag werd geïsoleerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en 10 het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 5% methanol in dichloor-methaan, waarbij 10 mg van de in de titel genoemde verbinding als een gele gom werd verkregen.
15 LRMS (ES+) m/z 518 [MH]+.
Bereiding 142 6-Chloor-2.4-dihvdroxv-5-methvlpyridine
Malonyldichloride (10 g, 71 mmol) en propionitril (12 ml) werd gecombi-20 neerd en bij kamertemperatuur gedurende 16 uur onder een stikstofatmosfeer geroerd.
Aan het verkregen heterogene mengsel werd 50 ml dioxaan toegevoegd en het verkregen precipitaat werd door filtratie verzameld en met koud dioxaan gewassen. De verzamelde vaste stof werd in enkele mi’s methanol opgelost en nogmaals met dioxaan geprecipiteerd. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met dioxaan gewassen en 25 gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof (6 g, 53%) werd verkregen.
LRMS: (ES+) m/z 160 [MH]+.
30 Bereiding 143 6-Chloor-2.4-dihvdroxv-5-methvl-3-nitropyridine 6-Chloor-2,4-dihydroxy-5-methylpyridine (500 mg, 3,1 mmol) werd in azijnzuur (1 ml) opgenomen, tot 0°C gekoeld en salpeterzuur (4 ml) werd druppels- i i 176 gewijs onder roeren toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd het ijsbad verwijderd en men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur gedurende 16 uur opwarmen. IJs werd aan het mengsel toegevoegd, waarbij een precipitaat werd verkregen, dat verzameld werd door filtratie en in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde 5 verbinding als een gele vaste stof (180 mg, 28%) werd verkregen.
LRMS: (ES+) m/z 205 [MH]+.
Bereiding 144 10 Difenylmalonaat
Malonzuur (11 g, 106 mmol) werd met fenol (20 g, 212 mmol) bij 0°C onder stikstof gemengd en fosforoxychloride (11,5 ml, 123 mmol) werd druppelsgewijs aan het vaste mengsel toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij 0°C gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens onder terugvloeikoeling gedurende 5 uur verwarmd, 15 waardoor de vaste stof smolt en een oranje oplossing werd verkregen. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens op 100 ml water gegoten en met diethylether (3x75 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, en in vacuo geconcentreerd tot een oranje olie van de in de titel genoemde verbinding (27 g, 99%).
20 ‘H-NMR (CDC13,400 MHz), 3,86 (s, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 4H). LRMS (ES) m/z 257 [MH]+.
Bereiding 145 25 Cvclopentanontert-butvlimine
Cyclopentanon (13,3 ml, 150 mmol) en tert-butylamine (47,4 ml, 450 mmol) werden samengevoegd in 110 ml diethylether onder een stikstofatmosfeer en werden vervolgens gekoeld tot -55°C in een droog ijs/acetonitrilbad. Titaniumtetra-chloride (8,2 ml, 75 mmol) werd in 70 ml pentaan opgenomen en druppelsgewijs toe-30 gevoegd aan de bovengenoemde oplossing, waarbij de temperatuur zorgvuldig op -40°C gehandhaafd bleef. Het reactiemengsel werd vervolgens bij -40°C gedurende 6 uur geroerd en men liet het mengsel vervolgens tot kamertemperatuur gedurende de nacht opwarmen. Het reactiemengsel werd door middel van een korte Celite-plug ge- 177 fïltreerd en met diethylether gewassen. Het filtraat werd in vacuo afgedampt, waarbij 15,9 g (76%) van het in de titel genoemde product als een heldere olie werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 1,26 (s, 9H), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 5 2,36 (t, 2H).
Bereiding 146 6.7-Dihvdro-5H-[ 1 lpyridine-2.4-diol
Cyclopentanontert-butylimine (2,78 g, 20 mmol) en difenylmalonaat (5,12 10 g, 20 mmol) werden in 40 ml triglyme gecombineerd en bij 100°C gedurende 4 uur en vervolgens bij 200°C gedurende 2 uur verhit. Het reactiemengsel liet men vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen totdat men het op 200 ml diethylether goot, vervolgens werd het mengsel in de vriezer in een afgesloten fles gedurende 4 dagen opgeslagen. Het verkregen precipitaat werd gefiltreerd, met diethylether gewassen en in vacuo ge-15 droogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,45 g, 50%) als een lichtbruine vaste stof werd verkregen.
*N NMR (CD3OD, 400 MHz) 2,12 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 5,64 (s, 1H).
20 Bereiding 147 5.6-Dimethvlpvridine-2.4-diol 5,6-Dimethyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1980, 2272) (10 g, 71 mmol) werd opgelost in 66 ml dioxaan en 33 ml van 0,88 NH3-oplossing en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 3 uur verhit. De 25 verkregen suspensie liet men tot kamertemperatuur gedurende een nacht afkoelen en deze werd vervolgens gefiltreerd en de vaste stof werd verzameld, in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte kristallijne vaste stof (6,5 g) werd verkregen. Het filtraat werd tot ca. 10 ml in vacuo geconcentreerd en een tweede oogst vaste stof werd door filtratie verzameld (1,0 g). Beide oogsten werden gecombi-30 neerd en in de volgende synthesestap toegepast.
'H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1,77 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,42 (s, 1H).
LRMS m/z (APCI+) 140 [MH]+.
178
Bereiding 148 5,6-Dimethvl-3-nitropyridine-2.4-diol 5.6- Dimethylpyridine-2,4-diol (6,5 g, 47 mmol) werd in 30 ml zwavelzuur 5 geroerd en werd vervolgens tot 0°C in een ijsbad afgekoeld. Rokend salpeterzuur (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel liet men gedurende 1 uur na voltooide toevoeging roeren. Het reactiemengsel werd op fijngemaakt ijs gegoten en de verkregen gele vaste stof werd door filtratie verzameld, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (3,9 g, 46%).
10 'H-NMR (MeOD, 400 MHz): 5 2,04 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
LRMS m/z (APCI+) 185 [MH]+.
Bereiding 149 15 2.4-Dichloor-5.6-dimethvl-3-nitropvridine 5.6- Dimethyl-3-nitropyridine-2,4-diol (3,9 g, 21 mmol) werd in acetonitril (150 ml) opgelost en eerst tetraethylammoniumchloride (7,1 g, 42 mmol) en vervolgens fosforoxychloride (19,9 ml, 210 mmol) werden toegevoegd en het geheel werd bij 70°C gedurende 16 uur verhit. Het reactiemengsel werd op fijngemalen ijs gegoten en met 20 DCM (2x30 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden op magnesium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij een bruine vaste stof werd verkregen. Deze vaste stof werd in 2 ml DCM opgenomen en door een korte plug van silicagel gefiltreerd onder elutie met 2:1 pentaan:EtOAc. Het filtraat werd vervol-glens afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine vaste 25 stof werd verkregen (3,5 g, 75%).
^-NMR (CDC13,400 MHz): 6 2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Bereiding 150 30 BenzvK 2-chloor-5,6-dimethvl-3 -nitropyridine-4-vDamine 2,4-Dichloor-5,6-dimethyl-3-nitropyridine (2 g, 9 mmol) werd in acetonitril (100 ml) en benzylamine (1,0 ml, 9,5 mmol) opgelost. Kaliumcarbonaat (1,3 g, 9,5 mmol) werd in één portie toegevoegd en het geheel werd op 55°C gedurende 16 uur 179 verhit. Het reactiemengsel werd met EtOAc verdund en met 50 ml water gewassen. De waterige fase werd opnieuw met EtOAc geëxtraheerd, de organische fasen werden gecombineerd en vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt tot een donkerrood residu. Dit residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op 5 silicagel onder toepassing van 8:1 pentaan:EtOAc als elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een heldere oranje vaste stof werd verkregen (1,2 g, 45%).
'H-NMR (CDC13, 400 MHz): 5 2,09 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,25-4,27 (d, 2H), 4,52 (bs, 10 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 3H).
LRMS m/z (APCI+) 292 [MH]+.
Bereiding 151 N2,N2-Diallvl-N4-benzvl-5.6-dimethvl-3-nitropyridine-2,4diamine 15 Benzyl(2-chloor-5,6-dimethyl-3-nitropyridine-4-yl)amine (1,2 g, 4,1 mmol) werd opgelost in ethoxyethanol (60 ml) en diisopropylethylamine (1,1 ml, 6,2 mmol) en diallylamine (0,76 ml, 6,2 mmol) werden in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd verhit in een dichtgesmolten vat bij 100°C gedurende een nacht en werd vervolgens in vacuo tot een oranje residu geconcentreerd. Het residu werd rechtstreeks 20 gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van een gradiënt van 8:1 —»· 1:1 pentaan:EtOAc als elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een heldere oranje olie (938 mg, 65%) werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,90-3,92 (d, 4H), 4,33-4,34 25 (d, 2H), 5,13-5,21 (m, 4H), 5,77-5,87 (m, 2H), 6,37-6,40 (bt, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H).
LRMS m/z (APCI+) 353 [MH]+.
Bereiding 152 N2,N2-Diallyl-N4-benzvl-5.6-dimethvlpvridine-2.3.4-triamine 30 N2,N2-Diallyl-N4-benzyl-5,6-dimethyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (828 mg, 2,4 mmol) werd in ethanol (15 ml) en 2N HC1 (15 ml) opgelost en ijzerpoeder (527 mg, 9,6 mmol) werd in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 70°C gedurende 2 uur verhit en werd vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld en gegoten op 50 180 ml water. De verkregen oplossing werd geneutraliseerd met IN NaOH-oplossing, waarbij een donkergroene suspensie werd verkregen die met EtOAc (2x25 ml) geëxtraheerd werd en de gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een 5 donkergroene olie (559 mg, 74%) werd verkregen.
‘H-NMR (CDCIj, 400 MHz): 6 1,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,73-3,74 (d, 4H), 4,21 (s, 2H), 5,07-5,23 (m, 4H), 5,86-5,96 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 5H).
LRMS m/z (APCI+) 323 [MH]+.
10
Bereiding 153 l-Benzvl-4-diallvlamino-6.7-dimethvl-1.3-dihvdroimidazof4.5-clpvridine-2-on N2,N2-Diallyl-N4-benzyl-5,6-dimethylpyridine-2,3,4-triamine (559 mg, 1,7 mmol) werd opgenomen in acetonitril (50 ml) en 1,1-carbonyldiimidazol (2,8 g, 17 15 mmol) werd toegevoegd in één portie, en het geheel werd gedurende 2 uur onder terug-vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en het werd vervolgens in vacuo geconcentreerd en rechtstreeks gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van een gradiënt van 8:1 —> 4:1 pentaan:EtOAc als elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een 20 witte vaste stof werd verkregen (258 g, 59%).
^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,99-4,01 (dt, 4H), 5,25-5,28 (m, 4H), 5,34-5,40 (d, 2H), 6,01-6,10 (m, 2H), 7,11-7,13 (d, 2H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,66 (bs, 1H).
25 LRMS m/z (ESCI+) 349 [MH]+.
Bereiding 154 4-Methvl-3-oxopentaanzuur
Ethylisobutyrylazijnzuur (21 g, 132 mmol) werd in 1,5M natrium -30 hydroxideoplossing (15 g in 250 ml water) opgenomen en bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. De oplossing werd tot 0°C gekoeld in een ijsbad en werd vervolgens aangezuurd met 35 ml geconcentreerd chloorwaterstofzuur tot pH 1-2. De verkregen oplossing werd verzadigd met natriumchloride en werd vervolgens geëx- 181 traheerd met ethylacetaat (3x300 ml). De gecombineerde extracten werden op natrium-sulfaat gedroogd en werden gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een heldere olie werd verkregen (16,4 g, 95%).
5 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ca. 4:1 mengsel van keto- en enoltautomeren) □ (hoofd- ketovorm) 1,15-1,16 (d, 6H), 2,75-2,71 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).
Bereiding 155 4-Hvdroxv-3-isoburvrvl-6-isopropvlpyran-2-on 10 4-Methyl-3-oxopentaanzuur (16,4 g, 126 mmol) werd in THF (200 ml) bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer opgenomen en 1,1-carbonyldiimidazol (22,4 g, 138 mmol) werd in één portie toegevoegd. De verkregen gele oplossing werd op kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd en werd vervolgens in vacuo geconcentreerd en het residu werd met DCM (200 ml) verdund. De oplossing werd met 2N 15 HC1 (100 ml) en water (100 ml) gewassen en het waterige mengsel werd opnieuw met DCM (50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op natrium-sulfaat gedroogd en werden in vacuo geconcentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gele olie (11,7 g, 80%) werd verkregen.
20 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,16-1,18 (d, 6H), 1,25-1,27 (d, 6H), 2,71-2,74 (m, 1H), 3,94-3,97 (m, 1H), 5,92 (s, 1H).
LRMS (APCI+) m/z 225 [MH]+.
Bereiding 156 25 4-Hvdroxv-6-isopropvlpvran-2-on 4-Hydroxy-3-isobutyryl-6-isopropylpyran-2-on (11,7 g, 52 mmol) werd in geconcentreerd zwavelzuur (40 ml) opgenomen en werd bij 130°C gedurende 15 minuten geroerd. De verkregen donkere olie liet men tot kamertemperatuur afkoelen en werd vervolgens verder tot 0°C in een ijsbad gekoeld voorafgaande aan de toevoeging 30 van 200 ml fijngemaakt ijs onder roeren. De verkregen oplossing werd met ethylacetaat (3x200 ml) geëxtraheerd en de gecombineerde organische fasen werden op natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo afgedampt tot een lichtbruine olie die door middel van kolomchromatografie onder toepassing van een gradiënt van pentaan in 182 ethylacetaat 3:1 —> 30:70 als elutiemiddel werd gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine olie werd verkregen die bij opslag vast werd (6,1 g, 77%).
5 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) □ 1,20-1,22 (d, 6H), 7,70-2,80 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,99 (s, 1H).
LRMS (APCI+) m/z 155 [MH]+.
Bereiding 157 10 Ethvl-2.4-diaminobenzyl-6-methvl-3-carboxvlaat
Ethyl-2,4-dichloor-6-methyl-3-carboxylaat (100 mg, 0,43 mmol) werd in acetonitril (2 ml) opgelost en werd eerst behandeld met triethylamine (240 Dl, 1,70 mmol) en vervolgens met benzylamine (112 Dl, 1,02 mmol) en het reactiemengsel werd bij 40°C gedurende 18 uur onder stikstof geroerd. Na koeling tot kamertemperatuur 15 werd het reactiemengsel op water gegoten en het mengsel werd met ethylacetaat (3x5 ml) geëxtraheerd. Gecombineerde organische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij een ongezuiverde olie werd verkregen die door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met pentaan:ethylacetaat, 20:1 tot 5:1 werd gezuiverd. De in de titel genoemde verbinding werd als een heldere olie ver-20 kregen (98 mg, 61%).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz): □ 1,21 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 4,40 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,21-7,42 (m, 10H), 8,10 (brs, 1H), 8,30 (brs, 1H).
LRMS m/z (ESI) 376 [MH]+.
25
Bereiding 158 2-4-Diaminobenzvl-6-methyl-3-carbonzuur
Ethyl-2,4-diaminobenzyl-67-methyl-3-carboxylaat (40 mg, 0,11 mmol) werd in methanol (1 ml) opgelost en met een 2N oplossing van natriumhydroxide (60 30 Dl, 0,12 mmol) behandeld en het reactiemengsel werd bij 65°C gedurende 5 uur onder stikstof geroerd. Na koeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel op water gegoten. De pH werd op 6-7 ingesteld onder toepassing van 2N waterstofchloride en het mengsel werd met ethylacetaat (3x5 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organi- 183 sche fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een gebroken witte vaste stof werd verkregen (37 mg, kwantitatief).
5 'H-NMR (DMSO, 400 MHz): □ 2,22 (s, 3H), 4,59 (d, 2H), 4,64 (d, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,20-7,39 (m, 10H).
LRMS m/z (ESI) 348 [MH]+, 346 [M-H]'.
Bereiding 159 10 6-Benzvlamino-9-benzvl-2-methvl-8-oxo-8.9-dihvdro-7H-purine en 4-benzylamino-9-benzvl-6-methvl-8-oxo-8.9-dihvdro-7H-purine
Ph^^N Ph^^NH
jfVVo ch3^n^n ^Ph ' Ph 15 2,4-Diaminobenzyl-6-methyl-3-carbonzuur (30 mg, 0,09 mmol), difenyl- fosforylazide (25 mg, 0,09 mmol) en triethylamine (14 Dl, 0,10 mmol) werden in tolueen gecombineerd en het reactiemengsel werd op 111°C gedurende 16 uur onder stikstof verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel op water gegoten en het mengsel werd met ethylacetaat (3x5 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde orga-20 nische fasen werden op magnesiumsulfaat gedroogd, waarbij een ongezuiverde olie werd verkregen die gezuiverd werd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met pentaamethylacetaat, 1:1, waarbij de afzonderlijke in de titel vermelde verbindingen beide als heldere oliën werden verkregen (10 mg (I), 11 mg (II), 68% gecombineerde opbrengst).
25 ‘H-NMR (CDCls, 400 MHz): (I) □ 2,39 (s, 3H), 4,7 (s, 4H), 6,04 (s, 2H), 7,15-7,39 (m, 10H).
LRMS m/z (ESI) 354 [MH]+; (II) □ 2,39 (s, 3H), 4,39 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,19 (s, 2H), 7,15-7,39 (m, 10H).
30 LRMS m/z (ESI) 354 [MH]+.
184
Bereiding 160 l-Benzvl-2-broom-lH-imidazol-5-iood-4-carbonitril 5-Amino-l-benzyl-2-broom-lH-imidazol-4-carbonitril (50 mg, 0,18 mmol) 5 werd in dijoodmethaan (1 ml) opgelost en het mengsel werd tot 100°C verhit. Isoamyl-nitriet (97 Dl, 0,72 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd door middel van een spuit aan het verhitte reactiemengsel. Gasontwikkeling werd waargenomen. Na 30 minuten liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en de oplosmiddelen werden onder hoog vacuüm verwijderd. Het overgebleven ongezuiverde rode residu 10 werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met 100% pentaan tot 7:3 pentaan:ethylacetaat. Dit leverde de in de titel genoemde verbinding als een gele olie (40 mg, 60%).
'H-NMR (CDC13, 400 MHz): □ 5,22 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 15 3H).
LRMS m/z (ESI) 388/390 [MH]+.
Bereiding 161
1 -Benzvl-2-broom-5-(4-hvdroxvbut-1 -vneV 1 H-imidazol-4-carbonitril /11 en 2-(4-20 amino-1 -benzvl-2-broom-1 H-imidazoΓ4.5-clpyridine-6-vllethanol (ID
l-Benzyl-2-broom-lH-imidazol-5-jood-4-carbonitril (39 mg, 0,1 mmol) werd in acetonitril (1 ml) opgelost en het mengsel werd met triethylamine (20 Dl, 0,15 mmol), Pd(PhCN)2Cl2 (3,8 mg, 0,01 mmol) en but-l-yn-4-ol (9 Dl, 0,12 mmol) behandeld. Het reactiemengsel werd vervolgens verhit in een dichtgesmolten buis bij 100°C 25 gedurende 2 uur. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en de oplosmiddelen werden onder vacuüm afgedampt. Een 7N oplossing van ammonia in methanol werd vervolgens aan het overgebleven ongezuiverde bruine residu toegevoegd en het reactiemengsel werd in een dichtgesmolten buis bij 120°C gedurende 18 uur verhit. Vluchtige componenten werden vervolgens onder vacuüm afgedampt, waar-30 bij een ongezuiverde bruine olie werd verkregen. LRMS van dit materiaal liet zien dat de hoofdcomponent het gecycliseerde materiaal (II), m/z (ESI) 347/349 [MH]+ was. Deze olie werd vervolgens door middel van kolomchromatografie op silicagel onder elutie met 10% pentaan in ethylacetaat gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde ver- 185 binding (I) als een gele olie (6 mg) werd verkregen. Verbinding (II) werd niet uit de silicagelkolom teruggewonnen.
‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz): (I) □ 2,75 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 5 7,22-7,38 (m, 3H).
LRMS m/z (ESI) 330/332 [MH]+.
Bereiding 162 1 -Benzvl-5 -(but-4-hvdroxy-2-keto-1 -vlV 1 H-imidazol-2-methoxv-4-carbonitril 10 1 -Benzyl-2-broom-5-(4-hydroxybut-1 -yne)-1 H-imidazol-4-carbonitril (6 mg, 0,02 mmol) werd in methanol (1 ml) opgelost en het mengsel werd met natrium-methoxide (5 mg, xs) behandeld. Het reactiemengsel werd vervolgens op 65°C gedurende 12 uur verhit. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en de oplosmiddelen werden onder vacuüm verwijderd. Een 2N oplossing van chloorwater-15 stofzuur werd vervolgens aan het overgebleven ongezuiverde residu toegevoegd en het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. Vluchtige componenten werden vervolgens onder vacuüm verwijderd, waarbij een ongezuiverde witte vaste stof werd verkregen die voor een groot gedeelte de in de titel genoemde verbinding bevatte.
20 LRMS m/z (ESI) 300 [MH]+.
Bereiding 163 2.6-Dichloor-4-fN-nitro)aminopyridine
25 2,6-Dichloor-4-aminopyridine (1,58 g) werd in zwavelzuur (20 ml) bij 0°C
onder een stikstofatmosfeer opgenomen en salpeterzuur (2,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Na 30 minuten veranderde de kleur van het reactiemengsel in een oranje kleur en het mengsel werd langzaam op ijswater gegoten. Het precipitaat werd gefiltreerd, met water gewassen en vervolgens in ethylacetaat opgelost. De organische op-30 lossing werd vervolgens op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,7 g) als een gele vaste stof werd verkregen.
186 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 7,40 (s, 2H), 10,4 (s, 1H).
Bereiding 164 2.6- Dichloor-4-amino-5-nitropyridine 5 2,6-Dichloor-4-(N-nitro)aminopyridine (1,7 g) werd in zwavelzuur (10 ml) opgenomen en op 90°C gedurende 30 minuten verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en vervolgens op ijswater gegoten, waarbij een precipitaat werd gevormd. De gele vaste stof werd afgefiltreerd, verzameld, in ethylacetaat opgelost en vervolgens met een waterige natriumcarbonaatoplossing gewassen. De organi-10 sche fasen werden vervolgens verder met pekel gewassen en vervolgens op magne-siumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,45 g) als een gele vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 5,70 (s, 2H), 6,70 (s, 1H).
15 LRMS (ES+) m/z 209 [MH]+.
Bereiding 165 2.6- Dibroom-4-amino-5-nitropyridine 2,6-Dichloor-4-amino-5-nitropyridine (2 g) werd opgenomen in een 33% 20 oplossing van HBr in azijnzuur (20 ml) en werd bij 90°C in een met Teflon beklede bom gedurende 72 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, op ijswater gegoten, waarbij een precipitaat werd verkregen. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, verzameld, in ethylacetaat opgelost en vervolgens met een waterige K2C03-oplossing gewassen. De organische fasen werden vervolgens verder met pekel 25 gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo afgedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (2 g) als een lichtgele vaste stof werd verkregen.
'H-NMR (CDCI3,400 MHz) □ 5,60 (s, 2H), 6,90 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 295, 297,299 [MH]+.
30 187
Bereiding 166 2.6- Dibroom-4-chloor-5-nitropvridine 2.6- Dibroom-4-amino-5-nitropyridine (3 g) werd opgenomen in geconcentreerd chloorwaterstofzuur (20 ml) en werd tot 0°C gekoeld. Natriumnitriet (3,5 g) werd 5 toegevoegd en het reactiemengsel liet men bij 0°C gedurende 1 uur roeren. Het ijsbad werd verwijderd en het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur over een tijdsperiode van 3 uur opwarmen en vervolgens werd het mengsel geblust door de toevoeging van ethylacetaat (50 ml) en water (100 ml). De organische lagen werden gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en in vacuo afgedampt tot een licht-10 gele olie die gezuiverd werd door middel van kolomchromatografie onder toepassing van 35:1 pentaan:EtOAc als elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding (2,2 g) als een witte vaste stof werd verkregen.
^-NMR (CDC13,400 MHz) □ 7,65 (s, 1H).
15
Bereiding 167 N-2.N-4-Dibenzvl-6-broom-3-nitropvridine-2.4-diamine 2.6- Dibroom-4-amino-5-nitropyridine (1,53 g) werd opgenomen in THF (20 ml) en eerst werd vast K2CO3 (100 mg) en vervolgens benzylamine (1,1 ml) telkens 20 in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 70°C gedurende 16 uur verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het ongezuiverde residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 10% ethylacetaat in pentaan als het elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,2 g) als een gele olie werd verkregen.
25 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 4,45 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,20-7,41 (m, 10H), 9,41 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 413, 415 [MH]+.
30 Bereiding 168 4.6- Bisbenzvlamino-5-nitropvridine-2-carbonzuurmethvlester N-2,N-4-Dibenzyl-6-broom-3-nitropyridine-2,4-diamine (1 g) werd opgenomen in een mengsel van methanol en DMF (2:1, 15 ml) en eerst werd triethyl- 188 amine (0,7 ml) en vervolgens trifenylfosfme (30 mg) en tenslotte palladiumacetaat (27 mg) toegevoegd en het mengsel werd op 60°C onder 100 psi koolmonoxidedruk gedurende 16 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, door een korte plug van Arbocel gefiltreerd en in vacuo afgedampt, waarbij een geel residu werd 5 verkregen. Dit residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silica-gel onder toepassing van een gradiënt van 8:1 —*· 2:1 pentaan in ethylacetaat als het elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,5 g) als een lichtgele vaste stof werd verkregen).
10 'H-NMR (CDCh, 400 MHz) □ 3,91 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,85 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 10H), 9,3 (t, 1H), 9,55 (t, 1H).
LRMS (ES+) m/z 393 [MH]+.
Bereiding 169 15 5-Amino-4.6-benzvlaminopvridine-2-carbonzuurmethvlester 4,6-Bisbenzylamino-5-nitropyridine-2-carbonzuurmethylester (800 mg) werd in methanol (30 ml) opgenomen en Raney-nikkel (80 mg) werd in één portie toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gedurende 3 uur onder een druk van 60 psi waterstof geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een korte plug 20 van Arbocel en het filtraat werd in vacuo afgedampt, waarbij een geel residu van de in de titel genoemde verbinding (0,75 g) werd verkregen dat zonder verdere zuivering toegepast werd.
LRMS (ES+) m/z 363 [MH]+.
25
Bereiding 170 1 -Benzvl-4-benzvlamino-2-oxo-2.3-dihvdro-1 H-imidazof4.5-clpvridine-6-carbon-zuurmethvlester 5-Amino-4,6-benzylaminopyridine-2-carbonzuurmethylester (0,75 g) werd 30 opgenomen in acetonitril (40 ml) en 1,1-carbonyldiimidazol (500 mg) werd in één portie toegevoegd en het mengsel werd op 80°C gedurende 6 uur verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo afgedampt, waarbij een residu werd verkregen dat door middel van kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van 1:1 pentaan in ethylacetaat als 189 het elutiemiddel werd gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (100 mg) als een witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (dé-DMSO, 400 MHz) □ 3,75 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,48 (t, 1H), 5 7,18 (s, 1H), 7,22-7,47 (m, 1 OH).
LRMS (ES+) m/z 389 [MH]+.
Bereiding 171 l-Benzvl-4-benzvlamino-2-oxo-2.3-dihvdro[4.5-clpvridine-6-carbonzuur 10 1 -Benzyl-4-benzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-c]pyridine-6- carbonzuurmethylester (0,03 g) werd in methanol (1 ml) en IN NaOH-oplossing (2 ml) opgenomen en het mengsel werd bij 40°C geroerd. Na 2 uur werd 2 ml 2N HC1 toegevoegd, hetgeen de precipitatie van een vaste stof veroorzaakte. Deze vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (25 mg) 15 als een witte vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (CDC13, 400 MHz) □ 4,30 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 11H), 10,80 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 375 [MH]+.
20
Bereiding 172 1 -Benzvl-4-benzvlamino-2-oxo-2.3-dihvdro-1 H-imidazor4.5-clpvridine-6-carbonzuur-cvclopropvlmethvlamide l-Benzyl-4-benzylamino-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-6-25 carbonzuurmethylester (0,05 g) werd in cyclopropylmethylamine (1 ml) opgenomen en in een ReactiVial bij 80°C gedurende 3 uur verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en diethylether werd toegevoegd hetgeen de precipitatie van een vaste stof veroorzaakte. Deze vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd, waarbij 40 mg van een witte vaste stof werd verkregen. Deze vaste stof werd gezuiverd door middel van 30 preparatieve HPLC onder toepassing van mengsels van acetonitril, water en diethyl-amine als het elutiemiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen (18 mg).
190 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) □ 0,22 (q, 2H), 0,55 (q, 2H), 1,05 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,90 (t, 1H), 7,10-7,35 (m, 11H), 7,85 (t, 1H).
LRMS (ES+) m/z 428 [MH]+.
5 Bereiding 173 4-Broom-2-chloor-6-trifluormethvlpvridine-3-vlamine 6-Trifluormethylpyridine-3-ylamine (150 g, 925 mmol) werd in 500 ml acetonitril gesuspendeerd. Aan de oplossing werd N-chloorsuccinimide (124 g, 925 mmol) toegevoegd en het mengsel werd op 80°C gedurende 2 uur verhit, waarna N-10 broomsuccinimide (165 g, 925 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd op 80°C gedurende nog 3 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld, in vacuo geconcentreerd en in 100 ml diethylether getritureerd, waarbij het pre-cipitaat door filtratie verwijderd werd. Het verkregen fikraat werd in vacuo geconcentreerd en door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met Hep-15 taan:EtOAc, 4:1 gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een donkerrode olie (220 g, 86%) werd verkregen.
‘H-NMR (CDCI3) □ 4,90 (bs, 2H), 7,67 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 275/277 [MH]+.
20
Bereiding 174 N*4*-Benzvl-2-chloor-6-trifluormethylpvridine-3.4-diamine 4-Broom-2-chloor-6-trifluormethylpyridine-3-ylamine (84 g, 300 mmol) werd in 500 ml DMSO bij aanwezigheid van cesiumfluoride (46,3 g, 305 mmol) en 25 benzylamine (66,6 ml, 610 mmol) geroerd. De verkregen bruine suspensie werd op 150°C gedurende 16 uur verhit. Aan de gekoelde suspensie werd toegevoegd 1500 ml water en het mengsel werd met 2x500 ml diethylether geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd, in vacuo geconcentreerd en door middel van kolomchromatografie op silica onder elutie met Hept:EtOAc, 4:1 30 tot 2:1 gezuiverd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (15,8 g, 17%) als een lichtbruine vaste stof werd verkregen. Het ongewenste isomeer werd op vergelijkbare wijze als een bruine olie geïsoleerd (51,0 g, 48%).
191 lU NMR (CDCI3) □ 3,76 (bs, 2H), 4,39-4,41 (d, 2H), 4,53 (bs, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34- 7,40 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 302 [MH]+.
5 Bereiding 175 4.6- dihvdroxv-2-trifluormethvlnicotinezuurethylester
In een driehalskolf werd tert-butoxide (5,8 g, 51,9 mmol) in 100 ml tetra-hydrofuran gesuspendeerd en een oplossing van diethyl-1,3-acetondicarboxylaat (10 g, 49,5 mmol) in 30 ml tetrahydrofuran werd langzaam toegevoegd. Wanneer de toevoe-10 ging eenmaal voltooid was werd het mengsel op kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. In een tweede driehalskolf, voorzien van een gasafvoer verbonden met de eerste driehalskolf werd 2,2,2-trifluoraceetamide (11,2 g, 98,9 mmol) in 80 ml pyridine opgelost en een vooraf gemengde oplossing van trifluorazijnzuuranhydride (20,8 g, 98,9 mmol) in 30 ml pyridine werd langzaam toegevoegd, het gevormde gas (2,2,2-15 trifluormethylacetonitril) werd rechtstreeks geleid door de eerste driehalskolf. Wanneer de toevoeging eenmaal voltooid was werd het mengsel in de tweede driehalskolf op kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel in vacuo afgedampt en het residu werd op 100 ml 4M HC1 gegoten. Het mengsel werd met 150 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd geïsoleerd, op magne-20 siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd getritureerd in dichloormethaan en het precipitaat werd gefiltreerd, waarbij 3 g van de in de titel genoemde verbinding als een vaste stof werd verkregen.
‘H-NMR (MeOD): 12,5 (s, 1H), 12,4 (s breed, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,05 (q, 2H), 2,05 (t, 25 3H).
LRMS (ES+) m/z 252 [MH]+.
Bereiding 176 4.6- Dihvdroxv-5-nitro-2-trifluormethvlnicotinezuurethvlester 30 4,6-Dihydroxy-2-trifluormethylnicotinezuurethylester (1 g, 3,9 mmol) werd in 10 ml geconcentreerd zwavelzuur opgelost en 2 ml rokend salpeterzuur werd druppelsgewijs op kamertemperatuur toegevoegd. Wanneer de toevoeging eenmaal voltooid was werd het mengsel op kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Het meng 192 sel werd vervolgens in fijngemalen ijs gegoten en het witte precipitaat werd verzameld, in 50 ml ethylacetaat opgelost, met 50 ml water en 50 ml pekel gewassen, op magne-siumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 1,1 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
5 'H-NMR (dö-DMSO): 4,25 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).
Bereiding 177 6-T rifluormethvlpyridine-2.4-diol 10 4,6-Dihydroxy-2-trifluormethylnicotinezuurethylester (15 g, 59,7 mmol) werd opgelost in 250 ml geconcentreerd HC1 en het mengsel werd bij 115°C gedurende 3 dagen geroerd. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld en 0,88 ammonium werd toegevoegd tot de pH ~7 werd bereikt. De vaste stof die gevormd werd, werd afgefiltreerd, met water gewassen, azeotropisch gedestilleerd met tolueen en in vacuo gedroogd, 15 waarbij 9 g van de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof werd ver kregen.
‘H-NMR (dö-DMSO): 6,7 (s, 1H), 6,1 (s, 1H).
LRMS (ES+) m/z 180 [MH]+.
20
Bereiding 178 (2-Amino-3-nitro-6-vinvlpvridine-4-vl¥6-methvlpvridine-3-vl- methvBcarbaminezuurethvlester (2-Amino-6-chloor-3-nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-ylmethyl)-25 carbaminezuurethylester (715 mg / 1,955 mmol), kaliumvinyltrifluorboraat (415 mg / 3,098 mmol), [l,r-bis(difenylfosfino)ferroceen]dichloorpalladium(II)CH2Cl2 (90 mg/ 0,11 mmol) en triethylamine (0,28 ml / 2,0 mmol) werden gecombineerd in PrOH (8,0 ml) en bij 50°C onder stikstof gedurende 24 uur verhit. Het mengsel werd rechtstreeks vooraf geadsorbeerd op silica en werd gezuiverd door middel van kolom-30 chromatografie, waarbij de in de titel genoemde verbinding (270 mg) als een purperen hars werd verkregen.
193 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) □ 1,15-1,20 (mult, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,05-4,15 (muit, 2H), 4,90-4,95 (mult, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,20-6,30 (mult, 1H); 6,55-6,65 (mult, 2H) 7,20-7,25 (d / 1H), 7,70 (mult / 1H), 8,35 (s / 1H); LRMS (ES) m/z 358 [MH]+.
5
Bereiding 179 (2-Amino-6-formvl-3-nitropvridine-4-vl)(6-methvlpvridine-3-vl- methvDcarbaminezuurethylester (2-Amino-3-nitro-6-vinylpyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-yl-10 methyl)carbaminezuurethylester (270 mg/0,755 mmol) werd in aceton (5 ml) / water (5 ml) opgelost en osmiumtetroxide (2,5 gew.% in *BuOH) (0,10 ml / 0,008 mmol) werd toegevoegd. Er werd gedurende 5 minuten geroerd en een bruine oplossing werd verkregen, waaraan natriummetapeijodaat (500 mg / 3,47 mmol) werd toegevoegd. De oranje suspensie werd gedurende 1 uur geroerd. Deze werd tussen EtOAc (100 ml) en 15 natriumthiosulfaatpentahydraat (20 gew.% in H2O) (50 ml) verdeeld. De organische fase werd verzameld, met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en tot een bruine hars geconcentreerd. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met EtOAc leverde de in de titel genoemde verbinding (220 mg) als een gele olie.
20 ‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz) □ 1,15-1,20 (mult, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,10-4,20 (muit, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,0606,15 (br s, 2H), 7,05 (s, 1H); 7,10-7,15 (d, 1H), 7,60 (d / 1H), 8,35-8,40 (s/lH), 9,75 (s/lH); LRMS (AP) m/z 360 [MH]+.
25
Bereiding 180 (2-Amino-3-nitro-6-oxazol-5-vlpvridine-4-vlY6-methvlpyridine-3-vl- methvllcarbaminezuurethvlester (2-Amino-6-formyl-3-nitropyridine-4-yl)(6-methylpyridine-3-yl-30 methyl)carbaminezuurethylester (190 mg / 0,529 mmol) werd in MeOH (5 ml) opgelost. (4-Tolylsulfonyl)methylisocyanide (124 mg / 0,634 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door watervrij kaliumcarbonaat (100 mg / 1,45 mmol). Er werd geroerd onder stikstof gedurende 1 uur en vervolgens in vacuo geconcentreerd. Het mengsel werd 194 tussen EtOAc (100 ml) en H2O (50 ml) verdeeld. De organische fase werd verzameld, met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en tot een zwarte hars geconcentreerd. Zuivering door middel van kolomchromatografie onder elutie met 90:10 DCM/MeOH leverde de in de titel genoemde verbinding (135 mg) als een onge-5 zuiverde bruine vaste stof.
LRMS (ES) m/z 399 [MH]+.
Biologische data 10 Het vermogen van de verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen tot het moduleren van de TLR7-receptor-activiteit wordt aangetoond door middel van een PBL/HCV-repliconbiotest, zoals hieronder gedetailleerd beschreven is, waarbij de volgende afkortingen toegepast kunnen worden: 15 EMC V: encephalomyocarditisvirus IRES: inwendige ribosomale toegangslocatie
Huh: Huh-7 humane hepatomacellijn 7 (parentale cellen toegepast voor het genereren van HCV-repliconcellijnen) luc: luceferase 20 ubi: ubiquitine neo: neomycine ET: glutaminezuur, threonine (celcultuur adaptieve mutaties in het replicon dat in de test gebruikt is) RPMI-FCS: Roswell Park Memorial Institute (celcultuurmedium voor PBL) - 25 foetaal kalfserum PBL: perifere bloedlymfocyten PBL bevat als een subpopulatie plasmacytoïde dendritische cellen die de natuurlijke interferon producerende cellen zijn tijdens een infectie en als zodanig een 30 uitstekend model zijn, waarbij interferoninductiemiddelen geprofileerd kunnen worden. Als een extreem gevoelige antivirale biotest wordt supernatant afgenomen van PBL getest op antivirale activiteit in het HCV-repliconsysteem. Antivirale EC50-waarden worden gedefinieerd als de concentratie van een testverbinding die op PBL wordt toe- 195 gepast, die resulteert in een 50% reductie van HCV-repliconniveaus op overdracht van een gedefinieerde hoeveelheid PBL-cultuurmedium naar een HCV-replicon die de cellijn bevat. Ofschoon HCV-replicon die cellen bevat, volledig reactief zijn op PBL geconditioneerd medium reageren zij niet rechtstreeks op bekende TLR-agonisten, zoals 5 Resiquimod en Imiquimod.
Het HCV-replicon (Huh-5-2[I3891uc-ubi-neo-NS3-3'/ET]) is een in vitro model van HCV-replicatie, waarbij de luciferasereporter opgenomen is in HCV-se-quenties en stabiel in stand worden gehouden in de humane hepatomacellijn Huh-7. De vuurvlieg-luciferasereporter wordt tot expressie gebracht als een luciferase-ubiquitine-10 neomycinefosfotransferasefusieproteïne die gesplitst wordt door gastheerproteasen, waarbij luciferase vrijgemaakt wordt. Het replicon bevat tevens een inwendige EMCV IRES, die translatie stimuleert van HCV NS3-5B-polyproteïne, die in zich bergt cel-cultuur geadapteerde mutaties, teneinde een hoge kloneringseffïciëntie mogelijk te maken. De luciferase output is aangetoond als rechtstreeks evenredig te zijn met het ni-15 veau aan HCV RNA aanwezig in de gastheercel. De vuurvliegluciferaseactiviteit wordt bepaald onder toepassing van een Bright-Glo™-luciferasetestsysteem vervaardigd door Promega.
Gewoonlijk wordt 1-3 mg van een testverbinding in 100% (v/v) DMSO opgelost tot een eindconcentratie van gewoonlijk 1, 4 of 10 mMol of hoger, afhankelijk 20 van de uitgangsconcentratie die nodig is bij de test. Een aanvankelijke drievoudige reeks verdunningseries van verbindingen in 100% DMSO wordt uit de voorraden bereid. De verdunningsreeks wordt vervolgens verder 100 maal verdund met complete RPMI-FCS. De uiteindelijke concentratie van DMSO in de test is dus 0,1% en die van de testverbinding is 1/1000 in de 100% DMSO-verdunningsreeks.
25 PBL worden bereid geënt met een hoeveelheid van 5xl05/putje/90 μΐ in de eerder bereide verbinding bevattende testplaten (96putjes met een heldere bodem van TC-kwaliteit) en werden gedurende 24 uur geïncubeerd.
LucUbiNeo-HCV-repliconcellen werden geënt in een hoeveelheid van 104/putje/90 μΐ. Deze werden gedurende 24 uur geïncubeerd. Na 24 uur werd 10 μΐ 30 medium overgebracht vanuit de PBL-testplaten naar de HCV-repliconplaten en werden gedurende nog 48 uur geïncubeerd.
196
Vb. nr. ï 2 3 4 I 12 I 15 I 16 I 17 I 18 I 19 I 20 I 21 I 22 1¾ 933 1540 266 497 240 252 1Ö4 955 1Ö7 355 700 2Ï5 450 (nM)
Vb. nr. I 23 I 24 I 25 I 26 I 27 I 31 I 32 I 34 I 36 I 37 I 38 I 39 I 40 ECjo ÏÖ80 16ÖÖ ÏÖÖÖ 926 453 326Ö 1710 13ÖÖ 368 786 848 22ÖÖ 427 (nM)
Vb.nr. 49 50 54 55 I 56 I 60 61 70 78 82 83 86 ECS0 2Ï7Ö 197Ö 3Ö2 2ÖÖ2 Ï3ÖÖ 445 168Ö 656 ÏÖÖ Ï27 470 550 (nM)
Het is wenselijk dat de verbindingen volgens de uitvinding een selectiviteit hebben voor de TLR7-receptor ten opzichte van één of meer andere bekende Toll-achtige receptoren. Het is tevens wenselijk dat de verbindingen volgens de uitvinding een selectiviteit hebben voor de TLR7-receptor ten opzichte van één of meer cellulaire kinasen en/of één of meer purinergische receptoren, zoals bijvoorbeeld adenosine of fosfodiesterasereceptoren.
Voorbeelden 1,2, 12 en 15 werden getest en bleken selectief te zijn voor de TLR7-receptor ten opzichte van alle andere bekende Toll-achtige receptoren.
Bovendien werden voorbeelden 1,2, 12 en 15 getest en bleken selectief te zijn voor de TLR7-receptor met betrekking tot de volgende targets: MEK (door mitogen geactiveerde proteïnekinase/extracellulaire signaalgereguleerde kinase), CDK1 (cyclineafhankelijke kinase-1), CDK2 (van cycline afhankelijke kinase-2), JNK (door stress geactiveerde proteïnekinase), MSK (door mitogen en door stress geactiveerde proteïnekinase), MSK-1, SGK, AMPK, MLCK, CHK-2 en fosfodiesterase-enzymen PDE3, PDE4 en PDE5.
Bovendien werden voorbeelden 12 en 15 getest en bleken selectief te zijn voor de TLR7-receptor ten opzichte van MAP (door mitogen geactiveerde proteïnekinase).
Bovendien werd voorbeeld 15 getest en bleek selectief te zijn voor de TLR7-receptor ten opzichte van alle bekende adenosinereceptoren Al, A2a, A2b en A3.
2000480
Claims (43)
1. Verbinding met formule (I) Γ2 /r4 II 7^o r'^S^N r5 R2 Y-R3
5. R (O of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding of tauto-meer, waarbij 10 (a) Y een rechtstreekse binding is en R3 uit aryl, (Ci-C6)alkyl en -(Ci- C4)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl gekozen is; of (b) Y (Ci-C4)alkyleen is en R3 uit aryl, (C3-C7)cycloalkyl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen is; 15. zuurstof is of afwezig is; R1 uit H, halogeen, OH, CN, (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, -NHS02R6, -NR6R7, -C(0)R6, -C02R6, -C(0)NR6R7, -C(0)NR6S02R8, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen is; 20 R2 uit H, halogeen, OH, (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cöjalkoxy, -NR6R7, -C02R6, -C(0)NR6R7, -C(0)NR6S02R8 en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen is; of
25 R1 en R2 tot een (C2-C5)alkyleenverbinding met elkaar verbonden kunnen zijn, waarbij de verbinding eventueel 1 of 2 heteroatomen bevat die elk uit N, O en S gekozen zijn; 2000480 R5 afwezig is en R4 uit H, (C3-C7)cycloalkyl, aryl, -(CH2)aryl, -C(0)R9, -C02R9, -(CrC6)alkyleen-0-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9), -C(0)NR9R10, -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P(0)(OH)2 gekozen is; of
5 R4 afwezig is en R5 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9, -(Ci-Cöjalkyleen-O- C(0)R9, -(C i -C6)alkyleen-0-C02R9, -C(0)NR9R10, -(Ci-C6)alkyleen-0- C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P(0)(0H)2; S <7 R en R onafhankelijk van elkaar uit H, (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl en -(Ci-10 C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl gekozen zijn; of R6 en R7 tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een verzadigde heteroring met 3 tot 6 leden vormen die verder één of twee heteroatomen gekozen uit N, O en S, bevat; R8 gekozen is uit (Ci-Céjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl en fenyl; 15 R9 en R10 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-Cójalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl, -(CH2)aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of R9 en R10 tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een hete-20 rocyclylgroep met 3 tot 10 leden vormen; R11 en R12 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H en (Ci-Cöjalkyl; of R11 en R tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn, een verzadigde heterocyclyl vormen met 3 tot 6 leden die eventueel verder één of twee heteroato-25 men gekozen uit N, O en S bevat; de alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, aryl- en heterocyclylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer atomen of groepen die onafhankelijk uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Cj-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Cö)alkoxy, -(Ci-30 C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(C1 -Cöjalkyleen-OH, -NRnR12, -(Ci-Céjalkyleen- NRnR12, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen zijn ; met dien verstande dat wanneer R1 en R2 H zijn en Z en R5 afwezig zijn, dan (a) R4 geen methyl is wanneer Y-R3 ethyl is; en (b) R4 geen H of methyl is wanneer Y-R3 methyl is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 gekozen is uit 5 (a) H; (b) CN; (c) halogeen; (d) (Ci-C6)alkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; (e) tetrahydrofuranoxy; 10 (f) (Ci-C6)alkyl gesubstitueerd door een verzadigd heterocyclyl met 3 tot 6 le den dat 1 tot 3 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit N, O en S, waarbij voomoemd heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit CF3, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Cójalkoxy en -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-Cé)alkyl; 15 (g) -(C i -C4)alkyleen-0-(C, -C6)alkyl; (h) -(Ci-C4)alkyleen-N(H)-(Ci-C4)alkyleen-0-(C1-C4)alkyl; (i) (Ci-Cöjalkoxy eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; G) (C3-C7)cycloalkyl; (k) -(C i -C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; 20 (1) -C(0)NR6R7; (m) -C02R6; (n) -C(0)R6; (o) een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuur- 25 stof- of zwavelatoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stik stofatomen bevat, waarbij het aromatische heterocyclyl met 5 en 6 leden eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(C i -Cójalkyleen-OH, -NRnR12 en -(Ci-Céjalkyleen-30 NRnR12; (p) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; (q) -NR6R7; (r) -NH-(Ci-C4)alkyleen-0-(C i -Cöjalkyl; waarbij R6, R7, R11 en R12 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij R1 gekozen is uit (a) H; (b) CN; (c) halogeen (d) (Ci-Cöjalkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; 10 (e) tetrahydrofuranoxy; (f) (Ci-Cöjalkyl gesubstitueerd door morfoline, piperazine of pyrrolidine die eventueel gesubstitueerd zijn door één of twee methylgroepen; (h) -(Ci-C4)alkyleen-N(H)-(Ci-C4)alkyleen-0-(C1-C4)alkyl; (i) (Ci-Cé)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl;
15 G) (C3-C7)cycloalkyl; (k) -(C i -C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; (l) -C(0)NR6R7; (m) -C02R6; (n) -C(0)R6; 20 (o) een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofato men of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavelatoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden welk 1 tot 3 stikstofatomen omvat, waarbij het aromatische heterocyclyl 5 of 6 leden heeft en eventueel gesubstitueerd is door één tot 3 atomen of groepen die onafhankelijk 25 van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Cé)alkyl, (Q-Cöjalkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(Ci-C6)alkyleen-OH, -NRnR12 en -(Ci-C6)alkyleen-NRnR12; (p) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; (q) -NR6R7; 30 (r) -NH-(Ci-C4)alkyleen-0-(CrC6)alkyl; waarbij R6, R1, R11 en R12 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
4. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R1 uit methyl of ethyl gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen; cyclopropyl; -(Ci-C2)alkyleen-0-(Ci-C2)alkyl; (Ci-C4)alkoxy, eventueel gesubstitueerd door OH of 5 cyclopropyl; -COCH3; -CH2OCH3; en -C02CH3 gekozen is.
5. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R1 cyclopropyl of CF3 is.
6. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-3, waarin R1 een aromatisch heterocyclyl met 5 leden is welke (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof of zwavelatoom omvat, waarbij het aromatische heterocyclyl met 5 leden eventueel gesubstitueerd is door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van 15 elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci- C3)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl, -(Ci-C4)alkyleen-OH, -NRnR12 en -(Cj-C^alkyleen-NRnR12, waarin R11 en R12, zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R1 uit imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, 20 triazol, pyrazol en thiazol gekozen is, die alle eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Céjalkyl, (Ci-Cójalkoxy, -(Ci-C3)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl, -(Ci-C4)alkyleen-OH en -(Ci-C3)alkyleen-NRnR12, waarin Rn en R12 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn. 25
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R1 gekozen is uit niet-gesubstitueerd oxazolyl, triazol, pyrazol en thiazol. 1 2 Verbinding volgens conclusie 8, waarbij R1 oxazolyl is. 30 2 Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R2 gekozen is uit (a) H; (b) halogeen (c) (Ci-C6)alkyl, eventueel gesubstitueerd door één tot drie halogeenatomen; (d) tetrahydrofuranoxy; (e) (Ci-C6)alkyl gesubstitueerd door een verzadigd heterocyclyl met 3 tot 6 le- 5 den dat 1 tot 3 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit N, O en S, waarbij voomoemd heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is door één tot drie groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit CF3, (Ci-Cöjalkyl, (Ci-Cójalkoxy en -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl; (f) -(C i-C4)alkyleen-0-(C, -C6)alkyl; 10 (g) -(Ci-C4)alkyleen-N(H)-(Ci-C4)alkyleen-0-(Ci-C4)alkyl; (h) (Ci-Céjalkoxy, eventueel gesubstitueerd door OH of cyclopropyl; (i) (C3-C7)cycloalkyl; (j) -(Ci-C4)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; (k) -C(0)NR6R7; 15 (1) -C02R6; (m) -C(0)R6; (n) een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welk omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of zwavelatoom of (iii) 1 zuurstof- of zwavelatoom; of een aromatisch heterocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stik- 20 stofatomen omvat, waarbij het aromatische heterocyclyl 5 of 6 leden heeft en eventueel gesubstitueerd is door één tot 3 atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, CF3, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Céjalkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, -(C,-C6)alkyleen-OH, -NRnR1 en -(Ci-Cöjalkyleen-NR1 *R12; 25 (o) fenyl, eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen; (p) -NR6R7; (q) -NH-(C i-C4)alkyleen-0-(C i-Ce)alkyl; waarin
30 R6, R7, R2 en R1 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn. methyl is. 2 Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R2 H of
12. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R2 H is.
13. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin Z afwezig 5 is.
14. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin Y methy-leen is; en R3 gekozen is uit aryl; een aromatisch heterocyclyl met 5 leden welke omvat (i) 1 tot 4 stikstofatomen of (ii) 1 tot 2 stikstofatomen en 1 zuurstof- of 10 zwavelatoom, dan wel (iii) 1 zuurstof- of zwavelatoom; en een aromatisch hete rocyclyl met 6 leden dat 1 tot 3 stikstofatomen omvat, waarbij het aryl en aromatische heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn door één tot drie atomen of groepen onafhankelijk van elkaar gekozen uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, -(Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, 15 -(Ci-Cójalkyleen-OH, -NRUR12, -(Ci-C6)alkyleen-NRnR12, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden, waarin R11 en R12 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
15. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin Y methy-leen is; en R3 gekozen is uit fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridizinyl en pyrazinyl, 20 waarvan elk eventueel gesubstitueerd is met één tot drie atomen of groepen die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, (Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoxy en CF3 gekozen zijn.
16. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin Y methy- 25 leen is; en R uit fenyl, pyridine-3-yl en 6-methylpyridine-3-yl gekozen is.
17. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R5 afwezig is; en R4 uit -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9, -(Cr C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(C,-C6)alkyleen-0-P(0)(OH)2 gekozen is, 30 waarin R9 en R10 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
18. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies, waarin R4 H is en R5 afwezig is.
19. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-16, waarin R4 afwezig is; en R5 uit -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)R9, -(Ci-C6)alkyleen-0-C02R9), -(Ci-C6)alkyleen-0-C(0)NR9R10 en -(Ci-C6)alkyleen-0-P(0)(0H)2 gekozen is, 5 waarin R9 en R10 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn.
20. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Y methyleen is; R1 uit CF3; cyclopropyl; en oxazol gekozen is;
10 R2 H is; R3 uit fenyl, pyridine-3-yl en 6-methylpyridine-3-yl gekozen is; R4 H is; en R5 afwezig is.
21. Verbinding met formule (Ic) NH, r4 I F II RtA^A|^ V R2 Y"R3 «o of een tautomeer hiervan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of po-20 lymorf van deze verbinding of tautomeer, waarin Y methyleen is; R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, halogeen, OH, (Cj-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-C6)alkoxy, -NR6R7, -C02R6, -C(0)NR6R7, 25 -C(0)NR6S02R8, aryl en een heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of R en R met elkaar verbonden kunnen zijn tot een (C2-C5)alkyleenverbinding, waarbij de verbinding eventueel 1 of 2 heteroatomen bevat die onafhankelijk van elkaar uit N, O en S gekozen zijn; * R gekozen is uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; R4 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9 en -C(0)NR9R10 en R5 is aftvezig; of R5 gekozen is uit R9, -C(0)R9, -C02R9 en -C(0)NR9R10, wanneer R4 afwezig 5 is; R6 en R7 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H en (Ci-Céjalkyl; R8 gekozen is uit (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl en fenyl; R9 en R10 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Ci-Cójalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, aryl, -(CH2)aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden; of 10 R9 en R10 tezamen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn een hete- rocyclylgroep met 3 tot 10 leden vormen; waarbij de alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, aryl- en heterocyclylgroepen eventueel gesubstitueerd zijn ‘door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-Cöjalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Ci-Céjalkoxy, 15 (Ci-C6)alkyleen-0-(Ci-C6)alkyl, NH(Ci-C6)alkyl, N((C,-C6)alkyl)2, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen zijn; met dien verstande dat wanneer R1 en R2 H zijn en Z en R5 afwezig zijn, (a) R4 geen methyl is wanneer Y-R3 ethyl is; en (b) R4 geen H of methyl is wanneer Y-R3 methyl is. 20
22. Verbinding volgens conclusie 21, waarbij R en R elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, (Q-Cejalkyl, (C3-C7)cycloalkyl, -C02H, -C02(Ci-Cé)alkyl en -C(0)NH(Ci-C6)alkyleen(C3-C7)cycloalkyl; dan wel R1 en R2 met elkaar verbonden kunnen zijn, waarbij een (C2-C5)alkyleenbrug gevormd wordt. 25
23. Verbinding volgens conclusie 22, waarin R1 uit H, methyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, -C02H, -C02CH3 en -C(0)NH(CH2)cyclopropyl gekozen is; en R2 uit H en methyl gekozen is; dan wel R1 en R2 met elkaar verbonden zijn, waarbij een C5-alkyleenbrug gevormd wordt. 30
24. Verbinding volgens de conclusies 21-23, waarin R3 aryl is, dat eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, OH, oxo, CF3, CN, (Ci-Cö)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, (Cr C6)alkoxy, (Ci-C6)aikoxy(Ci-C6)alkyl, -NH(C,-C6)alkyl, -N((C,-C6)alkyl)2, aryl en heterocyclyl met 3 tot 10 leden gekozen zijn.
25. Verbinding volgens conclusie 24, waarbij R3 fenyl is dat eventueel gesubstitueerd 5 is door één of meer groepen die onafhankelijk van elkaar uit halogeen en CF3 gekozen zijn.
26. Verbinding met formule (I) volgens conclusie 1 die uit 4-amino-1 -benzyl-6-cyclopropyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on; 10 4-amino-l-benzyl-6-oxazol-2-yl-l,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on; en 4-amino-1 -benzyl-6-trifluormethyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-on; of farmaceutisch aanvaardbare zouten of solvaten van deze verbinding gekozen is.
27. Farmaceutische samenstelling met een verbinding met formule (I), zoals gedefini eerd in één of meer der voorafgaande conclusies of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding, tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpmiddelen omvat.
28. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 27 die één of meer additionele therapeutische middelen omvat.
29. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 28, waarbij het additionele therapeutisch actieve middel of middelen uit inhibitoren van HCV NS3A- 25 proteïne, HCV NS5A-proteïne, HCV NS4B-proteïne, HCV-polymerase, HCV- metalloprotease, HCV-serineprotease, HCV-helicase en p7-proteïne gekozen zijn.
30. Verbinding met formule (I), zoals gedefinieerd in één of meer der voorafgaande conclusies 1 -26 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze ver- 30 binding voor toepassing als geneesmiddel.
31. Verbinding met formule (I), zoals gedefinieerd in en zoals geclaimd in één of meer der voorafgaande conclusies 1-26 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding voor de behandeling van een aandoening of ziektetoestand waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is.
32. Verbinding volgens conclusie 31, waarbij de aandoening of ziektetoestand een 5 virale infectie is die gekozen is uit adenovirus, herpes virus, pokkenvirus, orthomyxovirus, paramyxovirus, coronavirus, papovavirus, papillomavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus en filovirus.
33. Verbinding volgens conclusie 31, waarbij de aandoening of ziektetoestand hepati- 10 tis C is.
34. Toepassing van een verbinding volgens formule (I), zoals gedefinieerd in en zoals geclaimd in één of meer der voorafgaande conclusies 1-26, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van deze verbinding bij de bereiding van 15 een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is.
35. Werkwijze voor de behandeling van een aandoening of ziektetoestand, waarbij modulering van de TLR7-receptor betrokken is in een zoogdier, welke het 20 toedienen aan het zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I), zoals gedefinieerd in één of meer der voorafgaande conclusies 1-26 dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat van de verbinding omvat.
35. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule (I) nh2 JJ 1 /=° R2 Y'R3 waarin in elke van de formules I, XVIII, XVIIIa, XIX, XlXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV en LXIII, Y-R3 zoals gedefinieerd in conclusie 14 is, R1 zoals gedefini-eerd in conclusie 2 is, R zoals gedefinieerd in conclusie 10 is, PG en PG stik-stofbeschermende middelen zijn en R13 (Ci-C6)alkyl is, 5 waarbij de werkwijze (b) omzetting van een verbinding met formule (XVIII) of (XVIIIa) met een carbonyl afgevend middel omvat npg1pg2 NHPG1 (XVM|) R2 Y^R3 (XVIIIa) R2 Y^R3 waarbij een corresponderende verbinding met formule (XIX) of (XlXa) NPG^PG, NHPG, I Η H N^Sr^N\ N'^Sr^x
1 I /=° j II >=o (XIX) R2 Y^R3 (XlXa) R2 Y^R3 15 wordt gevormd en vervolgens verwijdering van de beschermende groep van de verbinding met formule (XIX) of (XlXa); of (b) reductie van een verbinding met formule (XXa) omvat 20 nh2 N^r N°2 o I 11 J/ O R2 R13 (XXa) R3 waarbij een verbinding met formule (XXb) NH2 ν^νη> ο RI^V^N^O
1. I 13 R2 R NRO 5 (XXb) wordt gevormd en vervolgens cyclisering van de verbinding met formule (XXb) door behandeling met een protisch zuur; of 10 (c) reductie van een verbinding met formule (XIV) omvat NH2 N^yN°2 ,Y.WN R2 Yv (XIV) R3 waarbij een verbinding met formule (XV) 15 NH2 Ν^γ™2 RI^Y^NH (XV) R2 y.R3 wordt verkregen en vervolgens cyclisering van een verbinding met formule (XV) bij aanwezigheid van een carbonylgroep; of 5 (e) cyclisering van een verbinding met formule (LIV) omvat bij aanwezigheid van een difenylfosfonylazide in een corresponderende verbinding met formule (XlXa), zoals hierboven en vervolgens hierop aansluitend verwijdering van de bescherming van de aminobeschermende groep 10 pg-nh o (LIV) Y-R3 dan wel 15 (f) hydrolyse van een verbinding met formule (LXIII),omvat NH2 N^VV I Halo R2 %3 (LXIII)
36. Verbinding met de formules XVIII, XVIIIa, XIX, XlXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV en LXIII, waarin Y-R3 zoals gedefinieerd in conclusie 14 is, R1 zoals gedefi-nieerd in conclusie 2 is, R zoals gedefinieerd in conclusie 10 is, PG en PG stik-stofbeschermende middelen zijn en R13 (Ci-Cójalkyl is. 5
37. Verbinding met de formules XVIII, XVIIIa, XIX, XlXa, XXa, XXb, XIV, XV, LIV en LXIII, waarbij Y-R3 zoals gedefinieerd in conclusie 15 of 16 is, R1 zoals gedefinieerd in één of meer der voorafgaande conclusies 4-6 is, R2 H of methyl is, PG1 en PG2 stikstofbeschermende middelen zijn en R13 (Ci-Ce)alkyl is. 10
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77458006P | 2006-02-17 | 2006-02-17 | |
US77458006 | 2006-02-17 | ||
US82973006P | 2006-10-17 | 2006-10-17 | |
US82973006 | 2006-10-17 | ||
US87002006P | 2006-12-14 | 2006-12-14 | |
US87002006 | 2006-12-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL2000480A1 NL2000480A1 (nl) | 2007-08-20 |
NL2000480C2 true NL2000480C2 (nl) | 2012-09-17 |
Family
ID=37945069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL2000480A NL2000480C2 (nl) | 2006-02-17 | 2007-02-08 | Nieuwe farmaceutische middelen. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7691877B2 (nl) |
EP (1) | EP1987030B1 (nl) |
JP (1) | JP2009528989A (nl) |
KR (1) | KR20080085232A (nl) |
AR (1) | AR059481A1 (nl) |
AT (1) | ATE532784T1 (nl) |
AU (1) | AU2007216247A1 (nl) |
BR (1) | BRPI0707945A2 (nl) |
CA (1) | CA2640672A1 (nl) |
ES (1) | ES2374455T3 (nl) |
IL (1) | IL193173A0 (nl) |
MX (1) | MX2008010611A (nl) |
NL (1) | NL2000480C2 (nl) |
PE (1) | PE20070983A1 (nl) |
TW (1) | TW200800995A (nl) |
UY (1) | UY30169A1 (nl) |
WO (1) | WO2007093901A1 (nl) |
Families Citing this family (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ549903A (en) | 2004-03-26 | 2010-04-30 | Astrazeneca Ab | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
US7906528B2 (en) * | 2004-10-05 | 2011-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
RS20080128A (en) * | 2005-09-02 | 2009-05-06 | Pfizer Inc., | Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods |
US8372836B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-02-12 | Bend Research, Inc. | Spray dried formulation |
TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DK2125792T3 (da) * | 2007-02-19 | 2011-03-07 | Glaxosmithkline Llc | Purinderivater som immunomodulatorer |
EP2132209B8 (en) | 2007-03-19 | 2014-04-16 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
JP5329444B2 (ja) | 2007-03-19 | 2013-10-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 |
EP2138497A4 (en) | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
WO2008115719A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Curis, Inc. | Fused amino pyridine as hsp90 inhibitors |
PE20081887A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
EA015952B1 (ru) | 2007-05-03 | 2011-12-30 | Пфайзер Лимитед | 2-пиридинкарбоксамидные производные в качестве модуляторов натриевых каналов |
ES2359123T3 (es) * | 2007-08-03 | 2011-05-18 | Pfizer Limited | Imidazopiridinonas. |
UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
WO2009091032A1 (ja) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アデニン化合物の製造方法 |
JPWO2009091031A1 (ja) * | 2008-01-17 | 2011-05-26 | 大日本住友製薬株式会社 | アデニン化合物の製造方法 |
JP5524491B2 (ja) * | 2008-03-04 | 2014-06-18 | 石原産業株式会社 | 3−アミノ−2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンの製造方法 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8242106B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-08-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
CN102176911B (zh) | 2008-08-11 | 2014-12-10 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 新的腺嘌呤衍生物 |
WO2010018130A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
WO2010033074A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Astrazeneca Ab | Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer |
CA2742863C (en) | 2008-11-06 | 2017-05-09 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesis of benzazepine derivatives |
NZ612380A (en) | 2008-12-09 | 2015-01-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors |
PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
CN102325783A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 嘌呤核苷的合成 |
CA2748034A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
EP2467377B1 (en) * | 2009-08-18 | 2016-12-28 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
EP2467380B1 (en) | 2009-08-18 | 2016-11-30 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
SG178954A1 (en) | 2009-09-02 | 2012-04-27 | Novartis Ag | Immunogenic compositions including tlr activity modulators |
ES2661850T3 (es) * | 2009-09-14 | 2018-04-04 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de receptores del tipo toll |
PL2491035T3 (pl) | 2009-10-22 | 2018-01-31 | Gilead Sciences Inc | Pochodne puryny lub deazapuryny przydatne do leczenia (między innymi) infekcji wirusowych |
WO2011057148A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
WO2011098451A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Glaxosmithkline Llc | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
SG184323A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasett Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
TW201136945A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-01 | Pharmasset Inc | Purine nucleoside phosphoramidate |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
CN103313725B (zh) | 2010-09-01 | 2016-06-29 | 诺华有限公司 | 免疫增强剂吸附不溶性金属离子 |
CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル誘導体 |
WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
WO2012114352A2 (en) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of maraviroc and process for the preparation thereof |
CN103533954B (zh) | 2011-03-02 | 2015-09-09 | 诺华股份有限公司 | 含较低剂量的抗原和/或佐剂的联合疫苗 |
LT2694484T (lt) | 2011-04-08 | 2018-10-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidino dariniai, skirti virusinių infekcijų gydymui |
CN103841958A (zh) | 2011-07-22 | 2014-06-04 | 葛兰素史克有限责任公司 | 组合物 |
KR20140066212A (ko) | 2011-09-01 | 2014-05-30 | 노파르티스 아게 | 스타필로코쿠스 아우레우스 항원의 보조제 첨가된 조제물 |
MX354958B (es) | 2011-09-16 | 2018-03-27 | Gilead Pharmasset Llc | Metodos para el tratamiento de vhc. |
RS57851B1 (sr) | 2011-11-09 | 2018-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purinski derivati za tretman viralnih infekcija |
WO2013072882A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2 -amino- 1, 8 -naphthyridine-3 -carboxamide derivatives as antimicrobial agents |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
WO2013126640A2 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Benzodiazepine compounds with anti-flavivirus activity |
WO2013131983A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens |
US20150030630A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
RU2014140521A (ru) | 2012-03-08 | 2016-04-27 | Новартис Аг | Адъювантные составы бустерных вакцин |
DK3176170T3 (en) | 2012-06-13 | 2019-01-28 | Incyte Holdings Corp | SUBSTITUTED TRICYCLIC RELATIONS AS FGFR INHIBITORS |
EP2674170B1 (en) | 2012-06-15 | 2014-11-19 | Invivogen | Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids |
ES2590508T3 (es) | 2012-07-13 | 2016-11-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
KR20150046267A (ko) | 2012-08-24 | 2015-04-29 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 피라졸로피리미딘 화합물 |
RU2015106930A (ru) | 2012-09-06 | 2016-10-20 | Новартис Аг | Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с |
CN104837840B (zh) | 2012-10-10 | 2017-08-08 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3,2‑d]嘧啶衍生物 |
EA035431B1 (ru) | 2012-11-16 | 2020-06-15 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Гетероциклические замещенные производные 2-амино-хиназолина в качестве модуляторов tlr7 и/или tlr8 для лечения вирусных инфекций |
EP2732825B1 (en) | 2012-11-19 | 2015-07-01 | Invivogen | Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist |
PE20151086A1 (es) | 2012-11-20 | 2015-08-20 | Glaxosmithkline Llc | COMPUESTOS DERIVADOS DE 5H-PIRROLO-[3,2-d]PIRIMIDIN-4-AMINA 2,6,7 TRISUSTITUIDOS O 2,7 DISUSTITUIDOS COMO INDUCTORES DEL INTERFERON HUMANO |
BR112015011447A2 (pt) | 2012-11-20 | 2017-07-11 | Glaxosmithkline Llc | composto da fórmula i, composição farmacêutica e de vacina, e, uso de um composto |
CN104780923B (zh) | 2012-11-20 | 2017-03-15 | 葛兰素史克有限责任公司 | 干扰素诱导剂化合物 |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
CN105073744B (zh) | 2012-12-21 | 2019-11-08 | 齐尼思表观遗传学有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物 |
PL2950786T3 (pl) | 2013-01-31 | 2020-05-18 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych |
AU2014220717B2 (en) | 2013-02-21 | 2018-03-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
US9295732B2 (en) | 2013-02-22 | 2016-03-29 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
EP2769738B1 (en) | 2013-02-22 | 2016-07-20 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
HUE031908T2 (en) | 2013-03-29 | 2017-08-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
ES2893725T3 (es) | 2013-04-19 | 2022-02-09 | Incyte Holdings Corp | Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR |
US10377738B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-08-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
WO2015004534A2 (en) | 2013-06-21 | 2015-01-15 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
PT3010503T (pt) | 2013-06-21 | 2020-06-16 | Zenith Epigenetics Corp | Novos inibidores bicíclicos de bromodomínios |
DK3030563T3 (da) | 2013-06-27 | 2017-11-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-derivater til behandling af virale infektioner og andre sygdomme |
MY179503A (en) | 2013-07-30 | 2020-11-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections |
US9855271B2 (en) | 2013-07-31 | 2018-01-02 | Zenith Epigenetics Ltd. | Quinazolinones as bromodomain inhibitors |
PL3038601T3 (pl) | 2013-08-27 | 2020-08-24 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych |
WO2015086489A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system for delivery of anti-virals |
KR102019572B1 (ko) | 2014-07-11 | 2019-09-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제 |
PT3194401T (pt) | 2014-09-16 | 2020-12-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de modulador de recetor tipo toll |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016087936A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
WO2016087942A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
US10292968B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-21 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
CN107406438B (zh) | 2014-12-17 | 2021-05-14 | 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 | 溴结构域的抑制剂 |
CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9670205B2 (en) | 2015-03-04 | 2017-06-06 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
GB201509893D0 (en) * | 2015-06-08 | 2015-07-22 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
US9943513B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-04-17 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
EP3429997A1 (de) | 2016-03-16 | 2019-01-23 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
JP7171444B2 (ja) | 2016-07-01 | 2022-11-15 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン |
WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
WO2018045144A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
EP3519406B1 (en) | 2016-09-29 | 2022-02-23 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
US10889583B2 (en) * | 2016-10-27 | 2021-01-12 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur and hydroxylamine substituents |
AU2017366621B2 (en) | 2016-11-28 | 2021-07-29 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof |
CN110650729A (zh) | 2017-03-29 | 2020-01-03 | 大日本住友制药株式会社 | 疫苗佐剂制剂 |
CN110177793B (zh) | 2017-05-18 | 2021-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
WO2018234807A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Curadev Pharma Limited | HETEROCYCLIC MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF HUMAN STING |
US10487084B2 (en) * | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
BR112020022392A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas |
CN111819178B (zh) | 2018-05-25 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡唑并杂芳基类衍生物盐酸盐的晶型及制备方法 |
US20210353737A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases | Composition containing influenza vaccine |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
CZ309045B6 (cs) * | 2019-04-08 | 2021-12-22 | Univerzita Palackého v Olomouci | Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
AU2020310141A1 (en) * | 2019-07-08 | 2022-02-03 | Purdue Research Foundation | Compounds and methods for the treatment and prevention of fibrotic disease states and cancer |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CR20220169A (es) | 2019-10-14 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
WO2021154661A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
EP4097105A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
KR20220132595A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 C3-치환된 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
US20230140430A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
EP4097100A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
US20230130516A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230122249A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230144824A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
EP4097106A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005025583A2 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7927498A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-01 | Pfizer Products Inc. | 4-aminopyrrole(3,2-d) pyrimidines as neuropeptide y receptor antagonists |
JP4189048B2 (ja) | 1997-12-26 | 2008-12-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 複素環化合物 |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
EP1181296A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-02-27 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
US7754728B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-07-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound and use thereof |
US20040166137A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-08-26 | Lackey John William | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
AU2004253543B2 (en) | 2003-07-01 | 2009-02-19 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CA2547020C (en) | 2003-11-25 | 2014-03-25 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006015263A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Lonidamine analogs |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
RS20080128A (en) * | 2005-09-02 | 2009-05-06 | Pfizer Inc., | Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods |
-
2007
- 2007-02-05 ES ES07705598T patent/ES2374455T3/es active Active
- 2007-02-05 JP JP2008554875A patent/JP2009528989A/ja active Pending
- 2007-02-05 BR BRPI0707945-1A patent/BRPI0707945A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 CA CA002640672A patent/CA2640672A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-05 WO PCT/IB2007/000368 patent/WO2007093901A1/en active Application Filing
- 2007-02-05 AU AU2007216247A patent/AU2007216247A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-05 MX MX2008010611A patent/MX2008010611A/es unknown
- 2007-02-05 AT AT07705598T patent/ATE532784T1/de active
- 2007-02-05 KR KR1020087020071A patent/KR20080085232A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-05 EP EP07705598A patent/EP1987030B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-08 NL NL2000480A patent/NL2000480C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-02-13 AR ARP070100607A patent/AR059481A1/es unknown
- 2007-02-16 UY UY30169A patent/UY30169A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 PE PE2007000177A patent/PE20070983A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 TW TW096105933A patent/TW200800995A/zh unknown
- 2007-02-16 US US11/675,667 patent/US7691877B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-31 IL IL193173A patent/IL193173A0/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005025583A2 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
FRANKOWSKI A: "Synthesis of imidazo[4,5-c]pyridine and imidazo[4,5-d][1,2]diazepine systems and their ribonucleosides", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 5, 1986, pages 1511 - 1528, XP002413466, ISSN: 0040-4020 * |
GERSTER ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity-Relationships of 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines That Induce Interferon Production", J. MED. CHEM., vol. 48, no. 10, 2005, pages 4181 - 4191, XP002450996 * |
HEMMI H ET AL: "SMALL ANTI-VIRAL COMPOUNDS ACTIVATE IMMUNE CELLLS VIA THE TLR7 MYD88-DEPENDENT SIGNALING PATHWAY", NATURE IMMUNOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP,, GB, vol. 3, no. 2, February 2002 (2002-02-01), pages 196 - 200, XP009000917, ISSN: 1529-2908 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR059481A1 (es) | 2008-04-09 |
TW200800995A (en) | 2008-01-01 |
ATE532784T1 (de) | 2011-11-15 |
UY30169A1 (es) | 2007-09-28 |
IL193173A0 (en) | 2009-02-11 |
NL2000480A1 (nl) | 2007-08-20 |
EP1987030B1 (en) | 2011-11-09 |
ES2374455T3 (es) | 2012-02-16 |
US20070197478A1 (en) | 2007-08-23 |
AU2007216247A1 (en) | 2007-08-23 |
BRPI0707945A2 (pt) | 2011-05-17 |
MX2008010611A (es) | 2008-11-12 |
WO2007093901A1 (en) | 2007-08-23 |
CA2640672A1 (en) | 2007-08-23 |
EP1987030A1 (en) | 2008-11-05 |
US7691877B2 (en) | 2010-04-06 |
KR20080085232A (ko) | 2008-09-23 |
PE20070983A1 (es) | 2007-10-24 |
JP2009528989A (ja) | 2009-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL2000480C2 (nl) | Nieuwe farmaceutische middelen. | |
EP2188280B1 (en) | Imidazopyridinones | |
US10022374B2 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
KR20180124149A (ko) | 단백질 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 아미드 | |
KR20180086221A (ko) | Ror-감마의 조절물질 | |
WO2017024013A1 (en) | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof | |
AU2005260056A1 (en) | Fused heterocyclic kinase inhibitors | |
WO2006125048A2 (en) | Hiv-integrase inhibitor compounds | |
CA2890981A1 (en) | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses | |
JP2016525135A (ja) | BETタンパク質およびポロ様キナーゼの二重阻害薬としての置換されたジヒドロピリド[3,4−b]ピラジノン類 | |
AU2006242920A1 (en) | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C | |
KR20120124417A (ko) | Syk 억제제로서의 융합된 헤테로방향족 피롤리디논 | |
JP2022549274A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 | |
WO2009089352A1 (en) | Pyrrolopyridines as kinase inhibitors | |
US20220340561A1 (en) | Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death | |
WO2021204626A1 (en) | Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors | |
KR20230002629A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 | |
EP3368535B1 (en) | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20130901 |