NL194639C - Bloedverzamel- en verwerkingssysteem. - Google Patents

Description

1 194639

Bloedverzamel- en verwerkingssysteem

De uitvinding heeft betrekking op een bloedverzamel- en verwerkingssysteem (10) omvattend een eerste houder (11), een tweede houder (41) en een derde houder (18), waarbij de eerste houder in vloeistof-5 verbinding staat met zowel de derde houder als de tweede houder, en een poreus medium dat tussen de eerste houder en de derde houder geplaatst is en een leucocytverwijderingsmedium omvat.

Een dergelijk bloedverzamel- en verwerkingssysteem wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift US-A 4.596.657. Dit bekende systeem verschaft bloedzakken met samengepakte rode cellen, die in hoofdzaak vrij zijn van plaatjes en lage concentraties ieucocyten bevatten, met behulp van een filtermiddel 10 (zie kolom 2, regel 28 - regel 58 en figuur 1). Het filtermiddel is gevuld met een filtratiemedium zoals katoenwol of celluloseacetaat of andere synthetische vezels zoals polyester, polyamiden en dergelijke (zie kolom 3, regels 19-21).

Een nadeel van het uit US-A 4.596.657 bekende systeem is dat het bloedbestanddeel dat van de eerste naar de tweede houder gevoerd wordt niet verder gezuiverd wordt. Het doel van de uitvinding is om dit 15 nadeel op te heffen.

Gevonden is dat wanneer in een bloedverzamel- en verwerkingssysteem, zoals omschreven In de aanhef, tussen de eerste houder en de tweede houder een poreus medium geplaatst is dat een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium of een gecombineerd leucocytverwijderings- en rode-cel-barrièremedium omvat, het bovengenoemde nadeel opgeheven wordt.

20 Het heeft de voorkeur dat de poreuze media vezels hebben die gewijzigd zijn om hydroxylgroepen te bezitten.

Het heeft de voorkeur dat het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een zetapotentiaal van -3 tot -30 millivolt bij pH van 7,3 en een CWST van meer dan 70 dynes/cm heeft, en het . tussen de eerste en derde houder geplaatste poreuze medium een CWST van meer dan 53 dynes/cm, een 25 holtevolume van 60% tot 90% en een stroomoppervlak van 30 tot 60 cm2 bezit.

Het heeft de voorkeur dat de poreuze media vezels omvatten die gewijzigd zijn door blootstelling aan een monomeer omvattend een polymeriseerbare groep en een hydroxyl-bevattende groep.

Het heeft de voorkeur dat de vezels van de poreuze media gewijzigd zijn om hydroxylgroepen en carboxylgroepen te bezitten.

30 Het heeft de voorkeur dat de vezels van het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend hydroxyethylmethacrylaat en methacrylzuur.

Het heeft de voorkeur dat de monomeergewichtsverhouding in het wijzigende mengsel tussen methacrylzuur en hydroxyethylmethacrylaat gelegen is tussen 0,01:0,5:1.

Het heeft de voorkeur dat de vezels van het tussen de eerste en derde houder geplaatste poreuze 35 medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend hydroxyethylmethacrylaat en methylacrylaat of methylmethacrylaat.

De voordelen van de bovengenoemde voorkeuren betreffen onder andere geschiktheid voor entings-reacties ("grafting reactions”), in het bijzonder via gammastraling, en/of geschiktheid voor het verschaffen van een gewenste bevochtigingsoppervlakspanning ("CWST’ = "Critical Wetting Surface Tension”), zoals 40 verderop beschreven.

Het heeft de voorkeur dat de poreuze media polybuteentereftalaatvezels omvatten.

De voordelen van de bovengenoemde voorkeur betreffen onder andere geschiktheid voor smeltblazen ("melt-blowing”), enten ("grafting”) en/of hete samendrukking ("hot compression”) zoals verderop beschreven.

45 Het heeft de voorkeur dat het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een vezelachtig medium omvat en een vezeloppervlakgebied van 0,35 tot 0,6 m2 heeft.

Het heeft de voorkeur dat het stroomoppervlak van het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium 3, 0 tot 6,0 cm2 bedraagt.

De voordelen van de bovengenoemde voorkeuren betreffen onder andere het optimaliseren van de 50 leucocytverwijderingsfunctie, van de rode-cel-barrièrefunctie en van de gecombineerde leucocytverwijderings- en rode-cel-barrièrefunctie bij verwerking van bloedplaatjes-bevattende vloeistoffen, zoals verderop beschreven.

Het heeft de voorkeur dat het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een zetapotentiaal heeft van -7 tot -20 millivolt bij een pH van 7,3.

55 Het heeft de voorkeur dat het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een CWST heeft van 90 dynes/cm tot 100 dynes/cm.

De voordelen van de bovengenoemde voorkeuren betreffen onder andere efficiënt verwerken van 194639 2 bloedplaatjes-bevattende vloeistof (bijvoorbeeld bloedplaatjes-rijk plasma, i.e. "platelet-rich plasma” ofwel ’’PRP’’), zoals verderop beschreven.

Het heeft de voorkeur dat het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens de uitvinding een gesloten systeem omvat.

5 Het voordeel van de bovengenoemde voorkeur is dat daardoor verwerkte bloedproducten opgeslagen kunnen worden in plaats van dat ze binnen 24 uur gebruikt moeten worden. Zoals verderop beschreven wordt, kunnen in een gesloten systeem verkregen (bloed)plaatjes tot op 5 dagen worden opgeslagen.

Korte beschrijving van de tekeningen 10 Figuur 1 is een uitvoering van een biologisch fluïdum verwerkend systeem volgens de uitvinding, waarmee door centrifugerende scheiding biologisch fluïdum gescheiden wordt in bestanddelen.

Figuur 2 is een andere uitvoering van een biologisch fluïdum verwerkend systeem volgens de uitvinding, met een niet-centrifugerende scheidingsinrichting.

Figuur 3 is een uitvoering van de uitvinding waarin opgenómen een gasinlaat en een gasuitlaat.

15 Figuur 4 is een uiteengenomen perspectivisch aanzicht van een uitvoering van een filtersamenstel, een centrifuge-emmer, en een houder voor het op juiste wijze positioneren van het filtersamenstel op de emmer.

Figuur 5 is een zijaanzicht van een uitvoering van de onderhavige uitvinding.

Figuur 6 is een dwarsdoorsnede door een uitvoering van de uitvinding, waarbij het pad van stroming van het eerste fluïdum in een scheidingsinrichting volgens de uitvinding weergegeven wordt.

20 Figuur 7 is een doorsnede van figuur 6, volgens VII—VII.

Figuur 8 is een doorsnede van figuur 6, volgens VIII—VIII.

Figuur 9 is een dwarsdoorsnede van een uitvoering van de uitvinding, waarbij de stroombaan van het tweede fluïdum in een scheidingsinrichting volgens de uitvinding weergegeven wordt.

Figuur 10 is een doorsnede van figuur 9, volgens X-X.

25 Figuur 11 is een doorsnede van figuur 9, volgens XI—XI.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verzamel- en verwerkingssamenstel voor een biologisch fluïdum, bij voorkeur bloed, omvattend een eerste houder en een tweede houder en een leiding die de 30 eerste houder verbindt met de tweede houder; en ten minste een derde houder en een leiding die de eerste houder verbindt met de derde houder; en met ten minste één eerste poreus medium, geplaatst tussen de eerste houder en de tweede houder; en met ten minste één tweede poreus medium, geplaatst tussen de eerste houder en een derde houder. Het eerste poreuze medium kan een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium, een samenstel omvattend een leucocytverwijderingsmedium en een rode-cel-35 barrièremedium of combinaties daarvan zijn. Het tweede poreuze medium kan een leucocytverwijderingsmedium zijn, dat optioneel, een micro-aggregaatfilterelement en/of een gelvoorfilterelement kan omvatten.

Zoals meer in detail hieronder weergegeven zal worden, kan het samenstel tevens extra houders, poreuze media en de houders en de poreuze media verbindende leidingen omvatten.

In een andere uitvoering van de uitvinding omvat het bloedverzamelings- en verwerkingssamenstel 40 houders die verbonden zijn met een leiding en een poreus medium dat in de leiding geplaatst is voor het verwijderen van leucocyten uit PRC, waarbij het poreuze medium een CWST heeft van meer dan ongeveer 53 dynes/cm.

In een andere uitvoering van de uitvinding omvat het bloedverzamelings- en verwerkingssamenstel houders die met elkaar verbonden zijn met een leiding en een poreus medium, dat in de leiding geplaatst is 45 voor verwijdering uit leucocyten uit PRP, waarbij het poreuze medium een CWST heeft van meer dan ongeveer 70 dynes/cm.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een biologisch fluïdumverwerkend systeem omvattend een eerste houder, een eerste poreus medium, omvattend een rode-cel-barrièremedium dat in vloeistof-verbinding staat met de eerste houder en een eerste stroombaan bepaalt; en een tweede poreus medium 50 omvattend een leucocytverwijderingsmedium, dat in vloeistofverbinding staat met de eerste houder en een tweede stroombaan bepaalt. Zoals hieronder meer in detail weergegeven zal worden, kan het systeem tevens extra houders, stroombanen en poreuze media omvatten.

De uitvinding omvat tevens een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed, omvattend het verzamelen van uitgangsbloed in een houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed, het voeren van de 55 bovenste laag van het gecentrifugeerde bloed door een eerste poreus medium, waarbij het eerste poreuze medium ten minste één van de volgende media omvat: een leucocytenverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytenverwijderings- en rode-cel-barrièremedium; en het voeren 3 194639 van de gesedimenteerde laag van het gecentrifugeerde bloed door een tweede poreus medium, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytenverwijderingsmedium omvat.

De uitvinding omvat tevens een werkwijze voor het verwerken van een biologisch fluïdum, omvattend het uitdrukken van het biologische fluïdum uit een eerste houder naar een eerste poreus medium omvattend 5 een rode-cel-barrièremedium; en het uitdrukken van een biologisch fluïdum uit de eerste houder naar een tweede poreus medium. Zoals hieronder meer in detail getoond zal worden, kan de werkwijze tevens omvatten het voeren en verwerken van het fluïdum door extra houders, stroombanen en poreuze media.

Een voorbeeld van het verzamel- en verwerkingssysteem voor biologisch fluïdum is getoond in figuur 1. Het biologische-fluïdumverwerkende systeem is in het algemeen aangeduid met 10. Het kan omvatten een 10 eerste houder of verzamelzak 11; een naald of canule 1, die geschikt is om in de donor ingebracht te worden; een optioneel rode-cel-barrièresamenstel 12; een eerste leucocytenverwijderingssamenstel 13; een tweede houder (eerste satellietzak) 41; een optionele vierde houder (derde satellietzak) 42; een tweede leucocytenverwijderingssamenstel 17; en een derde houder (tweede satellietzak) 18. Elk van de samenstellen of houders kan zich in voor vloeistof geschikte verbinding bevinden via buizen, bijvoorbeeld flexibele 15 buizen 20, 21, 25, 26, 27 of 28. Het eerste leucocytenverwijderingssamenstel omvat bij voorkeur een poreus medium voor doorvoer van PRP; het tweede leucocytenverwijderingssamenstel omvat bij voorkeur een poreus medium, geschikt voor doorvoer van PRC. Een seal, afsluiter, klem of overdrachtbeensluiting of canule (niet weergegeven) kan ook in of op de buizen of in de verzamel- en/of satellietzakken geplaatst zijn. De seal (of seals) wordt(en) geopend wanneer fluïdum overgedragen moet worden tussen de zakken.

20 In een andere voorbeelduitvoering is het bloedverwerkende systeem dat in figuur 2 weergegeven is, gelijk aan het voorbeeldsysteem dat in figuur 1 weergegeven is,' behalve dat het'gedeelte van èen systeem benedenstrooms van leucocytenverwijderingssamenstel 13 een scheidingssamenstel 14, bij voorkeur een niet-centrifugerend scheidingssamenstel, omvat.

In een andere voorkeursuitvoering, weergegeven in figuur 3, kan de uitvinding tevens ten minste één 25 gasinlaat 51, 53 en/of ten minste één gasuitlaat 52, 54 omvatten. Het systeem van figuur 3 omvat een eerste houder of verzamelzak 11, die zich in voor vloeistof geschikte verbinding bevindt met een optioneel rode-cel-barrièresamenstel 12, gasinlaat 53, een leucocytenverwijderingssamenstel 13 en een gasuitlaat 54. Eerste houder 11 kan tevens in voor vloeistof geschikte verbinding zijn met een gasinlaat 51, een leucocy-tenverwijderingssamenstel 17 en een gasuitlaat 52. Zoals hieronder meer in detail getoond zal worden, kan 30 het samenstel tevens extra houders, stroombanen en poreuze media omvatten.

Elk aantal en combinaties van samenstellen, poreuze media, houders en leidingen is geschikt. De deskundige zal erkennen dat de uitvinding zoals hier beschreven in verschillende combinaties vormgegeven kan worden, welke combinaties binnen de strekking van de uitvinding gelegen zijn.

Elk van de bestanddelen van het samenstel zal nu hieronder meer in detail beschreven worden.

35 De houders die in het biologisch fluïdumverwerkende samenstel gebruikt worden, kunnen gebouwd zijn van elk materiaal dat verenigbaar is met een biologisch fluïdum, zoals uitgangsbloed of een bloed-bestanddeel en in staat is een centrifugerende en sterilisatie-omgeving te weerstaan. Een wijde variëteit van deze houders zijn reeds bekend. Bloedverzamelzakken en satellietzakken worden bijvoorbeeld op kenmerkende wijze vervaardigd uit weekgemaakt polyvinylchloride, bijvoorbeeld PVC, weekgemaakt met 40 dioctylftalaat, diëthylhexylftalaat of trioctyltrimellitaat. De zakken kunnen ook gevormd zijn uit poleolefine, polyurethaan, polyester en polycarbonaat.

Zoals hierin gebruikt, kan de buis gevormd worden door elke leiding of middel, die zorgt voor fluïdum-verbinding tussen de houders, en op kenmerkende wijze vervaardigd is van hetzelfde flexibele materiaal als gebruikt wordt voor de houders, bij voorkeur geplastificeerd PVC. De buizen kunnen zich in het inwendige 45 van de houder uitstrekken en kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden als een sifon. Er kan een aantal buizen aanwezig zijn die voor voor fluïdum geschikte verbinding zorgen naar elke afstandelijke houder en de buizen kunnen op een aantal manieren gericht zijn. Er kunnen bijvoorbeeld ten minste twee buizen aanwezig zijn die gericht zijn ter plaatse van de bovenzijde van de verzamelzak of ter plaatse van de bodem van de zak, of een buis aan elk eind van de zak.

50 Daarenboven kunnen de buizen, samenstellen, poreuze media en houders gericht zijn om verschillende stroombanen te bepalen. Wanneer uitgangsbloed bijvoorbeeld verwerkt wordt, kan de PRP langs een eerste stroombaan, bijvoorbeeld door het rode-cel-barrièresamenstel (indien aanwezig), een PRP leucocytenverwij-deringssamenstel en in een satellietzak (bijvoorbeeld een tweede houder) stromen. Op gelijke wijze kan de PRC langs een tweede stroombaan stromen, bijvoorbeeld door het PRC leucocytenverwijderingssamenstel 55 en in een satellietzak (bijvoorbeeld een derde houder). Aangezien afzonderlijke stroombanen aanwezig kunnen zijn, kunnen biologische fluïda (bijvoorbeeld PRP en PRC) gelijktijdig of opeenvolgend stromen.

Een afdichting, afsluiter, klem, overdrachtbeensluiting of iets dergelijks, is op kenmerkende wijze in of op 194639 4 de buizen geplaatst. Het is de bedoeling dat de onderhavige uitvinding niet beperkt is door het soort materiaal dat gebruikt worden voor het maken van de houders of de leiding die de houders verbindt.

De samenstelling van de verschillende poreuze media zal deels afhangen van de gewenste functie, bijvoorbeeld rode bloedcelblokkage of leucocytenverwijdering. Een voorkeurssamenstelling van de 5 verscheidene poreuze media wordt gevormd door een mat of een baan die samengesteld is uit vezels, die bij voorkeur thermoplastisch zijn. De vezels van de poreuze media kunnen elke vezel omvatten die verenigbaar is met biologisch fluïdum en kunnen ofwel natuurlijk ofwel synthetisch zijn. Volgens de uitvinding worden de vezels bij voorkeur behandeld of veranderd (gemodificeerd) om de CWST te bereiken of te verhogen. De vezels kunnen bijvoorbeeld oppervlaktegewijzigd zijn om de kritieke bevochtigingsopper-10 vlaktespanning (CWST) van de vezels te verhogen. De behandelde of onbehandelde vezels die in het PRC poreuze medium gebruikt worden, hebben bijvoorbeeld bij voorkeur een CWST die ligt boven ongeveer 53 dynes/cm; voor het PRP poreuze medium boven ongeveer 70 dynes/cm. De vezels kunnen ook gelijmd, versmolten of op andere wijze aan elkaar bevestigd zijn of op mechanische wijze gevlecht zijn. Andere poreuze media, zoals bijvoorbeeld schuimkunststoffen met open cellen, in oppervlakte gewijzigd zoals 15 boven aangegeven, kunnen op gelijke wijze gebruikt worden.

Hoewel de poreuze media vervaardigd kunnen worden van elk materiaal dat verenigbaar is met biologisch fluïdum, moet uit praktische ovenwegingen eerst het gebruik van in de handel verkrijgbare materialen overwogen worden. De poreuze media volgens deze uitvinding kunnen bij voorkeur bijvoorbeeld gevormd zijn van elk synthetisch polymeer, dat in staat is tot het vormen van vezels, en kan dienen als een 20 substraat voor enting. Het polymeer zou bij voorkeur moeten kunnen reageren met ten minste één ethylenisch onverzadigd monomeer onder invloed van ioniserende straling, zonder dat de matrix op significante of buitensporige wijze nadelig beïnvloed wordt door de straling. Geschikte polymeren voor gebruik als substraat omvatten, maar zijn niet beperkt tot, polyolefinen, polyesters, polyamiden, polysulfo-nen, acrylaten, polyacrylonitrillen, polyaramide, polyaryleenoxiden en sulfiden, en polymeren en copolyme-25 ren die vervaardigd zijn gehalogeneerde olefinen en onverzadigde nitrillen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, polyvinylideenfluoride, polyetheen, polypropeen, celluloseacetaat en nylon 6 en 66. Polymeren waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn polyolefinen, polyesters en polyamiden. Het polymeer waar het meest de voorkeur wordt gegeven is polybuteentereftalaat (PBT).

De oppervlakte-eigenschappen van een vezel kunnen op een aantal manieren ongewijzigd blijven of 30 kunnen gewijzigd worden, bijvoorbeeld door een chemische reactie met natte of droge oxidatie; door het coaten van het oppervlak door het daarop plaatsen van een polymeer; of door entreacties, waarbij het substraat of het vezefoppervlak geactiveerd wordt voorafgaande aan of tijdens het bevochtigen van het vezeloppervlak door middel van een monomeeroplossing door blootstelling aan een energiebron zoals warmte, een Van der Graaf generator, ultraviolet licht of aan verscheidene andere vormen van straling; of 35 door het onderwerpen van de vezels aan behandeling met gasplasma. Een werkwijze waaraan de voorkeur wordt gegeven, is een entreactie onder gebruikmaking van gammastraling, bijvoorbeeld van een kobaltbron.

Een als voorbeeld dienende, van straling gebruikmakende enttechniek maakt gebruik van ten minste één van een aantal verschillende monomeren, die elk een etheen of een acryldeel en een tweede groep, die bij voorkeur een hydrofiele groep is (bijvoorbeeld -COOH, of -OH) omvatten. Het enten van het vezelvormige 40 medium kan ook bereikt worden door verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, zoals een acryldeel, gecombineerd met een hydroxylgroep, bijvoorbeeld monomeren zoals hydroxyethylmetha-crylaat (HEMA) of acrylzuur. De verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, kunnen gecombineerd worden met een tweede monomeer, zoals methylacrylaat (MA), methylmethacrylaat (MMA) of metacrylzuur (MAA). MA of MMA worden bij voorkeur opgenomen in het poreuze medium dat gebruikt wordt 45 om PRC te behandelen en MAA wordt bij voorkeur opgenomen in het poreuze medium dat gebruikt wordt voor het behandelen van PRP. Bij voorkeur kan de monomeergewichtsverhouding in het wijzigende mengsel tussen MAA en HEMA liggen tussen ongeveer 0,01:1 en ongeveer 0,5:1; bij voorkeur ligt in het wijzigende mengsel de monomeergewichtsverhouding tussen het MA of MMA en HEMA tussen ongeveer 0,01:1 en ongeveer 0,1:1. Het gebruik van HEMA draagt bij aan een zeer hoge CWST. Analogen met 50 vergelijkbare functionele eigenschappen kunnen ook gebruikt worden om de oppervlakte-eigenschappen van vezels te wijzigen.

Gebleken is dat poreuze media die oppervlaktebehandeld zijn onder gebruikmaking van enige entende monomeren of combinaties van monomeren, zich verschillend gedragen met betrekking tot het verschil tussen de oppervlaktespanning van de vloeistof die geabsorbeerd wordt en de oppervlaktespanning van de 55 vloeistof die niet geabsorbeerd wordt, bij het vaststellen van de CWST. Dit verschil kan variëren van minder dan 3 tot zoveel als 20 of meer dynes/cm. Bij voorkeur hebben de media een verschil tussen de geabsorbeerde en niet-geabsorbeerde waarden van ongeveer 5 of minder dynes/cm. Deze keuze drukt de grotere 5 194639 precisie uit waarmee de CWST geregeld kan worden wanneer kleinere verschillen gekozen worden, hoewel media met grotere verschillen ook gebruikt kunnen worden. Het gebruik van het kleinere verschil heeft de voorkeur om kwaliteitscontrole van het product te verbeteren.

Enten onder straling kan het vezel-aan-vezelhechten in een vezelachtig medium verbeteren. Dientenge-5 volge kan een vezeiachtig medium, dat weinig of geen vezel-aan-vezelbinding vertoont in een onbehandelde toestand aanzienlijke vezel-aan-vezelbinding vertonen nadat de vezels door straling geënt zijn om de CWST van het medium te verhogen.

Voor de poreuze media die bestemd zijn voor gebruik met een biologisch fluïdum zoals PRP ligt een voorkeursbereik voor de CWST van de vezel bij voorkeur boven 70 dynes/cm, op kenmerkende wijze op 10 ongeveer 70 tot 115 dynes/cm. Nog meer de voorkeur heeft het bereik van 90 tot 100 dynes/cm en weer meer voorkeur heeft het bereik van 93 tot 97 dynes/cm. Een voorkeursbereik voor de zetapotentiaal (bij de pH van plasma (7,3) ligt op van -3 tot ongeveer -30 millivolt, een bereik dat meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer -7 tot ongeveer -20 millivolt en een bereik dat nog meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer -10 tot ongeveer -14 millivolt.

15 Bij samengepakt rode cellen, alsook bij uitgangsbloed, zijn de rode cellen in suspensie in bloedplasma, dat een oppervlaktespanning heeft van ongeveer 73 dynes/cm. Voor het verwijderen van het leucocytenbe-standdelen van PRC is een CWST van meer dan ongeveer 53 dynes/cm wenselijk. De CWST kan op kenmerkende wijze gelegen zijn boven ongeveer 53 dynes/cm tot ongeveer 115 dynes/cm, maar de uitvinding zou daardoor niet beperkt moeten zijn. De CWST ligt bij voorkeur boven ongeveer 60 dynes/cm 20 en nog meer bij voorkeur tussen 62 dynes/cm en ongeveer 90 dynes/cm.

Indien gewenst kan de stroomsnelheid van biologisch fluïdum door het filter geregeld worden om een totale stroomperiode van ongeveer 10 tot 40 minuten te verkrijgen, door het kiezen van de geschikte elementdiameter, elementdikte, vezeldiameter en dichtheid en/of door variëren van de diameter van de buis, ofwel bovenstrooms ofwel benedenstrooms van het filter ofwel zowel bovenstrooms als benedenstrooms. Bij 25 deze stroomsnelheden kan een rendement in leucocytenverwijdering bereikt worden van meer dan 99,9%. Indien PRP het biologisch fluïdum is dat verwerkt wordt, kunnen deze rendementswaarden resulteren in een PC product met minder dan ongeveer 0,1 x 106 leucocyten per eenheid PC, vergeleken met het doel van minder dan ongeveer 1 x 106.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRC is in de eerste plaats bestemd voor 30 gebruik met PRC verkregen uit door donoren verschaft bloed, binnen 8 uur vanaf het moment waarop het bloed afgegeven was. Het kan ook gebruikt worden om PRC te filtreren dat voor verscheidene weken opgeslagen is op 4°C, maar aangezien het risico op stollen tijdens filtratie met opslagduur toeneemt, kan het risico verminderd worden door bijvoorbeeld voorfilters voor de hierin beschreven media te gebruiken.

Een voor PRC poreus medium volgens de uitvinding kan zodanig vervaardigd zijn dat het een breed 35 bereik aan rendementen heeft voor verwijdering van leucocyten. Indien het poreuze medium samengesteld is uit 2,6 pm vezels en ongeveer p (27,98gram (3) 40 weegt, waarin p = vezeldichtheid in grammen/cc en V = holtevolumen, %, dan kan, indien gebruikt voor verwijdering van leucocyten uit PRC, de logaritme van het rendement, gedefinieerd als de verhouding van de leucocytenconcentratie in de instromende vloeistof en de leucocyten-concentratie in de uitstromende vloeistof berekend worden met de formule 45 Log rendement = 25,5 (l - ) (4)

In de meeste toepassingen is het gewenst om de stromingstijd van een eenheid PRC door het poreuze medium, wanneer onder druk gebracht tot op ongeveer 30 tot 300 mm kwikkolom, op minder dan ongeveer 50 30 tot 40 minuten te houden; teneinde deze stroomsnelheid te bereiken zou de inrichting bij voorkeur ontworpen moeten worden op een stroomoppervlak van ongeveer 30 tot 60 cm2.

Een poreus medium met een diameter van 8,63 cm (oppervlak - 58,5 cm2), gebruikmakend van 7,7 gram vezels met een diameter van 2,6 pm en een dichtheid van 1,38 g/cm3 met een holtevolume van 76,5%, zou bijvoorbeeld voldoen aan de eisen van vergelijking (3) en het rendement in leucocytenverwijde-55 ring daarvan zou volgens vergelijking (4) log 6 bedragen. Indien derhalve de concentratie in het instromende fluïdum 10® leucocyten/eenheid zou zijn, dan zou de concentratie in de uitstromende vloeistof zijn 194639 6 106

Op overeenkomstige wijze zou het gewicht van het poreuze medium, indien vervaardigd met V = 88,2% 5 onder gebruikmaking van vezels met een diameter van 2,6 pm en een dichtheid van 1,38 g/cc volgens vergelijking (3) zijn: 1,38 [27,98 - (29,26 x = 3,0 gram 10 en het logaritme van het rendement zou volgens vergelijking (4) zijn:

Log rendement = 25,5 (1 - = 3,0

Indien de leucocytenconcentratie in de instromende vloeistof derhalve 109 per eenheid PRC zou zijn·, dan 15 zou de concentratie in de uitstromende vloeistof zijn m9 .

-^ = 106per eenheid 103

Vergelijkingen (3) en (4) zijn toepasbaar op een bereik aan holtevolumen van ongeveer 73 tot 88,5%, dat 20 het rendementsbereik van ongeveer log 3 tot log 7 overbrugt.

Vergelijkingen (3) en (4) verschaffen zeer bruikbare leidraden voor het ontwerpen en het maken.van ... optimale of bijna optimale PRC filters met beperkt experimenteren; een deskundig persoon zal echter begrijpen dat variaties in deze formules en wijzigingen in de poreuze media aangebracht kunnen worden om bruikbare producten te verkrijgen. Enige voorbeelden van wijzigingen en hun invloed op de gedrags* 25 eigenschappen van de poreuze media zijn hieronder weergegeven:

Gewenste filtereigenschappen Veranderingen van vergelijkingen (3) en (4)

Verhoogd rendement in leucocytenverwijdering o Verminderen Vezeldiamemeter(1) 30 o Verhoging vezelgewicht o Verminderen holtevolume

Verlaging kans op verstopping o Verhoging filterelementoppervlak o Voorfiltratie 35 o Verhoging holtevolume

Verlaging inwendig ophoudvolume o Vermindering holtevolume<2) o Opheffen voorfiltratie(2) o Gebruik fijnere vezels(1) 40

Verhoging stroomsnelheid van PRC o Verwerken van het bloed zodat de PRC een lagere hematocriet heeft, en daarmee een lagere viscositeit o Gebruik hogere energiehoogte bij filteren 45 o Verhoging filteroppervlak met samengaande diktereductie o Vergroting holtevolume in filterelement

Weerstaan hoger opgelegd drukverschil o Verlaging holtevolume in element 50 o Gebruik grovere vezel (ten koste van verminderd rendement) o Gebruik vezels met grotere modulus <’> Gebruik van een te kleine vezeldiameter kan resulteren in bezwijking van het filterelement bij gewone werkverschildrukken.

55 (2) Kan resulteren in buitensporig lange filterperioden of volledige verstopping voorafgaande aan de voltooiing van een transfusie.

7 194639

RODE-CEL-BARRIÈREMEDIUM

Rode-cel-barrièresamenstellen vervaardigd in overeenstemming met een uitvoering volgens de uitvinding en, bijvoorbeeld, geplaatst tussen de bloedverzamelzak en de PRP-zak, zullen in het algemeen ongeveer 85% tot 99% of meer van de invallende leucocyten verwijderen, een verwijderingspercentage dat niet 5 voldoende kan zijn om op consistente wijze een resterend leucocytengetal van minder dan 106 leucocyten per eenheid PC te bereiken. Een grondfunctie van dit samenstel is echter om te werken als een automatische "klep” tijdens het klaren door het onmiddellijk stoppen van de stroming van een biologisch fluïdum, zoals de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP), op hef moment dat de rode cellen contact maken met het poreuze medium dat poreuze media omvat. Het mechanisme van deze afsluiterachtige werking wordt niet 10 geheel begrepen, maar het kan terugvoeren op de aggregatie van rode cellen wanneer zij het poreuze oppervlak bereiken, die een barrière vormen die verdere stroming van de bovenliggende laag door het poreuze medium voorkomt of blokkeert.

Aggregatie van de rode cellen bij contact met het poreuze filter blijkt gerelateerd te zijn aan de CWST en/of aan andere, minder goed begrepen oppervlaktekenmerken van de vezels, die gegenereerd zijn door 15 de hierin beschreven procedure voor het wijzigen van de vezels. Deze theorie voor het voorgestelde mechanisme wordt ondersteund door het bestaan van filters die in staat zijn tot zeer efficiënte verwijdering van leucocyten in menselijke rode bloedcelsuspensies en die porie-afmetingen hebben zo klein als 0,5 pm, waardoorheen rode cellen vrij en volledig heengaan zonder verstopping, met een opgelegde druk die van dezelfde grootte is als die welke gebruikt wordt bij de onderhavige uitvinding.

20 Aan de andere kant stoppen de filters volgens de onderhavige uitvinding, met op kenmerkende wijze poriediameters groter dan ongeveer 0,5 pm, op abrupte wijze de stroming van rode bloedcellen,'wanneer de rode cellen contact maken met het poreuze medium. Dit suggereert dat de afsluiterachtige werking niet gerelateerd is aan of veroorzaakt wordt door porie-afmeting of door een filtratiemechanisme. Het mechanisme van deze afsluiterachtige werking wordt niet goed begrepen, maar kan zetapotentiaal gerelateerde 25 aggregatie van de rode cellen uitdrukken wanneer zij het filteroppervlak bereiken, en een barrière vormen die verdere stroming door het poreuze medium van een rode cellen bevattend biologisch fluïdum voorkomt of blokkeert.

In één uitvoering volgens de uitvinding omvat het rode-cel-filtersamenstel bij voorkeur voor het vezel-oppervlakgebied een voorkeursbereik van ongeveer 0,04 tot ongeveer 0,03 M2 en, meer bij voorkeur, 30 ongeveer 0,06 tot ongeveer 0,20 M2. Een voorkeursbereik voor het stroomoppervlak voor het poreuze medium is ongeveer 3 tot ongeveer 8 cm2 en een bereik dat meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer 4 en ongeveer 6 cm2. Een voorkeursbereik voor het holtevolume ligt tussen ongeveer 71% en ongeveer 83% en nog meer bij voorkeur tussen ongeveer 73% en ongeveer 80%. Vanwege haar kleine afmetingen vertoont een voorkeursuitvoering volgens deze variatie van de uitvinding op kenmerkende wijze een laag 35 ophoudvolume. Wanneer het verwerkte biologische fluïdum bijvoorbeeld PRP is, houdt de inrichting volgens deze variatie van de uitvinding inwendig slechts ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 cc PRP vast, hetgeen minder dan een 0,5% verlies aan plaatjes betekent.

In een andere variatie van de inrichtingen volgens deze uitvinding wordt de PRP afkomstig van een enkele eenheid van ongeveer 450 cc menselijk bloed op kenmerkende wijze tijdens een stromingsinterval 40 van ongeveer 10 tot 40 minuten door een filter heengevoerd, welk filter een poreus medium, bij voorkeur omvattend geënte vezels, met een oppervlakgebied van tussen ongeveer 0,08 tot ongeveer 1,8 vierkante meter en meer bij voorkeur tussen ongeveer 0,1 tot ongeveer 0,7 vierkante meter omvat, met een holtevolume van ongeveer 50% tot ongeveer 89% en meer bij voorkeur van ongeveer 60% tot ongeveer 85%. Het filterelement heeft bij voorkeur een recht-cilindervormige vorm met een diameter tot dikte-45 verhouding die bij voorkeur ligt tussen ongeveer 7:1 tot ongeveer 40:1. De vezeldiameter ligt bij voorkeur tussen ongeveer 1,0 tot ongeveer 4 pm en meer bij voorkeur tussen ongeveer 2 en ongeveer 3 pm. In verhouding tot de voorgaande variatie van de uitvinding is deze variatie vervaardigd met een groter vezeloppervlakgebied, een groter stroomoppervlak van het poreuze medium, lagere dichtheid van het poreuze medium en een vergroot holtevolume.

50 Al deze parameters kunnen gevarieerd worden; bijvoorbeeld zou de diameter van het poreuze medium verlaagd en de dikte vergroot kunnen worden, onder behoud van dezelfde totale hoeveelheid vezels, of de vezels zouden groter in diameter kunnen zijn onder verhoging van de totale hoeveelheid vezels, of de vezels zouden samengepakt in plaats van voorgevormd kunnen worden tot een cilindervormige schijf. Dergelijke variaties vallen binnen het kader van deze uitvinding.

55 Een andere variatie van deze uitvinding kan een poreus medium omvatten, waarvan het bovenstroomse gedeelte een hogere dichtheid heeft dan het benedenstroomse gedeelte. Het poreuze medium kan bijvoorbeeld een bovenstroomse laag met hogere dichtheid omvatten voor het blokkeren van de doorgang 194639 8 van rode bloedcellen en een benedenstroomse laag met lagere dichtheid omvatten voor het verwijderen van leucocyten.

In een uitvoering van deze uitvinding is het oppervlak van de vezels op dezelfde wijze als in de voorgaande versies gewijzigd, maar is het vezeloppervlakgebiedelement vergroot, terwijl tegelijkertijd de 5 dichtheid enigszins verlaagd is. Op deze wijze is de automatische blokkering van stroming bij contact door rode cellen gecombineerd met een zeer hoog rendement in leucocytenverwijdering.

Een voorkeursbereik in vezeloppervlakgebied volgens deze variatie van de uitvinding loopt van ongeveer 0,3 tot ongeveer 2,0 M2 en meer bij voorkeur van ongeveer 0,35 tot ongeveer 0,6 M2. De bovengrenzen van het vezeloppervlakgebied drukken de wens uit de filtratie in een relatief korte periode te bewerkstelligen en 10 kunnen verhoogd worden indien grotere filtertijden acceptabel zijn. Het holtevolume voor het rode-cel-barrièresamenstel ligt bij voorkeur in het bereik van ongeveer 71% tot ongeveer 85% en meer bij voorkeur in het bereik van 75% tot ongeveer 80%. Het stroomoppervlak heeft bij voorkeur een grootte van ongeveer 2,5 tot ongeveer 10 cm2 en meer bij voorkeur ongeveer 3 tot ongeveer 6 cm2. Rendementen in leucocytenverwijdering van meer dan ongeveer 99,9%, overeenkomend met een gemiddeld restgehalte aan leucocyten 15 per eenheid van minder dan ongeveer 0,05 x 106, kunnen worden verkregen.

In een voorkeursuitvoering volgens de uitvinding kan een poreus medium voor gebruik met een biologisch fluïdum zoals een bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP) het type inrichting omvatten dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.880.548, dat hierin opgenomen is door verwijzing daarnaar. In een voorkeursuitvoering van de uitvinding kan een poreus medium voor gebruik met een 20 biologisch fluïdum zoals een sedimentlaag (bijvoorbeeld PRC) het type inrichting omvatten dat beschreven is in Amerikaans octrooischrift 4.925.572 en Amerikaans octrooischrift 4.923.620, beide hierin opgenomen door verwijzing daarnaar.

Zoals boven opgemerkt kan de sedimentlaag zoals PRC, wanneer deze uitgedreven wordt uit de verzamelzak, verder bewerkt worden in een inrichting met een leucocytverwijderingselement om het 25 leucocytgehalte in de sedimentslaag te verlagen. Volgens de uitvinding omvat het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit het samengepakte rode cel bestanddeel van een biologisch fluïdum een leucocytverwijderingselement of poreus medium. Het element dat de voorkeur heeft is op kenmerkende wijze vervaardigd onder gebruikmaking van onder straling geënte, smeltgeblazen vezels met een gemiddelde diameter van ongeveer 1 tot ongeveer 4 pm, bij voorkeur van ongeveer 2 tot ongeveer 3 pm.

30 Polybuteentereftalaat (PBT) baan, welk materiaal de voorkeur heeft, kan onder hitte samengedrukt zijn tot een holtevolume van ongeveer 65% tot ongeveer 90% en bij voorkeur van ongeveer 73% tot ongeveer 88,5%.

SCHEIDINGSSAMENSTEL

35 De onderhavige uitvinding brengt de scheiding van een of meer bestanddelen van een biologisch fluïdum met zich mee. Volgens de onderhavige uitvinding kan een biologisch fluïdum, in het bijzonder bloed, blootgesteld worden aan een scheidingsmedium dat geschikt is voor het daardoorheen doorlaten van ten minste één bestanddeel van het biologisch fluïdum, in het bijzonder plasma, maar geen andere bestanddelen van het biologische fluïdum, in het bijzonder plaatjes en/of rode cellen. Verstopping van het scheidings-40 medium door deze andere bestanddelen wordt geminimaliseerd of voorkomen.

In de uitvoering van de uitvinding die een scheidingssamenstel 14 omvat, bij voorkeur een niet-centrifugerende scheidingsinrichting, kan de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP) door een leucocytenver-wijderingssamenstel heengevoerd worden, en dan door de niet-centrifugerende scheidingsinrichting 14 gevoerd worden, waar het verwerkt en in bestanddelen gescheiden kan worden, welke bestanddelen 45 afzonderlijk verzameld kunnen worden in houder 15 en houder 16. In een voorkeursuitvoering, indien het bovenliggende fluïdum PRP is, kan het in plasma en plaatjesconcentraat gescheiden worden wanneer de PRP door de niet-centrifugerende scheidingsinrichting heengaat.

Zoals weergegeven in figuur 5 omvat een scheidingsinrichting volgens de uitvinding waaraan de voorkeur gegeven wordt, een huis 210 met eerste en tweede gedeelten 210a, 210b die op elke geschikte wijze met 50 elkaar verenigd zijn. De eerste en tweede huisgedeelten 210a, 210b kunnen bijvoorbeeld verenigd zijn door middel van een hechtmiddel, een oplosmiddel, een of meer verbindingsorganen. Het huis 210 is tevens voorzien van een inlaat 210 en eerste en tweede uitlaten 212 en 213, zodat een eerste fluïdumstroombaan 214 verkregen is tussen de inlaat 211 en eerste uitlaat 212 en een tweede fluïdumstroombaan 215 verkregen is tussen de inlaat 211 en de uitlaat 213. Een scheidingsmedium 216 met eerste en tweede 55 oppervlakken 216a, 216b is binnen het huis 210, tussen de eerste en tweede huisgedeelten 210a, 210b, geplaatst. Verder is het scheidingsmedium 216 evenwijdig aan de eerste fluïdumstroombaan 214 en dwars op de tweede fluïdumstroombaan 215 geplaatst.

9 194639

Uitvoeringen van de onderhavige uitvinding kunnen op velerlei wijzen uitgevoerd zijn om maximaal contact van het biologische fluïdum met het eerste oppervlak 216a van scheidingsmedium 216 te verzekeren en verstopping op het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium te verminderen of terzijde te stellen. De scheidingsinrichting kan bijvoorbeeld een eerste ondiepe kamer omvatten die gekeerd is naar 5 het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216. De eerste kamer kan een opstelling van ribben omvatten, die de stroom biologisch fluïdum over het gehele eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216 spreiden. Op alternatieve wijze kan de kamer een of meer kanalen, groeven, leidingen, doorgangen of dergelijke omvatten, die kronkelig, evenwijdig, gekromd kunnen zijn of een van vele andere vormen kunnen hebben.

10 De fluïdumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte opbouw hebben. De kanalen kunnen bijvoorbeeld een rechthoekige, driehoekige of halfcirkelvormige doorsnede en een constante diepte bezitten. Bij voorkeur hebben de kanalen een rechthoekige dwarsdoorsnede en variëren zij bijvoorbeeld in diepte tussen inlaat 211 en uitlaat 212.

In de in de figuren 6, 7 en 8 weergegeven uitvoering is de inlaat 211 van het huis 210 verbonden met 15 kronkelende fluïdumstroomkanalen 220, 221 en 222, die gekeerd zijn naar het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216. Deze kanalen 220-222 scheiden de inkomende stroom biologisch fluïdum in afzonderlijke stroombanen tangentieel aan het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216. De kronkelende fluïdumstroomkanalen 220, 221 en 222, die. zich langs het eerste oppervlak 216a uitstrekken, kunnen ter plaatse van eerste uitlaat 212 van het huis 210 opnieuw gecombineerd zijn.

20 Uitvoeringen van de onderhavige uitvinding kunnen ook op verscheidene manieren uitgevoerd zijn om tegendruk over het scheidingsmedium 216 te minimaliseren en een voldoende hoge stroomsnelheid naar de tweede uitlaat 212 te verzekeren om verstopping van oppervlak 216a te voorkomen, onder het minimaliseren van ophoudvolume. De scheidingsinrichting omvat een tweede ondiepe kamer die gekeerd is naar het tweede oppervlak 216b van het scheidingsmedium 216. Net zoals de eerste kamer kan de tweede kamer 25 een opstelling van ribben omvatten of een of meer kanalen, groeven, leidingen, doorgangen en dergelijke, die kronkelig, evenwijdig, gekromd kunnen zijn of een verscheidenheid aan andere vormen kunnen bezitten.

De fluïdumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte opbouw hebben. De kanalen kunnen bijvoorbeeld een rechthoekige, half-cirkelvormige of driehoekige dwarsdoorsnede en een constante of variabele diepte hebben. In de in de figuren 9-11 weergegeven uitvoering zijn verscheidene 30 kronkelige fluïdumstroomkanalen 231, 232, 233, 234 en 235 gekeerd naar het tweede oppervlak 216b van het scheidingsmedium 216. De kronkelige fluïdumstroomkanalen 231-235, die zich langs het tweede oppervlak 216 uitstrekken, kunnen ter plaatse van de tweede uitlaat 213 opnieuw met elkaar gecombineerd zijn.

Ribben, wanden of uitsteeksels 241, 242 kunnen gebruikt worden om de kanalen 220-222, 231-235 van 35 de eerste en de tweede kamers te bepalen en/of kunnen het scheidingsmedium 216 in het huis 210 steunen of positioneren. In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn er meer wanden 242 in de tweede kamer dan in de eerste kamer om vervorming van het scheidingsmedium 216 als gevolg van drukverschil over het scheidingsmedium te voorkomen.

Tijdens gebruik wordt een biologisch fluïdum, bijvoorbeeld uitgangsbloed of PRP, onder voldoende druk 40 vanuit elke geschikte bron biologisch fluïdum in de inlaat 211 van het huis 210 gevoerd. Het biologische fluïdum kan bijvoorbeeld vanuit een spuit ingespoten worden in de inlaat 211 of vanuit een flexibele zak in de inlaat 211 gedwongen worden onder gebruikmaking van een zwaartekrachtkolom, of een expressor.

Vanaf de inlaat 211 komt het biologische fluïdum in in de kanalen 220-222 van de eerste kamer en gaat dan tangentieel of evenwijdig aan het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216 op weg naar 45 de eerste uitlaat 212, via de eerste fluïdumstroombaan 214. Tenminste één bestanddeel van het biologische fluïdum, bijvoorbeeld plasma, gaat door het scheidingsmedium 216 en komt in de kanalen 231-235 van de tweede kamer en wordt gericht naar de tweede uitlaat 213, via de tweede fluïdumstroombaan 215. Met het voortgaan van het biologisch fluïdum langs de eerste stroombaan 214 tangentieel of evenwijdig aan het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216, gaat meer en meer plasma door het scheidings-50 medium 216. Een fluïdum met verwijderd plasma treedt dan uit het huis 210 ter plaatse van de eerste uitlaat 212 en wordt teruggewonnen in een houder 217, terwijl het plasma uit het huis 210 treedt ter plaatse van de tweede uitlaat 213 en teruggewonnen wordt in een andere houder 218.

Hoewel elk biologisch fluïdum dat plasma bevat gebruikt kan worden bij de onderhavige uitvinding, is de onderhavige uitvinding in het bijzonder geschikt voor gebruik bij bloed en bloedproducten, in het bijzonder 55 uitgangsbloed of PRP. Door het onderwerpen van PRP aan verwerking volgens de onderhavige uitvinding kunnen PC en plaatjesvrij plasma verkregen worden zonder centrifugatie van de PRP en zonder de bovenbesproken, bijbehorende nadelen. Op dezelfde wijze kan plaatjesvrij plasma verkregen worden uit 194639 10 uitgangsbloed. Het biologische fluïdum aangevoerd worden in elke geschikte hoeveelheid, strokend met de capaciteit van de gehele inrichting, en door elk geschikt middel, bijvoorbeeld charge-gewijs door bijvoorbeeld een bloedzak die verbonden is met een expressor of een spuit, of op doorlopende wijze als onderdeel van bijvoorbeeld een aphaeresessysteem. Tot voorbeelden van bronnen biologisch fluïdum behoren een 5 spuit 219, getoond in figuur 5, of een systeem voor verzameling en verwerking van biologisch fluïdum, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage, serienummer 07/609.654, die ingediend is 6 november 1990 en hierin opgenomen is door verwijzing daarnaar. Tot een bron biologisch fluïdum kan ook behoren een aphaeresessysteem en/of een systeem waarin biologisch fluïdum door het systeem gehercirculeerd wordt.

10 Het scheidingsmedium en het huis kunnen vervaardigd zijn van elk geschikt materiaal en elke geschikte vormen hebben en het scheidingsmedium kan in de onderhavige inventieve inrichting op elke geschikte wijze opgesteld worden, zolang de stroom biologisch fluïdum tangentieel of parallel aan het scheidingsmedium op een voldoende niveau gehouden wordt om aanmerkelijke plaatjeshechting aan het scheidings-membraan te vermijden of te minimaliseren. Oe hydrodynamica van stroming evenwijdig aan een oppervlak 15 wordt zodanig begrepen dat tijdens de stroming evenwijdig aan het oppervlak de plaatjes een draaiende . beweging ontwikkelen waardoor ze teruggewonnen worden vanaf het oppervlak. Hoewel de voorkeursinrichting voorzien is van een inlaat en twee uitlaten, kan gebruik gemaakt worden van andere uitvoeringen, zonder de juiste functionering van de inrichting nadelig te beïnvloeden. Meerdere inlaten voor een biologisch fluïdum kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden, zolang als het biologische fluïdum tangentieel over het vlak 20 van het scheidingsmedium vloeit. Het plasma kan bij voorkeur opgeslagen worden in een gebied dat gescheiden is van het scheidingsmedium om mogelijke teruggaande stroming van het plasma door het scheidingsmedium naar het van plasma ontdane fluïdum te vermijden.

Een deskundige zal inzien dat hechting van plaatjes geregeld of beïnvloed kan worden door het manipuleren van een van een aantal factoren: snelheid van de fluïdumstroom, vormgeving van het kanaal, 25 diepte van het kanaal, het variëren van de diepte van het kanaal, de oppervlakte-eigenschappen van het medium, de gladheid van het oppervlak van het medium en/of de hoek waarop de fluïdumstroom het vlak van het scheidingsmedium kruist, en andere factoren. De snelheid van de eerste fluïdumstroom is bijvoorbeeld bij voorkeur voldoende om plaatjes van het oppervlak van het scheidingsmedium te verwijderen. Zonder bedoeld als beperking daarvoor, is gebleken dat een snelheid van meer dan ongeveer 30 30 cm/sec. voldoende is.

De snelheid van de fluïdumstroom kan ook beïnvloed worden door het volume van het biologische fluïdum, door het variëren van de kanaaldiepte en door de kanaalbreedte. De kanaaldiepte kan bijvoorbeeld gevarieerd worden van ongeveer 0,25 inch tot ongeveer 0,001 inch, zoals getoond in figuur 7. Een deskundige zal inzien dat een gewenste snelheid bereikt kan worden door het manipuleren van deze en 35 andere elementen. Ook zullen plaatjes niet zo snel hechten aan een scheidingsmedium met een glad oppervlak als op een membraan met een ruwer oppervlak.

Volgens de uitvinding omvat het scheidingsmedium een poreus medium dat geschikt is voor het daardoorheen laten van plasma. Het scheidingsmedium, zoals dat hier gebruikt is, kan, zonder daartoe beperkt te zijn, polymeervezeis (inbegrepen holle vezels), polymeervezelmatrixen, polymeermembranen en 40 vaste poreuze media omvatten. Scheidingsmedia volgens de uitvinding verwijderen plasma van een plaatjesbevattende biologische oplossing, in het bijzonder uitgangsbloed of PRP, zonder proteïne-achtige bloedbestanddelen te verwijderen en zonder toe te staan, dan een aanzienlijke hoeveelheid plaatjes daardoorheen gaat.

Een scheidingsmedium volgens de uitvinding vertoont bij voorkeur een gemiddeld poriegetal dat in 45 hoofdzaak of wezenlijk kleiner is dan de gemiddelde afmeting van de plaatjes en bij voorkeur hechten plaatjes niet aan het oppervlak van het scheidingsmedium, aldus porieblokkage verminderend. Het scheidingsmedium zou ook een lage affiniteit moeten hebben met proteïne-achtige bestanddelen in het biologische fluïdum zoals PRP. Dit versterkt de waarschijnlijkheid dat de plaatjesarme oplossing, bijvoorbeeld plaatjesvrij plasma, een normale concentratie eiwitachtige stollingsfactoren, groeifactoren en andere 50 nodige bestanddelen vertoont.

Voor de scheiding van ongeveer één eenheid uitgangsbloed kan een kenmerkende scheidingsinrichting volgens de uitvinding een effectieve porie-afmeting hebben die gemiddeld kleiner is dan de plaatjes, op kenmerkende wijze kleiner dan ongeveer 4 micrometer, bij voorkeur ongeveer minder dan ongeveer 2 micrometer. De permeabiliteit en afmeting van de scheidingsinrichting is bij voorkeur voldoende om 55 ongeveer 160 cc tot ongeveer 240 cc plasma bij redelijke drukken (bijvoorbeeld minder dan ongeveer 20 psi) in een redelijke tijd (bijvoorbeeld minder dan ongeveer 1 uur) te produceren. Volgens de uitvinding kunnen al deze kenmerkende parameters gevarieerd worden om het gewenste resultaat te bereiken, dat wil 11 194639 zeggen bij voorkeur gevarieerd worden om plaatjesverliezen te minimaliseren en productie van plaatjesvrij plasma te maximaliseren.

Volgens de uitvinding kan een van vezels gevormd scheidingsmedium continu, gestapeld ol smelt-geblazen zijn. De vezels kunnen vervaardigd zijn uit elk materiaal dat verenigbaar is met een biologisch 5 fluïdum dat plaatjes bevat, bijvoorbeeld uitgangsbloed of PRP, en kunnen op verscheidene manieren behandeld worden om het medium effectiever te maken. Ook kunnen de vezels gebonden, versmolten of op andere wijze aan elkaar bevestigd worden, of kunnen ze eenvoudigweg mechanisch vervlecht worden. Een scheidingsmedium dat gevormd is van een membraan, zoals de uitdrukking hier gebruikt wordt, verwijst naar een of meer poreuze polymere vellen, zoals een geweven of non-woven baan vezels, met of zonder 10 een flexibel poreus substraat, of kan een membraan omvatten dat gevormd is van een polymeeroplossing in een oplosmiddel, door het neerslaan van een polymeer wanneer een oplosmiddel waarin het polymeer niet oplosbaar is contact maakt met de polymeeroplossing. Het poreuze polymere vel zal op kenmerkende wijze een in hoofdzaak uniforme continue matrixstructuur hebben met een groot aantal kleine, grotendeels met elkaar verbonden poriën.

15 Het scheidingsmedium volgens deze uitvinding kan bijvoorbeeld gevormd zijn van elk synthetisch polymeer dat in staat is tot het vormen van vezels of een membraan. Hoewel dat niet nodig is voor de inrichting of de werkwijze volgens de uitvinding, is in een voorkeursuitvoering het polymeer in staat te dienen als een substraat voor enten met ethylenisch onverzadigde monomeermaterialen. Bij voorkeur zou het polymeer in staat moeten zijn om onder de invloed van ioniserende straling of andere activerende 20 middelen te reageren met ten minste één ethylenisch onverzadigd monomeer zonder dat de matrix nadelig beïnvloed wordt. Geschikte polymeren voor gebruik als het substraat omvatten, zonder daartoe beperkt te 1 zijn, polyolefinen, polyesters, polyamiden, polysulfonen, polyaryleenoxiden en sulfiden, en polymeren en copolymeren die gemaakt zijn van gehalogeniseerde olefinen en overzadigde nitrillen. Polymeren waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn polyolefinen, polyesters en polyamiden, bijvoorbeeld polybutyleentereftalaat 25 (PBT) en nylon. In een voorkeursuitvoering kan een polymeermembraan gevormd zijn uit gefluoreerde polymeer zoals polyvinylideendifluoride (PVDF). Voor scheidingsmedia wordt het meest de voorkeur gegeven aan microporeus polyamidemembraan of een polycarbonaatmembraan.

Oppervlakte-eigenschappen van een vezel of membraan kunnen, zoals boven opgemerkt voor een poreus medium, beïnvloed worden. Een als voorbeeld dienende, van straling gebruikmakende enttechniek 30 maakt gebruik van ten minste één van een aantal monomeren die elk een etheen of acryldeel omvatten en een tweede groep, die gekozen kan worden uit hydrofiele groepen (bijvoorbeeld -COOH, of -OH) of hydrofobe groepen (bijvoorbeeld een methylgroep of verzadigde kettingen zoals -CH2CH2CH3). Het enten van het vezel of membraanoppervlak kan ook bewerkstelligd worden door verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, zoals een acryldeel, gecombineerd met een hydroxylgroep zoals hydroxye-35 thylmethacrylaat (HEMA). Het gebruik van HEMA als het monomeer draagt bij aan een zeer hoge CWST. Analoge gelijke eigenschappen kunnen ook gebruikt worden om de oppervlakte-eigenschappen van deze vezels te wijzigen.

Volgens een uitvoering van de uitvinding kan het scheidingsmedium in oppervlakte gewijzigd zijn, op kenmerkende wijze door enten met straling, teneinde de gewenste gedragseigenschappen te bereiken, 40 waardoor plaatjes geconcentreerd worden met een minimum aan mediumblokkage en de resulterende plasma-oplossing in hoofdzaak al zijn natuurlijke eiwitachtige componenten bevat. Voorbeeldmembranen met een lage affiniteit voor eiwitachtige substanties worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.886.836; 4.906.374; 4.964.989; en 4.968.533, die hierin alle opgenomen zijn door verwijzing daarnaar.

Geschikte membranen volgens een uitvoering van de uitvinding kunnen microporeuze membranen zijn 45 en kunnen vervaardigd door een werkwijze met gieten uit oplossing.

Zoals boven opgemerkt minimaliseert het tot stand brengen van een tangentiale stroming van het biologische fluïdum dat verwerkt wordt evenwijdig met of tangentieel aan het vlak van het scheidingsmedium, de verzameling van plaatjes in of doorgang door het scheidingsmedium. Volgens de uitvinding kan de tangentiële stroming teweeggebracht worden door elke mechanische vormgeving van de stroombaan die 50 een hoge plaatselijke stromingssnelheid aan het directe membraanoppervlak teweeg brengt. De druk die het biologische fluïdum over het scheidingsmedium drijft kan ontleend worden aan elk geschikt middel, bijvoorbeeld aan een zwaartekrachtkolom of aan een expressor.

De tangentiële stroming van het biologische fluïdum kan op elke geschikte wijze tangentieel of evenwijdig aan het vlak van het scheidingsmedium gericht worden, bij voorkeur door gebruikmaking van een aanzienlijk 55 gedeelte van het oppervlak van het scheidingsmedium onder handhaving van een voldoende stroming om te verzekeren dat de plaatjes de poriën van het scheidingsmedium niet verstoppen of blokkeren. De stroming van het biologische fluïdum wordt bij voorkeur tangentieel of evenwijdig aan het vlak van het 194639 12 scheidingsmedium gericht door gebruikmaking van ten minste één kronkelig fluïdumstroomkanaal dat ontworpen is om het gebruik van het scheidingsmedium te maximaliseren, een voldoende groot totaal oppervlakcontact tussen het biologische fluïdum en het scheidingsmedium te verzekeren en een voldoende stroming van biologisch fluïdum te handhaven om adhesie van plaatjes aan het scheidingsmedium te 5 minimaliseren of te voorkomen. Het meest heeft het de voorkeur dat verscheidene (bijvoorbeeld drie of meer) fluïdumstroomkanalen gebruikt worden om het scheidingsmedium op zijn plaats te bevestigen en om doorzakken van het membraan als gevolg van de opgelegde druk te voorkomen. De fluïdumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte opbouw hebben en zijn bij voorkeur variabel met betrekking tot diepte, zoals diepte om optimale druk en fiuïdumstroom over het vlak van het scheidings-10 medium te behouden. Fluïdumstroomkanalen kunnen ook gebruikt worden aan de zijde van het scheidingsmedium, die tegengesteld ligt aan de tangentiële stroming van het biologische fluïdum om de stroomsnelheid en de drukval van een plaatjesarm fluïdum, zoals plasma te regelen.

De onderhavige inventieve inrichting kan op gelijke wijze deel uitmaken van een aphaeresessysteem. Het te verwerken biologische fluïdum, de plaatjesrijke oplossing en/of de plaatjesarme oplossing kunnen op 15 ofwel een charge-gewijze ofwel doorlopende wijze behandeld worden. De afmetingen, de aard, en de vorm van de onderhavige inventieve inrichting, kunnen aangepast worden om de capaciteit van de inrichting te laten passen bij de bestemde omgeving.

GASINLAA T/UITLAA 7 20 Onder bepaalde omstandigheden kan het wenselijk zijn om het herwinnen van een biologisch fluïdum dat vastgehouden of vastgeraakt is in verschillende elementen van het biologisch fluïdum-verwerkend systeem te maximaliseren. Onder kenmerkende omstandigheden zal bijvoorbeeld, bij gebruikmaking van een1 kenmerkende inrichting, het biologisch fluïdum door het systeem stromen totdat de stroom gestopt wordt, onder achterlating van enig fluïdum in het systeem. In één uitvoering van de uitvinding kan het vastgehou-25 den fluïdum herwonnen worden door gebruik te maken van ten minste één gasinlaat en/of ten minste één gasuitlaat. Een voorbeeldvormgeving van deze uitvoering is weergegeven in figuur 3.

De gasuitlaat is een poreus medium dat gas, dat, wanneer het biologische fluïdum in het systeem verwerkt wordt, aanwezig kan zijn in dat biologische fluïdum-verwerkingssysteem, uit het systeem kan laten. De gasinlaat is een poreus medium dat gas toelaat in een biologisch fluïdum verwerkend systeem.

30 Zoals hierin gebruikt verwijst gas naar elk gasvormig fluïdum, zoals lucht, gesteriliseerde lucht, zuurstof, kooldioxide en dergelijke; het is bedoeld dat de uitvinding niet beperkt is tot het gebruikte type gas.

De gasinlaat en de gasuitlaat worden zodanig gekozen dat de steriliteit van het systeem niet in gevaar gebracht wordt. De gasinlaat en de gasuitlaat zijn in het bijzonder geschikt voor gebruik in gesloten systemen of kunnen later, bijvoorbeeld binnen 24 uur na opening van een systeem, gebruikt worden.

35 De gasinlaat en de gasuitlaat omvatten elk ten minste één poreus medium, dat ontworpen is om gas daardoorheen te laten. Een variëteit aan materialen kan gebruikt worden, onder de voorwaarde dat de vereiste eigenschappen van het bijzondere poreuze medium bereikt worden. Hiertoe behoren de-noodzakelijke sterkte om de verschildrukken die tijdens gebruik optreden te verwerken en het vermogen om de gewenste filtratiecapaciteit te verschaffen, onder het verschaffen van de gewenste permeabiliteit zonder 40 oplegging van excessieve druk. In een steriel systeem zou het poreuze medium ook bij voorkeur een poriegetal hebben van ongeveer 0,2 micrometer of minder om doorgang van bacteriën uit te sluiten.

De gasinlaat en gasuitlaat kunnen een poreus medium, bijvoorbeeld een poreus vezelachtig medium zoals een dieptefilter, of een poreus membraan of vel omvatten. Meerlagige poreuze media kunnen gebruikt worden, bijvoorbeeld een meerlagig microporeus membraan, waarvan één laag liquofoob en de andere 45 liquofiel is.

Uitgangsmaterialen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn synthetische polymeren, inbegrepen polyamiden, polyesters, polyolefinen, in het bijzonder polypropeen en polymethylpenteen, geperfluoreerde polyolefinen, zoals polytetrafluoretheen, polysulfonen, polyvinylideendifluoride, polyacrylonitril en dergelijke en verenigbare mengsels van polymeren. Het polymeer waaraan het meest de voorkeur wordt gegeven is 50 polyvinylideendifluoride. Binnen de klasse van polyamides behoren tot de voorkeurspolymeren polyhexame-theenadipamide, poly-e-caprolactam, polymetheensebacamide, poly-7-aminoheptanoamide, polyetetrame-theenadipamide (nylon 46), of polyhexametheenazeleamide, waarbij het meest de voorkeur wordt gegeven aan polyhexametheenadipamide (nylon 66). De bijzondere voorkeur hebben huidloze, in hoofdzaak niet in alcohol oplosbare hydrofiele polyamide membranen, zoals die welke beschreven zijn in het Amerikaanse 55 octrooi 4.340.479.

Andere uitgangsmaterialen kunnen ook gebruikt worden om de poreuze media volgens deze uitvinding te vormen, in begrepen cellulose derivaten, zoals celluloseacetaat, cellulusepropionaat, celluloseacetaat- 13 194639 propionaat, celluloseacetaat-butyraat en cellulosebutyraat. Nietharsachtige materialen, zoals glasvezels, kunnen ook gebruikt worden.

De mate van luchtstroming door de gasuitlaat of de gasinlaat kan afgestemd worden op het of de specifieke van toepassing zijnde biologische fluïdum of fluïda. De mate van luchtstroming varieert direct met 5 het oppervlak van het poreuze medium en de opgelegde druk. In het algemeen is het oppervlak van het poreuze medium ontworpen om het biologisch fluïdum verwerkende systeem geprepareerd te laten worden in een onder de gebruiksomstandigheden vereiste tijd. Bij medische toepassingen is het bijvoorbeeld wenselijk om een intraveneuze set te prepareren in ongeveer 30 tot ongeveer 60 seconden. Bij dergelijke toepassingen als ook bij andere medische toepassingen is het kenmerkende poreuze medium een 10 membraan, dat de vorm kan hebben met een schijf met een diameter van ongeveer 1 mm tot óngèveer VOO mm, bij voorkeur van ongeveer 2 mm tot ongeveer 80 mm, nog meer bij voorkeur van ongeveer 3 mm tot ongeveer 25 mm.

Volgens de uitvinding kan het verwerkende systeem voorzien zijn van een gasinlaat om het inbrengen van gas in het systeem mogelijk te maken en/of van een gasuitlaat om gassen in de verschillende 15 elementen van een systeem gescheiden te laten worden van het te verwerken biologische fluïdum. De gasinlaat en de gasuitlaat kunnen samen gebruikt worden in verband met ten minste één samenstel, poreus medium of houder in het systeem, of kunnen afzonderlijk gebruikt worden.

Hiertoe kan een gasinlaat of een gasuitlaat opgenomen zijn in één van de verscheidene elementen van het biologisch fluïdum-verwerkende systeem. Bij wijze van illustratie kan een gasinlaat of gasuitlaat 20 opgenomen zijn in ten minste één van de leidingen die de verschillende houders verbinden, in een wand van de houders die het verwerkte biologische fluïdum ontvangen, of in een poort op of in één van deze houders. De gasinlaat of de gasuitlaat kan ook opgenomen worden zijn op of in een combinatie van de bovengenoemde elementen.

Ook kan een samenstel of poreus medium een of meer gasinlaten of gasuitlaten omvatten, zoals 25 bovenbeschreven. In het algemeen heeft het echter de voorkeur om een gasinlaat of gasuitlaat op te nemen In de leidingen die de houders met elkaar verbinden of in de functionele medische inrichting. Binnen de strekking van deze uitvinding is inbegrepen het gebruik van meer dan één gasinlaat of gasuitlaat in welk(e) leiding, ontvangsthouder, samenstel of poreus medium dan ook.

Het zal de deskundige duidelijk zijn dat de plaatsing van een gasinlaat of een gasuitlaat geoptimaliseerd 30 kan worden om het gewenste resultaat te bereiken. Het kan bijvoorbeeld gewenst zijn om de gasinlaat bovenstrooms een poreus medium en in of zo dicht mogelijk bij de eerste houder te plaatsen als praktisch is . teneinde de herwinning van biologisch fluïdum te maximaliseren. Ook kan het gewenst zijn om de gasuitlaat benedenstrooms het poreuze medium en zo dicht mogelijk bij de ontvangsthouder te plaatsen, teneinde het volume gas dat uit het systeem verwijderd wordt te maximaliseren.

35 Een dergelijke plaatsing van de gasinlaat of gasuitlaat is in het bijzonder wenselijk wanneer er slechts één gasinlaat of gasuitlaat in het systeem is.

In overeenstemming met de uitvinding kan henwinning uit de verscheidene elementen van het biologische fluïdum verwerkende systeem gemaximaliseerd worden. Bijvoorbeeld wordt uitgangsbloed onderworpen aan een verwerkende stap, resulterend in gescheiden PRP en PRC lagen. Dan worden de afzonderlijke fracties 40 van bloedbestanddelen uitgeduwd naar hun betreffende ontvangsthouders via de geschikte leidingen en poreuze media, indien aanwezig. Bloedproduct dat tijdens verwerking in deze elementen vastgeraakt is kan herwonnen worden door ofwel spoelgas door de leidingen en poreuze media te laten gaan ofwel door ten minste een gedeeltelijk vacuüm in het systeem te bewerkstelligen om het vastgehouden product uit te trekken en dit in de geschikte ontvangsthouder of -samenstel te laten afvloeien.

45 Het spoelgas kan afkomstig zijn van één van een aantal bronnen. Het biologische fluïdum-verwerkende systeem kan bijvoorbeeld voorzien zijn van een opslaghouder voor de opslag van een spoelgas, waarbij het spoelgas het gas kan zijn dat tijdens de verwerking uit het systeem was verwijderd of het spoelgas kan op aseptische wijze Ingespoten worden in het systeem vanuit een buitengelegen bron (bijvoorbeeld via een spuit). Het kan bijvoorbeeld gewenst zijn om steriel spoelgas te gebruiken dat gesteriliseerd is in een 50 afzonderlijke houder, apart van het biologische fluïdum verwerkende systeem.

In overeenstemming met de uitvinding kan een klem, sluiting of iets dergelijks geplaatst worden op of in één van de of alle leidingen teneinde een gewenste functie mogelijk te maken, dat wil zeggen het tot stand brengen van een gewenste stroombaan voor biologisch fluïdum of gas. Wanneer bijvoorbeeld een biologisch fluïdum (bijvoorbeeld een PRP) door een systeem zoals geïllustreerd is in figuur 3 verwerkt 55 wordt, kan het tijdens het verwijderen van gassen uit de leidingen en het leucocytenverwijderingssamenstel wenselijk zijn om de leiding direct beneden gasuitlaat 54 te klemmen. Wanneer het gewenst is om de gasinlaat 53 te gebruiken voor het maximaliseren van de herwinning van het biologische fluïdum wordt de 194639 14 klem beneden gasuitlaat 54 losgemaakt en wordt een klem in de leiding aangrenzend aan de gasinlaat 53 geopend. Zoals geïllustreerd is in figuur 3, kunnen andere gasinlaten en gasuitlaten (bijvoorbeeld 51 en 52) op vergelijkbare wijze bediend worden.

Nog steeds verwijzend naar figuur 3, als een kolom biologisch fluïdum (bijvoorbeeld PRP) van de eerste 5 houder 11, door de leiding en het leucocytenverwijderingssamenstel 13, naar de satellietzak 51 stroomt, drijft dit het gas in die elementen naar de gasuitlaat 54.

De gasuitlaat kan een aftakkend element met drie poten omvatten. Eén poot kan een liquofoob poreus medium omvatten, dat bij voorkeur een porie-afmeting van niet groter dan 0,2 μ heeft. Ter plaatse van het aftakelement beweegt gas voor de kolom biologisch fluïdum in één poot van het aftakelement. Aangezien 10 het gas door het liquofobe poreuze medium stroomt, maar het biologische fluïdum niet, wordt het gas gescheiden van de PRP en verhinderd om de satellietzak 15 binnen te gaan.

De door de gasuitlaat 54 gescheiden gassen kunnen afgelaten worden uit het systeem of kunnen verzameld worden in een (niet weergegeven) gashouder en teruggevoerd worden naar het systeem als een spoelgas, om het herwinnen van biologisch fluïdum dat vastraakt in de verscheidene bestanddelen van het 15 systeem mogelijk te maken.

Nadat het systeem geprepareerd is en de gasuitlaat buitenwerking gesteld is, wordt de klem aangrenzend aan de houders of het samenstel geopend om de houders zich te laten vullen met verwerkt biologisch fluïdum. Dit gaat zo door totdat de verzamelzak 11 ineenklapt. Teneinde het in het systeem vastgehouden zeer waardevolle biologische fluïdum te herwinnen kan omgevingslucht of een steriel gas het systeem 20 binnentreden via gasinlaat 51 of 53. Indien gasinlaat 51 of 53 een met de hand bedienbaar inlaatorgaan is, wordt een sluiting geopend of een klem losgemaakt, indien de gasinlaat 51 of 53 automatisch is, zorgt het drukverschil tussen de gasinlaat en de houders ervoor dat de lucht of het gas door de lèidingen, door de poreuze media en naar de betreffende houders stroomt. In dit proces wordt vastgehouden biologisch fluïdum, dat tijdens verwerking vastgeraakt is in die elementen, herwonnen uit die componenten en in de 25 houders verzameld. Opgemerkt zou moeten worden dat de spoellucht of het spoelgas bij voorkeur ter plaatse van een gasinlaat 52 of 54 gescheiden wordt van het biologische fluïdum, zodat weinig of geen spoelgas door de houders ontvangen zal worden. Dit kan bewerkstelligd worden door het benedenstrooms van de gasuitlaat 52 of 54 klemmen van de leiding. In een andere uitvoering van de uitvinding kan de spoellucht of het spoelgas gescheiden worden van het systeem via een gasuitlaat, die in de zak zelf 30 gelegen is.

STEUN

In een andere uitvoering omvat de uitvinding tevens een steun, die een filtersamenstel, omvattend een poreus medium of een meer componenten van een samenstel, op zijn plaats bevestigd tijdens centrifuge-35 ren, zodat dit of deze niet beschadigd wordt of worden door de tijdens centrifugeren opgewekte spanningen.

Het bloedverzamel- en verwerkingssamenstel 10, met een of meer satellietzakken daaraan bevestigd of verbonden via een leiding, kan als een geheel gebruikt worden om bestanddelen te scheiden uit uitgangs-bloed. Deze uitvoering van de uitvinding zal beter begrepen worden onder verwijzing naar de voorbeeldvorm die weergegeven is in figuur 4. Tijdens het centrifugeren, waarin de rode cellen geconcentreerd worden ter 40 plaatse van de bodem van de verzamelzak, kunnen krachten van tot ongeveer 5000 maal de zwaartekracht (5000 g) of meer gegenereerd worden. Daarom is de verzamelzak bij voorkeur flexibel, en zo ook de andere zakken, zodat ze zich neer kunnen zetten tegen de bodem en tegen de wanden van een centrifuge-emmer 120 en de zakken zelf onderworpen worden aan weinig of geen spanningen.

In tegenstelling tot de flexibiliteit en de vouwbaarheid van de zakken en de buizen, wordt het poreuze 45 medium op kenmerkende wijze opgenomen in een stijf kunststof huis (de combinatie waarvan aangeduid wordt als filtersamenstel). Het PRC huis heeft op kenmerkende wijze grotere afmetingen dan het PRP huis en is daarom onderworpen aan een verhoogde waarschijnlijkheid om beschadigd te worden of beschadigingen te veroorzaken tijdens centrifugeren. Een kenmerkend PRC-filtersamenstel kan bijvoorbeeld ongeveer 20 gram (ongeveer 0,04 Ibs) wegen, maar zijn effectief gewicht kan 5000 maal zo groot zijn of ongeveer 50 200 Ibs, onder centrifugatie-omstandigheden van 5000 G. Bij gebruikelijke centrifugatiesystemen is het daarom moeilijk om uiteenspatten van het kunststofhuis te vermijden. Zelfs nauwkeurige plaatsing van het PRC-filtersamenstel in de centrifuge-emmer leidt waarschijnlijk tot beschadiging aan de plastic buizen of aan de zakken. Verder is het ongewenst om de centrifuge-emmer te vergroten om het filtersamenstel tijdens het centrifugeren in de emmer op te nemen, aangezien dit niet alleen het gebruik van een grotere en duurdere 55 centrifuge zou vereisen, maar ook het opnieuw trainen van de duizenden bloedverwerkende technici, om de bloedzaksets op deskundige wijze in een nieuw type centrifuge-emmer te plaatsen.

Dienovereenkomstig is het wenselijk dat een verbeterd bloedverzamel en verwerkingssysteem of set te 15 194639 gebruiken zou moeten zijn met bestaande centrifuge-emmers.

Volgens de uitvinding wordt dit bij voorkeur bewerkstelligd door het op afstand van de grootste hoeveelheid G-kracht plaatsen van het PRC-filtersamenstel; dit is meer bij voorkeur buiten of gedeeltelijk buiten de normaal gebruikte centrifuge-emmer, op de wijze zoals weergegeven is in figuur 4.

5 In figuur 4 beeldt de emmer 120 een centrifuge-emmer af, zoals die gebruikt wordt in de huidige bloedbankpraktijk. Deze emmers zijn op kenmerkende wijze geconstrueerd met zware wanden van staal met hoge sterkte, die een open ruimte 121 omsluiten waarin de bloedzak, haar satellietzakken en de tussengelegen buizen geplaatst kunnen worden. De steun 122, die gebruikt wordt voor het houden van een filtersamenstel, kan vervaardigd zijn van elk materiaal met hoge sterkte, bij voorkeur metaal of een 10 metaallegering. Titanium of roestvrij staal hebben meer de voorkeur vanwege hun sterkte en het gemak waarmee hygiënische omstandigheden bewaard kunnen worden. Het onderste gedeelte 123 van steun 122 is vormgegeven om op samenwerkende wijze in holte 121 te passen, bij voorkeur op een diepte van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 cm. Veerklemmen of andere middelen kunnen gebruikt worden om steun 122 in de emmer 120 te positioneren en/of te houden. Groef 124, die gelegen is in het bovenste gedeelte van 15 steun 122, is bij voorkeur gevormd om op samenwerkende wijze de uitlaatpoort 125 van het filtersamenstel 114 te accepteren en het bodemgedeelte van het filtersamenstel 114 op de platte bovenoppervlakken van de steun 122 aangrenzend aan groef 124 te laten rusten. Het centrale gedeelte 126 van groef 124 kan zodanige afmetingen hebben dat poort 125 van het filtersamenstel 114 met een wrijvingspassing past in ten minste één gedeelte van de groef 124. De einden van groef 124 zijn bij voorkeur versmald tot een zodanige 20 breedte dat flexibele buis 112, die verbonden is met de inlaat en uitlaat van het filtersamenstel 114, op stevige wijze vastgehouden wordt, waardoor meegewerkt wordt aan het stabiliseren van het filtersamenstel 114 wanneer dit op de steun 122 geplaatst is. De ongesteunde gedeelten van flexibele buis 112 vallen dan in de emmer in vloeistofcommunicatie met de rest van het bloedverzamelset dat daarin opgenomen is. Het heeft de voorkeur dat de steun 122 het filtersamenstel 114 zodanig vasthoudt dat het vlak van het poreuze 25 medium in hoofdzaak loodrecht staat op de G-kracht die tijdens werking van de centrifuge bewerkstelligd wordt. Ook zou het steun- en filtersamenstel op of in de centrifuge-emmer geplaatst moeten zijn zonder de normale vrijzwaaiende werking van de emmer 120 in de centrifuge tijdens rotatie te hinderen.

Omdat het PRP-filter op kenmerkende wijze relatief klein en zeer licht is, kan het met de zakken en de buizen in de emmer geplaatst worden. In een andere uitvoering van de uitvinding kan de groef 124 echter 30 gevormd zijn om meer dan één filtersamenstel, bijvoorbeeld zowel een PRC- als een PRP-filtersamenstel te houden.

In een andere uitvoering van de uitvinding kan een grotere steun gebruikt worden om een eerste filtersamenstel te houden en kan een tweede steun die een tweede filtersamenstel houdt bovenop het eerste steun- en filtersamenstel genest worden. Een deskundige zal begrijpen zal verschillende ontwerpen, 35 vormen en/of middelen gebruikt kunnen worden om deze functies te bewerkstelligen.

Een ander kenmerk van de uitvinding is de plaats en de wijze waarop het poreuze medium, in het bijzonder het PRC-medium, tijdens het centrifugeren aangebracht wordt op de centrifuge-emmer. Proeven met een aantal proeffilterhuizen, die ontworpen zijn om in de centrifuge-emmer te passen demonstreerden op overtuigende wijze dat perforatie van de buisleidingen door het huis tijdens centrifugeren frequent 40 optreedt. Ook is het zeer moeilijk om een huis te ontwerpen dat op betrouwbare wijze d kan weerstaan zonder uiteen te spatten. Verder zijn bestaande centrifuge-emmers ontworpen om de gebruikelijke bloedverzamelsetten te dragen, waarin geen filterelementen opgenomen zijn. Het in een gebruikelijke emmer passen van de toegevoegde massa van een PRC-filtersamenstel was derhalve zeer moeilijk. Deze zeer serieuze problemen werden opgeheven door het monteren van het PRC-filtersamenstel op een steun 45 buiten de emmer. Hierdoor wordt voldoende steun voor het filtersamenstel verschaft door op samenwer-kende wijze het flensgedeelte 127 van steun 122 (figuur 4) aan te brengen om te passen bij de contouren van de centrifuge-emmer. Verder is steun 122 bij voorkeur boven de bovenkant van de emmer geplaatst, een plaats die veel dichter bij het centrum van rotatie van de centrifuge is, zodat de kracht waaraan het filtersamenstel onderworpen wordt, ongeveer 40 tot ongeveer 60% is van die van de bodem van de emmer 50 120. Daarenboven houden de nauwe gleuven aan elk eind van de steun de busverbindingen op stevige wijze en maken zij het mogelijk dat de buizen terugvallen in de kom. Verrassenderwijze weerstaan de opgehangen gedeelten van de buizen het centrifugeren zeer goed.

Een systeem volgens de onderhavige uitvinding kan gebruikt worden met andere samenstellen of poreuze media, inbegrepen filtratie- en/of scheidingsinrichtingen, bijvoorbeeld een inrichting voor het 55 verwijderen van leucocyten uit een plaatjeshoudende oplossing of concentraat. Voorbeeldinrichtingen worden beschreven in Amerikaanse octrooi 4.880.548 en Amerikaans octrooi 4.925.572, welke hierin in hun geheel opgenomen zijn door verwijzing daarnaar.

194639 16

Huizen kunnen vervaardigd zijn van elk geschikt ondoorlatend materiaal, inbegrepen een ondoorlatend thermoplastisch materiaal. Het huis kan bijvoorbeeld bij voorkeur vervaardigd zijn door spuitgieten van een doorzichtig of doorschijnend polymeer, zoals een acryl, polystyreen of polycaerbonaat hars. Niet alleen wordt een dergelijk huis gemakkelijk en goedkoop vervaardigd, maar laat het ook observatie van de 5 doorgang van het fluïdum door het huis toe.

Het huis waarin het poreuze medium op afdichtende wijze of onder perspassing bevestigd is, is ontworpen om gebruiksgemak, snelle preparatie en efficiënte luchtverwijdering mogelijk te maken.

Hoewel aan het huis verscheidene vormen gegeven kunnen zijn, omvat het huis van een poreus medium volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur een huis zoals dat beschreven is in Amerikaanse octrooi-10 schriften 4.880.548, 4.923.620, en 4.925.572, welke in hoofdzaak gelijk zijn aan de vorm van het huis 114 in figuur 4.

Een aantal extra houders kunnen in vloeistofverbinding zijn met het biologisch fluïdumverwerkende systeem en kunnen gebruikt worden om verschillende stroombanen te bepalen. Een extra satellietzak bevattend fysiologische oplossing kan bijvoorbeeld geplaatst'worden in vloeistofverbinding met een 15 biologisch fluïdumverwerkend systeem, bovenstrooms van het leucocytverwijderingssamenstel (bijvoorbeeld de gasinlaat), en de oplossing kan door het leucocytverwijderingssamenstel heengevoerd worden zodat het biologisch fluïdum, dat in het samenstel opgehouden was, verzameld kan worden.

Op vergelijkbare wijze kan een satellietzak bevattend fysiologische oplossing geplaatst worden in vloeistofverbinding met het biologische fluïdumverwerkende systeem, benedenstrooms van het leucocytver-20 wijderingssamenstel (bijvoorbeeld via de gasuitlaat), en de oplossing kan door het leucocytverwijderingssamenstel heengevoerd worden, zodat het biologisch fluïdum, dat opgehouden was in het samenstel, later verzameld kan worden.

Begrepen zal worden, dat wanneer het biologische fluïdum uit de verzamelzak 11 naar de houders uitgedrukt wordt, enig biologisch fluïdum vast kan raken in de leidingen en/of de poreuze media. In het 25 systeem wordt bijvoorbeeld op kenmerkende wijze 8 cc tot 35 cc vastgehouden, maar in enkele systeem-soorten kan zo weinig als 2 cc tot zoveel als 150 cc vastgehouden worden.

In een uitvoering van de uitvinding (niet weergegeven) kan lucht of gas in ten minste één gashouder opgeslagen worden; bij opening van afsluiter of klemmiddelen in de leidingen kan gas daardoorheen gevoerd worden om de leidingen en samenstellen te spoelen, daardoor de herwinning van biologisch 30 fluïdum, dat tijdens verwerking vastgeraakt kan zijn, mogelijk makend.

Bij voorkeur wordt de spoellucht of het spoelgas naar de leidingen gevoerd op een punt dat zo dicht als redelijkerwijs mogelijk is bij houder 11 gelegen is om het volume hergewonnen biologisch fluïdum te maximaliseren. De lucht- of gashouder is bij voorkeur flexibel zodat het gas daarin enkel door eenvoudig samendrukken naar het systeem gevoerd kan worden. De biologische fluïdumhouders en de lucht- of 35 gashouders kunnen vervaardigd zijn van hetzelfde materiaal.

Preparatie, zoals hier gebruikt, verwijst naar het bevochtigen of prepareren van de binnenoppervlakken van een inrichting of samenstel voorafgaande aan het feitelijk gebruik daarvan, waarbij een afzonderlijk samenstel in het systeem ingespoten kan worden. Een afsluiter of klem wordt geopend om fluïdum door het samenstel te laten stromen; dan, met de doorgang van fluïdum door het samenstel, wordt gas beneden-40 strooms het fluïdum uitgeduwd via de gasuitlaat totdat het fluïdum een aftakelement bereikt, op welk moment de klem gesloten wordt. Met de klem in gesloten stand kan het verbindingsorgaan benedenstrooms van de gasuitlaat geopend worden of klaargemaakt worden voor gebruik zonder dat fluïdum in het samenstei door het verbindingsorgaan drupt.

Overeenkomstig de uitvinding zou het biologische fluïdumverzamel- en verwerkingssamenstel in staat 45 moeten zijn om harde sterilisatie- en centrifugeeromgevingen te weerstaan, op kenmerkende wijze bestaande uit sterilisatie door straling (op ongeveer 2,5 megarads) en/of gebruik van een autoclaaf (op ongeveer 110°C tot ongeveer 120°C voor ongeveer 15 tot 60 minuten) en/of centrifugatie (op kenmerkende wijze ongeveer 2500 tot 3500 G voor ongeveer 5 tot 15 minuten; afhankelijk van welk biologisch fluïdum-bestanddeel op maximale wijze herwonnen moet worden, kan het centrifugeren echter ongeveer 5000 G 50 bedragen voor ongeveer 10 tot 20 minuten).

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed omvattend het verzamelen van uitgangsbloed in een houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed, het door een eerste poreus medium voeren van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het eerste poreuze medium ten minste één van de volgende media omvat; een leucocytenverwijderingsme-55 dium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytenverwijderings-rode-cel-barrièremedium; en het door een tweede poreus medium voeren van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytverwijderingsmedium omvat.

17 194639

Deze uitvinding kan ook een werkwijze omvatten voor het verwerken van een biologisch fluïdum, omvattend het van een eerste houder naar een eerste poreus medium met een rode-cel-barrièremedium voeren van een biologisch fluïdum, waarbij het biologische fluïdum in een eerste stroombaan gevoerd wordt; en het van een eerste houder naar een tweede poreus medium met een leucocytverwijderingsmedium 5 voeren van een biologisch fluïdum, waarbij het biologische fluïdum in een tweede stroombaan gevoerd wordt.

In het algemeen wordt door donors afgegeven uitgangsbloed zo snel als praktisch mogelijk is verwerkt, om op effectieve wijze contaminerende factoren te reduceren of uit te sluiten, inbegrepen maar niet beperkt tot leucocyten en micro-aggregaten.

10 Leucocytenverwijdering werd tot nu toe op kenmerkende wijze uitgevoerd tijdens transfusie aan het bed, maar volgens de onderhavige uitvinding wordt leucocytverwijdering bewerkstelligd tijdens het initiële verwerken van het uitgangsbloed, hetgeen in de praktijk van de Verenigde Staten van Amerika in het algemeen plaatsvindt binnen 8 uur na afname uit de donor. Nadat de rode cellen door centrifugeren gesedimenteerd zijn, wordt de bovenliggende PRP uitgedreven uit de bloedverzamelzak naar een eerste 15 satellietzak via een of meer poreuze media die de hoeveelheid leucocyten verminderen en/of cellen blokkeren, en de PRC die in de bloedverzamelzak achterblijft, wordt dan via een poreus medium, dat leucocyten verwijdert, tot in een tweede satellietzak gevoerd.

In het algemeen wordt, onder gebruikmaking van de figuren voor verwijzing daarnaar, het biologisch fluïdum (bijvoorbeeld het uitgangsbloed van een donor) direct in de verzamelzak 11 ontvangen. De 20 verzamelzak 11, met of zonder de andere elementen van het systeem, kan dan gecentrifugeerd worden om het biologisch fluïdum in een bovenliggende laag 31 en een gesedimenteerde laag 32 te scheiden. Na ' centrifugeren, indien uitgangsbloed wordt gebruikt, is de bovenliggende laag in hoofdzaak PRP en is de gesedimenteerde laag in hoofdzaak PRC. Het biologische fluïdum kan als gescheiden bovenliggende en gesedimenteerde lagen uit de verzamelzak uitgedrukt worden. Er kan een klem of iets dergelijks aanwezig 25 zijn tussen de verzamelzak 11 en de flexibele buis 25 of binnen de buis, om te voorkomen dat de stroom van de bovenliggende laag de verkeerde leiding binnengaat.

Beweging van het biologische fluïdum door het systeem wordt bewerkstelligd door het handhaven van een drukverschil tussen de verzamelzak en de bestemming van het biologische fluïdum (bijvoorbeeld een houder zoals een satellietzak of een naald aan het eind van een leiding). Het systeem volgens de uitvinding 30 is geschikt voor gebruik met gebruikelijke inrichtingen voor het bewerkstelligen van het drukverschil, bijvoorbeeld een expressor. Als voorbeelden van middelen voor het tot stand brengen van dit drukverschil kunnen genoemd worden een zwaartekrachtkolom, het aanbrengen van druk op de verzamelzak (bijvoorbeeld met de hand of met een drukmanchet) of door het plaatsen van de andere houder (bijvoorbeeld satellietzak) in een kamer (bijvoorbeeld een vacuümkamer), waarin het drukverschil tussen de verzamelzak 35 en de andere houder tot stand gebracht wordt. Ook binnen de strekking van de uitvinding kunnen vallen expressors die in hoofdzaak gelijke druk over de gehele verzamelzak genereren.

Wanneer het biologische fluïdum van de ene zak naar de volgende gaat kan het door ten minste één poreus medium heengaan. Indien het biologische fluïdum de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP is) kan het op kenmerkende wijze van de verzamelzak gaan door een of meer inrichtingen of samenstellen die een 40 of meer poreuze media omvatten - een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium, een poreus medium dat de rode celbarrière combineert met leucocytenverwijdering in één poreus medium, of een leucocytverwijdering en een rode-cel-barrièremedium in serie. De bovenliggende laag 31 wordt uit de eerste houder 11 gedrukt totdat de stroom gestopt wordt, op kenmerkende wijze door het sluiten van een klem in de leiding 20, of op automatische wijze indien het samenstel een rode-cel-barrièremedium 12 omvat. 45 Bij voorkeur gaat de bovenliggende laag door een rode-cel-barrièremedium en dan door een leucocytverwijderingsmedium. Na passage zijn uit de bovenliggende laag dan door het leucocytverwijderingsmedium leucocyten verwijderd. Bijkomende verwerking kan, indien gewenst, benedenstrooms van het leucocytenver-wijderingsmedium plaatsvinden, ofwel verbonden met een systeem ofwel na gescheiden te zijn van het systeem.

50 De sedimentlaag 32 in verzamelzak 11 kan gevoerd worden door een leucocytverwijderingssamenstel 17 en in een houder 18, zoals een satellietzak. Op kenmerkende wijze wordt de verzamelzak 11, nu in hoofdzaak rode cellen bevattend, onderworpen aan een drukverschil, zoals boven opgemerkt, teneinde het leucocytverwijderingssamenstel 17 te prepareren en stroming in te leiden.

In overeenstemming met een bijkomende uitvoering van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft 55 waardopr de herwinning van verscheidene biologische fluïda die vastgeraakt zijn of vastgehouden zijn in verschillende elementen van het systeem gemaximaliseerd kan worden, ofwel door ervoor te zorgen dat een volume van gas achter het vastgeraakte of vastgehouden biologische fluïdum het fluïdum door die 194639 18 elementen heen en in de aangewezen houder, samenstel of poreus medium duwt, oftewel door het in de aangewezen container, samenstel of poreus medium trekken van het vastgeraakte of vastgehouden fluïdum door middel van een drukverschil (bijvoorbeeld door een zwaartekrachtkolom, drukmanchet, zuiging en dergelijke). Hierdoor wordt een meer volledige leging van de houder, het samenstel of het poreuze medium 5 bewerkstelligd. Wanneer de houder eenmaal volledig geleegd is wordt de stroming automatisch gestopt.

Opdat de hierin beschreven uitvinding meer volledig begrepen kan worden, worden de volgende voorbeelden met betrekking tot het gebruik van de onderhavige uitvinding uiteengezet. Deze voorbeelden zijn slechts voor illustratieve doeleinden en zijn niet bedoeld om de onderhavige uitvinding op welke wijze dan ook te beperken.

10

Voorbeelden Voorbeeld 1

Het biologische fluïdumverwerkende systeem dat gebruikt werd voor het eerste voorbeeld omvat een 15 bloedverzamelzak, afzonderlijke PRP- en PRC leucocytverwijderingssamenstellen, als ook afzonderlijke PRP- en PRC-sateliietzakken. Daarenboven verhindert een rode-cel-barrièremedium tussen de verzamelzak en het PRP-leucocytenverwijderingssamenstel de stroming van rode cellen in de PRP-satellietzak.

Het rode-cel-barrièresamenstel omvat een poreus medium voor het blokkeren van stroming bij contact door rode cellen, wanneer de PRP uit de verzamelzak gevoerd wordt. Het rode-cel-barrièresamenstel was 20 voorgevormd uit PBT-vezels met een gemiddelde diameter van 2,6 pm, welke vezels in oppervlakte gewijzigd waren in overeenstemming met de procedures beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.880.548, onder gebruikmaking van hydroxyethylmethacrylaat en methacrylzuur in een monomeerverhouding van 0,35:1 om een CWST van 95 dynes/cm en een zetapotentaal van -11,4 millivolts te verkrijgen. De effectieve diameter van het poreuze element was 2,31 cm, een filteroppervlak van 4,2 cm2 vormend, de dikte bedroeg 25 0,051 cm, het holtevolume bedroeg 75% (dichtheid, 0,34 g/cc) en het vezeloppervlakgebied bedroeg 0,08 m2.

Het volume PRP dat binnen het huis opgehouden was, bedroeg <0,4 cc, een verlies van PRP als gevolg van ophouden van minder dan 0,2% vormend. De stroming stopte op abrupte wijze wanneer rode cellen het bovenstroomse oppervlak van het rode-cel-barrièresamenstel bereikten en er was geen zichtbaar bewijs van 30 rode cellen of hemoglobine benedenstrooms.

Het PRP-leucocytenverwijderingssamenstel, bevattend een poreus medium voor het na passage van PRP door het rode-cel-barrièresamenstel verwijderen van leucocyten uit PRP, is beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.880.548. Op gelijke wijze is het PRC-leucocytenverwijderingssamenstel, bevattend een poreus medium voor het verwijderen van leucocyten uit de eenheid PRC, beschreven in Amerikaans 35 octrooischrift 4.925.572. Het voorbeeld gebruikte een enkele eenheid uitgangsbloed gedoneerd door een vrijwilliger. De eenheid bloed was verzameld in een verzamelzak die vooraf gevuld was met 63 ml CPDA anti-coagulant. Het verzamelde bloed werd onderworpen aan een zacht draaiende (soft-spin) centrifugatie, in overeenstemming met gebruikelijke bloedbankpraktijken. De verzamelzak werd overgedragen, met zorg om verstoring van zijn inhoud te vermijden, naar een plasma-extractor, die met veren gespannen was om 40 een druk van ongeveer 90 mm kwikkolom te ontwikkelen.

De druk van de expressor dreef de PRP van de verzamelzak door het rode-cel-barrièresamenstel, het PRP-filtersamenstel (waar leucocyten daaruit verwijderd worden) en dan naar de satellietzak. Met het uittreden van PRP uit de verzamelzak steeg het tussenvlak tussen PRC en PRP. Wanneer de rode cellen (aanwezig in de voorgaande rand van de PRC laag) contact maakten met het rode-cel-barrièresamenstel 45 werd de stroom op automatische wijze, en zonder volgen, beëindigd.

De PRC die in de verzamelzak achterbleef werd ook verwerkt. De verzamelzak werd opgehangen en daarna samengeknepen om het PRC-leucocytenverwijderingsfilter te prepareren en leucocyten werden verwijderd uit de PRC. Wanneer de opgehangen verzamelzak leeg was, stopte het proces op automatische wijze. Het rode-cel-product waaruit leucocyten verwijderd waren werd eventueel verzameld in de satellietzak 50 en was beschikbaar voor transfusie in een patiënt, zoals benodigd.

De eerder in de satellietzak verzamelde PRP werd daarna verwerkt onder gebruikmaking van normale bloedbankprocedures (dat wil zeggen snelle, hard-spin centrifugatie) om PC en plasma te produceren.

Voorbeeld 2 55 Uitgangsbloed werd verzameld in een Adsol™ donorset en werd verwerkt onder standaard condities om een eenheid van PRP op te brengen. De PRP werd daarna gefilterd om, onder gebruikmaking van een in Amerikaans octrooischrift 4.880.548 beschreven filterinrichting, leucocyten te verwijderen. Het verwijderings- 19 194639 rendement bedroeg >99,9%.

Oe gefilterde PRP-eenheid werd daama geplaatst in een drukmanchet waarop een druk van 300 mm kwikkolom aangebracht werd. De buis die uit de zak kwam (door klemmen gesloten op dit punt) werd verbonden met de inlaatpoort van een scheidingsinrichting, zoals getoond in figuren 5, 6 en 9. Een 5 microporeus polyamide membraan met een poriegetal van 0,65 microns werd gebruikt als het scheidings-medium in de inrichting. Het oppervlak van het membraan bedroeg ongeveer 17,4 vierkante centimeters. De diepte van de kanalen van de eerste fluTdumstroombaan nam af vanaf ongeveer 0,03 cm nabij de inlaat tot ongeveer 0,01 cm nabij de uitlaat. De diepte van de kanalen van de tweede fluTdumstroombaan bedroeg ongeveer 0,025 cm. De uitlaatpoorten van de inrichting werden verbonden met een buis die het toeliet het 10 volume van fluTdum dat uit de inrichting kwam,te meten en te bewaren voor analyse.

De proef volgens de onderhavige uitvinding werd begonnen door het openen van de klem en PRP de inrichting te laten binnenkomen. Gezien werd dat helder fluïdum (plasma) één poort uitkwam en troebel fluTdum (plaatjesconcentraat) de andere poort uitkwam. De duur van de proef bedroeg 42 minuten, gedurende welke 154 ml plasma en 32 ml plaatjesconcentraat verzameld werd. De concentratie van plaatjes 15 in het plasms bleek 1,2 x 104/μΙ te bedragen, terwijl de concentratie van plaatjes in het plaatjesconcentraat 1,43 x 106/μΙ bleek te bedragen.

De bovenstaande resultaten tonen dat met een inrichting volgens de uitvinding plaatjes geconcentreerd kunnen worden tot een bruikbaar niveau en plasma in een redelijke tijd herwonnen kan worden.

20 Voorbeeld 3

Uitgangsbloed werd verzameld en verwerkt tot bloedbestanddelen zoals in Voorbeeld 2 en vergeleken met hetgeen geproduceerd wordt door gebruikelijke verwerking. De resultaten die de bloedbestanddeelvolumen vergelijken op hun betreffende leucocytgetallen zijn opgenomen in Tabel I, waarin het verhoogde leucocy-tenverwijderingsrendement ten opzichte van gebruikelijke procedures getoond wordt. Tabel I reflecteert ook 25 de toegenomen opbrengst aan plasma en overeenkomstige afgenomen opbrengst van PRC volgend uit het gebruik van deze uitvinding.

TABEL I

30 Gebruikelijk Uitvinding

Uitgangsbloed volume (cc) 450-500 450-500 WBC-uitgangsbloed 2 x 109 2x10® PC volume (cc) 50-65 50-65 35 WBC-PC * 1 x 10® = 1 x 10®

Plasma volume (cc) 165-215 170-220 WBC-plasma <10® <10® PRC-plasma (cc)* 335 320 WBC-PRC* 2x10® 1x10® 40 - * w/Adsol™

Voorbeelden 4-8

De bloedverzamelsets gebruikt voor het uitvoeren 45 van de voorbeelden kwamen in het algemeen overeen met figuur 1, zonder het optionele rode-cel-barrièremediumsamenstel, en de procedure was zoals eerder beschreven, gebruikmakend van een inrichting overeenkomstig figuur 4 voor de eerste centrifugestap.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRP was voorgevormd tot een cilindervormig filterelement met een diameter van 2,5 cm en een dikte van 0,33 cm, onder gebruikmaking van 50 PBT-vezels met een gemiddelde diameter van 2,6 pm en een dichtheid van 1,38 g/cc, waarvan het oppervlak gewijzigd was in overeenstemming met de procedures beschreven in Amerikaanse octrooischrift 4.880.548, onder gebruikmaking van een mengsel van hydroxyethylmethacrylaat- en methacrylzuurmonome-ren in een gewichtsverhouding van 0,3:1. Het poreuze medium had een CWST van 95 dynes/cm en een zetapotentiaal van -11,4 millivolt op de pH van plasma (7,3). Het vezeloppervlakgebied bedroeg 0,52 M2 en 55 het holtevolume bedroeg 80%.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRC was in overeenstemming met bovenstaande Vergelijkingen (3) en (4) berekend om een leucocytverwijderingsrendement te verkrijgen van 194639 20 beter dan log 3 (dat wil zeggen >99,9% reductie van leucocytgehalte). Dit werd bewerkstelligd door gebruikmaking van 3,4 gram PBT-vezel met een diameter van 2,6 pm, ongeveer 13% meer vezels dan nodig voor vergelijkingen (3) en (4) en werd teneinde het leucocytverwijderingsrendement verder te verhogen, het holtevolume verminderd tot 81 %. Deze wijzigingen voerden het rendement op tot beter dan 5 log 4 (dat wil zeggen tot >99,99%). Wanneer de PRC door dit filtermedium in een huis met een diameter van 6,4 cm heengedrukt werd, werden stromingstijden in het gewenste bereik van 10 tot 40 minuten bereikt bij een opgelegde druk van 90 mm kwikkolom. De vezeloppervlakken waren gewijzigd op de wijze zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.925.572, onder gebruikmaking van een mengsel van hydroxye-thylmethacrylaat en methylmethacrylaat in een gewichtsverhouding van 0,27 tot 1; het poreuze medium had 10 een CWST van 66 dynes/cm.

Het bovenbeschreven PRC poreuze medium werd voorafgegaan door een voorfilter bestaande uit vijf lagen smeltgeblazen PBT-baan, opgebouwd in de hieronder weergegeven volgorde tot een totale dikte van 0,25 cm: 15 ---

Kwaliteit Gewicht mg/cm2 Vezeldiameter CWST

pm 2,0-0,6 0,002 12 50 20 2,0-1,0 0,002 9 50 2.5- 3,5 0,003 4,5 66 5.6- 7,1 0,006 3,0 66 5,2-10,3 0,006 2,6 66 25

Bij elk van de voorbeelden werd gebruik gemaakt van een enkele eenheid bloed gedoneerd door een vrijwilliger. De eenheid bloed werd verzameld in een bloedverzamelset dat opgebouwd was als weergegeven in figuur 1 (zonder het optionele rode barrièremediumsamenstel), waarbij de verzamelzak van de set vooraf gevuld was met 63 ml CPDA anti-coagulant. Het volume bloed verzameld van de verschillende 30 donoren is weergegeven in Kolom 1 van Tabel II. De verzamelset werd overeenkomstige gebruikelijke bloedbankpraktijk geplaatst in de centrifuge-emmer van figuur 4, behalve dat het PRC-filter aangebracht werd in de steun, welke op haar beurt gemonteerd werd op het bovenste gedeelte van de centrifuge-emmer, aldus het PRC-filter buiten en boven de centrifuge-emmer bevestigend.

De centrifuge werd daarna geroteerd op een snelheid die voor 3 minuten 2280G (ter plaatse van de 35 bodem van de emmer) ontwikkelde, voldoende om de rode bloedcellen te laten sedimenteren in het onderste gedeelte van de verzamelzak. De steun werd daarna verwijderd en de verzamelzak werd overgebracht, met zorg om verstoring van haar inhoud te vermijden, naar een plasma-extractor, die door veren belast was om een druk van ongeveer 90 mm kwikkolom te ontwikkelen. Door het breken van de seal die de verzamelzak verbond met het PRP-filter en het daarna breken van de seal die het PRP-filter verbond 40 met de satellietzak kon de bovenliggende laag PRP van de verzamelzak via het PRP-filter in de satellietzak stromen. Met het uittreden van de PRP steeg het tussenvlak tussen PRC en PRP in de verzamelzak, waarbij de stroming voortduurde voor ongeveer 10 tot 20 minuten, totdat alle PRP door het PRP-filter heengegaan was, op welk moment de stroming op abrupte en automatische wijze beëindigd werd toen de voorste rand van de PRC-laag het PRP-filter bereikte. De buis werd daarna geklemd aangrenzend aan de 45 verzamelzak en aangrenzend aan de satellietzak en werd de buis tussen de twee klemmen en het PRP-filter doorgesneden. De PRP verzameld in de satellietzak werd daarna verwerkt, onder gebruikmaking van normale bloedbankprocedures om leucocytenverwijderd PC en plasma te produceren. De volumen PC en plasma zijn weergegeven in Tabel II, samen met het aantal restleucocyten in de PC.

De verzamelzak, nu enkel de gesedimenteerde rode cellen bevattend, werd uit de plasma-extractor 50 verwijderd en 100 ml AS3 nutriëntoplossing, die vooraf geplaatst was in de andere satellietzak, werd via het PRC-filter overgebracht in de verzamelzak. De inhoud van de verzamelzak werd daarna grondig gemengd. Met een druk van ongeveer 120 mm kwikkolom opgelegd door een zwaartekrachtkolom werden uit de PRC in de verzamelzak vervolgens van leucocyten verwijderd door het door het PRC-filter voeren naar de satellietzak. De PRC was nu beschikbaar voor transfusie in een patiënt, zoals nodig. Het volume, de 55 hematocriet en de rest leucocytengetallen in de PRC zijn weergegeven in Tabel II.

De in de Tabel weergegeven leucocytgetallen reflecteren de gevoeligheid van de gebruikte methodes voor het toetsen van het aantal leucocytenresten in de PRC en in de PC-effluenten. In geen van de

Claims (14)

21 194639 voorbeelden werden in feite leucocyten gedetecteerd in de effluenten waaruit leucocyten verwijderd waren. Parallelle proeven die gebruik maakten van meer gevoelige (maar meer bewerkelijke) proefmethoden geven aan dat de leucocytverwijderingsrendementen ongeveer 10 tot 100 maal beter waren dan aangegeven is door de in de Tabel weergegeven gegevens. 5 TABEL II Proef 1 Proef 2 Proef 3 Proef 4 Proef 5

1. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem (10) omvattend een eerste houder (11), een tweede houder (41) en een derde houder (18), waarbij de eerste houder in vloeistofverbinding staat met zowel de derde houder 35 als de tweede houder, en een poreus medium dat tussen de eerste houder en de derde houder geplaatst is en een leucocytverwijderingsmedium omvat, met het kenmerk, dat tussen de eerste houder en de tweede houder een poreus medium geplaatst is dat een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium of een gecombineerd leucocytverwijderings- en rode-cel-barrièremedium omvat.

2. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 1, waarbij de poreuze media vezels hebben 40 die gewijzigd zijn om hydroxylgroepen te bezitten.

3. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 1, waarbij het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een zetapotentiaal van -3 tot -30 millivolt bij pH van 7,3 en een CWST van meer dan 70 dynes/cm heeft, en het tussen de eerste en derde houder geplaatste poreuze medium een CWST van meer dan 53 dynes/cm, een holtevolume van 60% tot 90% en een stroomoppervlak van 30 tot 45 60 cm2 bezit.

4. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 1, waarbij de poreuze media vezels omvatten die gewijzigd zijn door blootstelling aan een monomeer omvattend een polymeriseerbare groep en een hydroxyl-bevattende groep.

5. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 4, waarbij de vezels van de poreuze media 50 gewijzigd zijn om hydroxylgroepen en carboxylgroepen te bezitten.

6. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 2 of 5, waarbij de vezels van het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend hydroxyethylmethacrylaat en methacrylzuur.

7. Bloedverzamel· en verwerkingssysteem volgens conclusie 6, waarbij de monomeergewichtsverhouding in 55 het wijzigende mengsel tussen methacrylzuur en hydroxyethylmethacrylaat gelegen is tussen 0,01: 0,5:1.

8. Bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 2 of 5, waarbij de vezels van het tussen de eerste en derde houder geplaatste poreuze medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend 194639 22 hydroxyethylmethacrylaat en methylacrylaat of methylmethacrylaat.

9. Bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 2, waarbij de poreuze media polybuteente-reftalaatvezels omvatten.

10. Bloedverzamel· en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het tussen de eerste en tweede 5 houder geplaatste poreuze medium een vezelachtig medium omvat en een vezeloppervlakgebied van 0,35 tot 0,6 m2 heeft.

10 Uitgangsbloed Verzameld 407 387 399 410 410 (mL) Uitgangsbloed Het (%) 45 42,5 40 41 38,5 PRP filtratie Tijd (min.) 16 11 14 15 19 PRP volume (mL) 211 173 196 177 232

15 PC volume (mL) 47 52 49 69 61 Rest WBC-PC* <1,0x105 <1,1x105 <1,1 xlO5 <1,5x10® <1,3x105< PRC filtratie Tijd (min.) 15 18 11 11 12 PRC volume (mL) 285 318 301 306 288 PRC Het (%) 64,5 67 51 52,5 60,5

20 Rest WBC-PRC* <7,3x10® <8,0x10® <7,5x10® <7,7x10® <7,2x10® * per eenheid Hoewel de uitvinding bij wijze van illustratie en voorbeeld enigszins in detail beschreven is, zal begrepen moeten worden dat de uitvinding vatbaar is voor verscheidene wijzigingen en alternatieve vormen en niet 25 beperkt is tot de specifieke uitvoeringen die naar voren zijn gebracht in de Voorbeelden. Begrepen zal moeten worden dat deze specifieke uitvoeringen niet bestemd zijn om de uitvinding te beperken, maar, integendeel, dat het de intentie is om alle wijzigingen, equivalenten en alternatieven te dekken, die binnen de strekking en geest van de uitvinding vallen. 30

11. Bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het stroomoppervlak van het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium 3,0 tot 6,0 cm2 bedraagt.

12. bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het tussen de eerste en tweede 10 houder geplaatste poreuze medium een zetapotentiaal heeft van -7 tot -20 millivolt bij een pH van 7,3.

13. Bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het tussen de eerste en tweede houder geplaatste poreuze medium een CWST heeft van 90 dynes/cm tot 100 dynes/cm.

14. Bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, omvattende een gesloten systeem. Hierbij 9 bladen tekening