FI116366B - Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi - Google Patents

Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI116366B
FI116366B FI20020342A FI20020342A FI116366B FI 116366 B FI116366 B FI 116366B FI 20020342 A FI20020342 A FI 20020342A FI 20020342 A FI20020342 A FI 20020342A FI 116366 B FI116366 B FI 116366B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
biological fluid
blood
porous
leukocyte
prp
Prior art date
Application number
FI20020342A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20020342A (fi
Inventor
David B Pall
Vlado I Matkovich
Thomas Bormann
Thomas C Gsell
Original Assignee
Pall Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24441729&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI116366(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pall Corp filed Critical Pall Corp
Publication of FI20020342A publication Critical patent/FI20020342A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116366B publication Critical patent/FI116366B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0209—Multiple bag systems for separating or storing blood components
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0209—Multiple bag systems for separating or storing blood components
    • A61M1/0218—Multiple bag systems for separating or storing blood components with filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0209—Multiple bag systems for separating or storing blood components
    • A61M1/0218—Multiple bag systems for separating or storing blood components with filters
    • A61M1/0227—Multiple bag systems for separating or storing blood components with filters and means for securing the filter against damage, e.g. during centrifugation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0209—Multiple bag systems for separating or storing blood components
    • A61M1/0231—Multiple bag systems for separating or storing blood components with gas separating means, e.g. air outlet through microporous membrane or gas bag
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/029—Separating blood components present in distinct layers in a container, not otherwise provided for
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3627—Degassing devices; Buffer reservoirs; Drip chambers; Blood filters
    • A61M1/3633—Blood component filters, e.g. leukocyte filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3643—Priming, rinsing before or after use
    • A61M1/3644—Mode of operation
    • A61M1/3646—Expelling the residual body fluid after use, e.g. back to the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3643—Priming, rinsing before or after use
    • A61M1/3644—Mode of operation
    • A61M1/3652—Mode of operation using gas, e.g. air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/145—Ultrafiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/16—Feed pretreatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/08—Flat membrane modules
    • B01D63/087—Single membrane modules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3693—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits using separation based on different densities of components, e.g. centrifuging
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0415—Plasma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0427—Platelets; Thrombocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0429—Red blood cells; Erythrocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0439—White blood cells; Leucocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics
    • A61M2206/12—Flow characteristics the flow being spirally in a plane, e.g. against a plane side of a membrane filter element
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2311/00—Details relating to membrane separation process operations and control
    • B01D2311/04—Specific process operations in the feed stream; Feed pretreatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B04—CENTRIFUGAL APPARATUS OR MACHINES FOR CARRYING-OUT PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES
    • B04B—CENTRIFUGES
    • B04B5/00—Other centrifuges
    • B04B5/04—Radial chamber apparatus for separating predominantly liquid mixtures, e.g. butyrometers
    • B04B5/0407—Radial chamber apparatus for separating predominantly liquid mixtures, e.g. butyrometers for liquids contained in receptacles
    • B04B2005/0435—Radial chamber apparatus for separating predominantly liquid mixtures, e.g. butyrometers for liquids contained in receptacles with adapters for centrifuge tubes or bags

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Devices For Use In Laboratory Experiments (AREA)

Description

116 3 66
Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi Tämä hakemus on osittain jatkoa US-patenttihakemuk-selle nro 07/609 654, joka on jätetty 6. marraskuuta 1990 5 ja mainitaan tässä viitteenä.
Tekninen kenttä Tämä keksintö koskee veren komponenttien terapeuttista siirtoa luovutetun veren käsittelemiseksi ja erityisesti parannettuja menetelmiä runsaasti verihiutaleita si-10 sältävän plasman (jäljempänä PRP), tiivistettyjen punasolujen (jäljempänä PRC), verihiutalekonsentraatin (jäljempänä PC) ja plasman valmistamiseksi luovutetusta kokoverestä. Tämä keksintö koskee myös biologisen nesteen käsittelemistä eri komponenteiksi.
15 Keksinnön tausta
Muovisten verenkeräyspussien kehittäminen on helpottanut luovutetun kokoveren jakamista eri komponenteiksi ja vastaaviksi tuotteiksi ja tuonut siten nämä erilaiset verituotteet (esimerkiksi verihiutalekonsentraatit) saataville 20 verensiirtoon käytettävänä tuotteena.
.·, ; Ajan mittaan ja tutkimus- ja kliinisten tietojen *.* kertymisen myötä verensiirtokäytännöt ovat muuttuneet suu- resti. Nykyisen käytännön yksi puoli on, että kokoverta an-netaan harvoin; punasoluja tarvitseville potilaille anne- '··' 25 taan sen sijaan tiivistettyjä punasoluja, verihiutaleita • · *. *: tarvitseville potilaille verihiutalekonsentraattia ja plas- • « · :...· maa tarvitseville potilaille plasmaa. Tästä syystä veren jakamisella komponentteihin on olennainen terapeuttinen ja •rahallinen arvo. Tämä on ilmeisintä hoidettaessa potilaan 30 immuunijärjestelmän lisääntyviä vaurioita, joita aiheutta- I t * vat syöpäpotilaiden kemoterapian aikana nykyisin käytettä- I I · vät suuremmat annokset ja voimakkaammat lääkkeet. Nämä agg-ressiivisemmat kemoterapiaohjelmat näkyvät suoraan 116366 2 veren verihiutalepitoisuuden laskuna epänormaalin alhaisille tasoille; siihen liittyvä sisäinen ja ulkoinen verenvuoto vaati lisäksi tiheämpiä PC-siirtoja, ja tämä on johtanut siihen, että veripankkeja vaaditaan parantamaan veri-5 hiutalesaantoa veriyksikköä kohden.
Yhdessä Yhdysvalloissa käytettävässä komponenttien erotusmenettelyssä, sitraatti-fosfaatti-dekstroosi-adenii-ni(CDPA-1-)järjestelmässä, käytetään sarjaa vaiheita luovutetun veren jakamiseksi kolmeksi komponentiksi, joista kul-10 lakin on olennainen terapeuttinen ja rahallinen arvo. Tässä menetelmässä käytetään tyypillisesti verenkeräyspussia, joka liitetään taipuisan letkun kautta yhtenäisesti ainakin yhteen ja edullisesti kahteen tai useampaan satelliittipus-siin. Käyttämällä sentrifugointia kokoveri voidaan jakaa 15 erotussedimentaation kautta sellaisiksi arvokkaiksi veri-komponenteiksi kuin plasmaksi, tiivistetyiksi punasoluiksi (PRC), kirkkaaseen plasmaan suspendoiduiksi verihiutaleiksi (runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma eli PRP) veri-hiutalekonsentraatiksi (PC) ja kylmäsaostumaksi (joka voi 20 vaatia lisäkäsittelyä).
.·. : Tyypillinen kokoveren keräys- ja käsittelymenettely • »· voi sisältää seuraavat vaiheet: • I « (1) Yksikkö luovutettua kokoverta (Yhdysvalloissa • vallitsevan käytännön mukaisesti noin 450 ml) kerätään luo- • f '··«* 25 vuttajan laskimosta suoraan verenkeräyspussiin, joka sisäl- ·. tää CDPA-l:ä sisältävää ravinto- ja antikoagulanttiseosta.
(2) Verenkeräyspussia sentrifugoidaan (alhaisella nopeudella tehtävä eli "soft-spin"-sentrifugointi) yhdessä • satelliitipussiensa kanssa, jolloin punasolut konsentroitu-30 vat PRC:nä veripussin alempaan osaan ja pussiin ylempään > · t osaan jää PRP-suspensio.
; (3) Veripussi siirretään, varoen sekoittamasta PRP-supernatanttikerroksen ja sedimentoituneen PRC-kerrok-·;*·: sen rajapintaa, laitteeseen, joka tunnetaan "plasmaerotti- 1 1 6366 3 mena". Plasmaerotin eli -puristin sisältää tyypillisesti etu- ja takalevyt; nämä kaksi levyä on saranoitu yhteen alapäistään, ja niitä painetaan toisiaan vasten jousella, niin että pussiin sisälle kehittyy noin 12 kPa:n (90 mmHg) 5 paine.
Veripussin ollessa sijoitettuna kyseisten kahden levyn väliin avataan taipuisassa letkussa tai sen päällä oleva venttiili, sulku tai suljin, jolloin PRP-supernatant-ti pääsee virtaamaan ensimmäiseen satelliittipussiin. Kun 10 PRP:tä virtaa ulos veripussista, rajapinta PRC-kerroksen kanssa kohoaa. Nykyisen käytännön mukaisesti käyttäjän täytyy tarkkailla tiiviisti rajapintaa sen kohotessa ja sulkea yhdysletku, kun hänen arvionsa mukaan on siirtynyt mahdollisimman paljon PRP:tä, ilman että punasoluja pääsee ensim-15 mäiseen satelliittipussiin. Tämä on työläs ja aikaa vievä toimenpide, jonka aikana käyttäjän täytyy seurata pussia visuaalisesti ja päättää harkitusti ja arvostelukykyynsä luottaen, milloin sulkea yhdysputki.
Veripussi, joka sisältää nyt vain PRC:tä, voidaan 20 irrottaa ja säilyttää lämpötilassa 4 °C, kunnes sitä tar- t»( . vitaan potilaalle tehtävään verensiirtoon, tai letkussa • · oleva venttiili tai sulku voidaan avata, niin että PRC voi-daan siirtää satelliittipussiin käyttämällä joko plasma- » · · • erottimen synnyttämää painetta tai sijoittamalla veren- • · ’···' 25 keräyslaitteisto painemansettiin tai kohottamalla sitä pai- novoimaisen virtauksen aikaansaamiseksi.
(4) PRP:n sisältävä satelliittipussi poistetaan yhdessä toisen satelliittipussin kanssa sitten erottimesta ja • sentrifugoidaan kohotetulla kiihtyvyydellä (suurinopeuksi- • * · · ;***. 30 nen eli "hard-spin"-sentrifugointi) säätäen aika ja nopeus t · · ,*, siten, että verihiutaleet konsentroituvat PRP-pussin alem- paan osaan. Kun sentrifugointi on saatettu loppuun, PRP- ’·.·* pussi sisältää sedimentoituneita verihiutaleita alemmassa ·;·: osassaan ja kirkasta plasmaa ylemmässä osassaan.
:·: 35 116366 4 (5) PRP-pussi laitetaan sitten plasmaerottimeen ja suurin osa kirkkaasta plasmasta puristetaan satelliitti-pussiin, jolloin jäljelle jää PRP-pussi, joka sisältää vain sedimentoituneita verihiutaleita ja noin 50 ml plasmaa; tä- 5 mä verihiutalekoostumus dispergoidaan sitten myöhemmin ve-rihiutaletiivisteen (PC) valmistamiseksi. PRP-pussi, joka nyt sisältää PC-tuotteen, irrotetaan ja säilytetään korkeintaan viisi vuorokautta lämpötilassa 20 - 24 °C, kunnes se tarvitaan verihiutaleiden siirtoon. Yhtä verihiutaleiden 10 siirtoa varten voidaan yhdistää useita verihiutaleyksiköitä (esimerkiksi 6-10 luovuttajalta, jos siirto tehdään aikuispotilaalle) .
(6) Itse satelliittipussissa oleva plasma voidaan siirtää potilaaseen tai se voidaan jakaa monimutkaisin me- 15 nettelyin joukoksi muita arvokkaita tuotteita.
Muita yleisesti käytettyjä järjestelmiä kuin CPDA-1 ovat mm. Adsol, Nutricell ja SAG-M. Näissä viimeksi mainituissa järjestelmissä keräyspussi sisältää vain antikoa-gulanttia ja ravintoliuos voidaan laittaa ennalta satel-20 liittipussiin. Tämä ravintoliuos siirretään PRC:hen, kun ,·, : PRP on erotettu PRC:stä, jolloin saavutetaan korkeampi plasmasaanto ja PRC:n pidempi säilymisaika.
““ Tämän valossa vallitsee kasvava tarve saada aikaan *>t;’ tehokas järjestelmä ja menetelmä biologisen nesteen (esi- *··* 25 merkiksi kokoveren) jakamiseksi komponenteikseen. Veripank- *. kien henkilökunta on reagoinut tähän verikomponenttien kas- • * · vaneeseen kysyntään yrittämällä parantaa PRC- ja PC-saantoja erilaisin tavoin. PRC- ja PRP-fraktioiden ero- • tuksessa (esimerkiksi edellä kuvattu vaihe 3) veripankkien 30 henkilökunta on yrittänyt puristaa ulos enemmän PRP:tä ennen veripussista tulevan virtauksen pysäyttämistä, mutta * * * tämä on usein osoittautunut tuottavuutta heikentäväksi, • | ’·· sillä PRP ja siitä myöhemmin erotettava PC kontaminoituvat ·;··· usein punasoluilla, mikä antaa vaaleanpunaisen tai punaisen 35 värin normaalisti vaaleankeltaiselle PC: lie. Punasolu- 5 116366 jen läsnäolo PC:ssä on niin epätoivottavaa, että vaaleanpunainen tai punainen PC heitetään usein pois tai sentri-fugoidaan uudelleen, jotka molemmat toimet suurentavat toimintakustannuksia ja ovat työläitä. Tämän seurauksena veri-5 pankkien henkilöstön täytyy toimia liiankin varovasti pysäyttämällä PRP-virtaus, ennen kuin PRP on kokonaan puristunut ulos. Siten PC säilyy kontaminoitumattomana, mutta poistamatta jäänyt plasma, joka on arvokasta, saattaa mennä hukkaan.
10 Tämä heijastaa yhtä toista ongelmaa, joka esiintyy yritettäessä parantaa yksittäisten verikomponenttien saantoa. Samalla kun kukin komponentti on arvokas, mahdolliset saannon paranemisen seurauksena syntyvät säästöt saattavat kumoutua kasvaneiden työvoimakustannusten vuoksi, jos kä- 15 sittelyjärjestelmän käyttäjän täytyy jatkuvasti ja huolellisesti seurata järjestelmää saannon parantamiseksi.
Tämän keksintö helpottaa edellä kuvattuja ongelmia ja antavat lisäksi tulokseksi parempilaatuista PRC:tä ja PC:tä korkeammalla saannolla.
20 Eri verikomponenttien erottamiseen käyttämällä sent- t*t : rifugointia liittyy joukko muita ongelmia. Kun esimerkiksi PRP sentrifugoidaan kerroksen saamiseksi, joka koostuu pää-asiassa PRP:tä sisältävän pussin pohjalle konsentroitu- • » » • * neista verihiutaleista (esimerkiksi edellä kuvattu vaihe • · 25 4), siten konsentroiduilla verihiutaleilla on taipumus muo- dostaa tiivis aggregaatti, joka täytyy dispergoida plasmaan verihiutalekonsentraatin saamiseksi. Dispergointivaihe toteutetaan tavallisesti varovasti sekoittamalla, esimerkiksi * sijoittamalla pussi liikkuvalle pöydälle, joka pyörii teh- 30 den presessioliikettä. Tämä sekoitus vie muutamia tunteja, ja monet tutkijat otaksuvat sen johtavan osittain aggregoi-tuneeseen verihiutalekonsentraattiin. Lisäksi otaksutaan, ’··’ että sentrifugoinnin aikana käytettävät voimat saattavat ·;··· vahingoittaa verihiutaleita.
35 * » 116366 6
Yksi ongelma, joka liittyy eri verikomponenttien erottamiseen käyttämällä monipussijärjestelmää ja sentrifu-gointia, on vielä se, että hyvin arvokkaita verikompo-nentteja jää eri pusseja yhdistäviin kanaviin ja järjestel-5 mässä mahdollisesti käytettäviin erilaisiin laitteisiin.
Tavanomaisissa käsittely- ja varastointimenetelmissä saattaa myös esiintyä ongelmia. Ilma, erityisesti happi, jota on läsnä varastoitavassa veressä ja verikomponenteissa tai varastointisäiliössä, saattaa esimerkiksi johtaa veri-10 komponenttien laadun heikkenemiseen ja lyhentää niiden säi-lymisaikaa. Tarkemmin määriteltynä happi saattaa liittyä kohonneeseen aineenvaihduntanopeuteen (glykolyysin aikana), joka voi johtaa lyhentyneeseen säilymisaikaan ja kokoveren solujen heikentyneeseen elinkykyisyyteen ja toimintaan. 15 Punasolut esimerkiksi metaboloivat varastoinnin aikana glukoosia, jolloin syntyy maito- ja palorypälehappoa. Nämä hapot alentavat väliaineen pH:ta, mikä puolestaan heikentää metaboliatoimintoja. Lisäksi ilman tai kaasun läsnäolo sa-telliittipussissa voi merkitä riskiä siirrettäessä verikom-20 ponentti potilaaseen. Niinkin pieni määrä kuin 5 ml ilmaa . . tai kaasua voi esimerkiksi aiheuttaa vakavan vamman tai i > · ' ,* kuoleman. Huolimatta hapen haitallisesta vaikutuksesta ve- » » · ren ja verikomponenttien säilymisaikaan ja laatuun, teknii- tl· : ·' kan taso ei ole vastannut tarpeeseen poistaa kaasut veren- • · 25 käsittelyjärjestelmistä keräämisen ja käsittelyn aikana.
. ‘ ; Edellä lueteltujen komponenttien lisäksi kokoveri !i(>: sisältää erityyppisiä valkosoluja (joista käytetään yhteis nimitystä leukosyytit), joista tärkeimpiä ovat granulosyy- * tit ja lymfosyytit. Valkosolut antava suojaa bakteeri- ja 11« · 30 virusinfektioita vastaan. Sellaisten verikomponenttien antaminen, joista ei ole poistettu leukosyyttejä, ei ole riskitöntä vastaanottavan potilaan kannalta. Joitakin näis-tä vaaroista kuvataan yksityiskohtaisesti US-patentti-·;·· julkaisussa 4 923 620 ja US-patenttijulkaisussa 4 880 548, 35 jotka mainitaan tässä viitteinä.
116366 7
Edellä kuvatussa sentrifugointimenetelmässä veren jakamiseksi kolmeksi perusfraktioksi leukosyyttejä on läsnä huomattavassa määrin sekä tiivistetyissä punasoluissa että runsaasti verihiutaleista sisältävissä plasmatraktioissa.
5 Nykyisin ollaan yleisesti sitä mieltä, että on hyvin toivottaa alentaa näiden verikomponenttien leukosyyttipitoi-suus mahdollisimman alhaiselle tasolle. Vaikka ei ole olemassa mitään kiinteää kriteeriä, ollaan yleisesti sitä mieltä, että monet verensiirron epätoivottavista vaiku-10 tuksista vähenisivät, jos leukosyyttipitoisuus alennettaisiin noin sadasosaksi tai pienemmäksi ennen tuotteen antoa potilaalle. Tämä merkitsee suunnilleen sitä, että leukosyyttien keskimääräinen kokonaismäärä yhdessä PRC-yksi-kössä tulee alentaa pienemmäksi kuin noin 1.106 ja PRP- tai 15 PC-yksikössä pienemmäksi kuin noin 1.105. Laitteet, joita on aiemmin kehitetty pyrittäessä tähän päämäärään, ovat perustuneet pakattuihin kuituihin, ja niitä on kutsuttu yleisesti suodattimiksi. On kuitenkin käynyt ilmi, että menetelmät, joissa käytetään koon mukaan tapahtuvaan erottu-20 miseen perustuvaa suodatusta, eivät voi onnistua kahdesta /f ; syystä. Ensinnäkin leukosyytit voivat olla suurempia kuin noin 15 pm (esimerkiksi granulosyytit ja makrosyytit) ja ))'* niin pieniä kuin 5 - 7 pm (esimerkiksi lymfosyytit) . Yhdes- * sä granulosyytit ja lymfosyytit edustavat pääosaa kaikista t · 25 normaalin veren leukosyyteistä. Punasolujen läpimitta on noin 7 pm, ts. ne ovat suunnilleen samankokoisia kuin lym-:,,,ί fosyytit, toinen leukosyyttipääryhmistä, jotka täytyy pois taa. Toisekseen kaikki nämä solut muuttavat muotoaan, niin ; että ne pystyvät kulkemaan normaalia kokoaan paljon pienem- /'. 30 pien aukkojen läpi. Niinpä on yleisesti tultu siihen tu- ,·, lokseen, että leukosyyttien poistuminen tapahtuu pääasiassa 'adsorboitumalla huokoisten välineiden sisäpinnoille suodat- * · tumisen sijasta.
*·,··· Leukosyyttien poisto on erityisen tärkeää sellaisen 35 veri komponentin kuin PC:n suhteen. Verikomponenttien ero-tussentrifugoinnilla valmistettujen verihiutalekonsentraat- 8 11 π 66 tien leukosyyttikontaminaatiotaso vaihtelee ajan ja sent-rifugoinnin aikana kehittyneen voiman suuruuden mukaan. Leukosyyttikontaminaatiotaso on 6-10 yhdistetystä yksiköstä koostuvissa suodattamattomissa tavanomaisissa veri-5 hiutalevalmisteissa yleensä noin 5.108. On osoitettu, että leukosyyttien poistoteho 81 - 85 % riittää vähentämään verihiutaleiden siirtojen aiheuttamien kuumereaktioiden esiintymistä. Muutamien muiden viimeaikaisten tutkimusten mukaan alloimmunisaatio ja verihiutalehoitovasteen puut-10 tuminen vähenevät leukosyyttikontaminaatiotason ollessa alle noin 1.107/yksikkö. Yhden PC-yksikön kohdalla, jonka leukosyyttikontaminaatiotaso on (nykyisen käytännön vallites- n sa) on noin 7.10 leukosyyttiä, on tavoitearvo suodatuksen jälkeen alle 1.106 leukosyyttiä. Tehdyt tutkimukset viit-15 taavat siten siihen, että leukosyyttikontaminaation vähentäminen vähintään kahden kertaluvun verran (99 %) olisi toivottavaa. Uudemmat tutkimukset viittaavat siihen, että vähentäminen kolmen kertaluvun (99,9 %) tai jopa neljän kertaluvun verran (99,99 %) olisi merkitsevästi suotuisam-20 paa.
. Toivottava lisäkriteeri on verihiutalehäviön rajoit taminen korkeintaan noin 15 %:ksi alkuperäisestä veri-
• I
hiutalepitoisuudesta. Verihiutaleet ovat pahassa maineessa • * · • ·' "tahmeutensa" vuoksi, joka ilmaus heijastaa veriplasmaan 25 suspendoituneiden verihiutaleiden taipumusta tarttua mihin • tahansa ei-fysiologiseen pintaan, jonka kanssa ne joutuvat tekemisiin. Ne tarttuvat monissa olosuhteissa voimakkaasti myös toisiinsa.
• Missä tahansa järjestelmässä, joka perustuu suoda- • · · · .·'·. 30 tukseen leukosyyttien poistamiseksi verihiutalesuspensios- ta, esiintyy olennaista kosketusta verihiutaleiden ja suo-datinkokoonpanon sisäpintojen välillä. Suodatinkokoonpanon * · • * * 9 11 6366 täytyy olla sellainen, että verihiutaleiden tarttuminen suodatonkokoonpanon sisäpintoihin on hyvin vähäistä eikä niiden kosketuksella näiden pintojen kanssa ole merkittävää haittavaikutusta.
5 Jos leukosyyttien poistolaitteisto käsittää huokoi sen rakenteen, mikroaggregaateilla, geeleillä, fibriinillä, fibrinogeenilla ja rasvajyväsillä on taipumus kerääntyä huokosille tai niiden sisään, mikä aiheuttaa virtauksen estävän tukkeutumisen. Tavanomaiset menetelmät, joissa suo-10 datin, joka on tarkoitettu leukosyyttien poistoon PRC:stä, esikäsitellään johtamalla suodatinkokoonpanon läpi fysiologista suolaliuosta ja tehdään tai jätetään tekemättä huuhtominen fysiologisella suolaliuoksella suodatuksen jälkeen, ovat epätoivottavia, koska siirrettävän valmisteen neste-15 sisältö kasvaa tarpeettomasti ja aiheutetaan mahdollisesti potilaan verenkiertojärjestelmän nesteylikuormitus. Tämän keksinnön yhtenä päämääränä on poistaa leukosyytit ja nämä muut rakenneosat hyvin tehokkaasti ja tukkeutumatta eikä vaadi esikäsittelyä ennen juuri otetusta verestä peräisin 20 olevan PRC:n käsittelyä eikä huuhtelua suodatuksen jälkeen t.' . suodattimeen jääneiden punasolujen talteenottamiseksi.
• I ·
Verikomponenttien korkean hinnan ja rajoitetun saa-tavuuden vuoksi huokoisen välineen käsittävän laitteen, jo- I s * : ·' ta käytetään leukosyyttien poistamiseen biologisesta nes- • | 25 teestä, tulisi antaa ulos mahdollisimman suuri osa luovu-tetussa veressä läsnä olevasta komponentista. Ihanteellinen : laite leukosyyttien poistamiseksi PRCrstä tai PRPrstä olisi halpa, suhteellisen pieni ja kykenevä nopeasti käsittele- * mään yhden tai useamman yksikön biologista nestettä (esi- * t t · 30 merkiksi luovutettua kokoverta) esimerkiksi noin tuntia lyhyemmässä ajassa. Tämän laite alentaisi ihannetapauksessa * <t · leukosyyttipitoisuuden mahdollisimman matalaksi, maksimoisi I » ( samalla arvokkaan verikomponentin saannon ja minimoisi >.·! järjestelmän käyttäjän kalliin ja taitoa ja työtä vaativan 35 panoksen. Verikomponenttisaanto tulisi maksimoida ja saada samalla tulokseksi elinkykyinen ja fysiologisesti aktiivi- I · 116366 ίο nen komponentti, esimerkiksi minimoimalla sentrifugoinnin ja/tai ilman tai kaasun läsnäolon aiheuttamat vauriot. Saattaa myös olla edullista, että huokoinen PRC-väline pystyy poistamaan verihiutaleita samoin kuin fibrinogeenia, 5 fibriinisäikeitä, pieniä rasvajyväsiä ja muita komponentteja, kuten mikroaggregaatteja, joita saattaa olla läsnä ko-koveressä.
Määritelmiä
Keksinnön suhteen käytetään seuraavia määritelmiä: 10 (A) Verituote tai biologinen neste: antikoagulantti- käsitelty kokoveri (AWB); AWB:sta saadut tiivistetyt punasolut; AWB:stä saatu runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (PRP); AWB:stä tai PRP:stä saatu verihiutalekonsent-raatti (PC); AWB:stä tai PRP:stä saatu plasma; plasmasta 15 erotetut ja fysiologiseen nesteeseen uudelleensuspendoidut punasolut; ja plasmasta erotetut ja fysiologiseen nesteeseen uudelleensuspendoidut verihiutaleet. Verituotteiden tai biologisten nesteiden piiriin kuuluu myös mikä tahansa käsitelty tai käsittelemätön eläviin organismeihin liittyvä 20 neste, erityisesti veri, mukaan luettuina kokoveri, lämmin . . tai kylmä veri ja varastoitu tai tuore veri; käsitelty ve- • · ’ ,* ri, kuten veri, joka on laimennettu fysiologisella liuok- sella, mukaan luettuina fysiologinen suolaliuos ja ravinto- • 9 t : ·’ ja/tai antikoagulanttiliuokset, mainittuihin kuitenkaan * > '...* 25 rajoittumatta; yksi tai useampi verikomponentti, kuten ve- • t rihiutalekonsentraatti (PC), runsaasti verihiutaleita ίΐ(>: sisältävä plasma (PRP) , verihiutaleita sisältämätön plasma, vähän verihiutaleita sisältävä plasma, plasma tai tiiviste- tyt punasolut (PRC) ; vastaavat verestä, verikomponentista 30 tai luuytimestä peräisin olevat verituotteet. Biologinen neste voi sisältää leukosyyttejä, tai se on voitu käsitellä
I f I
‘ * * * leukosyyttien poistamiseksi. Tässä käytettynä verituote tai f i biologinen neste tarkoittaa edellä kuvattuja komponentteja ·;·· ja samankaltaisia verituotteita tai biologisia nesteitä, 35 joita on valmistettu muilla keinoilla ja joilla on samankaltaiset ominaisuudet. Kukin näistä verituotteista tai 116 3 66 11 biologisista nesteistä käsitellään tämän keksinnön mukaisesti tässä kuvattavalla tavalla.
(B) Yksikkö kokoverta: Yhdysvalloissa veripankit ottavat tavallisesti noin 450 ml verta luovuttajasta pussiin, 5 joka sisältää antikoagulanttia veren hyytymisen estämiseksi. Otettava määrä kuitenkin vaihtelee potilaasta ja luovutuksesta toiseen. Tässä mainitunlaisen luovutuksen aikana otettava määrä määritellään yksiköksi kokoverta.
(C) Yksikkö tiivistettyjä punasoluja (PRC), runsaas-10 ti verihiutaleita sisältävää plasmaa (PRP) tai verihiutale- konsentraattia (PC): Tässä käytettynä "yksikkö" määritel lään Yhdysvalloissa vallitsevan käytännön mukaisesti, ja yksikkö PRC:tä, PRPztä, PC:tä tai punasoluja tai verihiutaleita fysiologisessa nesteessä tai plasmassa on määrä, 15 joka on peräisin yhdestä yksiköstä kokoverta. Se voi tarkoittaa myös yhden luovutuksen aikana otettua määrää. On tyypillistä, että yksikön tilavuus vaihtelee. Esimerkiksi PRC-yksikön tilavuus vaihtelee huomattavasti otetun kokoveren hematokriitin (punasolujen tilavuusprosenttisen osuu-20 den) mukaan, joka on tyypillisesti suunnilleen alueella 37 - 54 %. Vastaava PRC-hematokriitti, joka vaihtelee suun-nilleen alueella 50 - 80 %, riippuu osittain siitä, onko j ·, ·, yhden tai toisen verituotteen saanto minimoitava. Useimpien • · PRC-yksiköiden tilavuus on suunnilleen alueella • · 25 170 - 350 ml, mutta näiden lukujen ala- ja yläpuolelle joh- I* tava vaihtelu ei ole harvinaista. Useita yksiköitä joitakin • · ’*··’ verikomponentteja, erityisesti verihiutaleita, saatetaan yhdistää, tyypillisesti yhdistämällä 6 tai useampia yk- • · |,| · siköitä.
: : 30 (D) Neste, josta on poistettu plasmaa; Neste, josta ,·[·, on poistettu plasmaa, tarkoittaa mitä tahansa biologista » · * !.! nestettä, josta on poistettu jokin määrä plasmaa, esimer-
• I
*;* kiksi runsaasti verihiutaleita sisältävää nestettä, joka saadaan erotettaessa plasmaa PRPrstä, tai nestettä, joka 35 jää jäljelle, kun plasmaa on poistettu kokoverestä.
116366 12 (E) Huokoinen väline tarkoittaa huokoista välinettä, jonka läpi yksi tai useampia verikomponentteja tai biologisia nesteitä kulkee.
Huokoinen PRC-väline poistaa leukosyyttejä tiivis-5 tetystä punasolukomponentista. Huokoinen verihiutale- tai PRP-väline tarkoittaa yleisesti mitä tahansa välinettä, joka poistaa leukosyyttejä muista kuin PRC-komponenteista, ts. PRP:stä tai PC:stä. Punasolusulkuväline estää punasolujen läpikulun ja poistaa leukosyyttejä PRPrstä suuremmas-10 sa tai pienemmässä määrin päästäen samalla verihiutaleet lävitseen.
Kuten jäljempänä kuvataan tarkemmin, PRC:n yhteydessä käytettäväksi tarkoitettu huokoinen väline voidaan muodostaa mistä tahansa veren kanssa yhteensopivasta luonnon-15 tai synteettisistä kuiduista (tai muista materiaaleista, joilla on samankaltainen pinta-ala ja huokoskoko). Huokoinen väline saatetaan jättää käsittelemättä. Huokoisen välineen kriittinen kostutuspintajännitys (CWST, critical wetting surface tension) on edullisesti määrätyllä alueel-20 la, kuten jäljempänä mainitaan, ja määräytyy sen aiotun käytön mukaan. Välineen huokospintoja voidaan muuntaa tai käsitellä halutun CWST:n saavuttamiseksi. Esimerkiksi huo-koisen PRC-välineen CWST on tyypillisesti korkeampi kuin noin 53 dyn/cm.
I”. 25 PRP:n yhteydessä käytettäväksi tarkoitettu huokoinen |tt* väline voidaan muodostaa mistä tahansa luonnon- tai syn- • · *·..* teettisistä kuidusta tai muusta veren kanssa yhteenso pivasta materiaalista. Huokoinen väline voidaan jättää • · .·. * käsittelemättä. Kuten jäljempänä esitetään, huokoisen vä- 30 lineen CWST ja zeeta-potentiaali ovat edullisesti määrä- tyillä alueilla, ja ne määräytyvät aiotun käyttötarkoituk-!.! sen mukaan. Huokoisen PRP-välineen CWST on esimerkiksi tyy- pillisesti korkeampi kuin noin 70 dyn/cm.
Keksinnön mukaiset huokoiset välineet voidaan kytkeä :**: 35 säiliöiden väliin sijoitettuun kanavaan ja ne voidaan si joittaa koteloon, joka puolestaan voidaan kytkeä kanavaan.
1 1 6366 13 Tässä käytettynä suodatinkokoonpano tarkoittaa sopivaan koteloon sijoitettua huokoista välinettä. Esimerkkinä suoda-tinkokoonpanosta voi olla leukosyyttien poistokokoonpano tai -laite tai punasolusulkukokoonpano tai -laite. Biolo-5 gisen nesteen käsittelyjärjestelmä, kuten veren keräys- ja käsittelyjärjestelmä, voi käsittää huokoisia välineitä, edullisesti suodatinkokoonpanoina. Huokoinen väline muodostaa reunoillaan edullisesti törmäysliitoksen koteloon asennettuna .
10 Huokoinen väline voi olla rakenteeltaan litteä levy, aallotettu levy, kudos tai kalvo. Huokoinen väline voidaan muotoilla ennalta ja olla ontelokuitujen muodossa, vaikka tarkoituksena ei ole, että keksinnön tulisi rajoittua mainittuun muotoon.
15 (F): Erotusväline: Erotusväline tarkoittaa huokoista välinettä, joka on tehokas biologisen nesteen yhden komponentin erottamiseksi jostakin toisesta komponentista. Tässä keksinnössä hyödynnettävät erotusvälineet ovat sopivia päästämään lävitseen verituotteen tai biologisen nesteen, 20 erityisesti plasman, vähintään yhden komponentin mutta ei ;\j verituotteen tai biologisen nesteen muita komponentteja, erityisesti verihiutaleita ja/tai punasoluja.
··.·, Kuten jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisemmin, bio- logisen nesteen yhteydessä käytettäväksi tarkoitettu ero-25 tusväline voidaan muodostaa mistä tahansa luonnon- tai syn-’ teettisistä kuidusta tai huokoisesta tai läpäisevästä kal- vosta (tai muista materiaaleista, joilla on vastaava pinta-ala ja huokoskoko), joka on yhteensopivaa biologisen nes- • * j.j · teen kanssa. Kuitujen tai kalvon pinta voi olla muunta- : : 30 maton, tai sitä voidaan muuntaa jonkin halutun ominaisuuden _·!·, saavuttamiseksi. Vaikka erotusväline voidaan jättää kä- t t · !.! sittelemättä, on edullista käsitellä kuidut tai kalvo nii- t · den tekemiseksi vielä tehokkaammiksi biologisen nesteen, esimerkiksi plasman yhden komponentin erottamisessa biolo- * f: 35 gisen nesteen muista komponenteista, esimerkiksi verihiuta leista tai punasoluista. Erotusväline käsitellään edulli- 116366 14 sesti verihiutaleiden välineeseen tarttumisen vähentämiseksi tai eliminoimiseksi. Mikä tahansa käsittely, joka vähentää verihiutaleiden tarttumista tai eliminoi sen, kuuluu tämän keksinnön suoja-alan piiriin. Lisäksi välineen pinta 5 voidaan muuntaa tavalla, jota kuvataan US-patenttijulkai-sussa 4 880 548, joka mainitaan tässä viitteenä, välineen kriittisen kostutuspintajännityksen (CWST) suurentamiseksi ja sen tekemiseksi vähemmän tarttuvaksi verihiutaleiden suhteen. Erotusvälineen CWST:n kautta edullinen CWST-alue 10 on suunnilleen arvon 70 dyn/cm, edullisemmin suunnilleen arvon 90 dyn/cm, yläpuolella. Välineelle voidaan tehdä myös kaasuplasmakäsittely verihiutaleiden tarttumisen vähentämiseksi. Kuten jäljempänä esitetään, erotusvälineen kriittinen kostutuspintajännitys (CWST) on edullisesti määrätyllä 15 alueella, ja se määräytyy aiotun käyttötarkoituksen mukaan. Välineen huokospintoja voidaan muuntaa tai käsitellä halutun CWST:n saavuttamiseksi.
Erotusväline voi olla ennalta muotoiltu, monikerroksinen, ja/tai se voidaan käsitellä välineen pinnan muun-20 tamiseksi. Jos käytetään kuituvälinettä, kuidut voidaan kä-sitellä joko ennen kuitukerroksen muodostusta tai sen jäi- I · .:. keen. On edullista muuntaa kuitujen pinnat ennen kuituker- roksen muodostamista, koska tällöin saadaan paremmin koos- • · *..! sapysyvä, lujempi tuote yhtenäisen suodatinelementin muo- • · • · ;**. 25 dostamiseksi tehtävän kuumapuristuksen jälkeen.
« t I
Erotusvälineellä voi olla mikä tahansa sopiva ra-kenne, kuten litteä levy, aallotettu levy, kerros, ontelo-kuidut tai kalvo.
• I
; (G) Huokostilavuus on kaikkien huokoisessa välinees- : : 30 sä olevien huokosten kokonaistilavuus. Huokostilavuus il- moitetaan jäljempänä prosentteina huokoisen välineen näen- • * · näistilavuudesta.
• · ;* (H) Kuitujen pinta-alan ja kuitujen keskimääräisen » läpimitan mittaaminen: Tämän keksinnön mukaisesti käyttö- 35 kelpoista menetelmää kuitujen pinta-alan mittaamiseksi, esimerkiksi kaasun absorption kautta, kutsutaan yleisesti 1 1 6 3 6 6 15 "BET"-mittaukseksi. Sulapuhallettujen kerrosten pinta-alaa voidaan käyttää kuitujen keskimääräisen läpimitan laskemiseen; seuraavassa käytetään esimerkkinä PBT:a: 5 Kokonaiskuitutilavuus 1 grammassa kuituja = 1/1,38 cm2 (jossa 1,38 = PBT-kuitujen tiheys, g/cm2) , joten nd2L/4 = 1/1,38 (1) 10 Kuitupinta-ala on nDl = Af (2)
Kun (1) jaetaan (2):11a, d/4 = l/l,38Af ja d = 4/1,38Af = 2, 9/Af eli (0,345Af)_1, jolloin L on kokonaispituus cm:nä 1 grammassa kuitua, 15 d on kuitujen keskimääräinen läpimitta senttimetreinä ja Af on kuitujen pinta-ala (cm2/g).
Jos d:n yksikkönä on mikrometri, tulee Af:n yksiköksi m2/g (neliömetriä/gramma), jota käytetään jäljempänä.
(I) Kriittinen kostutuspintajännitys: Kuten US-pa- 20 tenttijulkaisussa 4 880 548 esitetään, huokoisen välineen CWST voidaan määrittää levittämällä sen pinnalle yksitellen sarja nesteitä, joiden pintajännitykset eroavat toisistaan 2-4 dyn/cm, ja tarkkailemalla kunkin nesteen absorboi-tumista tai absorboitumattomuutta ajan kuluessa. Huokoisen 25 välineen CWST, jonka yksikkö on dyn/cm, määritellään • · · *· "· ennalta määrätyssä ajassa absorboituvan nesteen pintajän- *···’ nityksen ja pinta j ännitysarvoltaan seuraavan, absorboitu- mattoman nesteen pintajännityksen keskiarvoksi. Absorptio- *,* · ja absorboitumattomuusarvot riippuvat ensisijaisesti huo- 1 · 1 30 koisen välineen valmistukseen käytetyn materiaalin pin- taominaisuuksista ja toissijaisesti huokoisen välineen huo-!.! koskoko-ominaisuuksista.
K* Nesteet, joiden pintajännitys on alhaisempi kuin huokoisen välineen CWST, kostuttavat spontaanisti välineen ‘ 1 *': 35 joutuessaan kosketukseen sen kanssa, ja jos välineen huoko set ovat yhteydessä toisiinsa, neste virtaa helposti väli- 1 1 6366 16 neen läpi. Nesteet, joiden pintajännitys on korkeampi kuin huokoisen välineen CWST, eivät ehkä virtaa ollenkaan paine-eron ollessa pieni tai saattavat virrata epätasaisesti paine-eron ollessa kyllin pakottaakseen nesteen huokoisen vä-5 lineen läpi. Jotta saadaan aikaan nesteen, kuten veren, riittävä valuminen kuituvälineen läpi, kuituvälineen CWST on edullisesti vähintään noin 53 dyn/cm.
PRC:n käsittelyyn käytettävän huokoisen välineen ollessa kyseessä on edullista, että CWST pidetään alueella, 10 joka on jonkin verran käsittelemättömän polyesterikuidun CWST:n (52 dyn/cm) yläpuolella, esimerkiksi suunnilleen arvon 53 dyn/cm ja edullisemmin suunnilleen arvon 60 dyn/cm yläpuolella. PRP:n käsittelyyn käytettävän huokoisen välineen ollessa kyseessä on edullista, että CWST pidetään 15 alueella, joka on suunnilleen arvon 70 dyn/cm yläpuolella.
(J) Yleinen menettely zeeta-potentiaalin mittaamiseksi: Zeeta-potentiaali mitattiin käyttämällä 12,7 cm:n (½ tuuman) paksuista kerrospinoa.
Zeeta-potentiaali mitattiin sijoittamalla näyte ak-20 ryylisuodattimenpitimeen, joka piti näytteen tiiviisti kahden 100 x 100 meshin (ts. 100 lankaa tuumaa kohden kum-paankin suuntaan) platinalankaverkon välissä. Verkot kyt-kettiin kuparijohtoa käyttämällä mallia 3360 Triplett • ·
Corpation Volt-Ohm Meter -laitteen liitäntänapoihin, niin • · I". 25 että virtaussuunnassa näytteen edellä oleva verkko tuli • I » kytketyksi mittarin positiiviseen napaan. Näytteen läpi • i '···’ johdettiin pH-puskuroitua liuosta käyttämällä paine-eroa 11,2 kPa (45 inH20) näytteenpitimen puolten välillä ja ·.: i otettiin talteen näytteen läpi valunut neste. pH-arvolla 7 * I · 30 tehtyjä mittauksia varten puskuroitu liuos valmistettiin lisäämällä 6 ml puskuria pH 7 (Fisher Scientific Co., luettelonumero SB108-500) ja 5 ml puskuria pH 7,4 (Fisher ‘C Scientific Co., luettelonumero SB110-500) 1 l:aan pyrogee- nitöntä deionisoitua vettä. pH-arvolla 9 tehtyjä mittauksia « 35 varten puskuroitu liuos valmistettiin lisäämällä 6 ml puskuria pH 9 (Fisher Scientific Co., luettelonumero SB114- 116366 17 500) ja 2 ml puskuria pH 10 (Fisher Scientific Co., luettelonumero SB116-500) 1 l:aan pyrogeenitöntä deioni- soitua vettä. Mitattiin näytteenpitimen puolten välinen sähköpotentiaali virtauksen aikana (potentiaalin stabiloi-5 tuminen vaati noin 30 s kestävän virtauksen) ja korjattiin se kennon polarisoitumisen suhteen vähentämällä siitä sähköpotentiaali, joka mitattiin virtauksen ollessa pysäytettynä. Nesteen pH:ta mitattiin virtausjakson aikana käyttämällä Cole-Parmer-pH-mittaria, malli 5994-10, joka oli 10 varustettu mallia J-5993-90 olevalla in-line-pH-anturilla. Nesteen johtokyky mitattiin käyttämällä Cole-Parmer-johto-kykymittaria, malli J-1481-60, joka oli varustettu mallia J-1481-66 olevalla johtokykyvirtauskennolla. Sitten jännitemittarin napaisuus käännettiin päinvastaiseksi ja joh-15 dettiin näytteen läpi valunut neste takaisinpäin suodatti-menpitimen läpi käyttämällä paine-eroa 11,2 kPa (45 inH20) . Ensimmäisessä tapauksessa virtauksen aikana mitattu sähkö-potentiaali korjattiin kennon polarisoitumisen suhteen vähentämällä siitä sähköpotentiaali, joka mitattiin vir-20 tauksen pysäyttämisen jälkeen. Näiden kahden potentiaalin keskiarvoa pidettiin virtauspotentiaalina.
»;. Välineen zeeta-potentiaali johdettiin virtauspoten- ji'i. tiaalista käyttämällä seuraavaa yhtälöä (J. T. Davis et • * ai., Interfacial Phenomena, Academic Press, New York 1963): • · ;··; 25 4πη • * <
'··* Zeeta-potentiaali = - · ESA
DP
|,j jossa _ on virtaavan liuoksen viskositeetti, D on sen di- 30 elektrisyysvakio, λ on sen johtokyky, Es on virtauspotenti-aali ja P on painehäviö näytteen puolten välillä virtaus-
» ( I
!.! jakson aikana. Näissä kokeissa suure 4nn/dp oli 0, 800.
• * ·;** (K) Tangentiaalivirtaussuodatus: Tässä käytettynä » tangentiaalivirtaussuodatus tarkoittaa biologisen nesteen :**: 35 johtamista tai kierrättämistä yleisesti ottaen tangentiaa- lisesti erotusvälineen pintaan nähden.
116366 18
Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä leukosyyttien poisto biologisesta nesteestä (esimerkiksi PRC:stä tai PRP:stä) tehdään käsittelyhetkellä, joka on Yhdysvalloissa 5 yleensä noin 6-8 tunnin kuluessa veren otosta. Niinpä biologinen neste siirretään pussista, jossa se on, tehdään leukosyyttien poisto sopivalla huokoisella välineellä ja kerätään vähemmän leukosyyttejä sisältävä biologinen neste satelliittipussiin. Tämän keksinnön mukaisesti biologinen 10 neste, kuten kokoveri, käsitellään PRP:n ja PRC:n muodostamiseksi. PRP:stä poistetaan leukosyyttejä sijoittamalla ve-renkeräyspussin ja ensimmäisen satelliittipussin väliin ainakin yksi huokoinen väline leukosyyttien poistamiseksi PRPrstä; PRC:stä poistetaan leukosyyttejä sijoittamalla 15 verenkeräyspussin ja toisen satelliittipussin väliin ainakin yksi huokoinen väline leukosyyttien poistamiseksi PRC:stä.
Keksinnön mukainen menetelmä voi sisältää myös puna-solusulkuvälineen, joka päästää biologisen nesteen yhden 20 komponentin lävitseen, mutta estää jonkin toisen komponen-tin kulun välineen läpi, ja eliminoi siten käyttäjän teke- * · män jatkuvan seurannan tarpeen ja suurentaa tehoa, jolla biologinen neste, kuten kokoveri, jaetaan yhdeksi tai use- • · ämmäksi komponentiksi.
25 Lisäksi keksinnön mukainen menetelmä voi sisältää • · · ’· '· kaasun poiston, joka mahdollistaa järjestelmässä mahdolli- sesti läsnä olevan kaasun pääsyn ulos järjestelmästä.
Keksintö koskee myös biologisen nesteen käsittele- i » >,· j mistä vähintään yhden komponentin erottamiseksi muuten kuin : 30 sentrifugoimalla biologisesta nesteestä, esimerkiksi PRP:n käsittelyä plasman ja PC:n aikaansaamiseksi tai plasman 1.1 erottamista kokoverestä. Keksinnössä käytetään erotusväli- t t ·;* nettä, joka mahdollistaa biologisen nesteen yhden kom- ponentin, kuten plasman, kulun lävitsensä, mutta estää mui- *: * *: 35 den komponenttien, kuten verihiutaleiden tai punasolujen, kulun välineen läpi ja eliminoi siten suurella kiihtyvyy- 1 1 6 3 6 6 19 della tehtävän sentrifugoinnin tarpeen käsittelyvaiheena. Biologisen nesteen tangentiaalinen virtaus erotusvälineen virtaussuunnassa ensimmäisen pinnan suuntaisesti mahdollistaa plasman kulun välineen läpi ja vähentää samalla so-5 lukomponenttien tai verihiutaleiden taipumusta tarttua välineen pintaan ja auttaa estämään verihiutaleiden kulkua erotusvälineen läpi. Pinnan suuntaisen virtauksen hydrodynamiikan otaksutaan itse asiassa olevan sellaisen, että pinnan suuntaisen virtauksen aikana verihiutaleet joutuvat 10 pyörimisliikkeeseen, joka saa aikaan niiden talteensaannin pinnalta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle tunnusomaiset piirteet ilmenevät oheisesta itsenäisestä patenttivaatimuksesta 1.
15 Piirustusten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 on biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä, jolla biologinen neste jaetaan komponenteiksi sentrifugoin-tierotuksella.
Kuvio 2 on biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä, 20 joka sisältää erotusvälineen, joka ei perustu sentrifu- : gointiin.
Kuvio 3 on biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä, t johon sisältyy kaasun otto ja kaasun poisto.
Kuvio 4 on perspektiivihajotuskuva suodatinkokoonpa- • · 25 nosta, sentrifugin sisäastiasta ja pitimestä suodatinko- • » · koonpanon sijoittamiseksi asianmukaisesti sisäastialle.
*··.’ Kuvio 5 on sivukuva biologisen nesteen käsittelyjär jestelmästä .
|,| I Kuvio 6 on poikkileikkaus biologisen nesteen käsit- : 30 telyjärjestelmästä, jossa näkyy ensimmäinen nestevirtaus- reitti erotusvälineessä.
• t i 1*1 !.! Kuvio 7 on kuvion 6 viivaa A - A pitkin piirretty ·;· leikkauskuva.
»
Kuvio 8 on kuvion 6 viivaa B - B pitkin piirretty ·;·: 35 leikkauskuva.
20 116 3 6 6
Kuvio 9 on poikkileikkaus biologisen nesteen käsittelyjärjestelmästä, jossa näkyy toinen nestevirtausreitti-erotusvälineessä.
Kuvio 10 on kuvion 9 viivaa C - C pitkin piirretty 5 leikkauskuva.
Kuvio 11 on kuvion 9 viivaa D - D pitkin piirretty leikkauskuva.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Biologisen nesteen, edullisesti veren, keräys- ja 10 käsittelykokoonpano voi käsittää ensimmäisen säiliön ja toisen säiliön ja kanavan, joka yhdistää ensimmäisen säiliön toiseen säiliöön; ja vähintään yhden kolmannen säiliön ja kanavan, joka yhdistää ensimmäisen säiliön kolmanteen säiliöön; ja ensimmäisen ja toisen säiliön väliin sijoi-15 tettuna vähintään yhtä ensimmäisen huokoisen välineen; ja ensimmäisen ja kolmannen säiliön väliin sijoitettuna vähintään yhden toisen huokoisen välineen. Ensimmäinen huokoinen väline voi olla leukosyyttejä poistava väline, puna-solusulkuväline, leukosyyttejä poistavan välineen ja puna-20 solusulkuvälineen käsittävä kokoonpano tai mainittujen : jokin yhdistelmä. Toinen huokoinen väline voi olla leuko- syyttejä poistava väline, joka voi mahdollisesti sisältää mikroaggregaattisuodatinelementin ja/tai geeliesisuodatin- • · elementin. Kuten jäljempänä esitetään yksityiskohtaisemmin, • · • · 25 kokoonpano voi sisältää myös muita säiliöitä, huokoisia vä- ’· * lineitä ja säiliöitä ja huokoisia välineitä yhdistäviä ka- navia.
Verenkeräys- ja -käsittelykokoonpano voi käsittää • * *,* · kanavalla yhdistettyjä säiliöitä ja kanavaan sijoitetun 30 huokoisen välineen leukosyyttien poistamiseksi PRC:stä, />t jonka huokoisen välineen CWST on suurempi kuin noin 53 dyn/cm.
Verenkeräys- ja -käsittelykokoonpano voi käsittää kanavalla yhdistettyjä säiliöitä ja kanavaan sijoitetun y; 35 huokoisen välineen leukosyyttien poistamiseksi PRPrstä, jonka huokoisen välineen CWST on suurempi kuin noin 116366 21 70 dyn/cm.
Biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä voi käsittää ensimmäisen säiliön; ensimmäisen huokoisen välineen, joka käsittää ensimmäisen säiliön kanssa yhteydessä olevan puna-5 solusulkuvälineen ja määrittelee ensimmäisen virtausreitin; ja toisen huokoisen välineen, joka käsittää ensimmäisen säiliön kanssa yhteydessä olevan leukosyyttejä poistavan välineen ja määrittelee toisen virtausreitin. Kuten jäljempänä esitetään yksityiskohtaisemmin, järjestelmä voi sisäl-10 tää lisäksi myös muita säiliöitä, virtausreittejä ja huokoisia välineitä.
Keksintö koskee menetelmää veren keräämiseksi ja käsittelemiseksi, joka käsittää kokoveren keräämisen säiliöön; kokoveren sentrifugoinnin; sentrifugoidun veren super-15 natanttikerroksen johtamisen ensimmäisen huokoisen välineen läpi, joka ensimmäinen huokoinen väline käsittää ainakin yhden välineistä, joita ovat leukosyyttejä poistava väline, punasolusulkuväline ja yhdistetty leukosyyttejä poistava ja punasolusulkuväline; ja sentrifugoidun veren sedimenttiker-20 roksen johtamisen toisen huokoisen välineen läpi, joka toi-nen huokoinen väline käsittää leukosyyttejä poistavan vä- • * h lineen.
Keksintö koskee myös menetelmää biologisen nesteen • * .··*. käsittelemiseksi, joka käsittää biologisen nesteen puris- . 25 tamisen ensimmäisestä säiliöstä ensimmäiseen huokoiseen vä- !.,* lineeseen, joka käsittää punasolusulkuvälineen; ja biologi- ’*·’ sen nesteen puristamisen ensimmäisestä säiliöstä toiseen huokoiseen välineeseen. Kuten jäljempänä esitetään yksi-: tyiskohtaisemmin, menetelmä voi sisältää myös nesteen joh- 30 tamisen muiden säiliöiden, virtausreittien ja huokoisten välineiden kautta.
.···, Kuviossa 1 esitetään yksi esimerkki biologisen nes- teen keräys- ja käsittelyjärjestelmästä. Biologisen nesteen • * käsittelyjärjestelmää merkitään yleisesti numerolla 10. Se 35 voi käsittää ensimmäisen säiliön tai keräyspussin 11; luovuttajaan sijoitettavaksi soveltuvan neulan tai kanyylin 116366 22 1; mahdollisen punasolusulkukokoonpanon 12; ensimmäisen leukosyyttejä poistavan kokoonpanon 13; toisen säiliön (ensimmäisen satelliittipussin) 41; mahdollisen neljännen säiliön (kolmannen satelliittipussin) 42; toisen leukosyyttejä 5 poistavan kokoonpanon 17; ja kolmannen säiliön (toisen satelliittipussin) 18. Kukin kokoonpanoista tai säiliöistä voi olla nestevirtausyhteydessä letkun, edullisesti taipuisan letkun, 20, 21, 25, 26, 27 tai 28 kautta. Ensimmäinen leukosyyttejä poistava kokoonpano sisältää edullisesti 10 PRPrn läpäisyyn tarkoitetun huokoisen välineen; toinen leukosyyttejä poistava kokoonpano sisältää edullisesti PRCrn läpäisyyn tarkoitetun huokoisen välineen. Letkuun tai letkulle tai keräys- ja/tai satelliittipusseihin voidaan sijoittaa myös sulku, venttiili, pinne tai siirtohaaran sul-15 jin tai kanyyli (ei kuvassa). Sulku (tai sulut) avataan, kun nestettä on määrä siirtää pussista toiseen.
Yhdessä toisessa rakenne-esimerkissä kuvion 2 esittämä verenkäsittelyjärjestelmä on sama kuin kuvion 1 esittämä järjestelmäesimerkki, paitsi että virtaussuunnassa 20 leukosyyttejä poistavan kokoonpanon 13 jälkeen oleva jär-jestelmän osa sisältää erotuskokoonpanon 14, edullisesti • j* ilman sentrifugointia toimivan erotuskokoonpanon.
·.·.·. Yhdessä toisessa esimerkkirakenteessa, joka esite- ,···, tään kuviossa 3, keksintö voi myös käsittää ainakin yhden 1". 25 kaasun syötön 51, 53 ja/tai ainakin yhden kaasun poiston • I t I,,* 52, 54. Kuvion 3 mukainen järjestelmä sisältää ensimmäisen ’···’ säiliön tai keräyspussin 11, joka on nestevirtausyhteydessä mahdollisen punasolusulkukoonpanon 12, kaasun syötön 53, • · i leukosyyttejä poistavan kokoonpanon 13 ja kaasun poiston 54 ·...·“ 30 kanssa. Ensimmäinen säiliö 11 voi olla nestevirtausyh- teydessä myös kaasun syötön 51, leukosyyttejä poistavan ko- • · * .···, koonpanon 17 ja kaasun poiston 52 kanssa. Kuten jäljempänä esitetään yksityiskohtaisemmin, kokoonpano voi sisältää • 1 myös muita säiliöitä, virtausreittejä ja huokoisia välinei- 35 tä.
116366 23
Kokoonpanojen, huokoisten välineiden, säiliöiden ja kanavien mitkä tahansa lukumäärät ja yhdistelmät ovat soveltuvia. Ammattimies ymmärtänee, että tässä kuvattava keksinnöstä voidaan tehdä uusia erilaisia yhdistelmiä, jotka 5 kuuluvat keksinnön suoja-alan piiriin.
Seuraavassa kuvataan yksityiskohtaisemmin kokoonpanon kutakin komponenttia.
Säiliöt, joita käytetään biologisen nesteen käsitte-lykokoonpanossa voidaan valmistaa mistä tahansa biologisen 10 nesteen, kuten kokoveren tai verikomponentin kanssa yhteensopivasta materiaalista, joka kestää sentrifugointi- ja sterilointiympäristön. Alalla tunnetaan jo monia erilaisia tällaisia säiliöitä. Esimerkiksi verenkeräyspusseja ja sa-telliittipusseja valmistetaan tyypillisesti pehmitetystä 15 polyvinyylikloridista, esimerkiksi dioktyyliftalaatilla, dietyyliheksyyliftalaatilla tai trioktyylitrimellitaatilla pehmitetystä PVC:stä. Pusseja voidaan muodostaa myös polyolefiinista, polyuretaanista, polyesteristä ja polykarbonaatista .
20 Tässä käytettynä letku voi olla mikä tahansa kanava tai väline, joka muodostaa nestevirtausyhteyden säiliöiden · ·· välille, ja se valmistetaan tyypillisesti samasta taipui- sasta materiaalista, kuin mitä käytetään säiliöihin, edul-,*··. lisesti pehmitetystä PVC:stä. Letku voi ulottua säiliön . 25 sisälle, ja sitä voidaan käyttää esimerkiksi sifonina.
Kuhunkin yksittäiseen säiliöön nestevirtausyhteyden muodos- • * tavia letkuja voi olla useita, ja letkut voivat sijoittua lukuisin tavoin. Letkuja voi olla esimerkiksi vähintään : kaksi sijoitettuina keräyspussin yläosaan tai pussin ala- ·...· 30 osaan tai siten, että pussin kummassakin päässä on yksi letku.
* · ,···, Lisäksi letkut, kokoonpanot, huokoiset välineet ja • · *·' säiliöt voidaan sijoittaa siten, että ne määrittelevät eri- * * laisia virtausreittejä. Kun käsitellään esimerkiksi koko- 35 verta, PRP voi virrata ensimmäistä virtausreittiä pitkin, esimerkiksi punasolusulkukokoonpanon läpi (jos sellainen on 116366 24 läsnä), PRPistä leukosyyttejä poistavan kokoonpanon läpi ja satelliittipussiin (esimerkiksi toiseen säiliöön). Vastaavasti PRC voi virrata toista virtausreittiä pitkin, esimerkiksi PRC:stä leukosyyttejä poistavan kokoonpanon läpi 5 ja satelliittipussiin (esimerkiksi kolmanteen säiliöön). Koska läsnä voi olla itsenäisiä virtausreittejä, biologiset nesteet (esimerkiksi PRP ja PRC) voivat virrata samanaikaisesti tai peräkkäin.
Letkuun tai letkulle sijoitetaan tyypillisesti sullo ku, venttiili, pinne, siirtohaaran suljin tai vastaava. Tarkoituksena on, ettei säiliöiden tai säiliöitä yhdistävän kanavan valmistukseen käytettävän materiaalin tyyppi rajoita tätä keksintöä.
Erilaisten huokoisten välineiden koostumus riippuu 15 osittain halutusta toiminnosta, joka on esimerkiksi punasolujen salpaaminen tai leukosyyttien poisto. Erilaisen huokoisten välineiden yksi edullinen koostumus on edullisesti termoplastisista kuiduista koostuva matto tai kerros. Huokoisten välineiden kuidut voivat olla mitä tahansa bio-20 logisen nesteen kanssa yhteensopivia kuituja, ja ne voivat :*·,♦ olla joko luonnon- tai synteettisiä kuituja. Tämän keksin- • · nön mukaisesti kuituja käsitellään tai muunnetaan edul-lisesti CWST:n kohoamisen saavuttamiseksi. Kuitujen pintaa voidaan esimerkiksi muuntaa kuitujen kriittisen kostutus- • « 25 pintajännityksen (CWST) kohottamiseksi. Esimerkiksi PRC:lie käytettävässä huokoisessa välineessä käytettävien käsitel- *···* tyjen tai käsittelemättömien kuitujen CWST on edullisesti korkeampi kuin noin 53 dyn/cm; PRP:lie käytettävän huokoi- :.· · sen välineen yhteydessä korkeampi kuin noin 70 dyn/cm.
30 Kuidut voidaan myös sitoa, sulattaa tai kiinnittää muulla tavalla toisiinsa tai ne voidaan kietoa yhteen mekaani- sesti. Muita huokoisia välineitä, esimerkiksi avosoluisia T solumuoveja, joiden pintaa on muunnettu edellä kuvatulla '·”* tavalla, voidaan käyttää vastaavasti.
» ‘C’: 35 Vaikka huokoiset välineet voidaan valmistaa mistä tahansa biologisen nesteen kanssa yhteensopivasta materi- 116366 25 aalista, käytännön näkökohdat sanelevat, että huomio on kiinnitettävä ensisijaisesti kaupallisesti saatavissa olevien materiaalien käyttöön. Tässä keksinnössä hyödynnettävät huokoiset välineet voidaan edullisesti muodostaa esi-5 merkiksi mistä tahansa synteettisestä polymeeristä, josta voidaan muodostaa kuituja ja jolla on kyky toimia oksastussubstraattina. Polymeerillä tulisi edullisesti olla kyky reagoida ainakin yhden etyleenisesti tyydyttymättömän monomeerin kanssa ionisoivan säteilyn vaikutuksen alaisena 10 säteilyn vaikuttamatta merkitsevästi tai liian haitalli sesti matriksiin. Soveltuviin polymeereihin käytettäviksi substraattina kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, polyolefiinit, polyesterit, polyamidit, polysulfo-nit, akryylipolymeerit, polyakryylinitriilit, polyaramidit, 15 polyaryleenioksidit ja -sulfidit ja halogenoiduista olefii-neista ja tyydyttymättömistä nitriileistä valmistetut ko-polymeerit. Esimerkkejä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, polyvinylideenifluoridi, polyeteeni, polypropeeni, selluloosa-asetaatti ja nailon 6 ja 66. Edullisia 20 polymeerejä ovat polyolefiinit, polyesterit ja polyamidit.
; ,j Edullisin polymeeri on polybuteenitereftalaatti (PBT).
• |· Kuidun pintaominaisuudet voidaan jättää muuntamatta tai niitä voidaan muuntaa lukuisin menetelmin, esimerkiksi « t .···. kemiallisella reaktiolla, mukaan luettuna märkä- tai kui- 1”. 25 vahapetus; päällystämällä pinta kerrostamalla sille poly- meeriä; tai oksastusreaktioilla, jolloin substraatin tai *·** kuidun pinta aktivoidaan ennen kuidun kostutusta monomee- riliuoksella tai sen aikana käsittelemällä energialähteel-: lä, kuten lämmöllä, Van der Graff -generaattorilla, ultra- 30 violettivalolla tai erilaisilla muilla säteilyn muodoilla; tai tekemällä kuiduille plasmakäsittely. Yksi edullinen me- • · > netelmä on oksastusreaktio, jossa käytetään esimerkiksi ko-’!* bolttilähteestä tulevaa gammasäteilyä.
‘ Yhdessä säteilyoksastusmenetelmäesimerkissä käyte- 35 tään ainakin yhtä erilaisista monomeereista, joista kukin käsittää eteeni- tai akryyliryhmittymän ja toisen ryhmän, 116366 26 joka on edullisesti hydrofiilinen ryhmä (esimerkiksi -COOH tai -OH). Kuituvälineen oksastus voidaan tehdä myös yhdisteillä, jotka sisältävät etyleenisesti tyydyttymättömän ryhmän, kuten akryyliryhmittymän, yhdistyneenä hydroksyy-5 liryhmään, edullisesti sellaisilla monomeereilla kuin hyd-roksietyylimetakrylaatti (HEMA) tai akryylihappo. Etyleenisesti tyydyttymättömän ryhmän sisältävät yhdisteet voidaan yhdistää toiseen monomeeriin, kuten metyyliakrylaat-tiin (MA), metyylimetakrylaattiin (MMA) tai metakryylihap-10 poon (MAA). MA: a tai MMA:a sisällytetään edullisesti huokoiseen välineeseen, jota käytetään PRC:n käsittelyyn, ja MAA:a sisällytetään edullisesti huokoiseen välineeseen, jota käytetään PRP:n käsittelyyn. MAA-monomeerin massasuhde HEMA-monomeeriin on muunnosseoksessa edullisesti suun-15 nilleen alueella 0,01:1 - 0,5:1, MA- tai MMA-monomeerin massasuhde HEMA-monomeeriin voi muunnosseoksessa olla edullisesti suunnilleen alueella 0,01:1 - 0,4:1. HEMA:n käyttö edistää hyvin korkean CWST:n saavuttamista. Toiminnallisilta ominaisuuksiltaan samankaltaisia analogeja voidaan myös 20 käyttää kuitujen pintaominaisuuksien muuntamiseen.
On havaittu, että huokoiset välineet, joiden pinta on käsitelty käyttämällä joitakin oksastusmonomeereja tai -monomeeriyhdistelmiä, käyttäytyvät eri tavalla absorboitu- • · van nesteen pintajännityksen ja absorboitumattoman nesteen • · !'*, 25 pintajännityksen erotuksen suhteen määritettäessä CWST:tä.
* * » Tämä erotus voi vaihdella alueella alle 3 - vähintään ’*··* 20 dyn/cm. Absorboitumis- ja absorboitumattomuusarvojen erotus on välineissä edullisesti korkeintaan noin 5 dyn/cm.
• · i Tämä valinta heijastaa suurempaa tarkkuutta, joka CWST:tä 30 voidaan kontrolloida, kun valitaan pienempiä erotuksia, vaikka välineitä, joissa erotukset ovat suurempia, voidaan • · · ,···, myös käyttää. Pienemmän erotuksen käyttö on edullista tuot- T teen laaduntarkkailun parantamiseksi.
‘ · Säteilyoksastus voi lisätä kuitujen välistä sitou- : 35 tumista kuituvälineessä. Niinpä kuituvälineessä, jossa esiintyy vähän tai ei ollenkaan kuitujen välistä sitoutu- 116366 27 mistä käsittelemättömässä tilassa, voi esiintyä merkitsevää kuitujen välistä sitoutumista, kun kuidut on säteily-oksastettu välineen CWST:n suurentamiseksi.
Sellaisen biologisen nesteen kuin PRP:n yhteydessä 5 käytettävien huokoisten välineiden kohdalla kuidun edullinen CWST-alue on edullisesti suunnilleen arvon 70 dyn/cm yläpuolella, tyypillisesti noin 70 - 115 dyn/cm; edullisempi alue on 90 - 100 dyn/cm ja vielä edullisempi alue 93 - 97 dyn/cm. Edullinen zeeta-potentiaalialue [plasman 10 pH:ssa (7,3)] on noin -3 - -30 mV, edullisempi alue on noin -7 - -20 mV ja vielä edullisempi alue noin -10 - -14 mV.
Tiivistettyjen punasolujen yhteydessä samoin kuin kokoveressä punasolut ovat suspendoituneina veriplasmaan, jonka pintajännitys on noin 73 dyn/cm. PRC:n leukosyytti-15 pitoisuuden alentamiseksi CWST, joka on korkeampi kuin noin 53 dyn/cm, on toivottava. CWST voi tyypillisesti olla korkeampi kuin noin 53 dyn/cm ja korkeintaan noin 115 dyn/cm, mutta keksintöä ei tulisi rajoittaa näihin arvoihin. CWST on edullisemmin korkeampi kuin noin 60 dyn/cm ja vielä 20 edullisemmin noin 62 - alle noin 90 dyn/cm.
Biologisen nesteen virtausnopeutta suodattimen läpi • · .[· voidaan haluttaessa säädellä, niin että kokonaisvirtaus- ajaksi saadaan noin 10 - 40 min, valitsemalla asianmukainen .··, elementin läpimitta, elementin paksuus, kuitujen läpimitta • · 25 ja tiheys ja/tai muuttamalla letkun läpimittaa joko ennen * * · suodatinta tai sen jälkeen tai sen molemmilla puolilla.
• * ’*··" Näillä virtausnopeuksilla voidaan saavuttaa leukosyyttien poistoteho, joka on yli 99,9 %. Jos käsiteltävä biologinen » · i.i i neste on PRP, nämä tehokkuustasot voivat johtaa PC-tuot- 30 teeseen, jossa on vähemmän kuin noin 0,1-106 leukosyyttiä .V. PC-yksikköä kohden, tavoitteen ollessa vähemmän kuin noin • · * l.io6.
• · '!* PRCrstä leukosyyttejä poistava huokoinen väline on ’"* tarkoitettu pääasiassa käytettäväksi PRC:n yhteydessä, joka 35 on valmistettu luovutetusta verestä noin 8 tunnin kuluessa veren otosta. Sitä voidaan käyttää myös suodatettaessa 116366 28 PRC:tä, jota on säilytetty lämpötilassa 4 °C korkeintaan muutamia viikkoja, mutta koska tukkeutumisvaara suodatuksen aikana kasvaa säilytysajan pidetessä, voidaan tätä vaaraa pienentää käyttämällä esimerkiksi esisuodattimia tässä ku-5 vattujen välineiden edellä.
On mahdollista valmistaa keksinnön mukainen PRC:lle käytettävä huokoinen väline, jonka tehokkuusalue on laaja leukosyyttien poiston suhteen. Jos huokoinen väline koostuu 2,6 pm:n kuiduista ja sen massa on noin, 10
29,26 V
p (27,98 --) g (3) 100 15 jossa p = kuidun tiheys (g/cm3) ja V = huokostilavuus (%), käytettäessä välinettä leukosyyttien poistoon PRC:stä tehon logaritmi, kun teho määritellään syötteen leukosyyttipitoi-suuden suhteeksi poisteen leukosyyttipitoisuuteen, voidaan laskea seuraavasta yhtälöstä: 20 v log teho = 25,5(1 - -) (4) lv*. 100 • · • · • · )'*. 25 Useimmissa sovellutuksissa on toivottavaa pitää PRC- ” yksikön virtausaika huokoisen välineen läpi lyhyempänä kuin • · *** noin 30 - 40 min paineen ollessa noin 4-40 kPa (30 - 300 mmHg); tämän virtausnopeuden saavuttamiseksi välineen i.i · tulisi edullisesti olla rakenteeltaan sellainen, että vir- v.: 30 tauspinta-ala on noin 30 - 60 cm2.
Esimerkiksi huokoinen väline, jonka läpimitta on .M. 8,63 cm (pinta-ala =58,5 cm2) ja joka on valmistettu käyt- ‘C tämällä 7,7 g kuituja, joiden läpimitta on 2,6 pm, tiheys * 1,38 g/cm3 ja huokostilavuus 76,5 %, täyttäisi yhtälön (3) 35 ehdot, ja sen leukosyyttien poistoteho olisi yhtälön (4) mukaisesti log 6. Jos pitoisuus syötteessä olisi 109 leuko- 116 3 6 6 29 syyttiä/yksikkö, olisi pitoisuus poisteessa siten 109 - = 103.
5 106
Vastaavasti, jos huokoinen väline valmistetaan sellaiseksi, että V = 88,2 %, käyttämällä kuituja, joiden läpimitta on 2,6 pm ja tiheys 1,38 g/cm3, olisi huokoisen vä-10 liaineen massa yhtälön (3) mukaisesti 88,2 1,38 [27,98 - (29,26 . -)] = 3,0 g 100 15 ja tehon logaritmi olisi yhtälön (4) mukaisesti seuraava: 88,2 log teho = 25,5(1 - -) = 3,0 100 20
Jos syötteen leukosyyttipitoisuus olisi 109 PRC-yksikköä * * •h kohden, olisi pitoisuus poisteessa siten s · t * * ·
• I
!·»; ΙΟ' !'*. 25 - = 106 yksikköä kohden.
103
Yhtälöitä (3) ja (4) voidaan soveltaa suunnilleen huokos-ί tilavuusalueella 73 - 88,5 %, joka kattaa suunnilleen te- :,t,: 30 hoalueen log 3 - log 7.
Yhtälöt (3) ja (4) antavat hyvin käyttökelpoisia oh- « k · ,··, jenuoria optimaalista tai lähes optimaalisten PRC-suodat- » · timien suunnittelemiseksi ja rakentamiseksi rajoittaen ko-keellista työtä; ammattimies ymmärtänee kuitenkin, että 35 näistä kaavoista voidaan poiketa ja huokoisia välineitä muuntaa käyttökelpoisiin tuotteisiin johtavalla tavalla.
30 116366
Seuraavassa esitetään muuntamisesimerkkejä ja niiden vaikutus huokoisten välineiden toimintaominaisuuksiin. Suodattimen halutut Muutokset yhtälöihin ominaisuudet (3) ja (4) nähden 5 -
Kohotettu leukosyyttien- Pienennetään kuidun läpi- poistoteho mittaa11’
Suurennetaan kuidun massaa Pienennetään huokos- 10 tilavuutta
Tukkeutumistodennäköisyyden Suurennetaan suodatus-alentaminen elementin pinta-alaa Käytetään esisuodatusta Suurennetaan huokos- 15 tilavuutta
Sisäisen pidättymistilavuuden Pienennetään huokos-pienentäminen tilavuutta(2)
Poistetaan esisuodatus12’ Käytetään ohuempaa kuitua(1> 20 PRC:n virtausnopeuden Käsitellään veri siten, suurentaminen että PRC:n hematokriitti •h ja siten viskositeetti on
t t 1 I
alhaisempi » i • a ,·«·. Käytetään suodatuksessa • · Γ1. 25 suurempaa paine-eroa
Suurennetaan suodattimen ’"·1 pinta-alaa pienentäen samalla sen paksuutta • · i.i i Suurennetaan suodatus- 30 elementin huokostilavuutta
Suuremman paine-eron kesto Pienennetään elementin ,···, huokostilavuutta Käytetään karkeampaa t 35 kustannuksella) : kuitua (tehon alentumisen t 116366 31
Kimmomoduuliltaan korkeamman kuidun käyttö (1) Kuidun liian pienen läpimitan käyttö saattaa johtaa 5 suodatinelementin luhistumiseen normaalin toimintapaine- eron vallitessa.
(2) Saattaa johtaa liian pitkiin suodatusaikoihin tai täydelliseen tukkeutumiseen ennen siirron saattamista loppuun.
Punasolusulkuväline 10 Punasolusulkukokoonpanot, joita sijoitetaan esimer kiksi verenkeräyspussin ja PRP-pussin väliin, poistavat yleensä noin 85 - 99 % tai suuremman osan esiintyvistä leukosyyteistä, joka poistoaste ei ehkä ole riittävä jäännös-leukosyyttiluvun alentamiseksi johdonmukaisesti pienemmäksi 15 kuin 106 leukosyyttiä/PC-yksikkö. Tämän kokoonpanon päätehtävä on kuitenkin toimia automaattisena "venttiilinä" de-kantointiprosessin aikana pysäyttämällä välittömästi biologisen nesteen (esimerkiksi PRP:n) virtauksen hetkellä, jolloin punasolut joutuvat kosketukseen huokoisia väliaineita 20 käsittävän huokoisen välineen kanssa. Tämän venttiilimäisen toiminnan mekanismia ei tarkoin ymmärretä, mutta se voi I I · '·'ί heijastaa punasolujen aggregoitumista niiden saavuttaessa ...!* huokoisen pinnan, jolloin muodostuu sulku, joka estää eli j salpaa supernatanttikerroksen virtauksen jatkumisen huokoi- 25 sen välineen läpi.
:\j Punasolujen aggregoituminen niiden tullessa koske- • · tukseen huokoisen suodattimen kanssa näyttää liittyvän CWST:hen ja/tai kuitujen muihin vähemmän hyvin tunnettuihin : t·, pintaominaisuuksiin, joita tässä kuvattu menettely kuitujen 30 muuntamiseksi synnyttää. Tätä ehdotettua mekanismia kos-kevaa teoriaa tukee sellaisten suodattimien olemassaolo, v,: joilla on kyky poistaa hyvin tehokkaasti leukosyyttejä : ihmisen punasolususpensioista huokoskoon ollessa niin pieni kuin 0,5 pm ja joiden läpi punasolut kulkevat vapaasti ja . 35 täydellisesti ilman tukkeutumista käytetyn paineen ollessa samaa suuruusluokkaa kuin tämän keksinnön yhteydessä käy- 32 116166 tettävä.
Toisaalta punasolusulkusuodattimet, joiden huokoslä-pimitta on tyypillisesti suurempi kuin noin 0,5 mm, pysäyttävät äkillisesti punasolujen virtauksen, kun huokoinen vä-5 line joutuu kosketukseen punasolujen kanssa. Tämä viittaa siihen, että venttiilimäinen toiminta ei liity huokoskokoon tai suodatusmekanismiin tai ole niiden aiheuttama. Tämän venttiilimäisen toiminnan mekanismia ei tarkoin ymmärretä, mutta se saattaa heijastaa zeeta-potentiaaliin liittyvää 10 punasolujen aggregoitumista niiden saavuttaessa suodattimen pinnan, jolloin muodostuu sulku, joka estää eli salpaa punasoluja sisältävän biologisen nesteen virtauksen jatkumisen huokoisen välineen läpi.
Kuitupinta-ala on punasolusuodatinkokoonpanossa 15 edullisella alueella noin 0,04 - 0,3 m2, edullisemmin noin o 0,06 - 0,20 m . Huokoisen välineen virtauspinta-alan edullinen alue on noin 3-8 cm2 ja edullisempi alue noin 4 - 6 cm . Edullinen huokostilavuusalue on noin 71 - 83 % ja edullisempi alue noin 73 - 80 %. Pienen koon ansiosta 20 edullisen laitteen pidätystilavuus on tyypillisesti pieni. Käsiteltävän biologisen nesteen ollessa esimerkiksi PRP '· ’* laite pidättää sisälleen vain noin 0,5-1 cm3 PRP:tä, mikä edustaa alle 0,5 %:n verihiutalehäviötä.
• * t • .· Yhdessä toisessa laitevariaatiossa PRP, joka on pe- * * * ·,,/· 25 räisin yhdestä noin 450 cm :n yksiköstä ihmisverta, johde- taan, tyypillisesti noin 10 - 40 minuutin virtausjakson ai-kana, suodattimen läpi, joka käsittää huokoisen välineen, • · · edullisesti oksastettuja kuituja, ja jonka pinta-ala on : ,·, suunnilleen alueella 0,08 - 1,0 m2, edullisemmin noin # · · 30 0, 1 - 0, 7 m2, ja huokostilavuus edullisesti noin 50 - 89 %, ;* edullisemmin noin 60 - 85 %. Suodatinelementti on muo- ·,·,’ doltaan edullisesti suora sylinteri, jonka läpimitan suhde ‘"· paksuuteen on edullisesti suunnilleen alueella 7:1 - 40:1.
Kuidun läpimitta on edullisesti suunnilleen alueella t t 35 1,0-4 pm, edullisemmin noin 2-3 pm. Suhteessa edellä mainittuun variaatioon tämä variaatio valmistetaan siten, 116366 33 että kuitupinta-ala on suurempi, huokoisen välineen vir-tauspinta-ala suurempi, huokoisen välineen tiheys pienempi ja huokostilavuus suurempi.
Kaikkia näitä parametreja voidaan muuttaa; voitai-5 siin esimerkiksi pienentää huokoisen välineen läpimittaa ja suurentaa paksuutta kuitujen kokonaismäärän pysyessä samana tai kuitujen läpimitta voisi olla suurempi, samalla kun kuidun kokonaismäärä kasvaa, tai kuidut voitaisiin pakata sylinterimäiseksi kiekoksi muotoilemisen sijasta. Tällaiset 10 variaatiot kuuluvat keksinnön piiriin.
Yksi variaatio voi käsittää huokoisen välineen, jossa virtaussuunnassa ensin olevan osan tiheys on suurempi kuin sen jäljessä olevan. Huokoinen väline voi esimerkiksi käsittää tiheydeltään suuremman virtaussuunnassa ensin ole-15 van kerroksen punasolujen läpikulun estämiseksi ja tiheydeltään alemman edellisen jäljessä olevan kerroksen leukosyyttien poistamiseksi.
Kuidun pintaa voidaan muuntaa samalla tavalla kuin edeltävissä versioissa, mutta elementin kuitupinta-alaa 20 voidaan suurentaa pienentäen samalla jonkin verran tiheyttä. Tällä tavalla yhdistetään virtauksen automaattinen py-” sähtyminen punasolukosketuksen tapahtuessa hyvin korkeaan leukosyyttienpoistotehoon.
| Yksi edullinen kuitupinta-ala-alue tämän variaation 25 yhteydessä on noin 0,3 - 2,0 m2 ja edullisempi alue noin 0,35 - 0,6 m2. Kuitupinta-alan ylärajat heijastavat halua • · toteuttaa suodatus suhteellisen lyhyessä ajassa, ja niitä
I I I
voidaan suurentaa, jos pidemmät suodatusajat ovat hyväksyt- . . täviä. Punasolusulkukokoonpanon edullinen huokostilavuus on * · * 30 suunnilleen alueella 71 - 83 %, edullisemmin noin t · ’;· 75 - 80 %. Edullinen virtauspinta-ala on noin 2,5 - 10 cm2 i/·'' ja edullisempi alue noin 3-6 cm2. Voidaan saavuttaa leu- ; kosyyttienpoistoteho yli 99,9 %, jolloin vastaava kes- kimääräinen jäännösleukosyyttimäärä yksikköä kohden on pie- * · 6 . 35 nempi kuin noin 0,05.10 .
34 116 36 6
Huokoinen väline käytettäväksi biologisen nesteen, kuten supernatanttikerroksen (esimerkiksi PRP:n), yhteydessä voi käsittää laitteen, joka on tyyppiä, joka esitetään US-patenttijulkaisussa 4 880 548, joka mainitaan tässä 5 viitteenä. Huokoinen väliaine käytettäväksi biologisen nesteen, kuten sedimenttikerroksen (esimerkiksi PRC:n), yhteydessä voi käsittää laitteen, joka tyyppiä, joka esitetään US-patenttijulkaisussa 4 925 572 ja US-patenttijulkaisussa 4 923 620, jotka molemmat mainitaan tässä viitteinä.
10 Kuten edellä mainittiin, kun sedimenttikerros, kuten PRC, puristetaan pois keräyspussista, se voidaan johtaa laitteen läpi, jossa on leukosyyttejä poistava elementti, sedimenttikerroksen leukosyyttipitoisuuden pienentämiseksi. Huokoinen väline leukosyyttien poistamiseksi biologisen 15 nesteen tiivistetyistä punasoluista koostuvasta komponen tista käsittää leukosyyttejä poistavan elementin eli huokoisen välineen. Edullinen elementti valmistetaan tyypillisesti käyttämällä säteilyn avulla oksastettuja sulapuhal-lettuja kuituja, joiden keskimääräinen läpimitta on noin 20 1-4 pm, edullisesti noin 2-3 pm. Polybuteeniterefta- laatti(PBT-)kuitukerros, joka on yksi edullinen materiaali, '· voidaan kuumapuristaa suunnilleen huokostilavuuteen ...: 65 - 90 %, edullisesti noin 73 - 88,5 %.
* · * : , · Erotuskokoonpano t 25 Tähän keksintöön liittyy yhden tai useamman kompo- nentin erottaminen biologisesta nesteestä. Tämän keksinnön mukaisesti biologinen neste, erityisesti veri, voidaan käsitellä erotusvälineellä, joka soveltuu läpäisemään ainakin : yhden biologisen nesteen komponentin, erityisesti plasman, • · » 30 mutta ei muita biologisen nesteen komponentteja, erityi- • · ‘I* sesti verihiutaleita ja/tai punasoluja. Näiden muiden kom- • » ponenttien aiheuttama erotusvälineen tukkeutuminen minimoi-: daan tai estetään.
Supernatanttikerros (esimerkiksi PRP) voidaan johtaa , 35 leukosyyttejä poistavan kokoonpanon läpi ja sitten ilman sentrifugointia toimivan erotuslaitteen 14 läpi, jossa se 116366 35 voidaan käsitellä ja jakaa komponenteiksi, jotka voidaan kerätä erikseen säiliöön 15 ja säiliöön 16. Jos superna-tanttineste on PRP, se voidaan jakaa plasmaksi ja verihiu-talekonsentraatiksi kulkiessaan ilman sentrifigointia toi-5 mivan erotusvälineen läpi.
Kuten kuviossa 5 esitetään, yksi edullinen ero-tuslaite käsittää kotelon 210, jossa on millä tahansa kätevällä tavalla toisiinsa yhdistetyt ensimmäinen ja toinen osa 210a ja 210b. Kotelon ensimmäinen ja toinen osa 210a ja 10 210b voidaan yhdistää esimerkiksi liimalla, liuotteella tai yhdellä tai useammalla liittimellä. Kotelossa 210 on myös tuloaukko 211 ja ensimmäinen ja toinen menoaukko 212 ja vastaavasti 213, niin että tuloaukon 211 ja ensimmäisen menoaukon 212 välille muodostuu ensimmäinen nestevirtaus-15 reitti 214 ja toinen nestevirtausreitti 215 muodostuu tuloaukon 211 ja toisen menoaukon 213 välille. Erotusväline 216 jolla on ensimmäinen ja toinen pinta 216a ja 216b, on sijoitettuna kotelon 210 sisälle kotelon ensimmäisen ja toisen osan 210a ja 210b väliin. Erotusväline 216 sijaitsee 20 lisäksi ensimmäisen nestevirtausreitin 214 suuntaisesti ja , . poikittain toiseen nestevirtausreittiin 215 nähden.
’· *· Erotuslaitteiden rakenne voi vaihdella, jotta taa- •<J taan biologisen nesteen maksimaalinen kosketus erotusväli- : .· neen 216 ensimmäisen pinnan 216a kanssa ja vähennetään 25 erotusvälineen ensimmäisen pinnan 216a tukkeutumista tai : estetään se. Erotuslaite voi sisältää esimerkiksi ensimmäi- • · sen kammion, joka on vasten erotusvälineen 216 ensimmäistä » * » pintaa 216a. Ensimmäinen kammio voi sisältää ohjausele-: ,·. menttijärjestelyn, joka levittää virtaavan biologisen nes- ta· 30 teen erotusvälineen 216 koko ensimmäisen pinnan 216a alu- • » *!* eelle. Ensimmäinen kammio voi vaihtoehtoisesti sisältää yh- \V den tai useampaa kanavia, uria, tiehyitä, käytäviä tms., * i t :(i>; joilla voi olla serpentiinimäinen, yhdensuuntainen tai kaa- reva muoto tai jokin muu monista erilaisista muodoista.
a t ii>; 35 Nestevirtauskanavilla voi olla mikä tahansa sopiva muoto ja rakenne. Kanavat voivat olla esimerkiksi poikki- 116366 36 leikkaukseltaan suorakulmion, kolmikulmion tai puoliympyrän muotoisia ja vakiosyvyisiä. Kanavilla on edullisesti suorakulmainen poikkileikkaus ja vaihteleva syvyys, esimerkiksi tuloaukon 211 ja 212 välissä.
5 Kuvioissa 6, 7 ja 8 kotelon 210 tuloaukko 211 on yhdistetty serpentiinimäisiin nestevirtauskanaviin 220, 221 ja 222, jotka ovat erotusvälineen 216 ensimmäistä pintaa 216a vasten. Nämä kanavat 220 - 222 jakavat sisään virtaa-van biologisen nesteen erillisille virtausreiteille, jotka 10 ovat tangentiaalisia erotusvälineen 216 ensimmäisen pinnan 216a suhteen. Ensimmäistä pintaa 216a pitkin kulkevat ser-pentiinimäiset nestevirtauskanavat 220, 221 ja 222 voidaan yhdistää takaisin kotelon 210 ensimmäisen menoaukon 212 kohdalla.
15 Erotuslaitteiden rakenne voi myös vaihdella, jotta minimoidaan erotusvälineen 216 puolten välinen vastapaine ja taataan riittävä suuri virtausnopeus toiselle menoaukol-le 212, niin että estetään pinnan 216a likaantuminen ja minimoidaan samalla pidättymistilavuus. Erotuslaite sisäl- 20 tää toisen kapean kammion, joka on erotusvälineen 216 toista pintaa 216b vasten. Samoin kuin ensimmäinen kammio, voi > ♦ *. toinen kammio sisältää ohjauselementtijärjestelyn tai kä- ..*;* sittää yhden tai useampia kanavia, uria, tiehyitä, käytäviä • ‘tms., joilla voi olla serpentiinimäinen, yhdensuuntainen 25 tai kaareva muoto tai jokin muu monista erilaisista muo- • » · :*·,· doista.
• · .*·. Nestevirtauskanavilla voi olla mikä tahansa sopiva
I I I
muoto ja rakenne. Kanavat voivat olla esimerkiksi poikki- ; . leikkaukseltaan suorakulmion, kolmikulmion tai puoliympyrän • » · 30 muotoisia ja vakiosyvyisiä tai syvyydeltään vaihtelevia.
• · 5;· Kuvioiden 9-11 esittämässä suoritusmuodossa on muutamia serpentiinimäisiä nestevirtauskanavia 231, 232, 233, 234 ja 235 vasten erotusvälineen 216 toista pintaa 216b. Pitkin ‘ . toista pintaa 216 kulkevat serpentiinimäiset nestevirtaus- I | , 35 kanavat 231 - 235 voidaan liittää takaisin yhteen toisen menoaukon 213 kohdalla.
116366 37
Ohjauslevyjä, seinämiä tai ulkonemia 241 ja 242 voidaan käyttää rajaamaan ensimmäisen ja toisen kammion kanavia 220 - 222 ja 231 - 235 ja/tai mahdollisesti tukemaan tai pitämään paikallaan erotusvälinettä 216 kotelossa 210.
5 Edullisesti toisessa kammiossa on enemmän seinämiä 242 kuin ensimmäisessä kammiossa, jotta estetään erotusvälineen 216 muodon muuttuminen erotusvälineen eri puolten välisen paine-eron vaikutuksesta.
Käytön yhteydessä biologista nestettä, esimerkiksi 10 kokoverta tai PRPrtä, syötetään riittävän paineen alaisena kotelon 210 tuloaukkoon 211 mistä tahansa sopivasta biologisen nesteen lähteestä. Biologinen neste voidaan esimerkiksi injektoida ruiskusta tuloaukkoon 211 tai pakottaa tuloaukkoon 211 taipuisasta pussista käyttämällä hyväksi 15 painovoimaa, painemansettia tai puristinta. Tuloaukolta 211 biologinen neste tulee ensimmäisen kammion kanaviin 220 - 222 ja kulkee tangentiaalisesti tai samansuuntaisesti erotusvälineen 216 ensimmäiseen pintaan 216a nähden matkalla ensimmäiselle menoaukolle 212 nestevirtausreittiä 20 214 pitkin. Ainakin yksi biologisen nesteen komponentti, esimerkiksi plasma, kulkee erotusvälineen 216 läpi, tulee ’· *·* toisen kammion kanaviin 231 - 235 ja ohjautuu toista meno- aukkoa 213 kohden toista nestevirtausreittiä 215 pitkin.
t * *.
• Biologisen nesteen jatkaessa kulkuaan ensimmäistä virtaus- : : 25 reittiä 214 pitkin tangentiaalisesti tai yhdensuuntaisesti erotusvälineen 216 ensimmäiseen pintaan 216a nähden yhä enemmän plasmaa läpäisee erotusvälineen 216. Neste, jota on poistettu plasmaa, poistuu sitten kotelosta 210 ensimmäisen ; menoaukon 212 kautta ja otetaan talteen säiliöön 217, '!!/ 30 samalla kun plasma poistuu kotelosta 210 toisen poistoaukon ’I’ 213 kautta ja otetaan talteen toiseen säiliöön 218.
V,‘ Vaikka tämän keksinnön yhteydessä voidaan käyttää : l mitä tahansa plasmaa sisältävää biologista nestettä, tämä keksintö soveltuu erityisen hyvin käytettäväksi veren ja . 35 verituotteiden, erityisesti kokoveren tai PRP:n yhteydessä.
Tekemällä PRPrlle tämän keksinnön mukainen käsittely 116 366 38 voidaan saada PC:tä ja verihiutaleita sisältämätöntä plasmaa ilman PRP:n sentrifugointia ja siihen liittyviä haittapuolia, joita käsiteltiin edellä. Samoin voidaan saada verihiutaleita sisältämätöntä plasmaa kokoverestä. Biolo-5 gista nestettä voidaan syöttää mikä tahansa laitteen kokonaiskapasiteetille sopiva määrä ja millä tahansa sopivalla tavalla, esimerkiksi panostoimenpiteenä esimerkiksi puristimeen tai ruiskuun yhdistetyn veripussin avulla, tai jat-kuvatoimisesti esimerkiksi osana afereesijärjestelmää. 10 Esimerkkeihin biologisen nesteen lähteestä kuuluvat kuviossa 5 esitettävä ruisku 219 tai biologisen nesteen keräys-ja käsittelyjärjestelmä, kuten järjestelmä, joka esitetään US-patenttihakemuksessa 07/609 654, joka on jätetty 6. marraskuuta 1990 ja mainitaan tässä viitteenä. Biologisen 15 nesteen lähde voi sisältää myös afereesijärjestelmän ja/tai järjestelmän, jossa biologista nestettä kierrätetään järjestelmän läpi.
Erotusväline ja kotelo voivat olla mitä tahansa materiaalia ja niillä voi olla mikä tahansa sopiva rakenne, 20 ja erotusväline voidaan sijoittaa laitteeseen millä tahansa sopivalla tavalla, kunhan pidetään yllä biologisen nesteen : virtausta tangentiaalisesti tai yhdensuuntaisesti erotusvä- lineeseen nähden riittävässä määrin, jotta vältetään tai : 'ti minimoidaan verihiutaleiden olennainen tarttuminen erotus- 25 kalvoon. Pinnan suuntaisen virtauksen hydrodynamiikan otak- · sutaan olevan itse asiassa sellainen, että verihiutaleet • · joutuvat pinnan suuntaisen virtauksen aikana kiertoliikkee- t i i seen, joka johtaa niiden talteensaantiin pinnalta. Vaikka . .t edullisessa laitteessa on yksi tuloaukko ja kaksi meno- * » · 30 aukkoa, voidaan käyttää muita rakenteita vaikuttamatta » i ·;* haitallisesti laitteen asianmukaiseen toimintaan. Voidaan käyttää esimerkiksi useita biologisen nesteen tuloaukkoja, kunhan biologinen neste virtaa tangentiaalisesti erotusvä- * t « lineen pinnan yli. Plasma voidaan edullisesti varastoida , 35 erotusvälineestä erotetulle alueelle, jotta vältetään plas man mahdollinen takaisinvirtaus erotusvälineen läpi nestee- 116366 39 seen, josta on poistettu plasmaa.
Ammattimies ymmärtänee, että verihiutaleiden tarttumista voidaan säädellä tai vaikuttaa siihen muuttamalla mitä tahansa lukuisista tekijöistä, joita ovat mm. neste-5 virtausnopeus, kanavan rakenne, kanavan syvyys, kanavan syvyyden vaihtelu, erotusvälineen pintaominaisuudet, välineen pinnan tasaisuus ja/tai kulma, jossa nestevirtaus kulkee erotusvälineen pinnan läpi. Ensimmäisen nestevirtauksen nopeus on esimerkiksi edullisesti riittävä verihiutaleiden 10 poistamiseksi erotusvälineen pinnalta. Ilman ra-joitustarkoituksia mainittakoon, että nopeuden, joka on korkeampi kuin noin 30 cm/s, on osoitettu oleva riittävä.
Nestevirtausnopeuteen voidaan vaikuttaa myös biologisen nesteen tilavuudella, vaihtelemalla kanavan syvyyttä 15 ja kanavan leveydellä. Kanavan syvyys voi esimerkiksi vaihdella noin 6,35 mmrstä (0,25 in) noin 25,4 pm:iin (0,001 in), kuten esitetään kuviossa 7. Ammattimies ymmärtänee, että haluttu nopeus voidaan saavuttaa muuttamalla näitä ja muita tekijöitä. Verihiutaleet eivät ehkä myöskään 20 tartu yhtä helposti sileäpintaiseen erotusvälineeseen kuin karkeampipintaiseen kalvoon.
♦ ♦ * '· Erotusväline voi käsittää huokoisen välineen, joka soveltuu plasman johtamiseen lävitseen. Erotusväline voi
• · I
• ’,· tässä käytettynä sisältää, mainittuihin kuitenkaan rajoit- 25 tumatta, polymeerikuituja (ontelokuidut mukaan luettuina) , polymeerikuitumatrikse j a, polymeerikalvoja ja kiinteitä • » huokoisia väliaineita. Erotusvälineet poistavat plasmaa verihiutaleita sisältävästä biologisesta liuoksesta, tyypil- : ,·, lisesti kokoverestä tai PRPrstä, poistamatta veren pro- * » · ".V 30 teiinikomponentteja ja päästämättä olennaista määrää veri- • · hiutaleita lävitseen.
Erotusvälineen keskimääräinen huokoskoko on edulli- '< t '· sesti yleisesti tai luontaisesti pienempi kuin verihiu- taleiden keskimääräinen koko, ja on edullista, etteivät ve-. 35 rihiutaleet tartu erotusvälineen pintaan, jolloin vähenne tään huokosten tukkeutumista. Erotusvälineellä tulisi myös 40 116366 olla alhainen affiniteetti biologisen nesteen, kuten PRP:n, proteiinikomponenttien suhteen. Tämä parantaa todennäköisyyttä, että vähän verihiutaleita sisältävässä liuoksessa, esimerkiksi verihiutaleettomassa plasmassa, esiintyy 5 normaalina pitoisuutena hyytymistekijöitä, kasvutekijöitä ja muita tarpeellisia proteiinikomponentteja.
Erotuksen tekemiseksi suunnilleen yhdelle yksikölle kokoverta voi tehollinen huokoskoko tyypillisessä erotus-laitteessa olla pienempi kuin verihiutaleiden keskimääräi-10 nen koko, tyypillisesti pienempi kuin noin 4 pm, edullisesti pienempi kuin noin 2 pm. Erotuslaitteen läpäisevyys ja koko on edullisesti riittävä tuottamaan noin 160 - 240 cm3 plasmaa kohtuullisilla paineilla [esimerkiksi alle noin 138 kPa (20 psi) ] kohtuullisessa ajassa (esi-15 merkiksi suunnilleen alle tunnissa). Kaikkia näitä tyypillisiä parametreja voidaan keksinnön mukaisesti vaihdella halutun tuloksen saavuttamiseksi, ts. edullisesti verihiu-talehäviön minimoimiseksi ja verihiutaleettoman plasman tuotannon maksimoimiseksi.
20 Kuiduista muodostettu erotusväline voi koostua jat kuvista, tapuli- tai sulapuhalletuista kuiduista. Kuidut '· voidaan valmistaa mistä tahansa verihiutaleita sisältävän 1 4 · biologisen nesteen, esimerkiksi kokoveren tai PRP:n, kanssa
I I I
i ',· yhteensopivasta materiaalista ja käsitellä erilaisin tavoin
I 4 I
:tt>: 25 välineen tekemiseksi tehokkaammaksi. Kuidut voidaan myös sitoa, sulattaa tai kiinnittää muulla tavoin toisiinsa tai • · ne voidaan yksinkertaisesti kietoa yhteen mekaanisesti.
4 « I
Termi kalvosta muodostettu erotusväline tarkoittaa tässä ; käytettynä yhtä tai useampaa huokoista polymeerilevyä, f I · 30 kuten kudottua tai kutomatonta kuitukerrosta, yhdessä tai- t » puisan huokoisen substraatin kanssa tai ilman sitä, tai se V,: voi käsittää kalvon, joka on muodostettu polymeerin liu- oksesta liuotteessa polymeerin saostuksella, joka tapahtuu, kun polymeeriliuos saatetaan kosketukseen liuotteen kanssa, 35 johon polymeeri ei liukene. Huokoisella polymeerilevyllä on tyypillisesti suurin piirtein yhtenäinen jatkuva mat- » 4 116366 41 riksirakenne, joka sisältää hyvin suuren määrän pieniä, suurelta osin toisiinsa kytkeytyneitä huokosia.
Erotusväline voidaan muodostaa esimerkiksi mistä tahansa synteettisestä polymeeristä, jolla on kyky muodostaa 5 kuituja tai kalvo. Yhdessä edullisessa suoritusmuodossa polymeerillä on kyky toimia substraattina etyleenisesti tyy-dyttymättömillä monomeerimateriaaleilla tehtävälle oksas- tukselle, vaikka tämä ei olekaan välttämätöntä keksinnön kannalta. Polymeerillä tulisi edullisesti olla kyky rea-10 goida ainakin yhden etyleenisesti tyydyttymättömän mono-meerin kanssa ionisoivan säteilyn tai muun aktivointikeinon vaikutuksen alaisena ilman matriksiin kohdistuvia haittavaikutuksia. Soveltuviin polymeereihin substraattina käytettäviksi kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, 15 polyolefiinit, polyesterit, polyamidit, polysulfonit, po- lyaryleenioksidit ja -sulfidit ja halogenoiduista olefii-neista ja tyydyttymättämistä nitriileistä valmistetut kopo-lymeerit. Edullisia polymeerejä ovat polyolefiinit, polyesterit ja polyamidit, esimerkiksi polybuteenitereftalaatti 20 (PBT) ja nailon. Yhdessä edullisessa suoritusmuodossa poly-: *,1 meerikalvo voidaan muodostaa fluoratusta polymeeristä, ku- ·*· ten polyvinylideenidifluoridista (PVDF) . Edullisimpia ero- tusvälineitä ovat mikrohuokoinen polyamidikalvo ja polykar- • » bonaattikalvo.
• 1 ,·**; 25 Kuidun tai kalvon pintaominaisuuksiin voidaan vai- • 1 t kuttaa edellä huokoisen välineen yhteydessä mainitulla ta- • t '·* valla. Yhdessä säteilyoksastusmenetelmäesimerkissä käyte tään vähintään yhtä erilaisista monomeereista, joista kukin • * * h: : käsittää eteeni- tai akryyliryhmittymän ja toisen ryhmän, 30 joka voidaan valita hydrof iilisten ryhmien (esimerkiksi -COOH tai -OH) tai hydrofobisten ryhmien (esimerkiksi me-,*··, tyyliryhmä tai tyydyttyneet ketjut, kuten -0¾ CH2CH3) jou-
• I
kosta. Kuidun tai kalvon pinnan oksastus voidaan tehdä myös * ’ yhdisteillä, jotka sisältävät etyleenisesti tyydyttymättö- 35 män ryhmän, kuten akryyliryhmittymän, yhdistyneenä hydrok-syyliryhmään, kuten hydroksietyylimetakrylaatilla (HEMA).
116 366 42 HEMA:n käyttö monomeerina edistää hyvin korkean CWST:n aikaansaantia. Ominaisuuksiltaan vastaavia analogeja voidaan myös käyttää kuitujen pintaominaisuuksien muuntamiseen.
Erotusvälineelle voidaan tehdä pinnan muuntaminen, 5 tyypillisesti säteilyoksastuksella, haluttujen toimintaky- kyominaisuuksien saavuttamiseksi, jolloin verihiutaleet tulevat konsentroiduiksi välineen tukkeutumisen ollessa mahdollisimman vähäistä ja tuloksena oleva plasmaliuos sisältää suurin piirtein kaikki luontaiset proteiiniraken-10 neosansa. Esimerkkejä kalvoista, joilla on alhainen affiniteetti proteiiniainesten suhteen, esitetään US-patenttijul-kaisuissa 4 886 836, 4 906 374, 4 964 989 ja 4 968 533, jotka kaikki mainitaan tässä viitteinä.
Soveltuvia kalvoja voivat olla mikrohuokoiset kal-15 vot, ja niitä voidaan valmistaa liuosvalumenetelmällä.
Kuten edellä mainittiin, käsiteltävän biologisen nesteen saattaminen virtaamaan tangentiaalisesti tai samansuuntaisesti erotusvälineen pintaan nähden minimoi verihiutaleiden kerääntymisen erotusvälineeseen tai kulun sen 20 läpi. Tangentiaalinen virtaus voidaan saada aikaan millä tahansa virtausreitin mekaanisella rakenteella, joka saa ··· aikaan nesteen korkean paikallisen nopeuden kalvon pinnan välittömässä läheisyydessä. Paine, joka ajaa biologisen nesteen erotusvälineen läpi, voidaan saada aikaan millä ta- y': 25 hansa sopivalla keinolla, esimerkiksi painovoimaisesti tai # * · puristimella.
• · • · ··· Biologisen nesteen tangentiaalinen virtaus voidaan ohjata tangentiaalisesti tai yhdensuuntaisesti erotusväli- • · · h: .* neen pintaan nähden millä tahansa sopivalla tavalla, edul- *...· 30 lisesti siten, että hyödynnetään olennaista osaa erotusvä- .V. lineen pinnasta pitäen samalla yllä riittävä virtaus sen .···. takaamiseksi, etteivät verihiutaleet tuki erotusvälineen huokosia. Biologisen nesteen virtaus ohjataan tangentiaa-' * lisesti tai yhdensuuntaisesti erotusvälineen pintaan nähden ’"· 35 edullisesti käyttämällä vähintään yhtä serpentiinimäistä nestevirtauskanavaa, joka on suunniteltu maksimoimaan ero- 116366 43 tusvälineen hyväksikäyttö, takaamaan riittävä kosketuspinta-ala biologisen nesteen ja erotusvälineen välillä ja pitämään yllä biologisen nesteen riittävä virtaus, jotta minimoidaan tai estetään verihiutaleiden tarttuminen ero-5 tusvälineeseen. Edullisimmin käytetään muutamaa (esimerkiksi vähintään kolmea) nestevirtauskanavaa erotusvälineen kiinnittämiseksi paikoilleen ja käytetyn paineen vaikutuksesta tapahtuvan kalvon painumisen estämiseksi. Nestevirta-uskanavilla voi olla mikä tahansa sopiva malli ja rakenne, 10 ja niiden syvyys vaihtelee edullisesti optimaalisen paineen ja erotusvälineen pinnan yli tapahtuvan nestevirtauksen yläpitämiseksi. Nestevirtauskanavia voidaan käyttää myös erotusvälineen vastakkaisella puolella siihen puoleen nähden, jolla tapahtuu biologisen nesteen tangentiaalinen vir-15 taus, vähän verihiutaleita sisältävän nesteen, kuten plasman, virtausnopeuden ja painehäviön säätelemiseksi.
Laite voi olla vastaavasti osa afereesijärjestelmää. Käsiteltävä biologinen neste, runsaasti verihiutaleita sisältävä liuos ja/tai vähän verihiutaleita sisältävä liuos 20 voidaan käsitellä joko panoksittain tai jatkuvatoimisesti. Laitteen kokoa, luonnetta ja rakennetta voidaan säätää ··· laitteen kapasiteetin muuttamiseksi sopivaksi aiottuun ym- ·'·*; päristöönsä.
Kaasun syöttö/pois to ,·. ; 25 Tietyissä olosuhteissa voi olla toivottavaa maksi- moida biologisen nesteen käsittelyjärjestelmän eri ele-
• I
mentteihin pidättyneen tai loukkuun jääneen biologisen nesteen talteensaanti. Tyypillisissä olosuhteissa käytettäessä • « · •h·* : tyypillistä laitetta biologista nestettä esimerkiksi valuu ·...' 30 järjestelmän läpi, kunnes virtaus pysäytetään, jolloin jär- • jestelmään jää jonkin verran nestettä. Keksinnön yhdessä .··*. suoritusmuodossa pidättynyt neste voidaan ottaa talteen • · • käyttämällä vähintään yhtä kaasun syöttöä ja/tai vähintään ’ ' yhtä kaasun poistoa. Yksi esimerkki tämän suoritusmuodon 35 mukaisesta rakenteesta esitetään kuviossa 3.
1 1 6 3 6 6 44
Kaasun poisto on huokoinen väline, joka päästää ulos järjestelmästä kaasun, jota voi olla läsnä biologisen nesteen käsittelyjärjestelmässä, kun biologista nestettä käsitellään järjestelmässä. Kaasun syöttö on huokoinen väli-5 ne, joka päästää kaasua biologisen nesteen käsittelyjärjestelmään.
Tässä käytettynä kaasu tarkoittaa mitä tahansa kaasumaista juoksevaa ainetta, kuten ilmaa, steriloitua ilmaa, happea, hiilidioksidia tms.; tarkoitus on, ettei käytettävä 10 kaasu rajoita keksintöä.
Kaasun syöttö ja kaasun poisto valitaan siten, ettei järjestelmän steriiliys vaarannu. Kaasun syöttö ja kaasun poisto soveltuvat erityisesti käytettäviksi suljetuissa järjestelmissä, tai niitä voidaan käyttää myöhemmin, esi-15 merkiksi noin 24 tunnin kuluessa järjestelmän avaamisesta.
Sekä kaasun syöttö että kaasun poisto voivat kumpikin käsittää vähintään yhden huokoisen välineen, joka on suunniteltu läpäisemään kaasua. Voidaan käyttää erilaisia materiaaleja sillä edellytyksellä, että saavutetaan kysei-20 seltä huokoiselta välineeltä vaadittavat ominaisuudet. Nii-:/1 hin kuuluvat tarvittava lujuus käytössä esiintyvien paine- *:· erojen kestämiseksi ja kyky saada aikaan haluttu suodatus ♦ ja samalla haluttu läpäisevyys ilman liian suuren paineen .*·. käyttöä. Steriilissä järjestelmässä huokoisen välineen huo- .·. : 25 koskoon tulisi myös edullisesti olla korkeintaan noin * · · 0,2 pm bakteerien läpikulun estämiseksi.
Kaasun syöttö ja kaasun poisto voivat käsittää huokoisen välineen, esimerkiksi huokoisen kuituvälineen, kuten • » » ·'·: ·’ syvän suodattimen, tai huokoisen kalvon tai levyn. Voidaan *...* 30 käyttää monikerroksisia huokoisia välineitä, esimerkiksi jV; monikerroksista mikrohuokoskalvoa, jossa yksi kerros on .···. nesteitä hylkivä ja toinen nesteitä puoleensa vetävä.
• t Edullisia lähtöaineita ovat synteettiset polymeerit, mukaan luettuina polyamidit, polyesterit, polyolefiinit, * ‘ 35 erityisesti polypropeeni ja polymetyylipenteeni, perfluo- ratut polyolefiinit, kuten polytetrafluorieteeni, poly- 1 1 6 3 6 6 45 sulfonit, polyvinylideenidifluoridi, polyakryylinitriili tms. ja näiden polymeerien yhteensopivat seokset. Edullisin polymeeri on polyvinylideenidifluoridi. Polyamidiryhmän edullisiin polymeereihin kuuluvat polyheksametyleeniadipa-5 midi, poly-e-kaprolaktaami, polymetyleenisebasamidi, poly-7-aminoheptaanimidi, polytetrametyleeniadipamidi(nailon 46) ja polyheksametyleeniatselamidi, joista polyheksametyleeni-adipamidi (nailon 66) on edullisin. Erityisen edullisia ovat kuorettomat, alkoholiin suurin piirtein liukenematto-10 mat, hydrofiiliset polyamidikalvot, kuten US- patenttijulkaisussa 4 340 479 kuvatut kalvot.
Muitakin lähtöaineita voidaan käyttää tässä keksinnössä hyödynnettävien huokoisten välineiden muodostamiseen, mukaan luettuina selluloosajohdannaiset, kuten selluloosa-15 asetaatti, selluloosapropionaatti, selluloosa-asetaattipro-pionaatti, selluloosa-asetaattibutyraatti ja selluloosa-butyraatti. Muita kuin hartsimateriaaleja, kuten lasikuituja, voidaan myös käyttää.
Ilman virtausnopeus kaasun poiston tai kaasun syötön 20 kautta voidaan tehdä sopivaksi kiinnostuksen kohteena ole-valle yhdelle tai useammalle biologiselle nesteelle. Huo- » · • j. koisen väliaineen pinta-ala ja käytetty paine vaikuttavat ;·.·. suoraan ilman virtausnopeuteen. Yleensä huokoisen välineen • · • · ,*··, pinta-ala suunnitellaan siten, että mahdollistetaan bio- » · 25 logisen nesteen käsittelyjärjestelmän esikäsittely vaadit- • * · tavassa ajassa käyttöolosuhteissa. Lääketieteellisissä so- • · vellutuksissa on esimerkiksi toivottavaa pystyä esikäsit-telemään laskimonsisäisesti käytettävä järjestelmä noin : 30 - 60 s:ssa. Mainitunlaisissa sovellutuksissa samoin kuin 30 muissa lääketieteellisissä sovellutuksissa tyypillinen vä-line on kalvo, joka voi olla kiekon muodossa, jonka läpi-,··>. mitta on noin 1 - 100 mm, edullisesti noin 2 - 80 mm ja edullisemmin noin 3-25 mm. Järjestelmä voidaan varustaa • ’ kaasun syötöllä, joka mahdollistaa kaasun syötön järjestel- 35 mään, ja/tai kaasun poistolla, joka mahdollistaa järjestelmän eri elementeissä olevien kaasujen erottamisen käsitel- 116366 46 tavasta biologisesta nesteestä. Kaasun syöttöä ja kaasun poistoa voidaan käyttää yhdessä vähintään yhden järjestelmässä olevan kokoonpanon, huokoisen väliaineen tai säiliön yhteydessä tai niitä voidaan käyttää erikseen.
5 Mainittua tarkoitusta varten kaasun syöttö tai kaa sun poisto voidaan sisällyttää mihin tahansa biologisen nesteen käsittelyjärjestelmän eri elementeistä. Asian valaisemiseksi mainittakoon, että kaasun syöttö tai kaasun poisto voidaan sisällyttää vähintään yhteen kanavista, 10 jotka yhdistävät eri säiliöitä, käsitellyn biologisen nesteen vastaanottavien säiliöiden seinämään tai jossakin mainituista säiliöistä tai sellaisen pinnalla olevaan porttiin. Kaasun syöttö tai kaasun poisto voidaan sisällyttää myös edellä mainittujen elementtien yhdistelmälle tai sel-15 laisen sisään. Kokoonpano tai huokoinen väline voi myös sisältää yhden tai useamman edellä kuvatun kaltaisen kaasun syötön tai kaasun poiston. Yleensä on kuitenkin edullista sisällyttää kaasun syöttö tai kaasun poisto kanaviin, jotka yhdistävät säiliöitä, tai toiminnalliseen lääketieteellisen 20 laitteeseen. Keksinnön suoja-alaan kuuluvaa on yhden tai : useamman kaasun syötön tai kaasun poiston käyttö missä ·;· tahansa kanavassa, vastaanottosäiliössä, kokonpanossa tai huokoisessa välineessä.
• *
Ammattimiehelle lienee ilmeistä, että kaasun syötön * f ,·, ; 25 tai kaasun poiston sijainti voidaan optimoida halutun tu- loksen saavuttamiseksi. Voi esimerkiksi olla toivottavaa * · » « sijoittaa kaasun syöttö virtaussuunnassa huokoisen välineen edelle ja ensimmäiseen säiliöön tai niin lähelle sitä, kuin * » · ‘ on käytännössä mahdollista, biologisen nesteen saannon mak- *...*’ 30 simoimiseksi. Voi myös olla toivottavaa sijoittaa kaasun ;V. poisto virtaussuunnassa huokoisen välineen jälkeen ja mah-
• I
.···. dollisimman lähelle vastaanottosäiliötä järjestelmästä
I t I
• ( poistuvan kaasutilavuuden maksimoimiseksi.
Kaasun syötön tai kaasun poiston mainitunlainen si- ·’ * 35 joittaminen on erityisen toivottavaa, kun järjestelmässä on vain yksi kaasun syöttö tai kaasun poisto.
116 3 66 47
Talteensaanti biologisen nesteen käsittelyjärjestelmän eri elementeistä voidaan maksimoida. Toteutetaan esimerkiksi kokoverelle käsittelyvaihe, joka johtaa erillisiin PRP- ja PRC-kerroksiin. Sitten erilliset verikomponentti-5 fraktiot puristetaan vastaaviin vastaanottosäiliöihin asianmukaisten kanavien ja mahdollisten huokoisten välineiden kautta. Näihin elementteihin käsittelyn aikana loukkuun jäänyt verituote voidaan ottaa talteen joko johtamalla huuhtelukaasua kanavien ja huokoisten välineiden läpi tai 10 muodostamalla järjestelmään ainakin osittainen tyhjiö pidättyneen verituotteen imemiseksi ulos ja sen päästämiseksi valumaan asianomaiseen vastaanottosäiliöön tai -kokoonpanoon.
Huuhtomiskaasu voi olla peräisin mistä tahansa lu-15 kuisista lähteistä. Biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä voidaan esimerkiksi varustaa varastosäiliöllä huuhtomiskaa-sun säilyttämiseksi, huuhtomiskaasu voi olla kaasua, joka on poistettu järjestelmästä käsittelytoiminnan aikana, tai huuhtomiskaasu voidaan injektoida aseptisesti järjestelmään 20 ulkopuolisesta lähteestä (esimerkiksi injektioruiskulla). ·.'·· Voi esimerkiksi olla toivottavaa käyttää steriiliä huuhto- j;· miskaasua, joka on steriloitu erillisessä säiliössä bio- logisen nesteen käsittelyjärjestelmän ulkopuolella.
Minkä tahansa kanavan tai niiden kaikkien pinnalle .·. : 25 tai sisään voidaan sijoittaa pinne, sulku tms. halutun toi- t’..| minnan helpottamiseksi, ts. halutun virtausreitin muodosta miseksi biologiselle nesteelle tai kaasulle. Esimerkiksi käsiteltäessä biologista nestettä (esimerkiksi PRP:tä) ku- • · · : viossa 3 valaistun kaltaisessa järjestelmässä voi olla toi- * · * ...* 30 vottavaa sulkea välittömästi kaasun poiston 54 alapuolella oleva kanava siksi aikaa, kun poistetaan kaasuja kanavista .··*. ja leukosyyttejä poistavasta kokoonpanosta. Kun on toivot- • _ tavaa käyttää kaasun syöttöä 53 biologisen nesteen talteen- saannin maksimointiin, kaasun poiston 54 alapuolella oleva ‘ ‘ 35 pinne vapautetaan ja kaasun syötön 53 viereisessä kanavassa oleva pinne avataan. Kuviossa 3 esimerkinomaisesti esitet- 116 3 66 48 tyjä muita kaasun syöttöjä ja kaasun poistoja (esimerkiksi 51 ja 52) voidaan käyttää samalla tavalla.
Viitaten edelleen kuvioon 3, virratessaan ensimmäisestä säiliöstä 11 kanavan ja leukosyyttejä poistavan ko-5 koonpanon 13 läpi satelliittipussia 41 kohti biologisen nesteen (esimerkiksi PRP:n) muodostama pylväs työntää mainituissa elementeissä olevaa kaasua kohden kaasun poistoa 54.
Kaasun poisto voi käsittää kolmihaaraisen sivuhaa-10 raelementin. Yksi haara voi sisältää nesteitä hylkivän huokoisen välineen, jonka huokoskoko on edullisesti korkeintaan 0,2 pm. Sivuhaaraelementissä biologisennesteen muodostaman pylvään edellä oleva kaasu siirtyy sivuhaaraelementin yhteen haaraan. Koska kaasu kulkee nesteitä hylkivän huo-15 koisen välineen läpi mutta biologinen neste ei, kaasu erottuu PRP:stä ja estetään sen pääsy satelliittipussiin 15.
Kaasun poiston 54 erottamat kaasut voidaan johtaa pois järjestelmästä tai ne voidaan kerätä kaasusäiliöön (ei 20 kuvassa) ja palauttaa järjestelmään huuhtomiskaasuksi jär-: jestelmän eri komponentteihin loukkuun jäävän biologisen *·· nesteen talteenoton helpottamiseksi.
lii» Γ.*. Kun järjestelmä on esikäsitelty ja kaasun poisto .···. kytketty pois toiminnasta, säiliöiden tai kokoonpanon vie- • · . 25 ressä oleva pinne avataan, jolloin säiliöt pääsevät täytty- I I · !..* mään käsitellyllä biologisella nesteellä. Tämä jatkuu, » i » · kunnes keräyspussi 11 puristuu kokoon. Järjestelmään pidättyvän hyvin arvokkaan biologisen nesteen ottamiseksi tal-> teen voidaan järjestelmään johtaa ympäröivää ilmaa tai ste- 30 rilliä kaasua kaasun syötön 51 tai 53 kautta. Jos kaasun t syöttö 51 tai 53 on käsikäyttöinen syöttöväline, avataan .*··. sulku tai vapautetaan pinne; jos kaasun syöttö 51 tai 53 on
• I
• automaattinen, paine-ero kaasun syötön ja säiliöiden välil- ' * lä saa aikaan kaasun virtauksen kanavien ja huokoisen ’·” · 35 välineen kautta ja kohden vastaavia säiliöitä. Tässä pro sessissa mainittuihin elementteihin käsittelyn aikana pi- 116366 49 dättynyt biologinen neste saadaan talteen mainituista komponenteista ja kerätyksi säiliöihin. Tulisi huomata, että huuhtomiskaasu tai -ilma erotetaan edullisesti biologisesta nesteestä kaasun poiston 52 tai 54 kohdalla, niin että 5 säiliöihin joutuu vähän, jos ollenkaan, huuhtomiskaasua. Tämä voidaan tehdä sulkemalla kanava pinteellä virtaus-suunnassa kaasun poiston 52 tai 54 jälkeen. Keksinnön yhdessä toisessa suoritusmuodossa huuhtomisilma tai -kaasu voidaan erottaa järjestelmästä itse pussissa sijaitsevan 10 kaasun poiston kautta.
Teline
Suodatinkokoonpanon tai kokoonpanon yhden tai useampia komponentteja paikalleen kiinnittämiseksi sentri-fugoinnin ajaksi voidaan käyttää telinettä, niin etteivät 15 sentrifugoinnin aikana syntyvät rasitukset vahingoita sitä (niitä).
Verenkeräys- ja -käsittelykokoonpanoa 10, jossa on yksi tai useampia kanavan kautta kiinnitettyjä tai kytkettyjä satelliittipusseja, voidaan käyttää kokonaisuutena 20 komponenttien erottamiseksi kokoverestä. Tämä lienee hel-pompi ymmärtää tarkastelemalla kuvion 4 esittämää rakenne-esimerkkiä. Sentrifugointivaiheen aikana, jossa punasolut konsentroidaan keräyspussin pohjalle, voi kehittyä paino-,··. voimaan nähden jopa 5 000-kertaisia (5 000 G) tai suurem- 25 piakin voimia. Siksi keräyspussi, samoin kuin muutkin pus- !,.* sit, on edullisesti joustava, mikä sallii pussien asettu- t » * · misen sentrifugin sisäastian 120 pohjalle ja sen seinämiä vasten, niin että itse pusseihin kohdistuu vähäinen rasitus * » · : tai ei ollenkaan rasitusta.
·...· 30 Vastakohtana pussien ja letkun joustavuudelle ja taipuisuudelle huokoinen väline on tyypillisesti jäykässä ,··*, muovikotelossa (jota yhdistelmää kutsutaan suodatinkokoon- • panoksi). PRC-kotelo on tyypillisesti mitoiltaan suurempi ’ * kuin PRP-kotelo, ja siksi kärsii tai aiheuttaa vahinkoa '·"* 35 todennäköisemmin sentrifugoinnin aikana. Tyypillisen PRC-suodattimen massa voi olla esimerkiksi noin 20 g (noin 1 1 6 3 6 6 50 0,04 Ib), mutta sen tehollinen paino voi olla 5 000-kertai-nen, eli noin 91 kg (200 Ib) sentrifugointiolosuhteissa, joissa kiihtyvyys on 5 000 G. Tavanomaisissa sentrifugoin-tijärjestelmissä on siksi vaikea välttää muovikotelon rik-5 koutumista. Jopa PRC-suodatinkokoonpanon huolellinen sijoittaminen sentrifugin sisäastiaan johtaa todennäköisesti muoviletkun tai pussien vahingoittumiseen. Lisäksi on epätoivottavaa suurentaa sentrifugin sisäastiaa suodatinko-koonpanon mahduttamiseksi sisäastiaan sentrifugoinnin ajak-10 si, koska tämä ei vaatisi pelkästään suuremman ja kalliimman sentrifugin käyttöä vaan myös tuhansien verta käsittelevien laboranttien uudelleenkouluttamista sijoittamaan veripussivälineistöt oikein uudentyyppiseen sentrifugin sisäastiaan.
15 Niinpä on toivottavaa, että parannettu verenkeräys- ja -käsittelyjärjestelmä tai -välineistö olisi käyttökelpoinen olemassa olevien sentrifugien sisäastioiden yhteydessä. Tämä toteutetaan edullisesti sijoittamalla PRC-suodatinkokoonpano suurimpien painovoimien ulkopuolelle, 20 ts. edullisemmin kokonaan tai osittain tavanomaisesti käy-ί/.j tettävän sentrifugin sisäastian ulkopuolelle kuviossa 4 *;· esitetyllä tavalla.
Kuviossa 4 astia 120 esittää veripankeissa nykyisin käytettävän kaltaista sentrifugin sisäastiaa. Nämä astiat ,·. : 25 valmistetaan tyypillisesti siten, että niissä on massii- !..* viset hyvin lujasta teräksestä koostuvat seinämät, jotka * · " sulkevat sisäänsä avoimen tilan 121, johon veripussi, sen satelliittipussit ja välissä oleva letku voidaan sijoittaa.
• * · * Suodat inko koonpanon kiinnittämiseen käytettävä teline 122 *...· 30 voidaan valmistaa mistä tahansa materiaalista, jolla on J;’; suuri lujuus, edullisesti metallista tai metallilejeerin- .·*. gistä; titaani tai ruostumaton teräs ovat edullisempia lu-
• I
• t juutensa ja aseptisten olosuhteiden ylläpidon helppouden ‘ ' ansiosta. Telineen 122 alempi osa 123 on rakenteeltaan sel- * 35 lainen, että se sopii onteloon 121, edullisesti noin 0,5 - 1 cm syvyydelle. Jousipinteitä tai muita välineitä 116366 51 voidaan käyttää telineen sijoittamiseen ja/tai pitämiseen paikoillaan sisäastiassa 120. Telineen 122 yläosassa oleva ura 124 on edullisesti sopivan muotoinen ottamaan vastaan suodatinkokoonpanon 114 menoportin 125 ja mahdollistamaan 5 suodatinkokoonpanon 114 pohjaosan lepäämisen telineen 122 uran 124 viereisillä tasaisilla yläpinnoilla. Uran 124 keskiosa 126 voidaan mitoittaa siten, että suodatinkokoonpanon 114 portti 125 sopii tiukasti ainakin osaan urasta 124. Uran 124 päät kavennetaan edullisesti sellaisen le-10 vyisiksi, että suodatinkokoonpanon tulo- ja menoaukkoihin kytketty taipuisa letku 112 pysyy tiukasti paikoillaan, ja helpotetaan siten suodatinkokoonpanon 114 stabilointia sen ollessa sijoitettuna telineelle 122. Taipuisan letkun 112 tukemattomat osat putoavat sitten sisäasiaan ja ovat yh-15 teydessä siinä olevan verenkeräysvälineistön loppuosan kanssa. On edullista, että teline 122 pitää suodatinkokoonpanon 114 paikoillaan sillä tavalla, että huokoisen välineen taso on suurin piirtein kohtisuorassa sentrifugoin-nin aikana syntyvän vetovoiman kanssa. Teline ja suoda-20 tinkokoonpano tulisi myös sijoittaa sentrifugin sisäastial-: \i le tai sen sisään häiritsemättä astian 120 normaalia va- *·· paata keinumistoimintaa sentrifugissa pyörimisen aikana.
Koska PRP-suodatin on tyypillisesti suhteellisen pieni ja kevyt, se voidaan sijoittaa sisäastiaan yhdessä « « t·]’· 25 pussien ja letkun kanssa. Ura 124 voi kuitenkin olla raken- !..* teeltaan sellainen, että siihen voidaan sijoittaa useampia t · » » kuin yksi suodatinkokoonpano, esimerkiksi sekä PRC- että PRP-suodatinkokoonpano.
t t I
'·’ ‘ Suurempaa telinettä voidaan käyttää ensimmäiselle ·,,,·’ 30 suodatinkokoonpanolle ja toinen teline, jossa on toinen suodatinkokoonpano, voi olla ensimmäisen telineen ja suoda- ,*··, tinkokoonpanon päällä. Ammattimies ymmärtänee, että voidaan » » ’·’ käyttää erilaisia malleja, rakenteita ja/tai välineitä näi- ‘ ' den toimintojen toteuttamiseen.
:"· 35 Eräs toinen piirre on huokoisen välineen, erityi sesti PRC-välineen sijainti ja tapa, jolla se sijoitetaan 52 116 366 sentrifugin sisäastialle sentrifugoinnin ajaksi. Kokeet, joita tehtiin joukolla testisuodatinkoteloita, jotka oli suunniteltu sopimaan sentrifugin sisäastiaan, osoittivat vakuuttavasti, että kotelo usein lävistää letkulinjoja 5 sentrifugoinnin aikana. On myös hyvin vaikea suunnitella koteloa, joka olisi luotettavasti hajoamaton. Lisäksi olemassa olevat sentrifugin sisäastiat on suunniteltu tavanomaisille verenkeräysvälineistöille, jotka eivät sisällä suodatinelementtejä. Lisätyn PRC-suodatinkokoonpanokappa-10 leen sovittaminen tavanomaiseen sisäastiaan oli siten hyvin vaikeaa. Nämä hyvin vakavat ongelmat eliminoitiin sijoittamalla PRC-suodatinkokoonpano telineelle sisäastian ulkopuolelle. Tämä antaa riittävästi tukea suodatinkokoon-panolle sen kautta, että telineen 122 laippaosasta 127 (ku-15 vio 4) tehdään sentrifugin sisäastian ääriviivoja noudattava. Lisäksi teline 122 sijoitetaan edullisesti sisäastian yläpinnan yläpuolelle, kohtaan, joka on paljon lähempänä sentrifugin pyörimisakselia, niin että voima, jonka kohteeksi suodatinkokoonpano joutuu, on noin 40 - 60 % sisäas-20 tian 120 pohjaan vaikuttavasta voimasta. Lisäksi kapeat raot telineen kummassakin päässä pitävät letkuliitokset lu-·· jasti kiinni ja mahdollistavat letkujen putoamisen astiaan.
Letkumateriaalin riippuvat osat kestävät yllättävästi sent-,··. rifugointia erittäin hyvin.
· 25 Järjestelmää voidaan käyttää yhdessä muiden kokoon- !.,* panojen tai huokoisten välineiden kanssa, mukaan luettuina • · suodatus- ja/tai erotuslaitteet, esimerkiksi laite leukosyyttien erottamiseksi verihiutaleita sisältävästä liuoksi : sesta tai konsentraatista. Esimerkkejä laitteista esitetään 30 US-patenttijulkaisussa 4 880 548 ja US-patenttijulkaisussa » .V. 4 925 572, jotka mainitaan kokonaisuudessaan tässä viit- « * » -1 « t .·**. teinä.
» · » Kotelot voidaan valmistaa mistä tahansa sopivasti
I » « t I
‘ ’ läpäisemättömästä materiaalista, mukaan luettuna läpäisemä- : 35 tön kestomuovimateriaali. Kotelo voidaan valmistaa edulli sesti esimerkiksi ruiskuvalamalla läpinäkyvästä tai läpi- 116366 53 kuultavasta polymeeristä, kuten akryyli-, polystyreeni- tai polykarbonaattihartsista. Tällainen kotelo ei ole pelkästään helposti ja taloudellisesti valmistettavissa vaan se myös antaa mahdollisuuden tarkkailla nesteen kulkua kotelon 5 läpi.
Kotelo, johon huokoinen väline suljetaan tai sijoitetaan törmäysliitoksella, suunnitellaan siten, että saavutetaan käyttömukavuus, nopea esikäsittely ja tehokas ilman poisto.
10 Vaikka kotelo voi olla malliltaan monenlainen käsit tää huokoisen välineen kotelo edullisesti sellaisen kotelon kuin US-patenttijulkaisuissa 4 880 548; 4 923 620 ja 4 925 572 esitetyt, jotka ovat rakenteeltaan yleisesti samankaltaisia kuin kotelo 114 kuviossa 4.
15 Joukko lisäsäiliöitä voi olla yhteydessä biologisen nesteen käsittelyjärjestelmään, ja niitä voidaan käyttää erilaisten virtausreittien määrittelemiseen. Esimerkiksi lisäsatelliittipussi, joka sisältää fysiologista liuosta, voidaan sijoittaa yhteyteen biologisen nesteen käsittely-20 järjestelmän kanssa leukosyyttejä poistavan kokoonpanon i edelle (esimerkiksi kaasun syötön kautta) ja liuos voidaan = · johtaa leukosyyttejä poistavan kokoonpanon läpi, niin että , , kokoonpanoon pidättynyt biologinen neste voidaan ottaa tal- teen.
(ί'\ 25 Vastaavasti voidaan sijoittaa fysiologista liuosta sisältävä satelliittipussi yhteyteen biologisen nesteen kä-
I I
'*·’ sittelyjärjestelmän kanssa leukosyyttejä poistavan kokoon panon jälkeen (esimerkiksi kaasun poiston kautta) ja liuos M voidaan johtaa leukosyyttejä poistavan kokoonpanon läpi, * i · ·,,,* 30 niin että kokoonpanoon pidättynyt biologinen neste voidaan * •V. ottaa myöhemmin talteen.
,··>, Ymmärrettäneen, että kun biologista nestettä puris- tetaan keräyspussista 11 säiliöitä kohden, jonkin verran ‘ ‘ biologista nestettä saattaa jäädä loukkuun kanaviin ja/tai 35 huokoisiin välineisiin. Järjestelmää jää tyypillisesti esimerkiksi 8-35 cm3 nestettä, mutta pidättyvä määrä voi 116366 54 olla niinkin pieni kuin 2 cm3 tai niin suuri kuin 150 cm2 tai enemmän joissakin järjestelmätyypeissä.
Ilmaa tai kaasua voidaan varastoida vähintään yhdessä kaasusäiliössä; avattaessa kanavissa oleva venttiili 5 tai pinneväline niiden läpi voidaan syöttää kaasua kanavien ja kokoonpanojen huuhtomiseksi ja helpottaa siten käsittelyn aikana mahdollisesti loukkuun jääneen biologisen nesteen talteensaantia.
Huuhteluilma tai -kaasu syötetään kanaviin edulli-10 sesti kohdassa, joka on niin lähellä säiliötä 11, kuin kohtuudella on mahdollista, talteen saatavan biologisen nesteen tilavuuden maksimoimiseksi. Ilma- tai kaasusäiliö on edullisesti joustava, niin että siinä olevaa kaasua voidaan syöttää järjestelmään yksinkertaisella puristuksella. Bio-15 logiselle nesteelle tarkoitetut säiliöt ja ilma- tai kaa-susäiliöt voivat koostua samasta materiaalista.
Esikäsittely tarkoittaa tässä käytettynä laitteen tai kokoonpanon sisäpintojen kostutusta tai esikäsittelyä ennen sen varsinaista käyttöä, mikä mahdollistaa erillisen 20 kokoonpanon injektoinnin järjestelmään. Venttiili tai pinne , : avataan, jolloin neste pääsee virtaamaan kokoonpanon läpi; • · nesteen kulkiessa sitten kokoonpanon läpi sen edellä oleva kaasu poistuu kaasun poiston kautta, kunnes neste saavuttaa * i sivuhaaraelementin, missä vaiheessa pinne suljetaan. Pin-l·*1 25 teen ollessa suljettuna voidaan kaasun poiston jälkeen si- '· ' jaitseva liitin avata tai saattaa käyttövalmiiksi kokoon- panossa olevan nesteen tihkumatta liittimen läpi.
Biologisen nesteen keräys- ja -käsittelykokoonpanon • ; tulisi kestää ankaria sterilointi- ja sentrifugointiympä- 30 ristöjä, jotka tyypillisesti koostuvat säteilysteriloin-nista (noin 2,5 megaradia) ja/tai autoklavoinnista (suun- * « t nilleen lämpötilassa 110 - 120 °C noin 15 - 60 min) ja/tai sentrifugoinnista (tyypillisesti suunnilleen kiihtyvyydellä 2 500 - 3 500 G noin 5-15 min; riippuen siitä, minkä -;·· 35 biologisen nesteen komponentin saanto on määrä maksimoida, voidaan kuitenkin sentrifugoida suunnilleen kiihtyvyydellä 116 366 55 5 000 G noin 10 - 20 min).
Keksintö koskee myös menetelmää veren keräämiseksi ja käsittelemiseksi, joka käsittää kokoveren keräämisen säiliöön; kokoveren sentrifugoinnin; sentrifugoidun veren 5 supernatanttikerroksen johtamisen ensimmäisen huokoisen välineen läpi, joka ensimmäinen huokoinen väline käsittää ainakin yhden välineistä, joita ovat leukosyyttejä poistava väline, punasolusulkuväline ja yhdistetty leukosyyttejä poistava ja punasolusulkuväline; ja sentrifugoidun veren 10 sedimenttikerroksen johtamisen toisen huokoisen välineen läpi, joka toinen huokoinen väline käsittää leukosyyttejä poistavan välineen.
Tämä keksintö voi myös sisältää menetelmän biologisen nesteen käsittelemiseksi, joka käsittää biologisen nes-15 teen johtamisen ensimmäisestä säiliöstä ensimmäiseen huokoiseen välineeseen, joka käsittää punasolusulkuvälineen, jolloin biologinen neste kulkee ensimmäisellä virtausrei-tillä; ja biologisen nesteen johtamisen ensimmäisestä säiliöstä toiseen huokoiseen välineeseen, joka käsittää leu-20 kosyyttejä poistavan välineen, jolloin biologinen neste .·, : kulkee toisella virtausreitillä.
• « *
Yleensä luovutettu veri käsitellään mahdollisimman pian, jotta vähennetään tai eliminoidaan tehokkaammin kon-taminoivia tekijöitä leukosyytit ja mikroaggregaatit mukaan 25 luettuina, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta.
'* '.* Leukosyyttien poisto on tähän asti tehty tyypilli- *,,,’ sesti siirron aikana hoitopaikalla; tämän keksinnön mukai sesti leukosyyttien poisto tehdään kuitenkin kokoveren : alkukäsittelyn aikana, joka tapahtuu Yhdysvalloissa yleensä 30 8 tunnin kuluessa luovutuksesta. Kun punasolut on sedi- t « | mentoitu sentrifugoimalla, supernatantti-PRP puristetaan verenkeräyspussista ensimmäiseen satelliittipussiin yhden tai useamman huokoisen välineen läpi, jotka pienentävät leukosyyttien lukumäärää ja/tai pysäyttävät punasoluja, ja 35 verenkeräyspussiin jäänyt PRC johdetaan sitten leukosyyttejä poistavan huokoisen välineen läpi toiseen satelliit- 56 116 366 tipussiin.
Yleisesti esitettynä ja käyttäen viitteenä kuvioita, biologinen neste (esimerkiksi luovuttajan kokoveri) otetaan suoraan vastaan keräyspussiin 11. Keräyspussi 11 voidaan 5 sitten sentrifugoida yhdessä järjestelmän muiden elementtien kanssa tai ilman niitä biologisen nesteen jakamiseksi supernatanttikerrokseksi 31 ja sedimenttikerrokseksi 32. Jos käytetään kokoverta, supernatanttikerros on sentrifu-goinnin jälkeen pääasiassa PRP:tä ja sedimenttikerros pää-10 asiassa PRC:tä. Biologinen neste voidaan puristaa pois ke-räyspussista erillisinä supernatantti- ja vastaavasti sedimenttikerroksina. Keräyspussin 11 ja taipuisan letkun 25 välissä tai letkussa voi olla pinne tai vastaava, jotta estetään supernatanttikerroksen virtaaminen väärään kana-15 van.
Biologisen nesteen liikkuminen järjestelmän läpi saadaan aikaan pitämällä yllä paine-ero keräyspussin ja biologisen nesteen määränpään (esimerkiksi säiliön, kuten satelliittipussin, tai kanavan päässä olevan neulan) vä- 20 Iillä. Järjestelmä soveltuu käytettäväksi yhdessä tavan- : omaisten paine-eron muodostamiseen käytettävien laitteiden, * * · esimerkiksi puristimen, kanssa. Esimerkkejä keinoista tämän paine-eron aikaansaamiseksi voivat olla korkeusero, paineen * · suuntaaminen keräyspussiin (esimerkiksi käsin tai paineman- *;··’ 25 setillä) tai toisen säiliön (esimerkiksi satelliittipussin) * * · ’· sijoittaminen kammioon (esimerkiksi alipainekammioon) , joka ·...’ muodostaa paine-eron keräyspussin ja toisen säiliön vä lille. Keksinnössä voidaan hyödyntää myös puristimia, jotka •J ; synnyttävät suurin piirtein tasaisen paineen koko 30 keräyspussin alueelle.
Kun biologinen neste kulkee pussista seuraavaan, se h' voi kulkea ainakin yhden huokoisen välineen läpi. Jos bio- loginen neste on supernatanttikerros (esimerkiksi PRP), se ’;": voi tyypillisesti kulkea keräyspussista yhden tai useamman ·; > 35 laitteen tai kokoonpanon läpi, jotka käsittävät yhden tai useamman huokoisen välineen - leukosyyttejä poistavan vä- 1 1 6366 57 lineen, punasolusulkuvälineen, huokoisen välineen, joka toimii yhdistettynä punasolusulkuna ja leukosyyttien poistajana, tai sarjaan kytketyt leukosyyttejä poistavan välineen ja punasolusulkuvälineen. Supernatanttikerrosta 31 5 puristuu ulos ensimmäisestä säiliöstä 11, kunnes virtaus pysäytetään, tyypillisesti sulkemalla kanavassa 20 oleva pinne tai automaattisesti, jos kokoonpano sisältää punasolusulkuvälineen 12. Supernatanttikerros kulkee edullisesti punasolusulkuvälineen läpi ja sitten leukosyyttejä poista-10 van välineen läpi. Supernatanttikerros on vähän leukosyyttejä sisältävä kuljettuaan leukosyyttejä poistavan välineen läpi. Lisäkäsittely, jos sellaista halutaan, voidaan tehdä leukosyyttejä poistavan välineen jälkeen joko järjestelmään kytkettynä tai järjestelmästä irrottamisen jälkeen.
15 Keräyspussissa 11 oleva sedimenttikerros 11 voidaan johtaa leukosyyttejä poistavan kokoonpanon 17 läpi ja säiliöön 18, kuten satelliittipussiin. Keräyspussi 11, joka nyt sisältää pääasiassa punasoluja, saatetaan sitten tyypillisesti paine-eron alaiseksi leukosyyttejä poistavan ko-20 koonpanon 17 esikäsittelemiseksi ja virtauksen käynnis-, ,: tämiseksi.
Tämän keksinnön yhden lisäsuoritusmuodon mukaisesti tarjotaan käyttöön menetelmä, jolla maksimoidaan järjes- * * * * · *,.* telmän eri elementteihin loukkuun jääneiden tai pidättynei- » | ';··* 25 den erilaisten biologisten nesteiden talteensaanti joko ’ saattamalla loukkuun jääneen tai pidättyneen biologisen nesteen takana oleva kaasu työntämään neste mainittujen elementtien läpi ja haluttuun säiliöön, kokoonpanoon tai • : .* huokoiseen välineeseen tai imemällä loukkuun jäänyt tai 30 pidättynyt neste haluttuun säiliöön, kokoonpanoon tai huo- t | · koiseen välineeseen paine-eron (esimerkiksi korkeuseron, i * a painemansetin, imun tms.) avulla. Tällä saadaan aikaan säi-’;·* liön, kokoonpanon tai huokoisen välineen täydellisempi ‘i tyhjennys. Kun säiliö on tyhjennetty kokonaan, virtaus py- ·;· · 35 sähtyy automaattisesti.
116366 58
Jotta tässä kuvattu keksintö olisi täydellisemmin ymmärrettävissä, annetaan seuraavat esimerkit, jotka koskevat tämän keksinnön käyttöä. Nämä esimerkit on tarkoitettu vain valaiseviksi, eikä niitä tule ymmärtää keksintöä 5 millään tavoin rajoittaviksi.
Esimerkit
Esimerkki 1
Ensimmäisen esimerkin toteuttamiseen käytettävä biologisen nesteen käsittelyjärjestelmä sisältää verenkeräys-10 pussin, erilliset PRP:lle ja PRC:lle tarkoitetut leukosyyttejä poistavat kokoonpanot samoin kuin erilliset PRP- ja PRC-satelliittipussit. Lisäksi keräyspussin ja PRP:stä leukosyyttejä poistavan kokonpanon välissä oleva punasolusul-kuväline estää punasolujen virtaamisen PRP-satelliittipus-15 siin.
Punasolusulkukokoonpano sisältää huokoisen välineen virtauksen pysäyttämiseksi joutuessaan kosketukseen punasolujen kanssa PRP:n virratessa keräyspussista. Punasolusulkukokoonpano muodostettiin ennalta PBT-kuiduista, joiden 20 keskimääräinen läpimitta oli 2,6 pm ja joiden pinta oli muunnettu US-patenttijulkaisussa 4 880 548 esitetyillä « · / menettelyillä käyttämällä hydroksietyylimetakrylaattia ja metaksyylihappoa monomeerisuhteessa 0,35:1, jolloin CWST:ksi tuli 95 dyn/cm ja zeeta-potentiaaliksi -11,4 mV. 25 Huokoisen elementin tehollinen läpimitta oli 2,31 cm, suo- * · datinpinta-ala 4,2 cm, paksuus 0,051 cm, huokostilavuus ·...· 75 % (tiheys 0,34 g/cm3) ja kuitupinta-ala 0,08 m2.
Koteloon pidättyvä PRP-tilavuus oli alle 0,4 cm3, jolloin pidättymisen aiheuttama PRP-häviö oli alle 0,2 %. 30 Virtaus pysähtyi äkillisesti, kun punasolut saavuttivat pu- 7 · · nasolusulkukokoonpanon virtaussuunnassa ensin olevan pin-nan, eikä kokoonpanon jälkeen esiintynyt näkyviä merkkejä punasoluista tai hemoglobiinista.
; PRPrstä leukosyyttejä poistavaa kokoonpanoa, joka • 35 sisältää huokoisen välineen leukosyyttien poistamiseksi PRP:stä tämän kuljettua punasolusulkukokoonpanon läpi, ku- 1 1 6366 59 vataan US-patenttijulkaisussa 4 880 548. PRC:stä leukosyyttejä poistavaa kokoonpanoa, joka sisältää huokoisen välineen leukosyyttien poistamiseksi PRC-yksiköstä, kuvataan vastaavasti US-patenttijulkaisussa 4 925 572. Tässä esimer-5 kissa käytettiin yhtä yksikköä vapaaehtoisen henkilön luovuttamaa kokoverta. Veriyksikkö otettiin talteen keräyspus-siin, johon oli ennalta laitettu 63 ml CPDA-antikoagulant-tia. Kerätylle verelle tehtiin sentrifugointi pienellä nopeudella tavanomaisen veripankkikäytännön mukaisesti. Ke-10 räyspussi siirrettiin varoen sekoittamasta sen sisältöä plasmaerottimeen, joka suljettiin jousella, niin että muodostui noin 12 kPa:n (90 mmHg) paine.
Puristimen paine työntää PRP:n keräyspussista puna-solusulkukokoonpanon ja PRP-suodatinkokoonpanon (jossa sii-15 tä poistetaan leukosyyttejä) läpi ja sitten satelliit-tipussiin. PRP:n poistuessa keräyspussista PRC:n ja PRP:n välinen rajapinta kohosi. Kun punasolut (PRC-kerroksen yläreunassa) tulivat kosketukseen punasolusulkukokoonpanon kanssa, virtaus pysähtyi automaattisesti ja ilman seuran-20 taa.
\ ; Keräyspussiin jäävä PRC käsitellään myös. Keräys- pussi ripustetaan, sitä puristetaan sitten PRCrstä leuko-syyttejä poistavan suodattimen esikäsittelemiseksi ja poistetaan sitten PRC:stä leukosyytit. Kun ripustettu keräys-;··’ 25 pussi on tyhjä, prosessi pysähtyy automaattisesti. Pu- *· "· nasolutuote, josta nyt on poistettu leukosyyttejä, kerätään lopulta satelliittipussiin, ja se on tarvittaessa käytettävissä siirrettäväksi potilaaseen.
jj : Satelliittipussiin edellä kerätty PRP käsiteltiin 30 sitten noudattamalla veripankeissa käytettäviä normaaleja * * i menettelyjä (ts. suurinopeuksista sentrifugointia) PC:n ja M plasman tuottamiseksi.
* · ’·’ Esimerkki 2
Kokoveri kerättiin Adsol™-luovutusvälineistöön ja ·*· 35 käsiteltiin tavanomaisissa olosuhteissa PRP-yksikön saami seksi. PRP suodatettiin sitten leukosyyttien poistamiseksi 116366 60 käyttämällä US-patenttijulkaisussa 4 880 548 kuvattua suo-datuslaitetta. Poistoteho oli yli 99,9 %.
Suodatettu PRP-yksikkö sijoitettiin sitten paine-mansettiin, johon kehitettiin 40 kPan (300 mmHg) paine. 5 Pussista pois johtava letku (suljettu pinteellä tässä vaiheessa) yhdistettiin kuvioissa 5, 6 ja 9 esitetyn kaltaisen erotuslaitteen tuloporttiin. Laitteessa käytettiin erotus-välineenä mikrohuokoista polyamidikalvoa, jonka huokoskoko oli 0,65 pm. Kalvon pinta-ala oli noin 17,4 cm2. Ensimmäi-10 sen virtausreitin kanavien syvyys pieneni noin 0,03 cm:stä (lähellä tuloaukkoa) noin 0,01 cm:iin (lähellä menoaukkoa). Toisen virtausreitin kanavien syvyys oli noin 0,025 cm. Laitteen menoportit yhdistettiin letkuun, joka mahdollisti laitteesta poistuvan nesteen tilavuuden mittaamisen ja sen 15 säästämisen analyysiä varten.
Keksinnön mukainen testi aloitettiin avaamalla pinne ja antamalla PRP:n tulla laitteeseen. Havaittiin, että toisesta portista poistui kirkasta nestettä (plasmaa) ja toisesta portista sameaa nestettä (verihiutalekonsentraat-20 tia). Testin kesto oli 42 min, jonka aikana otettiin tal- ,·, : teen 154 ml plasmaa ja 32 ml verihiutalekonsentraattia.
* « ·
Plasman verihiutalepitoisuuden havaittiin olevan 1,2.104/μ1 ja verihiutalekonsentraatin verihiutalepitoisuuden havait- * ♦ * tiin olevan 1,43·106/μ1.
» * *·“* 25 Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön * f
’ * I
'* ’! mukaisesti voidaan konsentroida verihiutaleita käyttökel- *...· poiselle tasolle ja ottaa talteen plasmaa kohtuullisessa aj assa.
• i Esimerkki 3 * . » , 30 Kokoveri otettiin talteen ja käsiteltiin verikompo- * * * .*. nenteiksi esimerkissä 2 kuvatulla tavalla ja verrattiin t‘,| tuotetta tavanomaisella käsittelyllä aikaansaatuun. Tulok-
• I
;·’ set, joissa verrataan verikomponenttien tilavuuksia vastaa- viin leukosyyttimääriin, esitetään taulukossa I, joka • 35 osoittaa parantuneen leukosyyttienpoistotehon verrattuna tavanomaisiin menettelyihin. Taulukko I heijastaa myös tä- 116 3 66 61 män keksinnön käytön aiheuttamaa kohonnutta plasmasaantoa ja vastaavaa pienentynyttä PRC-saantoa.
Taulukko I
Tavanomainen Keksintö 5 ___
Kokoveren tilavuus (cm3) 450 - 500 450 - 500
Valkosolujen määrä kokoveressä 2.109 2.109 PC:n tilavuus (cm3) 50 - 65 50 - 65
Valkosolujen määrä PC:ssä »1.106 «1.106 10 Plasman tilavuus (cm3) 165 - 215 170 - 220
Valkosolujen määrä plasmassa <10 <10 PRC:n tilavuus (cm3)* 335 320
Valkosolujen määrä PRCrssä* 2.109 1.106 * mukana Adsol™ 15 Esimerkit 4-8 Näiden esimerkkien toteuttamiseen käytetyt verenke-räysvälineistöt olivat yleisesti kuvion 1 mukaiset, ilman mahdollista punasolusulkuvälinekokoonpanoa, menettely oli edellä kuvatun kaltainen, ja siinä käytettiin kuvion 4 mu-20 kaista laitetta ensimmäisessä sentrifugointivaiheessa.
Huokoinen väline leukosyyttien poistamiseksi PRP:stä muotoiltiin ennalta sylinterimäiseksi suodatinelementiksi, i · * jonka läpimitta oli 2,5 cm ja paksuus 0,33 cm, käyttämällä • * · : PBT-kuituja, joiden keskimääräinen läpimitta oli 2,6 pm ja * · *3 ’··.* 25 tiheys 1,38 g/cm ja joiden pinta oli muunnettu US- * · patenttijulkaisussa 4 880 548 kuvatuin menettelyin käyttä-mällä hydroksietyylimetakrylaatti- ja metakryylihappomono-meerien seosta massasuhteessa 0,3:1. Huokoisen välineen • ;*; CWST oli 95 dyn/cm ja zeeta-potentiaali -11,4 mV plasman « f | 30 pH:ssa (7,3). Kuitupinta-ala oli 0,52 m2 ja huokostilavuus Λ 80 %.
* * * * * * ‘ Huokoisella välineellä leukosyyttien poistamiseksi » · PRC:stä laskettiin edellä esitettyjen yhtälöiden (3) ja (4) !·· mukaisesti saatavan aikaan leukosyyttienpoistoteho, joka on 35 parempi kuin log 3 (ts. leukosyyttimäärän lasku yli 99,9 %) . Tämä toteutettiin käyttämällä 3,4 g PBT-kuitua, jonka 62 116566 läpimitta oli 2,6 pm, eli noin 13 % enemmän kuitua, kuin mitä yhtälöt (3) ja (4) edellyttävät, ja leukosyyttien-poistotehon parantamiseksi edelleen huokostilavuus alennettiin 81 %:ksi. Nämä muutokset nostivat tehon paremmaksi 5 kuin log 4 (ts. yli 99,99 %:ksi). Kun PRC puristettiin tämän suodatinvälineen läpi, joka oli kotelossa, jonka läpimitta oli 6,4 cm, saavutettiin halutulla alueella 10 - 40 min olevia virtausaikoja käytettäessä 12 kPa:n (90 mmHg) painetta. Kuitujen pinnat oli muunnettu US-pa-10 tenttijulkaisussa 4 925 572 kuvatuin menettelyin käyttämällä hydroksietyylimetakrylaatin ja metyylimetakrylaatin seosta massasuhteessa 0,27:1; huokoisen välineen CWST oli 66 dyn/cm.
Edellä kuvattua PRC:lie tarkoitettua huokoista vä-15 linettä edelsi esisuodatin, joka koostui viidestä kerroksesta sulapuhallettua PBT-kuituharsoa, jotka oli asetettu päällekkäin alla esitettävään järjestykseen, niin että kokonaispaksuudeksi tuli 0,25 cm:
Laji Massa (mg/cm2) Kuidun läpimitta (pm) CWST
20 _ 2.0 - 0,6 0,002 12 50 2.0 - 1,0 0,002 9 50 2,5 - 3, 5 0, 003 4,5 66 5, 6 - 7,1 0, 006 3,0 66 25 5,2 - 10,3 0,006 2,6 66 * · * i »
Kussakin esimerkissä käytettiin yhtä vapaaehtoisluovutta-jalta saatua veriyksikköä. Veriyksikkö otettiin verenkerä- • ysvälineistöön, joka oli rakenteeltaan kuviossa 1 esitetyn
I t i I
30 kaltainen (ilman mahdollista punasolusulkuvälinekokoonpa- * » t noa) ja jonka keräyspussiin oli ennalta laitettu 63 ml * · · ’*’· CDPA-antikoagulanttia. Eri luovuttajilta otettu veritila- t · vuus esitetään taulukon II sarakkeessa 1. Keräysvälineistö •;--f sijoitettiin kuvion 4 mukaiseen sentrifugin sisäastiaan ta- 35 vanomaisen veripankeissa noudatettavan käytännön mukaisesti, paitsi että PRC-suodatin asetettiin telineeseen, joka 116366 63 puolestaan sijoitettiin sentrifugin sisäastian yläosaan, ja kiinnitettiin PRC-suodatin siten sentrifugin sisäastian ulkopuolelle ja päälle.
Sentrifugia pyöritettiin sitten 3 min nopeudella, 5 joka johti kiihtyvyyteen 2280 G (sisäastian pohjalla), mikä riitti saamaan aikaan punasolujen sedimentoitumisen keräys-pussin alaosaan. Sitten poistettiin teline ja keräyspussi siirrettiin, varoen sekoittamasta sen sisältöä, plasmaerot-timeen, jota puristettiin jousella, niin että kehittyi noin 10 12 kPa:n (90 mmHg) paine. Keräyspussin PRP-suodattimeen yhdistävän sulun rikkominen ja sitten PRP-suodattimen sa-telliittipussiin yhdistävän sulun rikkominen mahdollisti PRP-supernatanttikerroksen virtaamiseen keräyspussista PRP-suodattimen kautta satelliittipussiin. PRP:n poistuessa 15 PRC:n ja PRP:n välinen rajapinta kohosi keräyspussissa, ja virtaus jatkui noin 10 - 20 minuuttia, kunnes PRP oli kokonaan kulkenut PRP-suodattimen läpi, jolloin virtaus pysähtyi äkillisesti ja automaattisesti, kun PRC-kerroksen etureuna saavutti PRP-suodattimen. Letku suljettiin sitten 20 pinteellä keräyspussin vierestä ja satelliittipussin vierestä ja letku katkaistiin näiden kahden pinteen ja PRP-suodattimen välistä. Satelliittipussiin kerääntynyt PRP käsiteltiin sitten veripankeissa noudatettavin normaalein • ·’ menettelyin, jolloin saatiin vähän leukosyyttejä sisältävää * > * *...· 25 PC:tä ja plasmaa. PC:n ja plasman tilavuudet sekä jäännös- *,**: leukosyyttimäärä PC:ssä esitetään taulukossa II.
Keräyspussi, joka nyt sisälsi vain sedimentoituneita punasoluja, poistettiin plasmaerottimesta ja siirrettiin * keräyspussiin PRC-suodattimen kautta 100 ml AS3-ravintoliu- « I i * 30 osta, joka oli ennalta laitettu toiseen satelliittipussiin.
* ♦ #
Sitten keräyspussin sisältö sekoitettiin perusteellisesti.
» » * ·’·' Korkeuseron avulla aikaansaadulla noin 16 kPa:n (120 mmHg) paineella poistettiin keräyspussissa olevasta PRC:stä ;··· seuraavaksi leukosyytit johtamalla se PRC-suodattimen läpi 35 satelliittipussiin. PRC oli nyt tarvittaessa käytettävissä siirrettäväksi potilaaseen. PRC:n tilavuus, hematokriit- 64 1 1 6 366 tiarvot ja jäännösleukosyyttimäärät luetellaan taulukossa II.
Taulukossa esitettävät leukosyyttimäärät heijastavat PRC- ja PC-effluentteihin jääneiden leukosyyttimäärien mää-5 ritykseen käytettävien menetelmien herkkyyttä. Yhdenkään esimerkin effluenteissa, joille oli tehty leukosyyttien poisto, ei itse asiassa havaittu leukosyyttejä. Rinnakkais-kokeet, joissa käytettiin herkempiä (mutta työläämpiä) määritysmenetelmiä, osoittavat, että leukosyyttienpoistotehot 10 olivat noin 10 - 100 kertaa parempia kuin taulukossa esitettyjen tulosten osoittamat.
Taulukko II
Koe 1 Koe 2 Koe 3 Koe 4 Koe 5 15 Kerätty kokoveri (ml) 407 387 399 410 410
Kokoveren hematokriitti (%) 45 42,5 40 41 38,5 PRP:n suodatusaika (min) 16 11 14 15 19 PRP:n tilavuus (ml) 211 173 196 177 232 PC:n tilavuus (ml) 47 52 49 69 61 20 PC:n jäännösvalkosolut* <1,0.105 <1,1.105 <1,1-105 <1,5.105 <1,3.105 PRC:n suodatusaika (min) 15 18 11 11 12 , # PRC:n tilavuus (ml) 285 318 301 306 288 • · • '1 PRC:n hematokriitti (%) 64,5 67 51 52,5 60,5 (j* PRC:n jäännösvalkosolut* <7,3·106 <8,0.106 <7,5·106 <7,7.106 <7,2.106 . *·*; 25 *yksikköä kohden ***. Vaikka keksintöä on kuvattu jossakin määrin yksi- • i · .·, : tyiskohtaisesti sen valaisemiseksi ja esimerkkien antami- » * ·) seksi, tulisi ymmärtää, että keksinnön piiriin voi sisältyä erilaisia muunnoksia ja vaihtoehtoisia muotoja eikä kek-, , 30 sintö rajoitu esimerkeissä esitettyihin erityissuoritusm- f * * * uotoihin. Tulisi ymmärtää, että näitä erityssuoritusmuotoja * · '** ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä vaan keksinnön on ;Y: päinvastoin määrä kattaa kaikki keksinnön hengen mukaiset > t ja sen suoja-alan piiriin kuuluvat muunnokset, ekvivalentit ’ 35 ja vaihtoehdot.
• i i » * a »

Claims (6)

116366 65
1. Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen kä-5 sittelemiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää: biologisen juoksevan väliaineen johtamisen ensimmäisestä säiliöstä ensimmäisen huokoisen välineen läpi, jolloin ensimmäinen huokoinen väline käsittää leukosyyttejä poistavan välineen; 10 leukosyytti-poistetun biologisen juoksevan väliai neen erottamisen supernatanttikerrokseen (31) ja sediment-tikerrokseen (32); ja supernatanttikerroksen (31) johtamisen toisen huokoisen välineen läpi, toisen huokoisen välineen käsittäessä 15 ainakin yhden seuraavista välineistä: leukosyyttejä poistava väline (13), punasolusulkuväline (12), ja yhdistetty leukosyyttejä poistava ja punasolusulkuväline (12) .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että leukosyytti-poistetun biologisen juok- 20 sevan väliaineen erottaminen käsittää leukosyytti-poistetun ,'·· juoksevan biologisen väliaineen erottamisen superna- ·; tanttikerrokseen, joka käsittää verihiutaleita, ja sedi- • * · "·’; menttikerroksen, joka käsittää punasoluja. "·. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- > · · ·. ; 25 nettu siitä, että leukosyytti-poistetun biologisen juok- *·[ sevan väliaineen erottaminen käsittää leukosyytti-poistetun juoksevan biologisen väliaineen erottamisen supernatanttikerrokseen, joka käsittää vähän verihiutaleita si- : sältävän plasman, ja sedimenttikerroksen, joka käsittää • · *...* 30 punasoluja.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-;"\ telmä, tunnettu siitä, että biologinen juokseva väliaine • , käsittää verituotteen. 66 116 36 6
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää biologisen juoksevan väliaineen käsittelemisen steriilissä suljetussa järjestelmässä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että se käsittää biologisen juoksevan väliaineen käsittelemisen noin kahdeksassa tunnissa . 10 ' · > 4 · • · » · * I » · · t · t 67 116 3 6 6
FI20020342A 1990-11-06 2002-02-20 Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi FI116366B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60965490 1990-11-06
US07/609,654 US5100564A (en) 1990-11-06 1990-11-06 Blood collection and processing system
PCT/US1991/008316 WO1992007656A2 (en) 1990-11-06 1991-11-06 System and method for processing biological fluids
US9108316 1991-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20020342A FI20020342A (fi) 2002-02-20
FI116366B true FI116366B (fi) 2005-11-15

Family

ID=24441729

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932031A FI109336B (fi) 1990-11-06 1993-05-05 Järjestelmä ja menetelmä biologisten nesteiden käsittelemiseksi
FI20020342A FI116366B (fi) 1990-11-06 2002-02-20 Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932031A FI109336B (fi) 1990-11-06 1993-05-05 Järjestelmä ja menetelmä biologisten nesteiden käsittelemiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5100564A (fi)
EP (3) EP1038541A3 (fi)
JP (1) JP2570906B2 (fi)
KR (1) KR100193172B1 (fi)
CN (2) CN1028964C (fi)
AT (1) AT404674B (fi)
AU (2) AU651646B2 (fi)
CA (1) CA2095623C (fi)
DE (2) DE4192629T1 (fi)
DK (1) DK175916B1 (fi)
ES (1) ES2153827T3 (fi)
FI (2) FI109336B (fi)
GB (3) GB2277464B (fi)
MX (1) MX9101962A (fi)
NL (1) NL194639C (fi)
NZ (1) NZ240489A (fi)
SE (2) SE514255C2 (fi)
WO (1) WO1992007656A2 (fi)
ZA (1) ZA918788B (fi)

Families Citing this family (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5344561A (en) * 1989-05-09 1994-09-06 Pall Corporation Device for depletion of the leucocyte content of blood and blood components
US5258126A (en) * 1989-09-12 1993-11-02 Pall Corporation Method for obtaining platelets
US5316674A (en) * 1989-09-12 1994-05-31 Pall Corporation Device for processing blood for human transfusion
US5152905A (en) * 1989-09-12 1992-10-06 Pall Corporation Method for processing blood for human transfusion
US5360545A (en) * 1989-09-12 1994-11-01 Pall Corporation Filter for obtaining platelets
US5266219A (en) * 1989-12-28 1993-11-30 Pall Corporation Device and method for separating plasma from blood
US5863436A (en) * 1990-05-24 1999-01-26 Pall Corporation Venting system
US5126054A (en) * 1990-05-24 1992-06-30 Pall Corporation Venting means
US5302299A (en) * 1990-05-24 1994-04-12 Pall Corporation Biological semi-fluid processing assembly
US5362406A (en) * 1990-07-27 1994-11-08 Pall Corporation Leucocyte depleting filter device and method of use
US5217627A (en) * 1990-11-06 1993-06-08 Pall Corporation System and method for processing biological fluid
US5935092A (en) 1990-12-20 1999-08-10 Baxter International Inc. Systems and methods for removing free and entrained contaminants in plasma
US5498336A (en) * 1991-02-22 1996-03-12 Terumo Kabushiki Kaisha Leukocyte-removing filter and leukocyte-removing apparatus furnished therewith
US5672481A (en) * 1991-10-23 1997-09-30 Cellpro, Incorporated Apparatus and method for particle separation in a closed field
CA2074671A1 (en) * 1991-11-04 1993-05-05 Thomas Bormann Device and method for separating plasma from a biological fluid
CA2072378C (en) * 1991-11-21 2000-12-26 Vlado Ivan Matkovich System for processing separate containers of biological fluid
US5804079A (en) 1991-12-23 1998-09-08 Baxter International Inc. Systems and methods for reducing the number of leukocytes in cellular products like platelets harvested for therapeutic purposes
US5549834A (en) 1991-12-23 1996-08-27 Baxter International Inc. Systems and methods for reducing the number of leukocytes in cellular products like platelets harvested for therapeutic purposes
AU4107396A (en) 1992-03-02 1996-06-06 Cerus Corporation Synthetic media for blood components
GR930100237A (el) * 1992-06-10 1994-02-28 Pall Corp Σύστημα δια την επεξεργασίαν υλικού ζώνης μεταπτώσεως.
CA2083075A1 (en) * 1992-06-10 1993-12-11 Vlado I. Matkovich System for treating transition zone material
WO1994001193A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Pall Corporation Automated system and method for processing biological fluid
JPH07509153A (ja) 1992-07-13 1995-10-12 ポール・コーポレーション 生物学的流体を処理するための自動化されたシステムおよび方法
GB9218581D0 (en) * 1992-09-02 1992-10-14 Pall Corp Removal of unwanted fluids from processed blood products
DE69324754T2 (de) * 1992-10-07 2000-01-13 Asahi Medical Co. Ltd., Tokio/Tokyo Filter und System zur Trennung der Leukozyten
WO1994009836A2 (en) * 1992-11-03 1994-05-11 Chronomed, Inc. Methods and procedures for preparing red blood fractions
US5316681A (en) * 1992-11-06 1994-05-31 Baxter International Inc. Method of filtering body fluid using a rinse chamber bag
JP3246620B2 (ja) * 1993-02-22 2002-01-15 旭メディカル株式会社 白血球除去フィルター支持体
US5547591A (en) * 1993-06-01 1996-08-20 Asahi Medical Co., Ltd. Method for separating a blood material into blood components by centrifugation, and centrifugal apparatus
GB9311988D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Pall Corp Device and method for separating plasma from a blood product
EP0662857B1 (en) * 1993-07-26 1999-04-07 Baxter International Inc. Systems and methods for reducing leukocytes in cellular products
FR2712825B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-23 Jouan Procédé de traitement par centrifugation d'un liquide conditionné dans des poches à parois souples, reliées à au moins un filtre.
US5545339A (en) * 1994-02-25 1996-08-13 Pall Corporation Method for processing biological fluid and treating separated component
US5591350A (en) * 1994-04-15 1997-01-07 Pall Corporation Iodine disinfection method using a gaseous iodine treated porous medium
US5547108A (en) * 1994-08-02 1996-08-20 Pall Corporation Expressor
US6306454B1 (en) * 1994-10-17 2001-10-23 Baxter International Inc. Method for producing improved medical devices and devices so produced
US5972217A (en) * 1994-10-17 1999-10-26 Baxter International Inc. Blood cell separation devices having a membrane with particular coating
US6746482B2 (en) 1994-10-17 2004-06-08 Baxter International Inc. Method for producing medical devices and devices so produced
US6045701A (en) * 1994-10-17 2000-04-04 Baxter International Inc. Method of filtering a fluid suspension with a membrane having a particular coating
US5647985A (en) * 1994-10-17 1997-07-15 Baxter International Inc. Whole blood leukodepletion and platelet filter
US5660731A (en) * 1994-11-08 1997-08-26 Pall Corporation Filter for separating photoactive agent
US7169547B2 (en) 1994-12-05 2007-01-30 New York Blood Center, Inc. High concentration white blood cells as a therapeutic product
US5585007A (en) * 1994-12-07 1996-12-17 Plasmaseal Corporation Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant
US5728306A (en) * 1994-12-23 1998-03-17 Baxter International Inc. Leukodepletion filter and method for filtering leukocytes from freshly drawn blood
US5630946A (en) * 1995-02-15 1997-05-20 Pall Corporation Method for processing a biological fluid including leukocyte removal in an extracorporeal circuit
EP0824380B1 (en) * 1995-04-18 2002-01-09 Gambro, Inc., Particle separation method
US6053856A (en) * 1995-04-18 2000-04-25 Cobe Laboratories Tubing set apparatus and method for separation of fluid components
US5951877A (en) * 1995-04-18 1999-09-14 Cobe Laboratories, Inc. Particle filter method
US5721024A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Pall Corporation Material for flexible medical products
US6544727B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Cerus Corporation Methods and devices for the removal of psoralens from blood products
US5759413A (en) * 1995-06-07 1998-06-02 Baxter International Inc. Systems and method for estimating platelet counts using a spleen mobilization function
US6140040A (en) * 1995-10-06 2000-10-31 Advanced Minerals Corporation Method of mechanically separating microparticles suspended in fluids using particulate media
US5865785A (en) * 1996-02-23 1999-02-02 Baxter International Inc. Systems and methods for on line finishing of cellular blood products like platelets harvested for therapeutic purposes
US20020115585A1 (en) * 1996-06-07 2002-08-22 Hei Derek J. Method and devices for the removal of psoralens from blood products
US6190855B1 (en) * 1996-10-28 2001-02-20 Baxter International Inc. Systems and methods for removing viral agents from blood
US6168718B1 (en) 1996-11-08 2001-01-02 Pall Corporation Method for purifying blood plasma and apparatus suitable therefor
WO1998028057A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Pall Corporation Biological fluid processing
US20010009756A1 (en) 1998-01-06 2001-07-26 Derek Hei Flow devices for the reduction of compounds from biological compositions and methods of use
US20010018179A1 (en) 1998-01-06 2001-08-30 Derek J. Hei Batch devices for the reduction of compounds from biological compositions containing cells and methods of use
US5954971A (en) * 1997-01-07 1999-09-21 Haemonetics Corporation Pumped-filter blood-processing apparatus and methods
DE19712298C2 (de) 1997-03-24 1999-05-20 Fresenius Ag Vorrichtung und Verfahren zum Trennen von Blut in Blutkomponenten
US7611831B2 (en) * 1998-01-06 2009-11-03 Cerus Corporation Adsorbing pathogen-inactivating compounds with porous particles immobilized in a matrix
US6051146A (en) * 1998-01-20 2000-04-18 Cobe Laboratories, Inc. Methods for separation of particles
US6497823B1 (en) * 1998-01-23 2002-12-24 Pall Corporation Method for processing a biological fluid
US6669905B1 (en) * 1998-05-21 2003-12-30 Baxter International Inc. Systems and methods for collecting plasma that is free or virtually free of cellular blood species
FR2781681B1 (fr) * 1998-07-31 2000-11-24 Maco Pharma Sa Ensemble de poches en circuit clos, destine a recueillir, separer et purifier differents constituants du sang a partir d'un prelevement de sang total
US6153113A (en) 1999-02-22 2000-11-28 Cobe Laboratories, Inc. Method for using ligands in particle separation
US6945411B1 (en) 1999-03-16 2005-09-20 Pall Corporation Biological fluid filter and system
US6334842B1 (en) 1999-03-16 2002-01-01 Gambro, Inc. Centrifugal separation apparatus and method for separating fluid components
GB9909630D0 (en) 1999-04-28 1999-06-23 Zeneca Ltd Reactor
EP1057534A1 (en) 1999-06-03 2000-12-06 Haemonetics Corporation Centrifugation bowl with filter core
US6629919B2 (en) 1999-06-03 2003-10-07 Haemonetics Corporation Core for blood processing apparatus
CA2373689A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Thomas W. Coneys Sampling tube holder for blood sampling system
US6524231B1 (en) * 1999-09-03 2003-02-25 Baxter International Inc. Blood separation chamber with constricted interior channel and recessed passage
US6875191B2 (en) * 1999-09-03 2005-04-05 Baxter International Inc. Blood processing systems and methods that alternate flow of blood component and additive solution through an in-line leukofilter
JP2001071353A (ja) * 1999-09-06 2001-03-21 Tokuyama Sekisui Ind Corp 血液回路用フィルタハウジングの射出成形方法
US7651474B2 (en) 1999-10-01 2010-01-26 Caridianbct, Inc. Method and apparatus for leukoreduction of red blood cells
US7686779B1 (en) 1999-10-01 2010-03-30 Caridian BCT, Inc Extracorporeal blood processing methods and apparatus
US6354986B1 (en) 2000-02-16 2002-03-12 Gambro, Inc. Reverse-flow chamber purging during centrifugal separation
US6723238B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-20 Kendro Laboratory Products, L.P. Blood centrifuge cup having a replaceable compartment for filter support
ATE530212T1 (de) * 2001-04-26 2011-11-15 Asahi Kasei Medical Co Ltd Blutfiltrationsmethode
FR2827176B1 (fr) * 2001-07-12 2003-12-19 Biolog Procede de fiabilisation de la tracabilite des prelevements sanguins lors des operations d'extraction notamment du plasma et des globules rouges
US7264608B2 (en) * 2001-12-05 2007-09-04 Fenwal, Inc. Manual processing systems and methods for providing blood components conditioned for pathogen inactivation
EP2208502B1 (en) * 2001-12-10 2019-05-08 Terumo BCT, Inc. Disposable assembly for an apheresis system
US20030173274A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-18 Frank Corbin Blood component separation device, system, and method including filtration
AU2003223645A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Gambro, Inc. Blood component processing system, apparatus and method
US7374678B2 (en) * 2002-05-24 2008-05-20 Biomet Biologics, Inc. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
US20030205538A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Randel Dorian Methods and apparatus for isolating platelets from blood
US7992725B2 (en) 2002-05-03 2011-08-09 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US7845499B2 (en) 2002-05-24 2010-12-07 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
AU2003249642A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Biomet Manufacturing Corp. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
ITTO20020736A1 (it) * 2002-08-21 2004-02-22 Fresenius Hemocare Italia Srl Filtro per leucociti e suo impiego per l'impoverimento di prodotti del sangue da leucociti.
ITTO20020820A1 (it) * 2002-09-20 2004-03-21 Fresenius Hemocare Italia S R L Dispositivo e procedimento per separare il sangue in componenti del sangue impoveriti di leucociti.
US7297272B2 (en) * 2002-10-24 2007-11-20 Fenwal, Inc. Separation apparatus and method
US20060054557A1 (en) * 2002-12-12 2006-03-16 Takahiro Hori Virus-removing bag and virus-removing method using the same
EP1635638A1 (en) 2003-06-20 2006-03-22 Pall Corporation Processing of platelet-containing biological fluids
US20050124073A1 (en) 2003-12-09 2005-06-09 Entire Interest Fat collection and preparation system and method
US20050137517A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Baxter International Inc. Processing systems and methods for providing leukocyte-reduced blood components conditioned for pathogen inactivation
US20050208501A1 (en) 2004-03-16 2005-09-22 Ambion, Inc. Process and reagents for extraction of RNA from fractionated blood leukocytes
WO2006009650A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Gambro, Inc. Bag assembly for the separation of a composite liquid and method for manufacturing it
US7866485B2 (en) 2005-02-07 2011-01-11 Hanuman, Llc Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof
WO2006086201A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-17 Hanuman Llc Platelet rich plasma concentrate apparatus and method
EP2666494B1 (en) * 2005-02-07 2018-01-17 Hanuman LLC Platelet rich plasma concentrate apparatus and method
CA2620230A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Gambro Bct, Inc. Method and apparatus for leukoreduction of red blood cells
DE202005015644U1 (de) * 2005-10-06 2007-02-15 Andreas Hettich Gmbh & Co. Kg Zentrifugenbecher mit Halterung für Blutbeutel
US8979770B2 (en) * 2006-02-24 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Extraction and diagnostic fluid devices, systems and methods of use
US8567609B2 (en) 2006-05-25 2013-10-29 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US8430813B2 (en) * 2006-05-26 2013-04-30 Depuy Spine, Inc. Illuminated surgical access system including a surgical access device and integrated light emitter
US20080147240A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Gambro Bct Inc. Apparatus for separating a composite liquid with process control on a centrifuge rotor
US20080156728A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-03 Bryan Blickhan Biological fluid filtration systems and methods
EP2570129A3 (en) * 2007-03-07 2013-04-17 JMS Co., Ltd. Serum preparation apparatus
EP2134386B1 (en) * 2007-04-06 2018-12-26 Fenwal, Inc. Biological fluid filtration systems and methods
US8328024B2 (en) 2007-04-12 2012-12-11 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
JP5479319B2 (ja) 2007-04-12 2014-04-23 バイオメット・バイオロジックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ブイ式懸濁液分画システム
CA2789592C (en) * 2007-08-31 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Selective cytopheresis devices and related methods thereof
WO2009096855A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Milux Holding Sa Blood clot removal device, system, and method
US8075468B2 (en) * 2008-02-27 2011-12-13 Fenwal, Inc. Systems and methods for mid-processing calculation of blood composition
US8685258B2 (en) * 2008-02-27 2014-04-01 Fenwal, Inc. Systems and methods for conveying multiple blood components to a recipient
EP2259774B1 (en) 2008-02-27 2012-12-12 Biomet Biologics, LLC Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
US8337711B2 (en) * 2008-02-29 2012-12-25 Biomet Biologics, Llc System and process for separating a material
US8628489B2 (en) 2008-04-14 2014-01-14 Haemonetics Corporation Three-line apheresis system and method
US8454548B2 (en) 2008-04-14 2013-06-04 Haemonetics Corporation System and method for plasma reduced platelet collection
US8702637B2 (en) 2008-04-14 2014-04-22 Haemonetics Corporation System and method for optimized apheresis draw and return
JP5229665B2 (ja) * 2008-05-13 2013-07-03 学校法人立命館 血漿又は血清分離方法、及び血漿又は血清分離装置
US8012077B2 (en) * 2008-05-23 2011-09-06 Biomet Biologics, Llc Blood separating device
FR2934489B1 (fr) * 2008-07-31 2011-11-11 Imv Technologies Sachet de conditionnement d'une substance biologique comportant des ouvertures de suspension a un dispositif de support, et bande formee de tels sachets.
US8187475B2 (en) 2009-03-06 2012-05-29 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for producing autologous thrombin
US8834402B2 (en) 2009-03-12 2014-09-16 Haemonetics Corporation System and method for the re-anticoagulation of platelet rich plasma
US8313954B2 (en) 2009-04-03 2012-11-20 Biomet Biologics, Llc All-in-one means of separating blood components
US9011800B2 (en) * 2009-07-16 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating biological materials
US8875893B2 (en) * 2010-02-05 2014-11-04 Fenwal, Inc. Medical containers for use in blood collection and processing and medical systems, methods and apparatus for use in blood collection and processing
US8591391B2 (en) 2010-04-12 2013-11-26 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating a material
JP2014500735A (ja) 2010-10-15 2014-01-16 サイトフェリックス インコーポレイテッド サイトフェレーシスカートリッジおよびその使用
US8808978B2 (en) 2010-11-05 2014-08-19 Haemonetics Corporation System and method for automated platelet wash
JP5785713B2 (ja) * 2010-12-28 2015-09-30 ファミリーセルバンク株式会社 白血球分画回収装置
US9302042B2 (en) 2010-12-30 2016-04-05 Haemonetics Corporation System and method for collecting platelets and anticipating plasma return
US11386993B2 (en) 2011-05-18 2022-07-12 Fenwal, Inc. Plasma collection with remote programming
JP2015504318A (ja) 2011-10-14 2015-02-12 サイトフェリックス インコーポレイテッド 心筋機能を向上させるためのカートリッジおよび方法
US9421317B2 (en) * 2012-06-08 2016-08-23 Pall Corporation Cell harvesting device and system
US9642956B2 (en) 2012-08-27 2017-05-09 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
EP4029586A1 (en) 2012-12-03 2022-07-20 EMD Millipore Corporation Methods and devices used for redundant sterile filtration
WO2014127122A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Terumo Bct, Inc. System for blood separation with a separation chamber having an internal gravity valve
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9943639B2 (en) * 2013-10-28 2018-04-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Fluid management system and methods
EP3081241A4 (en) * 2013-12-13 2016-12-21 Asahi Kasei Medical Co Ltd FILTER MATERIAL FOR LEUKOCYTE REMOVAL AND PROCESS FOR LEUKOCYTE REMOVAL
US10159778B2 (en) 2014-03-24 2018-12-25 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
US9782707B2 (en) 2014-03-24 2017-10-10 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
US9796166B2 (en) 2014-03-24 2017-10-24 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US9968738B2 (en) 2014-03-24 2018-05-15 Fenwal, Inc. Biological fluid filters with molded frame and methods for making such filters
US10376627B2 (en) 2014-03-24 2019-08-13 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
CA2951398C (en) * 2014-06-24 2021-06-08 Parker-Hannifin Corporation Multiple identification point automated parameter assurance method
US10512888B2 (en) 2014-06-24 2019-12-24 Parker-Hannifin Corporation Multiple identification point automated parameter assurance method
US9713810B2 (en) 2015-03-30 2017-07-25 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US10675394B2 (en) * 2015-05-07 2020-06-09 Aenitis Technologies Multiple fluid bag system
WO2016177832A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Aenitis Technologies Closed disposable multiple sterile blood bag system for fractionating blood with the corresponding method
US9757721B2 (en) 2015-05-11 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
CN105641988B (zh) * 2015-12-02 2018-01-30 重庆浪尖渝力科技有限公司 生物样品混悬液自动分离设备的挂板组件
FR3055557B1 (fr) 2016-09-08 2018-10-12 Maco Pharma Sa Unite de filtration comprenant un bord peripherique courbe
FR3055556B1 (fr) 2016-09-08 2018-10-12 Maco Pharma Unite de filtration comprenant des portions en dome
FR3047184A1 (fr) 2016-10-03 2017-08-04 Biolog Dispositif de stockage d'elements
US10792416B2 (en) 2017-05-30 2020-10-06 Haemonetics Corporation System and method for collecting plasma
US10758652B2 (en) 2017-05-30 2020-09-01 Haemonetics Corporation System and method for collecting plasma
US11065376B2 (en) 2018-03-26 2021-07-20 Haemonetics Corporation Plasmapheresis centrifuge bowl
PL3621674T3 (pl) 2018-05-21 2022-01-31 Fenwal, Inc. Systemy do optymalizacji pobieranych objętości osocza
US12033750B2 (en) 2018-05-21 2024-07-09 Fenwal, Inc. Plasma collection
US11412967B2 (en) 2018-05-21 2022-08-16 Fenwal, Inc. Systems and methods for plasma collection
US11148083B2 (en) 2019-12-27 2021-10-19 Pall Corporation Method and system for recovering fluid
US11498023B2 (en) 2019-12-27 2022-11-15 Pall Corporation Method and system for recovering fluid
FR3132209A1 (fr) 2022-02-03 2023-08-04 Cellquest Bioréacteur pour la production d’un médicament biologique et support pour un tel bioréacteur
CN114504012B (zh) * 2022-02-23 2023-06-27 李�真 一种畜禽屠宰的机体主动脉放血集血方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US492362A (en) 1893-02-21 Alois opiioven
US3800947A (en) * 1971-07-16 1974-04-02 P Smith Reagent tube and centrifugally operated solid-liquid separating device
US4111199A (en) * 1977-03-31 1978-09-05 Isaac Djerassi Method of collecting transfusable granulocytes by gravity leukopheresis
GB2018151B (en) * 1978-03-06 1982-12-08 Asahi Chemical Ind Seperation of leukocytes from leukocyte-containing suspension by filtration
EP0026417B1 (de) * 1979-09-22 1983-12-14 Firma Andreas Hettich Zentrifuge mit Blutbeutelsystem zur Trennung von Blutkomponenten
JPS603367B2 (ja) * 1979-10-09 1985-01-28 旭化成株式会社 白血球分離法および白血球分離材
US4322298A (en) * 1981-06-01 1982-03-30 Advanced Blood Component Technology, Inc. Centrifugal cell separator, and method of use thereof
US4416778A (en) * 1981-10-20 1983-11-22 Neocyte, Inc. Means for preparing neocyte enriched blood
US4543084A (en) * 1982-02-09 1985-09-24 Bailey Mary L Blood bag support for centrifugation
US4919823A (en) * 1982-06-04 1990-04-24 Miles Inc. Blood bag system with integral filtering means
US4767541A (en) * 1982-06-04 1988-08-30 Miles Laboratories, Inc. Method of removing platelets and white cells from a red cell concentrate
US4596657A (en) * 1982-06-04 1986-06-24 Miles Laboratories, Inc. Blood bag system with integral filtering means
US4680025A (en) * 1982-08-24 1987-07-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood component collection systems and methods
DE3410286C2 (de) * 1984-03-21 1986-01-23 Fresenius AG, 6380 Bad Homburg Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4753739A (en) * 1986-01-27 1988-06-28 Engineering & Research Associates Blood bag support system
US4936998A (en) * 1986-03-28 1990-06-26 Asahi Medical Co., Ltd. Filter medium for selectively removing leucocytes
US4915848A (en) * 1986-04-21 1990-04-10 Miles Laboratories, Inc. Red blood cell filtering system
US4810378A (en) * 1986-04-21 1989-03-07 Miles Laboratories, Inc. Red blood cell filtering system
US4855063A (en) * 1986-04-21 1989-08-08 Miles Laboratories, Inc. Red blood cell filtering system
US4714457A (en) * 1986-09-15 1987-12-22 Robert Alterbaum Method and apparatus for use in preparation of fibrinogen from a patient's blood
US4898573A (en) * 1986-10-29 1990-02-06 Asahi Medical Co., Ltd. Blood components collector unit
US4923620A (en) * 1987-10-20 1990-05-08 Pall Corporation Device for depletion of the leukocyte content of blood and blood components
US4925572A (en) * 1987-10-20 1990-05-15 Pall Corporation Device and method for depletion of the leukocyte content of blood and blood components
US4909949A (en) * 1987-10-26 1990-03-20 Engineering & Research Associates Bridge for suspending a blood collection bag
US4880548A (en) * 1988-02-17 1989-11-14 Pall Corporation Device and method for separating leucocytes from platelet concentrate
EP0349188B1 (en) * 1988-06-23 1992-09-02 ASAHI MEDICAL Co., Ltd. Method for separating blood into blood components, and blood components separator unit
US4892668A (en) * 1988-10-05 1990-01-09 Engineering & Research Associates, Inc. Blood collection bag support
NL8802888A (nl) * 1988-11-23 1990-06-18 Akzo Nv Filter en werkwijze voor het vervaardigen van een leucocytenarme trombocytensuspensie.
US4943287A (en) * 1989-07-17 1990-07-24 Miles Inc. Red blood cell storage system
ATE193454T1 (de) * 1989-09-12 2000-06-15 Pall Corp Verfahren und vorrichtung zur behandlung von menschlichem blut für die transfusion
US4997577A (en) * 1989-12-20 1991-03-05 Baxter International Inc. Systems and methods for removing undesired matter from blood cells
US5089146A (en) * 1990-02-12 1992-02-18 Miles Inc. Pre-storage filtration of platelets
US5092996A (en) * 1991-02-19 1992-03-03 Miles Inc. Blood filtering system

Also Published As

Publication number Publication date
SE9904615L (sv) 1999-12-16
AU667282B2 (en) 1996-03-14
AU7593494A (en) 1995-04-06
DK175916B1 (da) 2005-06-27
GB2277464B (en) 1995-02-15
WO1992007656A2 (en) 1992-05-14
ZA918788B (en) 1992-08-26
GB9308933D0 (en) 1993-07-14
JPH06500942A (ja) 1994-01-27
NL194639C (nl) 2002-10-04
AU651646B2 (en) 1994-07-28
FI932031A0 (fi) 1993-05-05
GB9411033D0 (en) 1994-07-27
SE514255C2 (sv) 2001-01-29
CN1103317A (zh) 1995-06-07
EP0556303B1 (en) 2001-02-07
AU9086191A (en) 1992-05-26
GB2264884A (en) 1993-09-15
KR100193172B1 (ko) 1999-06-15
EP1038541A3 (en) 2000-11-15
EP1348455A1 (en) 2003-10-01
DK50593D0 (da) 1993-05-04
SE514256C2 (sv) 2001-01-29
EP1038541A2 (en) 2000-09-27
CN1028964C (zh) 1995-06-21
DK50593A (da) 1993-05-04
ATA902991A (de) 1998-06-15
FI109336B (fi) 2002-07-15
SE9301418L (sv) 1993-04-27
CA2095623C (en) 1998-09-15
AT404674B (de) 1999-01-25
WO1992007656A3 (en) 1993-01-21
FI20020342A (fi) 2002-02-20
SE9904615D0 (sv) 1999-12-16
CA2095623A1 (en) 1992-05-07
US5100564A (en) 1992-03-31
CN1062299A (zh) 1992-07-01
GB2264884B (en) 1995-02-15
GB9409533D0 (en) 1994-06-29
MX9101962A (es) 1993-08-01
ES2153827T3 (es) 2001-03-16
NL9120023A (nl) 1993-09-01
FI932031A (fi) 1993-05-05
DE4143690B4 (de) 2008-01-10
JP2570906B2 (ja) 1997-01-16
GB2277464A (en) 1994-11-02
DE4192629T1 (de) 1993-11-18
NZ240489A (en) 1993-05-26
SE9301418D0 (sv) 1993-04-27
NL194639B (nl) 2002-06-03
EP0556303A1 (en) 1993-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116366B (fi) Menetelmä biologisen juoksevan väliaineen käsittelemiseksi
US5217627A (en) System and method for processing biological fluid
EP0705114B1 (en) Process and apparatus for removal of unwanted fluids from processed blood products
KR0168686B1 (ko) 배기 시스템
US5258126A (en) Method for obtaining platelets
EP0266683B1 (en) A blood components collector unit
EP0349188B1 (en) Method for separating blood into blood components, and blood components separator unit
SE514255C3 (sv) System och metod för behandling av biologiska vätskor
US5360545A (en) Filter for obtaining platelets
CA2074671A1 (en) Device and method for separating plasma from a biological fluid
CA2405443A1 (en) Systems and methods for collecting leukocyte-reduced blood components, including plasma that is free or virtually free of cellular blood species
DE4192629B4 (de) System und Verfahren zum Bearbeiten von biologischen Flüssigkeiten
CZ343991A3 (cs) Způsob zpracování biologické tekutiny a zařízení k provádění tohoto způsobu
PL168246B1 (pl) Sposób i układ do obróbki płynu biologicznego, zwłaszcza krwi

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116366

Country of ref document: FI

MA Patent expired