NL9120023A - Stelsel en werkwijze voor het verwerken van biologische fluida. - Google Patents

Description

Stelsel en werkwijze voor het verwerken van biologische fluida.

Deze aanvrage is een "cont inuat ion-in-part" aanvrage van Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 07/609.654, die ingediend is op 6 november 1990 en hierin, door verwijzing daarnaar opgenomen is.

Gebied van de techniek

Deze uitvinding heeft betrekking op een systeem voor het verwerken van door donors geschonken bloed voor therapeutische transfusie van bloedbestanddelen en, in het bijzonder op verbeterde werkwijzen en inrichtingen voor het uit het door donors geschonken bloed verkrijgen van plaatjes-rijk plasma (hierna genoemd PRP), samengepakte rode cellen (packed cells; hierna PRC), plaatjesconcentraat (hierna PC) en plasma. Deze uitvinding heeft ook betrekking op een biologisch fluidumverwerkend stelsel voor het verwerken van biologisch fluidum tot zijn verschillende bestanddelen.

Achtergrond van de uitvinding

De ontwikkeling van kunststof bloedverzamelings-zakken heeft de scheiding mogelijk gemaakt van het door donors geschonken bloed tot verscheidene bestanddelen daarvan en overeenkomstige producten waardoor deze verschillende bloedproducten (bijvoorbeeld plaatjesconcentraten) beschikbaar kwamen als een transfusieproduct.

In de loop der tijd en door samenvoeging van research en klinische gegevens is de praktijk van de transfusie sterk gewijzigd. Een aspect van de huidige praktijk is dat onverwerkt of uitgangsbloed zelden toegediend wordt, maar dat patiënten die rode bloedcellen nodig hebben, samengepakte rode cellen krijgen, patiënten die plaatjes nodig hebben plaatjesconcentraat krijgen en patiënten die plasma nodig hebben plasma krijgen.

Om deze reden heeft de scheiding van bloed in bestanddelen aanzienlijke therapeutische en financiële waarde. Dit is nergens meer duidelijk dan bij de behandeling van de verhoogde beschadiging van het natuurlijke afweersysteem van een patiënt veroorzaakt door de hogere doses van steeds sterkere geneesmiddelen die nu gebruikt worden bij de chemotherapie voor kankerpatiënten. Deze agressievere chemotherapiebehandelingen hebben als direct gevolg de reductie van het plaatj esgehalte van het bloed tot abnormaal lage niveau's, bijbehorende interne en externe bloedingen vereisen daarbij meer frequente transfusies van PC, en hierdoor worden bloedbanken onder druk gezet om de plaatj esopbrengst per eenheid van bloed te verhogen.

Een typische in de Verenigde Staten van Amerika gebruikte bestanddeelscheidingsprocedure, het citraat-fosfaat-dextrose-adenine (CPDA-1) systeem, maakt gebruik van een reeks stappen om door donors geschonken bloed in drie bestanddelen te scheiden, waarbij elk bestanddeel een aanzienlijke therapeutische en financiële waarde heeft. In de procedure wordt op kenmerkende wijze gebruikt gemaakt van een bloedverzamelzak, dat via flexibele buizen vastgemaakt is aan tenminste één en bij voorkeur twee of meer, satellietzakken. Tijdens het centrifugeren kan het uit-gangsbloed door verschil in sedimentatie gescheiden worden in waarvolle bloedbestanddelen zoals plasma, samengepakte rode cellen (PRC), plaatjes in suspensie in helder plasma (plaatjesrijk plasma of PRP), plaatjesconcentraat (PC) en cryoprecipitaat (waarvoor extra verwerking nodig kan zijn).

Een kenmerkende onverwerkt of uitgangsbloed verzamelende en verwerkende procedure kan de volgende stappen omvatten: 1) Een eenheid door donors verschaft uitgangs- bloed (ongeveer 450 ml in de Amerikaanse praktijk) wordt op directe wijze uit het bloedvat van de donor in de bloedverzamelingszak opgevangen, die nutriënt en anti-coagulant bevattend CPDA-l bevat.

2) De bloedverzamelzak wordt samen met zijn satellietzakken gecentrifugeerd (lage snelheid of "soft-spin" centrifugatie), waardoor de rode cellen in het onderste gedeelte van de bloedverzamelzak geconcentreerd worden als PRC en in het bovenste gedeelte van de zak een suspensie van PRP overblijft.

3) De bloedverzamelzak wordt overgebracht naar een inrichting die bekend staat als een "plasma-extrac-tor", waarbij er op gelet wordt het scheidingsvlak tussen de bovendrijvende PRP-laag en de gesedimenteerde PRC-laag niet te verstoren. De plasma-extractor of -expressor omvat op kenmerkende wijze voor- en achterplaten; de twee platen zijn op scharnierbare wijze met elkaar verbonden ter plaatse van hun ondereinden en onder veerwerking naar elkaar toe gespannen zodat een druk van ongeveer 90 mm kwikkolom in de zak bewerkstelligd wordt.

Wanneer de bloedverzamelzak tussen de twee platen geplaatst is wordt een afsluiter, seal of sluiting in of aan de flexibele buizen geopend, waardoor het bovendrijvende PRP in een eerste satellietzak kan stromen. Met het uit de bloedverzamelzak stromen van de PRP stijgt het scheidingsvlak met de PRC. In de huidige praktijk moet de operator de plaats van het scheidingsvlak, wanneer dit stijgt, nauwgezet observeren en de verbindende buis af-klemmen wanneer, naar zijn oordeel, zoveel mogelijk PRP overgebracht is, zonder rode cellen de eerste satellietzak te laten binnengaan. Dit is een arbeidsintensieve en tijdrovende werkwijze, tijdens welke de operator de zak visueel moet volgen en zich er op eigenzinnige en oordeelkundige wijze van moet verzekeren wanneer de verzamelbuis afgesloten moet worden.

De bloedverzamelzak, die nu enkel PRC bevat, kan losgemaakt worden en öp 4°c opgeslagen worden, totdat deze nodig is voor transfusie in een patiënt, of een afsluiter of seal in het buizenstel kan geopend worden zodat de PRC overgebracht kan worden naar een satellietzak onder gebruikmaking van ofwel de door de plasma-extractor gegenereerde druk ofwel door het in een drukmanchet plaatsen van de bloedverzamelrichting, ofwel door heffen om stroming onder invloed van zwaartekracht te verkrijgen.

4) De satellietzak die PRP bevat wordt dan samen met een andere satellietzak uit de extractor verwijderd en op een verhoogde G-kracht gecentrifugeerd (hoge snelheid of "hard-spin" centrifugatie), waarbij de tijd en snelheid afgesteld zijn om de plaatjes in het onderste gedeelte van de PRP zak te concentreren. Wanneer de centrifugatie voltooid is, bevat de PRP zak in zijn onderste gedeelte gesedimenteerde plaatjes en in zijn bovenste gedeelte helder plasma.

5) De PRP-zak wordt dan in de plasma-extractor geplaatst en het grootste deel van het heldere plasma wordt uitgedrukt naar een satellietzak, waarbij in de PRP-zak enkel de gesedimenteerde plaatjes en ongeveer 50 ml plasma achterblijft. In een daaropvolgende stap wordt deze plaatjessamenstelling verspreid om plaatjesconcentraat (PC) te maken. De PRP-zak, die nu een PC-product bevat, wordt dan losgemaakt en voor tot op 5 dagen op 20°-24°C opgeslagen, totdat deze nodig is voor een plaatjestransfusie. Meerdere eenheden plaatjes (bijvoorbeeld van 6-10 donors, indien bestemd voor transfusie in een volwassen patiënt) kunnen bijeengebracht worden voor een enkele plaatj estransfusie.

6) De plasma in de satellietzak kan zelf in een patiënt getransfuseerd worden of kan door complexe processen in een verscheidenheid van andere waardevolle producten gescheiden worden.

Tot gewoonlijk gebruikte systemen, die anders zijn dan CPDA-1, behoren Adsol, Nutricell en SAG-M. Bij deze laatste systemen bevat de verzamelzak enkel een anti-coagulant en kan de nutriëntoplossing vooraf geplaatst zijn in een satellietzak. Deze nutriëntoplossing wordt, nadat de PRP gescheiden is van de PRC, overgebracht in de PRC, waardoor een hogere opbrengst aan plasma en een langere levensduur in opslag voor de PRC bereikt wordt.

Gezien dit alles bestaat er een groeiende behoefte aan een efficiënt systeem en een efficiënte werkwijze voor het scheiden van een biologisch fluidum (bijvoorbeeld onverwerkt of uitgangsbloed) in zijn bestanddelen. Bloedbankpersoneel heeft op de toegenomen behoefte aan bloedbestanddelen geantwoord door op verschillende manieren te pogen de opbrengsten aan PRC en PC te verhogen. Bij het scheiden van de PRC- en PRP-fracties (bijvoorbeeld stap 3) hierboven) heeft bloedbankpersoneel gepoogd om meer PRP uit te drijven alvorens de bloedstroom van de verzamelzak te stoppen, maar vaak is gebleken dat dit contraproductief werkte, omdat de PRP, en de daarna daarvan afgescheiden PC, vaak gecontamineerd worden door rode cellen, waardoor de gewoonlijk lichtgele pc een rosé of rode kleur verkrijgt. De aanwezigheid van de rode cellen in PC is dermate ongewenst, dat rosé of rode Pc vaak weggegooid wordt of opnieuw onderworpen wordt aan centrifugatie, welke beide handelingen de verwerkingskosten verhogen en arbeidsintensief zijn. Als gevolg hiervan moet het bloedbankpersoneel het zekere voor het onzekere nemen en de stroom PRP stoppen voordat dit volledig uitgedreven is. Dan is de PC niet gecontamineerd, maar het niet uitgedreven plasma, dat waardevol is, kan verspild worden.

Hiermee komt men bij een ander probleem bij het pogen om de opbrengst van afzonderlijke bloedbestanddelen te verhogen. Hoewel elk bestanddeel waardevol is, kan elke besparing die resulteert uit het verhogen van de opbrengst terzijde gesteld worden door verhoogde arbeidskosten, indien de operator van het verwerkingssysteem op continue en nauwgezette wijze het systeem moet volgen om de opbrengst te verhogen.

De inrichtingen en werkwijzen volgens deze uitvinding verlichten de bovenbeschreven problemen en verschaffen daarenboven een hogere opbrengst aan PRC en PC van superieure kwaliteit.

De scheiding van verschillende bloedbestanddelen door centrifugatie kent een aantal andere problemen. Wanneer bijvoorbeeld PRP gecentrifugeerd wordt om een laag te verkrijgen die in hoofdzaak bestaat uit plaatjes die geconcentreerd zijn nabij de bodem van de PRP bevattende zak, bijvoorbeeld stap 4) hierboven, neigen de zo geconcentreerde plaatjes tot het vormen van een dicht aggregaat, dat in het plasma verspreid moet worden om plaatjesconcentraat te vormen. De stap van het verspreiden wordt gewoonlijk uitgevoerd door voorzichtig mengen, bijvoorbeeld door het plaatsen van de zak op een bewegende tafel die roteert met een precesserende, gekantelde beweging. Voor deze menging zijn verscheidene uren nodig, hetgeen een mogelijk ongewenste vertraging vormt, en vele onderzoekers geloven dat deze menging een gedeeltelijk geaggregeerd plaatjesconcentraat levert. Verder wordt geloofd dat de plaatjes beschadigd kunnen raken door de tijdens centrifugatie opgelegde krachten.

Tenslotte is het een probleem dat optreedt bij de scheiding van verscheidene bloedbestanddelen onder gebruikmaking van een systeem met meerdere zakken en centrifugatie, dat hoogwaardige bloedbestanddelen vast komen te zitten in de leidingen die de verschillende zakken verbinden en in de verschillende inrichtingen die in het systeem gebruikt kunnen zijn.

Gebruikelijke verwerkings- en opslagtechnieken kunnen ook voor problemen zorgen. Zo kan bijvoorbeeld lucht, in het bijzonder zuurstof, dat aanwezig is in opgeslagen bloed en bloedbestanddelen of in de opslaghou-der, leiden tot verslechtering van de kwaliteit van de bloedbestanddelen en hun levensduur en opslag verlagen. Meer in het bijzonder kan zuurstof verbonden worden met een toegenomen stofwisselingssnelheid (tijdens glycolyse), wat kan leiden tot afgenomen levensduur in opslag en afgenomen levensvatbaarheid en werkzaamheid van uitgangs- bloedcellen. Tijdens opslag metaboliseren rode bloedcellen glucose bijvoorbeeld, waarbij melkzuren en pyrodruivezuren geproduceerd worden. Deze zuren verlagen de pH van het medium, dat op zijn beurt metabolische functies vermindert. Verder kan de aanwezigheid van lucht of gas in de satellietzak een risico vormen wanneer de patiënt een transfusie krijgt met een bloedbestanddeel. Zo weinig als 5 ml lucht of gas kan bijvoorbeeld zware verwondingen of dood veroorzaken. Ondanks het schadelijke effect van zuurstof op de levensduur en opslag en de kwaliteit van het bloed en de bloedbestanddelen gaat de stand van de techniek niet in op de behoefte om gassen tijdens verzameling en verwerking te verwijderen uit bloedverwerkende systemen.

Naast de boven opgesomde bestanddelen omvat (uitgangs) bloed witte bloedcellen (collectief bekend als leucocyten) van verschillende soort, waarvan de belangrijkste zijn granulocyten en lymfocyten. Witte bloedcellen verschaffen bescherming tegen infecties door bacteriën en virussen. De transfusie van bloedbestanddelen die niet ontdaan (depleted) zijn van leucocyten is niet zonder risico voor de patiënt die de transfusie ondergaat. Enige van deze risico's worden beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.923.620 en in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.880.548, die hierin opgenomen zijn door verwij-zding daarnaar.

Bij de bovenbeschreven centrifugeerwerkwijze voor het scheiden van bloed in drie basisfracties zijn de leucocyten in aanzienlijke hoeveelheden aanwezig in de fracties van samengepakte rode cellen en plaatjesrijk plasma. Algemeen wordt nu aangenomen dat het zeer gewenst is om de leucocytconcentratie in deze bloedbestanddelen tot een zo laag mogelijk niveau te verminderen. Hoewel er geen vast kriterium is, wordt algemeen aangenomen dat veel van de ongewenste effecten van transfusie verminderd zouden worden indien, voorafgaande aan de toediening van de patiënt, het leucocytgehalte verminderd zou zijn met een factor van ongeveer 100 of meer. Dit komt neer op het verlagen van het gemiddelde totale gehalte aan leucocyten in een enkele eenheid PRC tot minder dan ongeveer 1 x I0e en in een eenheid PRP of PC tot minder dan 1 x 105. Inrichtingen die eerder ontwikkeld zijn in pogingen om dit doel te bereiken waren gebaseerd op het gebruik van samengepakte vezels en worden in het algemeen aangeduid als filters. Het zou echter blijken dat processen waarbij gebruik wordt gemaakt van filtratie gebaseerd op scheiding door afmeting, niet kan slagen om twee redenen. De eerste is dat leucocyten groter kunnen zijn dan ongeveer 15 μια (bijvoorbeeld granulocyten en macrocyten) tot zo klein als 5 tot 7 μιη (bijvoorbeeld lymfocyten). Samen vormen granulocyten en lymfocyten het grootste deel van alle leucocyten in gewoon bloed. Rode bloedcellen zijn ongeveer 7 μιη in diameter, dat wil zeggen dat ze ongeveer dezelfde afmeting hebben als lymfocyten, een van de twee belangrijke klassen leucocyten die verwijderd moeten worden; Een tweede reden is dat al deze cellen zodanig vervormen dat ze in staat zijn om door openingen heen te gaan die veel kleiner zijn dan hun normale afmeting. Dienovereenkomstig wordt in brede kring aanvaard dat verwijdering van leucocyten in hoofdzaak bewerkstelligd wordt door adsorptie van de inwendige oppervlakken van poreuze media, in plaats van door filtratie.

Het verwijderen van leucocyten is in het bijzonder van belang voor een bloedbestanddeel zoals PC. Plaatjesconcentraten die door differentiële centrifugatie van bloedbestanddelen verkregen zijn zullen verschillende niveau's van leucocytcontaminatie bézitten, gerelateerd aan de tijd en aan de grootte van tijdens centrifugatie ontwikkelde krachten. Het niveau leucocytcontaminatie bij ongefilterde, gebruikelijke plaatjesbereidingen van 6 tot 10 samengebrachte eenheden bevindt zich op een niveau van ongeveer 5 x 108 of meer. Aangetoond is dat rendementen in de verwijdering van leucocyten van 81 tot 85% voldoende zijn om het voorkomen van koortsreacties op plaatjestrans- fusies te verminderen. Verscheidene andere recente studies maken melding van een reductie in alloimmunisatie en ongevoeligheid voor plaatjes op niveau's van leucocyten-contaminatie beneden ongeveer 1 x 107 per eenheid. Voor een enkele eenheid PC met een gemiddeld leucocytenconta-minatieniveau (volgens huidige praktijk) van ongeveer 7 x 107 leucocyten is het doel na filtratie minder dan 1 x 106 leucocyten. Bestaande studies suggereren daarom de wenselijkheid van tenminste een twee log (99%) reductie leuco-cytencontaminatie. Meer recente studies suggereren dat een drie log (99,9%) of zelfs een vier log (99,99%) reductie significant beter zou zijn.

Een bijkomend wenselijk kriterium is plaatjesver liezen te beperken tot ongeveer 15% of minder van de oorspronkelijke plaatjesconcentratie. Plaatjes zijn berucht om hun "kleverigheid", een uitdrukking die de neiging van in bloedplasma gesuspendeerde plaatjes om te hechten aan elk niet-fysiologisch oppervlak waaraan zij blootgesteld worden. Onder vele omstandigheden hechten ze ook sterk aan elkaar.

In elk systeem dat' voor het verwijderen van leucocyten uit een plaatjesuspensie afhangt van filtratie zal er een aanzienlijk contact bestaan tussen plaatjes en de inwendige oppervlakken van het filtersamenstel. Het filtersamenstel moet zodanig zijn dat de plaatjes minimale adhesie hebben met de inwendige oppervlakken van het filtersamenstel en niet op significante wijze nadelig beïnvloed worden door contact daarmee.

Indien de inrichting voor het verwijderen van leucocyten een poreuze constructie omvat, neigen mirco-aggregaten, gels, fibrine, fibrinogeen en vetbolletjes tot verzameling op of in de poriën, waardoor blokkage veroorzaakt wordt die stroming verhindert. Gebruikelijke processen, waarbij het filter voor verwijdering van leucocyten uit PRC vooraf in de gewenste toestand gebracht is door het door het filtersamenstel heenvoeren van een zoutoplossing, met of zonder een spoeling met zoutoplossing na filtratie, zijn ongewenst omdat het vloeistofgehalte van de transfusie overmatig verhoogd wordt en derhalve de kringloop van de patiënt mogelijk overbelast wordt met vloeistof. Een doel van een uitvoering volgens deze uitvinding betreft een inrichting voor het verwijderen van leucocyten, die op zeer efficiënte wijze, zonder verstopping, leucocyten en deze andere elementen verwijdert, niet het voorafgaande aan het verwerken van PRC, dat afkomstig is van vers onttrokken bloed, in een gewenste staat brengen daarvan vereist en geen spoeling na filtratie, voor het terugwinnen van rode cellen die in het filter achterblijven, vereist.

Vanwege de hoge kosten en beperkte beschikbaarheid van bloedbestanddelen zou een inrichting met een poreus medium, dat gebruikt wordt voor het verwijderen van leucocyten uit biologische fluida, de hoogst mogelijke proportie van het in het geschonken bloed aanwezige bestanddeel moeten leveren. Een ideale inrichting voor het verwijderen van leucocyten uit PRC of PRP zou goedkoop, relatief klein en in staat zijn tot een snelle verwerking van bloedbestanddelen, verkregen uit een of meer eenheden biologisch fluïdum (bijvoorbeeld door een donor geschonken bloed) , in bijvoorbeeld minder dan ongeveer 1 uur. Op ideale wijze zou deze inrichting het leucocytgehalte tot het laagst mogelijke niveau verminderen, onder het maximaliseren van de opbrengst van een waardevol bloedbestand-deel, onder het minimaliseren van een dure, ingewikkelde, en arbeidsintensieve inspanning door de operator van het systeem. De opbrengst van het bloedbestanddeel zou gemaximaliseerd moeten worden onder het tegelijkertijd leveren van levensvatbaar en fysiologisch actief bestanddeel — bijvoorbeeld door het minimaliseren van beschadiging als gevolg van centrifugatie en/of de aanwezigheid van lucht of gas. Het kan ook de voorkeur hebben dat het poreuze medium voor PRC in staat is tot het verwijderen van plaatjes alsook van fibrinogeen, fibrinestrengen, minuscule vetbolletjes en andere bestanddelen zoals microaggregaten, die aanwezig kunnen zijn in het uitgangsbloed.

Definities

De volgende definities worden bij bespreking van de uitvinding gebruikt: (A) Bloedproduct of biologisch fluidum: aan een antistollingsbehandeling onderworpen bloed (AWB); samengepakte rode cellen verkregen van AWB; plaatjesrijk plasma (PRP) verkregen uit AWB; plaatjesconcentraat (PC) verkregen van AWB of PRP; plasma verkregen van AWB of PRP; rode cellen afscheiden van plasma en opnieuw in suspensie gebracht in fysiologisch fluidum; en plaatjes afgescheiden van plasma en opnieuw in suspensie gebracht in fysiologisch fluidum. Tot bloedproduct of biologisch fluidum behoort ook elk behandeld of onbehandeld fluidum dat behoort bij levende organismen, in het bijzonder bloed, inbegrepen uitgangsbloed, warm of koud bloed, en opgeslagen of vers bloed; behandeld bloed zoals bloed dat verdund is met een fysiologische oplossing, inbegrepen, maar niet beperkt tot, zoutoplossing, nutriënt en/of antistollings-middeloplossingen; een of meer bloedbestanddelen, zoals plaatjesconcentraat (PC), plaatjesrijk plasma (PRP), plaat jesvr ij plasma, plaatjesarm plasma, plasma of samengepakte rode cellen (PRC); analoge bloedproducten die afkomstig zijn van een bloed of een bloedbestanddeel of afkomstig zijn van beenmerg. Het biologische fluidum kan omvatten leucocyten of kan behandeld zijn om leucocyten te verwijderen. Bloedproduct of biologisch fluidum, zoals hierin gebruikt, verwijst naar de bovenbeschreven bestanddelen en naar vergelijkbare bloedproducten of biologische fluida verkregen op andere wijzen en met vergelijkbare eigenschappen. Volgens de uitvinding wordt elk van deze bloedproducten of biologische fluida op de hierin beschreven wijze verwerkt.

(B) Eenheid uitgangsbloed: Bloedbanken in de

Verenigde Staten van Amerika nemen ongeveer 450 milliliter (ml) bloed van de donor af in een zak, die een anti-stol-lingsmiddel bevat om te voorkomen dat het bloed stolt. De afgenomen hoeveelheid verschilt echter van patiënt tot patiënt en van donatie tot donatie. Hier wordt de hoeveelheid die tijdens een dergelijke donatie afgenomen wordt, gedefinieerd als een eenheid uitgangsbloed.

(C) Eenheid van samengepakte rode cellen (PC), plaatjesrijk plasma (PRP) of plaatjesconcentraat (PC): Zoals hierin gebruikt is een "eenheid" bepaald door de praktijk in de Verenigde Staten van Amerika en een eenheid van PRC, PRP, PC of rode cellen of plaatjes in fysiologisch fluïdum of plasma is de hoeveelheid, die afkomstig is van één eenheid uitgangsbloed. Het kan ook verwijzen naar de hoeveelheid die tijdens een enkele donatie afgenomen wordt. Het volume van een eenheid varieert op kenmerkende wijze. Het volume van een eenheid PRC varieert bijvoorbeeld aanzienlijk, afhankelijk van het heraatocriet (volumepercentage rode cellen) van het afgenomen uitgangsbloed, dat zich gewoonlijk in het bereik van ongeveer 37% tot ongeveer 54% bevindt. De concomitantshematocriet van PRC, die varieert binnen het bereik van ongeveer 50% tot meer dan 80%, hangt gedeeltelijk af van het feit of de opbrengst van een of een ander bloedproduct geminimaliseerd moet worden. De meeste PRC-eenheden zitten in het bereik van ongeveer 170 tot ongeveer 350 ml, maar variaties beneden en boven deze cijfers zijn niet ongewoon. Meerdere eenheden van sommige bloedbestanddelen, in het bijzonder plaatjes, kunnen samengebracht of gecombineerd worden, op kenmerkende wijze door het combineren van zes of meer eenheden.

(D) Fluïdum waaruit plasma verwijderd is: Een fluïdum waaruit plasma verwijderd is verwijst naar elk biologisch fluidum waaruit een hoeveelheid plasma verwijderd is, bijvoorbeeld het plaatjesrijk fluidum dat verkregen wordt wanneer plasma gescheiden wordt van PRP, of het fluidum dat overblijft nadat plasma verwijderd is uit het uitgangsbloed.

tersamenstel, zoals hier gebruikt, verwijst naar het poreuze medium dat geplaatst is in een geschikt huis. Een als voorbeeld dienend filtersamenstel kan een leucocytver-wijderingsamenstel of -inrichting of een rode-cel-bar-rièresamenstel of -inrichting omvatten. Een biologisch fluidumverwerkingssysteem zoals een bloedverzamelings- en verwerkingssysteem, kan poreuze media, bij voorkeur als filtersamenstellen, omvatten. Bij voorkeur vormt het poreuze medium een perspassing aan zijn randen wanneer het samengevoegd is met huis.

Het poreuze medium kan gevormd zijn als een plat vel, een gegolfd vel, een baan of een membraan. Het poreuze medium kan voorgevormd zijn en gevormd zijn als holle vezels, hoewel niet bedoeld is dat de uitvinding daartoe beperkt zou zijn.

(F) Scheidingsmedium: Met een scheidingsmedium wordt verwezen naar een poreus medium dat werkzaam is in het scheiden van een bestanddeel van een biologisch fluïdum van een ander bestanddeel. De scheidingsmedia volgens de uitvinding zijn geschikt om tenminste één bestanddeel van het bloedproduct of het biologische fluidum, in het bijzonder plasma, daardoorheen door te laten, maar niet andere bestanddelen van het bloedproduct of het biologische fluidum, in het bijzonder plaatjes en/of rode cellen.

Zoals hieronder meer in detail aangegeven wordt, kan het scheidingsmedium bestemd voor gebruik met een biologisch fluidum gevormd zijn van elke natuurlijke of synthetische vezel of van een poreus of permeabel membraan (of van andere materialen met vergelijkbare oppervlak-grootte en poriënafmeting) verenigbaar met een biologisch fluidum. Het oppervlak van de vezels of het membraan kan ongewijzigd (ongemodifieerd) zijn of gewijzigd (gemodificeerd) zijn om een gewenste eigenschap te bereiken. Hoewel het scheidingsmedium onbehandeld kan blijven, worden de vezels of het membraan bij voorkeur behandeld om ze nog doelmatiger te maken in het scheiden van één bestanddeel van een biologisch fluidum, bijvoorbeeld plasma (E) Poreus medium: Verwijst naar het poreuze medium waardoorheen of een meer bloedbestanddelen of biologische fluida heengaan. Het poreuze medium voor PRC verwijdert leucocyten van het bestanddeel samengepakte rode cellen. Het poreuze medium voor plaatjes of PRP verwijst in het algemeen naar één van de media die leucocyten verwijderen uit de bloedbestanddelen anders dan PRC, dat wil zeggen uit PRP of uit PC. Het rode-cel-barriêreme-dium blokkeert de doorgang van de rode cellen en verwijdert min of meer grote mate leucocyten uit PRP, onder het toelaten van doorgang van plaatjes.

Zoals meer in detail hieronder opgemerkt wordt, kan het poreuze medium bestemd voor gebruik met PRC gevormd worden uit elke natuurlijk of synthetische vezel (of van andere materialen met vergelijkbaar oppervlakgrootte en poriënafmeting) die verenigbaar is met bloed. Het poreuze medium kan onbehandeld blijven. Bij voorkeur ligt de kritieke bevochtigingsoppervlaktespanning (CWST) van het poreuze medium binnen een bepaald bereik), zoals hieronder vermeld en zoals opgelegd door het bestemde gebruik daarvan. De poriënoppervlakken van het medium kunnen gewijzigd of behandeld worden om de gewenste CWST te bereiken. De CWST van een PRC poreus medium kan bijvoorbeeld kenmerkend boven ongeveer 53 dynes/cm liggen.

Het poreuze medium bestemd voor gebruik met PRP kan gevormd zijn van elk natuurlijk of synthetische vezel of een ander poreus materiaal dat verenigbaar is met bloed. Het poreuze medium kan onbehandeld blijven. Bij voorkeur liggen de CWST en zeta-potentiaal van het poreuze medium binnen bepaalde grenzen, zoals hieronder besproken, en opgelegd door het bestemde gebruik. De CWST van een PRP poreus medium ligt bijvoorbeeld op kenmerkende wijze boven ongeveer 70 dynes/cm.

De poreuze media volgens de uitvinding kunnen verbonden zijn met een leiding die tussen de houders geplaatst is en kunnen in een huis geplaatst worden, dat op zijn beurt verbonden kan worden met de leiding. Fil- van andere bestanddelen van een biologisch fluïdum, bijvoorbeeld plaatjes of rode cellen. Het scheidingsmedium wordt bij voorkeur behandeld om aanhechting van plaatjes aan het medium te verminderen of op te heffen. Elke behandeling die adhesie van plaatjes vermindert op opheft valt binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Het medium kan voorts een gewijzigd oppervlak hebben, zoals getoond in het Amerikaanse octrooi 4.880.548, dat hier door verwijzing daarnaar opgenomen is, teneinde de kritieke bevochtigingsoppervlaktespanning (CWST) van het medium te verhogen en minder vatbaar te zijn voor adhesie van plaatjes. Bepaald in termen van CWST ligt een voorkeursbe-reik van CWST voor een scheidingsmedium volgens de uitvinding boven ongeveer 70 dynes/cm, nog meer bij voorkeur ongeveer boven 90 dynes/cm. Het medium kan ook onderworpen aan een gasplasmabehandeling teneinde plaatjesadhesie te verminderen. Bij voorkeur ligt de kritieke bevochtigings-oppervlaktespanning (CWST) van het scheidingsmedium binnen een bepaald bereik, zoals hieronder vermeld en opgelegd door het bestemde gebruik. De porie-oppervlakken van het medium kunnen gewijzigd of behandeld zijn om de gewenste CWST te bereiken.

Het scheidingsmedium kan voorgevormd, meerlaags en/of behandeld zijn om het oppervlak van het medium te wijzigen. Indien een vezelachtig medium gebruikt wordt kunnen de vezels ofwel voor ofwel na het vormen van vezelvormige laag behandeld zijn. Het heeft de voorkeur om de vezeloppervlakken te wijzigen voor vorming van de vezelvormige laag, omdat een meer cohesief, sterker product verkregen product na hete samendrukking om een integraal filterelement te vormen. Het scheidingsmedium is bij voorkeur voorgevormd.

Het scheidingsmedium kan gevormd worden in elke geschikte gedaante, zoals een plat vel, een gegolfd vel, een baan, holle vezels of een membraan.

(G) Holtevolume is het totale volume van alle poriën in een poreus medium. Holtevolume wordt hierna gebruikt als een percentage van het schijnbare volume van het poreuze medium.

(H) Meting van de vezeloppervlakgrootte en van de gemiddelde vezeldiameter: Volgens de uitvinding wordt in het algemeen naar een bruikbare techniek voor het meten van de vezeloppervlakgrootte, bijvoorbeeld door gasadsorp-tie, verwezen als naar de "BET” meting. De oppervlakte-grootte van gesmolten geblazen banen kan gebruikt worden om de gemiddelde vezeldiameter te berekenen, onder gebruikmaking van PBT als een voorbeeld:

Totaal volume vezels in 1 gram =

(waarin 1,38 = vezeldichtheid van PBT in g/cc) waarmee

(i)

Oppervlak van de vezel is 7rdL = Af (2)

Delen van (1) door (2),

en

waarin L = totale lengte in centimeter van 1 gram vezel, d = gemiddelde vezeldiameter in centimeters, en A£ = vezeloppervlakgrootte in cm2/g.

Indien de eenheiden van d micrometers zijn worden de eenheden van Af M2/g (vierkante meters/gram), hetgeen hierna gebruikt zal worden, (I) Kritieke bevochtigingsoppervlaktespanning: Zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.880.548 kan de CWST van een poreus medium bepaald worden door het op afzonderlijke wijze aanbrengen op zijn opper vlak van een reeks vloeistoffen met oppervlaktespanningen die variëren van 2 tot 4 dynes/cm en de absorptie of niet-absorptie van elke vloeistof in de tijd te observeren. De CWST van een poreus medium, in eenheden van dynes/cm, is gedefinieerd als de gemiddelde waarde van de oppervlaktespanning van de vloeistof die geabsorbeerd wordt en die van de vloeistof van een naastliggende oppervlaktespanning, die niet geabsorbeerd binnen een vooraf bepaalde tijdspanne wordt. De geabsorbeerde en niet-geabsorbeerde waarde hangen in principe af van de oppervlaktekenmerken van het materiaal waarvan het poreuze medium vervaardigd is en secundair van de poriegroottekenmerken van het poreuze medium.

Vloeistoffen met oppervlaktespanningen lager dan de CWST van een poreus medium zullen het medium bij contact spontaan bevochtigen en, indien de poriën van het medium met elkaar verbonden zijn, zal vloeistof snel door het medium stromen. Vloeistoffen met oppervlaktespanningen hoger dan de CWST van het poreuze medium kunnen in het geheel niet stromen bij lage verschildrukken of kunnen op ongelijkmatige wijze stromen bij voldoende hoge verschildrukken om de vloeistof door het poreuze medium te dwingen. Teneinde een adequate voorbehandeling van een vezelachtig medium met een vloeistof zoals bloed te bereiken heeft het vezelachtige medium bij voorkeur een CWST van ongeveer 53 dynes/cm of meer.

Voor het poreuze medium dat gebruikt wordt om PRC te verwerken, heeft het de voorkeur dat de CWST gehouden wordt binnen een bereik enigszins boven de CWST van onbehandelde polyestervezel (52 dynes/cm) bijvoorbeeld ongeveer 53 dynes/cm, en nog meer bij voorkeur boven ongeveer 60 dynes/cm. Voor het poreuze medium dat gebruikt wordt om PRP te verwerken heeft het de voorkeur dat de CWST gehouden wordt binnen een bereik van boven ongeveer 70 dynes/cm.

(J) Algemene procedure voor het meten van de zetapotentiaal: De zetapotentiaal werd gemeten onder ge bruikmaking van een monster gesneden van een half inch dikke stapel banen.

De zetapotentiaal werd gemeten door het plaatsen van het monster in een acrylfilterhouder die het monster nauwpassend tussen twee platina plaatgazen met maas 100 x 100 (dat wil zeggen 100 draden in elke richting per inch) hielden. De plaatgazen werden onder gebruikmaking van koperdraad verbonden met de eindklemmen van een Triplett Corporation model 3360 Volt-Ohm Meter, waarbij het gaas aan de bovenstroomse zijde van het monster verbonden was met de positieve eindklem van de meter. Een pH-gebufferde oplossing liet men door het monster stromen onder gebruikmaking van een verschildruk van 45 inch waterkolom over de filterhouder en de uitkomende vloeistof werd verzameld. Voor metingen op pH 7 werd een gebufferde oplossing gemaakt door toevoeging van een 6 ml pH 7 buffer (Fisher Scientific Co., katalogusnummer SB108-500) en 5 ml pH 7,4 buffer (Fisher Scientific Co., katalogusnummer SB110-500) aan 1 liter pyrogeenvrij gedeioniseerd water. Voor metingen op pH 9 werd een gebufferde oplossing gemaakt door toevoeging van 6 ml pH 9 buffer (Fisher Scientific Co., katalogusnummer SB114-500) en 2 ml pH 10 buffer (Fisher Scientific Co., katalogusnummer SB116-500) aan 1 liter pyrogeenvrij gedeioniseerd water. De electrische potentiaal over de filterhouder werd gemeten tijdens stroming (de potentiaal had ongeveer 30 seconden aan stromingstijd nodig om de stabiliseren) en werd gecorrigeerd voor celpo-larisatie door de electrische potentiaal, die gemeten werd, wanneer de stroming gestopt werd daarvanaf te trekken. Tijdens de stromingsperiode werd de pH van de vloeistof gemeten door gebruik te. maken van een Cole-Parmer, pH meter, model J-5994-10, uitgerust met een in-line model J-5993-90 pH sonde. De geleidbaarheid van de vloeistof werd gemeten onder gebruikmaking van een Cole-Parmer model J-1481-60 geleidingsmeter, die uitgerust was met een ge-leidsbaarheidsstroom cel model J-1481-66. Daarna werd de polariteit van de volmeter omgekeerd en werd de eerder uitgestroomde vloeistof door de filterhouder heen teruggestroomd, onder gebruikmaking van een verschildruk van 45 inch waterkolom. Net zoals in het eerste geval werd de, tijdens stroming gemeten electrische potentiaal gecorrigeerd voor celpolarisatie, door de na het stoppen van de stroom gemeten electrische potentiaal daarvanaf te trekken. Het gemiddelde van de twee gecorrigeerde potentialen werd genomen als de stromingspotentiaal.

De zetapotentiaal van het medium werd afgeleid van de stromingspotentiaal onder gebruikmaking van de volgende vergelijking (J.T. Davis et al., Interfacial Phenomena. Academie Press, New York, 1963):

waarin n de viscositeit van de stromende oplossing is, D de diëlectrische constante daarvan is, λ zijn geleidbaarheid is, Es de stromingspotentiaal is en P de drukval over het monster tijdens de periode van stroming is. In deze proeven was de grootheid 4 7rn/DP gelijk aan 0,800.

(K) Tangentiële stroomfiltratie: Zoals hier gebruikt verwijst tangentiële stromingsfiltratie naar het voeren of circuleren van een biologisch fluïdum op een in hoofdzaak aan het oppervlak van het scheidingsmedium evenwijdige of tangentiële wijze.

Samenvatting van de uitvinding in de inrichtingen en werkwijzen volgens deze uitvinding wordt de verwijdering van leucocyten uit een biologisch fluïdum (bijvoorbeeld PRC of PRP) uitgevoerd op de verwerkingstijd die, in de Verenigde Staten van Amerika, in het algemeen ligt binnen ongeveer 6 tot 8 uur na het moment waarop het bloed afgenomen wordt. Wanneer een biologisch fluidum dus overgedragen wordt van de zak waarin het opgenomen is, worden leucocyten door het geschikte poreuze medium verwijderd en het biologisch fluidum waaruit leucocyten verwijderd zijn, wordt verzameld in de satellietzak. Volgens de uitvinding wordt een systeem verschaft, waardoor een biologisch fluïdum zoals uitgangs-bloed (bloed zoals het is afgenomen) verwerkt wordt om PRP en PRC te vormen. Uit PRP worden leucocyten verwijderd door tussen de bloedverzamelzak en een eerste satellietzak tenminste één poreus medium voor het verwijdern van leucocyten uit PRP te plaatsen; uit PRC worden leucocyten verwijderd door tussen de bloedverzamelzak en een tweede satellietzak tenminste één poreus medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRC te plaatsen.

De uitvinding omvat tevens een centrifugeersys-teem waarin één (of beide) van de tussengeplaatste filter samenstellen voor de verwijdering van leucocyten zodanig op samenwerkende wijze met een centrifugekom aangebracht is (zijn), dat het filter samenstel, het poreuze medium in het filtersamenstel en de bloedzakken niet beschadigd worden door de zeer grote krachten die gegenereerd worden tijdens het centrifugeren.

Tot de processen en systemen volgens de uitvinding kan ook behoren een rode-cel-barrièremedium dat de doorgang van één bestanddeel van de biologische fluidum toelaat, maar de doorgang van een ander bestanddeel door het medium voorkomt, waardoor een operator niet meer doorlopend hoeft te volgen en de efficiency, waarmee een biologisch fluidum zoals uitgangsbloed gescheiden wordt in een of meer bestanddelen, verhoogd wordt.

Daarenboven kunnen processen en systemen volgens de uitvinding een gasuitlaat omvatten, die gassen die aanwezig kunnen zijn in het systeem uit het systeem kan laten.

Tot de processen en systemen volgens de uitvinding kan ook behoren een gasinlaat, die gas in kan laten in het systeem om een biologisch fluidum, dat tijdens verwerking vastgeraakt kan zijn of vastgehouden is, terug te winnen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de behandeling van een biologisch fluidum om zonder centrifu geren tenminste één bestanddeel van het biologische fluïdum te scheiden, bijvoorbeeld het behandelen van PRP om plasma en PC te verkrijgen, of plasma te scheiden van uitgangsbloed. Bij processen en inrichtingen volgens de uitvinding wordt gebruik gemaakt van een scheidingsmedium, dat de doorgang van één bestanddeel van het biologische fluïdum, zoals plasma, toelaat, maar doorgang van andere bestanddelen, zoals plaatjes of rode cellen, door het medium voorkomt, waardoor de behoefte aan "hard-spin"-centrifugatie als verwerkingsstap opgeheven wordt. Tangen-tiële stroming van het biologisch fluïdum evenwijdig aan het bovenstroomse oppervlak van het scheidingsmedium laat de doorgang van plasma door het medium toe, onder het verminderen van de neiging van cellulaire bestanddelen of plaatjes te hechten aan het oppervlak van het medium, aldus bij dragend aan het voorkomen van de doorgang van plaatjes door het scheidingsmedium. De hydrodynamica van stroming evenwijdig aan een oppervlak wordt inderdaad zodanig begrepen dat tijdens stroming evenwijdig aan het oppervlak de plaatjes een snelle draaiing ontwikkelen, die ervoor zorgt dat zij van hèt oppervlak teruggewonnen worden.

Korte beschrijving van de tekeningen

Figuur 1 is een uitvoering van een biologisch fluïdum verwerkend systeem volgens de uitvinding, waarmee door centrifugerende scheiding biologisch fluïdum gescheiden wordt in bestanddelen.

Figuur 2 is een andere uitvoering van een biologisch fluïdum verwerkend systeem volgens de uitvinding, met een niet-centrifugerende scheidingsinrichting.

Figuur 3 is een uitvoering van de uitvinding waarin opgenomen een gasinlaat en een gasuitlaat.

Figuur 4 is een uiteengenomen perspectivisch aanzicht van een uitvoering van een filtersamenstel, een centrifuge-emmer, en een houder voor het op juiste wijze positioneren van het filtersamenstel op de emmer.

Figuur 5 is een zij-aanzicht van een uitvoering van de onderhavige uitvinding.

Figuur 6 is een dwarsdoorsnede door een uitvoering van de uitvinding, waarbij het pad van stroming van het eerste fluïdum in een scheidingsinrichting volgens de uitvinding weergegeven wordt.

Figuur 7 is een doorsnede van figuur 6, volgens VII- VII.

Figuur 8 is een doorsnede van figuur 6, volgens VIII- VIII.

Figuur 9 is een dwarsdoorsnede van een uitvoering van de uitvinding, waarbij de stroombaan van het tweede fluïdum in een scheidingsinrichting volgens de uitvinding weergegeven wordt.

Figuur 10 is een doorsnede van figuur 9, volgens X- X.

Figuur 11 is een. doorsnede van figuur 9, volgens XI- XI.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verzamel- en verwerkingssamenstel voor een biologisch fluïdum, bij voorkeur bloed, omvattend een eerste houder en een tweede houder en een leiding die de eerste houder verbindt met de tweede houder; en tenminste een derde houder en een leiding die de eerste houder verbindt met de derde houder; en met tenminste één eerste poreus medium, geplaatst tussen de eerste houder en de tweede houder; en met tenminste één tweede poreus medium, geplaatst tussen de eerste houder en een derde houder. Het eerste poreuze medium kan een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium, een samenstel omvattend een leucocytverwijderingsmedium en een rode-cel-barrièremedium of combinaties daarvan zijn. Het tweede poreuze medium kan een leucocytverwijderingsmedium zijn, dat optioneel, een micro-aggregaatfilterelement en/of een gelvoorfilterele-ment kan omvatten. Zoals meer in detail hieronder weergegeven zal worden, kan het samenstel tevens extra houders, poreuze media en de houders en de poreuze media verbinden-de leidingen omvatten.

In een andere uitvoering van de uitvinding omvat het bloedverzamelings- en verwerkingssamenstel houders die verbonden zijn met een leiding en een poreus medium dat in de leiding geplaatst is voor het verwijderen van leucocy-ten uit PRC, waarbij het poreuze medium een CWST heeft van meer dan ongeveer 53 dynes/cm.

in een andere uitvoering van de uitvinding omvat het bloedverzamelings- en verwerkingssamenstel houders die met elkaar verbonden zijn met een leiding en een poreus medium, dat in de leiding geplaatst is voor verwijdering uit leucocyten uit PRP, waarbij het poreuze medium een CWST heeft van meer dan ongeveer 70 dynes/cm.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een biologisch fluidumverwerkend systeem omvattend een eerste houder, een eerste poreus medium, omvattend een rode-cel-barrièremedium dat in vloeistofverbinding staat met de eerste houder en een eerste stroombaan bepaalt; en een tweede poreus medium omvattend een leucocytverwijderings-medium, dat in vloeistofverbinding staat met de eerste houder en een tweede stroombaan bepaalt. Zoals hieronder meer in detail weergegeven zal worden, kan het systeem tevens extra houders, stroombanen en poreuze media omvatten.

De uitvinding omvat tevens een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed, omvattend het verzamelen van uitgangsbloed in een houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed, het voeren van de bovenste laag van het gecentrifugeerde bloed door een eerste poreus medium, waarbij het eerste poreuze medium tenminste één van de volgende media omvat: een leucocytenverwijderings-medium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytenverwijderings- en rode-cel-barrièremedium; en het voeren van de gesedimenteerde laag van het gecentrifu-geerde bloed door een tweede poreus medium, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytenverwijderingsmedium omvat. .

De uitvinding omvat tevens een werkwijze voor het verwerken van een biologisch fluidum, omvattend het uitdrukken van het biologische fluidum uit een eerste houder naar een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium; en het uitdrukken van een biologisch fluidum uit de eerste houder naar een tweede poreus medium. Zoals hieronder meer in detail getoond zal worden, kan de werkwijze tevens omvatten het voeren en verwerken van het fluidum door extra houders, stroombanen en poreuze media.

Een voorbeeld van het verzamel- en verwerkingssysteem voor biologisch fluidum is getoond in figuur 1. Het biologische-fluidumverwerkende systeem is in het algemeen aangeduid met 10. Het kan omvatten een eerste houder of verzamelzak 11; een naald of canule 1, die geschikt is om in de donor ingebracht te worden; een optioneel rode-cel-barrièresamenstel 12; een eerste leuco-cytenverwijderingsamenstel 13; een tweede houder (eerste satellietzak) 41; een optionele vierde houder (derde satellietzak) 42; een tweede leucocytenverwijderingssamen-stel 17; en een derde houder (tweede satellietzak) 18. Elk van de samenstellen of houders kan zich in voor vloeistof geschikte verbinding bevinden via buizen, bijvoorbeeld flexibele buizen 20, 21, 25, 26, 27 of 28. Het eerste leucocytenverwijderingssamenstel omvat bij voorkeur een poreus medium voor doorvoer van PRP; het tweede leucocy-tenverwijderingssamenstel omvat bij voorkeur een poreus medium, geschikt voor doorvoer van PRC. Een seal, afsluiter, klem of overdrachtbeensluiting of canule (niet weergegeven) kan ook in of op de buizen of in de verzamel-en/of satellietzakken geplaatst zijn. De seal (of seals) wordt(en) geopend wanneer fluidum overgedragen moet worden tussen de zakken.

In een andere voorbeelduitvoering is het bloed-verwerkende systeem dat in figuur 2 weergegeven is, gelijk aan het voorbeeldsysteem dat in figuur 1 weergegeven is, behalve dat het gedeelte van een systeem benedenstrooms van leucocytenverwijderingssamenstel 13 een scheidingssa-menstel 14, bij voorkeur een niet-céntrifugerend schei-dingssamenstel, omvat.

In een andere voorkeursuitvoering, weergegeven in figuur 3, kan de uitvinding tevens tenminste één gasin-laat 51, 53 en/of tenminste één gasuitlaat 52, 54 omvatten. Het systeem van figuur 3 omvat een eerste houder of verzamelzak 11, die zich in voor vloeistof geschikte verbinding bevindt met een optioneel rode-cel-barrièresa-menstel 12, gasinlaat 53, een leucocytenverwijderingssa-menstel 13 en een gasuitlaat 54. Eerste houder 11 kan tevens in voor vloeistof geschikte verbinding zijn met een gasinlaat 51, een leucocytenverwijderingssamenstel 17 en een gasuitlaat 52. Zoals hieronder meer in detail getoond zal worden, kan het samenstel tevens extra houders, stroombanen en poreuze media omvatten.

Elk aantal en combinaties van samenstellen, poreuze media, houders en leidingen is geschikt. De deskundige zal erkennen dat de uitvinding zoals hier beschreven in verschillende combinaties vormgegeven kan worden, welke combinaties binnen de strekking van de uitvinding gelegen zijn.

Elk van de bestanddelen van het samenstel zal nu hieronder meer in detail beschreven worden.

De houders die in het biologisch fluidumverwer-kende samenstel gebruikt worden, kunnen gebouwd zijn van elk materiaal dat verenigbaar is met een biologisch fluïdum, zoals uitgangsbloed of een bloedbestanddeel en in staat is een centrifugerende en sterilisatie-omgeving te weerstaan. Een wijde variëteit van deze houders zijn reeds bekend. Bloedverzamelzakken en satellietzakken worden bijvoorbeeld op kenmerkende wijze vervaardigd uit weekge-maakt polyvinylchloride, bijvoorbeeld PVC, weekgemaakt met dioctylftalaat, diethylhexylftalaat of trioctyltrimelli-taat. De zakken kunnen ook gevormd zijn uit poleolefine, polyurethaan, polyester en polycarbonaat.

Zoals hierin gebruikt, kan de buis gevormd worden door elke leiding of middel, die zorgt voor flui-dumverbinding tussen de houders, en op kenmerkende wijze vervaardigd is van hetzelfde flexibele materiaal als gebruikt wordt voor de houders, bij voorkeur geplastificeerd PVC. De buizen kunnen zich in het inwendige van de houder uitstrekken en kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden als een sifon. Er kan een aantal buizen aanwezig zijn die voor voor fluidum geschikte verbinding zorgen naar elke afstandelijke houder en de buizen kunnen op een aantal manieren gericht zijn. Er kunnen bijvoorbeeld tenminste twee buizen aanwezig zijn die gericht zijn ter plaatse van de bovenzijde van de verzamelzak of ter plaatse van de bodem van de zak, of een buis aan elk eind van de zak.

Daarenboven kunnen de buizen, samenstellen, poreuze media en houders gericht zijn om verschillende stroombanen te bepalen. Wanneer uitgangsbloed bijvoorbeeld verwerkt wordt, kan de PRP langs een eerste stroombaan, bijvoorbeeld door het rode-cel-barrièresamenstel (indien aanwezig), een PRP leucocytenverwijderingssamenstel en in een satellietzak (bijvoorbeeld een tweede houder) stromen. Op gelijke wijze kan de PRC langs een tweede stroombaan stromen, bijvoorbeeld door het PRC leucocytenverwijde-ringssamenstel en in een satellietzak (bijvoorbeeld een derde houder). Aangezien afzonderlijke stroombanen aanwezig kunnen zijn, kunnen biologische fluida (bijvoorbeeld PRP en PRC) gelijktijdig of opeenvolgend stromen.

Een afdichting, afsluiter, klem, overdrachtbeen-sluiting of iets dergelijks, is op kenmerkende wijze in of op de buizen geplaatst. Het is de bedoeling dat de onderhavige uitvinding niet beperkt is door het soort materiaal dat gebruikt worden voor het maken van de houders of de leiding die de houders verbindt.

De samenstelling van de verschillende poreuze media zal deels afhangen van de gewenste functie, bijvoorbeeld rode bloedcelblokkage of leucocytenverwijdering. Een voorkeurssamenstelling van de verscheidene poreuze media wordt gevormd door een mat of een baan die samengesteld is uit vezels, die bij voorkeur thermoplastisch zijn. De vezels van de poreuze media kunnen elke vezel omvatten die verenigbaar is met biologisch fluidum en kunnen ofwel natuurlijk ofwel synthetisch zijn. Volgens de uitvinding worden de vezels bij voorkeur behandeld of veranderd (gemodificeerd) om de CWST te bereiken of te verhogen. De vezels kunnen bijvoorbeeld oppervlaktegewijzigd zijn om de kritieke bevochtigingsoppervlaktespanning (CWST) van de vezels te verhogen. De behandelde of onbehandelde vezels die in het PRC poreuze medium gebruikt worden, hebben bijvoorbeeld bij voorkeur een CWST die ligt boven ongeveer 53 dynes/cm; voor het PRP poreuze medium boven ongeveer 70 dynes/cm. De vezels kunnen ook gelijmd, versmolten of op andere wijze aan elkaar bevestigd zijn of op mechanische wijze gevlecht zijn. Andere poreuze media, zoals bijvoorbeeld schuimkunststoffen met open cellen, in oppervlakte gewijzigd zoals boven aangegeven, kunnen op gelijke wijze gebruikt worden.

Hoewel de poreuze media vervaardigd kunnen worden van elk materiaal dat verenigbaar is met biologisch fluidum, moet uit praktische overwegingen eerst het gebruik van in de handel verkrijgbare materialen overwogen worden. De poreuze media volgens deze uitvinding kunnen bij voorkeur bijvoorbeeld gevormd zijn van elk synthetisch polymeer, dat in staat is tot het vormen van vezels, en kan dienen als een substraat voor enting. Het polymeer zou bij voorkeur moeten kunnen reageren met tenminste één ethylenisch onverzadigd monomeer onder invloed van ioniserende straling, zonder dat de matrix op significante of buitensporige wijze nadelig beïnvloed wordt door de straling. Geschikte polymeren voor gebruik als substraat omvatten, maar zijn niet beperkt tot, polyolefinen, polyesters, polyamiden, polysulfonen, acrylaten, polyacryloni- trillen, polyaramide, polyaryleenoxiden en sulfiden, en polymeren en copolymeren die vervaardigd zijn gehaloge-neerde olefinen en onverzadigde nitrillen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, polyvinylideenfluo-ride, polyetheen, polypropeen, celluloseacetaat en nylon 6 en 66. Polymeren waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn polyolefinen, polyesters en polyamiden. Het polymeer waar het meest de voorkeur wordt gegeven is polybuteenterefta-laat (PBT).

De oppervlakte-eigenschappen van een vezel kunnen op een aantal manieren ongewijzigd blijven of kunnen gewijzigd worden, bijvoorbeeld door een chemische reactie met natte of droge oxidatie; door het coaten van het oppervlak door het daarop plaatsen van een polymeer; of door entreacties, waarbij het substraat of het vezelop-pervlak geactiveerd wordt voorafgaande aan of tijdens het bevochtigen van het vezeloppervlak door middel van een monomeeroplossing door blootstelling aan een energiebron zoals warmte, een Van der Graaf generator, ultraviolet licht of aan verscheidene andere vormen van straling; of door het onderwerpen van de vezels aan behandeling met gasplasma. Een werkwijze waaraan de voorkeur wordt gegeven, is een entreactie onder gebruikmaking van gammastra-ling, bijvoorbeeld van een kobaltbron.

Een als voorbeeld dienende, van straling gebruikmakende enttechniek maakt gebruik van tenminste één van een aantal verschillende monomeren, die elk een etheen of een acryldeel en een tweede groep, die bij voorkeur een hydrofiele groep is (bijvoorbeeld -COOH, of -OH) omvatten. Het enten van het vezelvormige medium kan ook bereikt worden door verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, zoals een acryldeel, gecombineerd met een hydroxylgroep, bijvoorbeeld monomeren zoals hydroxyethyl-methacrylaat (HEMA) of acrylzuur. De verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, kunnen gecombineerd worden met een tweede monomeer, zoals methylacrylaat (MA), methylmethacrylaat (MMA) of metacrylzuur (MAA). MA

of MMA worden bij voorkeur opgenomen in het poreuze medium dat gebruikt wordt om PRC te behandelen en MAA wordt bij voorkeur opgenomen in het poreuze medium dat gebruikt wordt voor het behandelen van PRP. Bij voorkeur kan de monomeergewichtsverhouding in het wijzigende mengsel tussen MAA en HEMA liggen tussen ongeveer 0,01:1 en ongeveer 0,5:1; bij voorkeur ligt in het wijzigende mengsel de monomeergewichtsverhouding tussen het MA of MMA en HEMA tussen ongeveer 0,01:1 en ongeveer 0,1:1. Het gebruik van HEMA draagt bij aan een zeer hoge CWST. Analogen met vergelijkbare functionele eigenschappen kunnen ook gebruikt worden om de oppervlakte-eigenschappen van vezels te wijzigen.

Gebleken is dat poreuze media die oppervlaktebe-handeld zijn onder gebruikmaking van enige entende monome-ren of combinaties van monomeren, zich verschillend gedragen met betrekking tot het verschil tussen de oppervlaktespanning van de vloeistof die geabsorbeerd wordt en de oppervlaktespanning van de vloeistof die niet geabsorbeerd wordt, bij het vaststellen van de CWST. Dit verschil kan variëren van minder dan 3 tot zoveel als 20 of meer dy-nes/cm. Bij voorkeur hebben de media een verschil tussen de geabsorbeerde en niet-geabsorbeerde waarden van ongeveer 5 of minder dynes/cm. Deze keuze drukt de grotere precisie uit waarmee de CWST geregeld kan worden wanneer kleinere verschillen gekozen worden, hoewel media met grotere verschillen ook gebruikt kunnen worden. Het gebruik van het kleinere verschil heeft de voorkeur om kwaliteitscontrole van het product te verbeteren.

Enten onder straling kan het vezel-aan-vezel-hechten in een vezelachtig medium verbeteren. Dientengevolge kan een vezelachtig medium, dat weinig of geen vezel-aan-vezelbinding vertoont in een onbehandelde toestand aanzienlijke vezel-aan-vezelbinding vertonen nadat de vezels door straling geënt zijn om de CWST van het medium te verhogen.

Voor de poreuze media die bestemd zijn voor gebruik met een biologisch fluidum zoals PRP ligt een voorkeursbereik voor de cwst van de vezel bij voorkeur boven 70 dynes/cm, op kenmerkende wijze op ongeveer 70 tot 115 dynes/cm. Nog meer de voorkeur heeft het bereik van 90 tot 100 dynes/cm en weer meer voorkeur heeft het bereik van 93 tot 97 dynes/cm. Een voorkeursbereik voor de zeta-potentiaal (bij de pH van plasma (7,3)) ligt op van -3 tot ongeveer -30 millivolt, een bereik dat meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer -7 tot ongeveer -20 millivolt en een bereik dat nog meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer -10 tot ongeveer -14 millivolt.

Bij samengepakt rode cellen, alsook bij uit-gangsbloed, zijn de rode cellen in suspensie in bloedplasma, dat een oppervlaktespanning heeft van ongeveer 73 dynes/cm. Voor het verwijderen van het leucocytenbestanddelen van PRC is een CWST van meer dan ongeveer 53 dynes/cm wenselijk. De CWST kan op kenmerkende wijze gelegen zijn boven ongeveer 53 dynes/cm tot ongeveer 115 dynes/cm, maar de uitvinding zou daardoor niet beperkt moeten zijn. De CWST ligt bij voorkeur boven ongeveer 60 dynes/cm en nog meer bij voorkeur tussen 62 dynes/cm en ongeveer 90 dynes/cm.

Indien gewenst kan de stroomsnelheid van biologisch fluidum door het filter geregeld worden om een totale stroomperiode van ongeveer 10 tot 40 minuten te verkrijgen, door het kiezen van de geschikte elementdiame-ter, elementdikte, vezeldiameter en dichtheid en/of door variëren van de diameter van de buis, ofwel bovenstrooms ofwel benedenstrooms van het filter ofwel zowel bovenstrooms als benedenstrooms. Bij deze stroomsnelheden kan een rendement in leucocytenverwijdering bereikt worden van meer dan 99,9%. indien PRP het biologisch fluidum is dat verwerkt wordt, kunnen deze rendementswaarden resulteren in een PC product met minder dan ongeveer 0,1 x 106 leuco-cyten per eenheid PC, vergeleken met het doel van minder dan ongeveer 1 x 106.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRC is in de eerste plaats bestemd voor gebruik met PRC verkregen uit door donoren verschaft bloed, binnen 8 uur vanaf het moment waarop het bloed af gegeven was. Het kan ook gebruikt worden om PRC te filtreren dat voor verscheidene weken opgeslagen is op 4°C, maar aangezien het risico op stollen tijdens filtratie met opslagduur toeneemt, kan het risico verminderd worden door bijvoorbeeld voorfilters voor de hierin beschreven media te gebruiken.

Een voor PRC poreus medium volgens de uitvinding kan zodanig vervaardigd zijn dat het een breed bereik aan rendementen heeft voor verwijdering van leucocyten. Indien het poreuze medium samengesteld is uit 2,6 μτα. vezels en ongeveer

(3) weegt, waarin p = vezeldichtheid in grammen/cc en V = holtevolumen, %, dan kan, indien gebruikt voor verwijdering van leucocyten uit PRC, de logaritme van het rendement, gedefinieerd als de verhouding van de leucocytenconcentratie in de instromende vloeistof en de leucocytenconcentratie in de uitstromende vloeistof berekend worden met de formule

(4)

In de meeste toepassingen is het gewenst om de stromingstijd van een eenheid PRC door het poreuze medium, wanneer onder druk gebracht tot op ongeveer 30 tot 300 mm kwikkolom, op minder dan ongeveer 30 tot 40 minuten te houden; teneinde deze stroomsnelheid te bereiken zou de inrichting bij voorkeur ontworpen moeten worden op een stroomoppervlak van ongeveer 30 tot 60 cm2.

Een poreus medium met een diameter van 8,63 cm (oppervlak = 58,5 cm2), gebruikmakend van 7,7 gram vezels met een diameter van 2,6 μιη en een dichtheid van 1,38 g/cm3 met een holtevolume van 76,5%, zou bijvoorbeeld voldoen aan de eisen van vergelijking (3) en het rendement in leucocytenverwijdering daarvan zou volgens vergelijking (4) log 6 bedragen. Indien derhalve de concentratie in het instromende fluïdum 109 leucocyten/eenheid zou zijn, dan zou de concentratie in de uitstromende vloeistof zijn

Op overeenkomstige wijze zou het gewicht van het poreuze medium, indien vervaardigd met V = 88,2% onder gebruikmaking van vezels met een diameter van 2,6 μιη en een dichtheid van 1,38 g/cc volgens vergelijking (3) zijn:

en het logaritme van het rendement zou volgens vergelijking (4) zijn:

Indien de leucocytenconcèntratie in de instromende vloeistof derhalve 109 per eenheid PRC zou zijn, dan zou de concentratie in de uitstromende vloeistof zijn

Vergelijkingen (3) en (4) zijn toepasbaar op een bereik aan holtevolumen van ongeveer 73 tot 88,5%, dat het rendementsbereik van ongeveer log 3 tot log 7 overbrugt.

Vergelijkingen (3) en (4) verschaffen zeer bruikbare leidraden voor het ontwerpen en het maken van optimale of bijna optimale PRC filters met beperkt experimenteren; een deskundig persoon zal echter begrijpen dat variaties in deze formules en wijzigingen in de poreuze media aangebracht kunnen worden om bruikbare producten te verkrijgen. Enige voorbeelden van wijzigingen en hun invloed op de gedragseigenschappen van de poreuze media zijn hieronder weergegeven:

Gewenste f iltereicrenschappen Veranderingen van vergelijkingen (3) en m Verhoogd rendement in o Verminderen Vezeldiame- leucocytenverwijdering meter^ o Verhoging vezelgewicht o Verminderen holtevolume

Verlaging kans op o Verhoging f ilterelement- verstopping oppervlak o Voorfiltratie o Verhoging holtevolume

Verlaging inwendig o Vermindering holtevolu- ophoudvolume me (2) o Opheffen voorfiltratie(2) o Gebruik fijnere vezels

Verhoging stroomsnelheid o Verwerken van het bloed van PRC zodat de PRC een lagere hematocriet heeft, en daarmee een lagere viscositeit o Gebruik hogere energie-hoogte bij filteren o Verhoging filteroppervlak met samengaande diktere-ductie o Vergroting holtevolume in filterelement

Weerstaan hoger opge- o Verlaging holtevolume in legd drukverschil element o Gebruik grovere vezel (ten koste van verminderd rendement) o Gebruik vezels met grotere modulus (1) Gebruik van een te kleine vezeldiameter kan resulteren in bezwijking van het filterelement bij gewone werkver-schildrukken.

Kan resulteren in buitensporig lange filterperioden of volledige verstopping voorafgaande aan de voltooiing van een transfusie.

RODE-CEL-BARRIEREMEDIUM

Rode-cel-barrièresamenstellen vervaardigd in overeenstemming met een uitvoering volgens de uitvinding en, bijvoorbeeld, geplaatst tussen de bloedverzamel-zak en de PRP-zak, zullen in het algemeen ongeveer 85% tot 99% of meer van de invallende leucocyten verwijderen, een verwijderingspercentage dat niet voldoende kan zijn om op consistente wijze een resterend leucocytengetal van minder dan 106 leucocyten per eenheid PC te bereiken. Een grond-functie van dit samenstel is echter om te werken als een automatische "klep" tijdens het klaren door het onmiddellijk stoppen van de stroming van een biologisch fluïdum, zoals de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP), op het moment dat de rode cellen contact maken met het poreuze medium dat poreuze media omvat. Het mechanisme van deze afsluiterachtige werking wordt niet geheel begrepen, maar het kan terugvoeren op de aggregatie van rode cellen wanneer zij het poreuze oppervlak bereiken, die een barrière vormen die verdere stroming van de bovenliggende laag door het poreuze medium voorkomt of blokkeert.

Aggregatie van. de rode cellen bij contact met het poreuze filter blijkt gerelateerd te zijn aan de CWST en/of aan andere, minder goed begrepen oppervlaktekenmer-ken van de vezels, die gegenereerd zijn door de hierin beschreven procedure voor het wijzigen van de vezels. Deze theorie voor het voorgestelde mechanisme wordt ondersteund door het bestaan van filters die in staat zijn tot zeer efficiënte verwijdering van leucocyten in menselijke rode bloedcelsuspensies en die porie-afmetingen hebben zo klein als 0,5 μια, waardoorheen rode cellen vrij en volledig heengaan zonder verstopping, met een opgelegde druk die van dezelfde grootte is als die welke gebruikt wordt bij de onderhavige uitvinding.

Aan de andere kant stoppen de filters volgens de onderhavige uitvinding, met op kenmerkende wijze poriedia-meters groter dan ongeveer 0,5 /m, op abrupte wijze de stroming van rode bloedcellen, wanneer de rode cellen contact maken met het poreuze medium. Dit suggereert dat de afsluiterachtige werking niet gerelateerd is aan of veroorzaakt wordt door porie-afmeting of door een filtra-tiemechanisme. Het mechanisme van deze afsluiterachtige werking wordt niet goed begrepen, maar kan zetapotentiaal gerelateerde aggregatie van de rode cellen uitdrukken wanneer zij het filteroppervlak bereiken, en een barrière vormen die verdere stroming door het poreuze medium van een rode cellen bevattend biologisch fluidum voorkomt of blokkeert.

In één uitvoering volgens de uitvinding omvat het rode-cel-filtersamenstel bij voorkeur voor het vezel-oppervlakgebied een voorkeursbereik van ongeveer 0,04 tot ongeveer 0,03 M2 en, meer bij voorkeur, ongeveer 0,06 tot ongeveer 0,20 M2. Een voorkeursbereik voor het stroomop-pervlak voor het poreuze medium is ongeveer 3 tot ongeveer 8 cm2 en een bereik dat meer de voorkeur heeft ligt tussen ongeveer 4 en ongeveer 6 cm2. Een voorkeursbereik voor het holtevolume ligt tussen ongeveer 71% en ongeveer 83% en nog meer bij voorkeur tussen ongeveer 73% en ongeveer 80%. Vanwege haar kleine afmetingen vertoont een voorkeursuit-voering volgens deze variatie van de uitvinding op kenmerkende wijze een laag ophoudvolume. Wanneer het verwerkte biologische fluidum bijvoorbeeld PRP is, houdt de inrichting volgens deze variatie van de uitvinding inwendig slechts ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 cc PRP vast, hetgeen midner dan een 0,5% verlies aan plaatjes betekent.

In een andere variatie van de inrichtingen volgens deze uitvinding wordt de PRP afkomstig van een enkele eenheid van ongeveer 450 cc menselijk bloed op kenmerkende wijze tijdens een stromingsinterval van ongeveer 10 tot 40 minuten door een filter heengevoerd, welk filter een poreus medium, bij voorkeur omvattend geënte vezels, met een oppervlakgebied van tussen ongeveer 0,08 tot ongeveer 1,8 vierkante meter en meer bij voorkeur tussen ongeveer 0,1 tot ongeveer 0,7 vierkante meter omvat, met een holtevolume van ongeveer 50% tot ongeveer 89% en meer bij voorkeur van ongeveer 60% tot ongeveer 85%. Het filterelement heeft bij voorkeur een recht-cilin-dervormige vorm met een diameter tot dikteverhouding die bij voorkeur ligt tussen ongeveer 7:1 tot ongeveer 40:1. De vezeldiameter ligt bij voorkeur tussen ongeveer 1,0 tot ongeveer 4 /nu en meer bij voorkeur tussen ongeveer 2 en ongeveer 3 ju,m. In verhouding tot de voorgaande variatie van de uitvinding is deze variatie vervaardigd met een groter vezeloppervlakgebied, een groter stroomoppervlak van het poreuze medium, lagere dichtheid van het poreuze medium en een vergroot holtevolume.

Al deze parameters kunnen gevarieerd worden; bijvoorbeeld zou de diameter van het poreuze medium verlaagd en de dikte vergroot kunnen worden, onder behoud van dezelfde totale hoeveelheid vezels, of de vezels zouden groter in diameter kunnen zijn onder verhoging van de totale hoeveelheid vezels, of de vezels zouden samengepakt in plaats van voorgevormd kunnen worden tot een cilindervormige schijf. Dergelijke variaties vallen binnen het kader van deze uitvinding.

Een andere variatie van deze uitvinding kan een poreus medium omvatten, waarvan het bovenstroomse gedeelte een hogere dichtheid heeft dan het benedenstroomse gedeelte. Het poreuze medium kan bijvoorbeeld een bovenstroomse laag met hogere dichtheid omvatten voor het blokkeren van de doorgang van rode bloedcellen en een benedenstroomse laag met lagere dichtheid omvatten voor het verwijderen van leucocyten.

In een uitvoering van deze uitvinding is het oppervlak van de vezels op dezelfde wijze als in de voorgaande versies gewijzigd, maar is het vezeloppervlakgebie-delement vergroot, terwijl tegelijkertijd de dichtheid enigszins verlaagd is. Op deze wijze is de automatische blokkering van stroming bij contact door rode cellen gecombineerd met een zeer hoog rendement in leucocytenver-wijdering.

Een voorkeursbereik in vezeloppervlakgebied volgens deze variatie van de uitvinding loopt van ongeveer 0,3 tot ongeveer 2,0 M2 en meer bij voorkeur van ongeveer 0,35 tot ongeveer 0,6 M2. De bovengrenzen van het vezeloppervlakgebied drukken de wens uit de filtratie in een relatief korte periode te bewerkstelligen en kunnen verhoogd worden indien grotere filtertijden acceptabel zijn. Het holtevolume voor het rode-cel-barrièresamenstel ligt bij voorkeur in het bereik van ongeveer 71% tot ongeveer 85% en meer bij voorkeur in het bereik van 75% tot ongeveer 80%. Het stroomoppervlak heeft bij voorkeur een grootte van ongeveer 2,5 tot ongeveer 10 cm2 en meer bij voorkeur ongeveer 3 tot ongeveer 6 cm2. Rendementen in leucocytenverwijdering van meer dan ongeveer 99,9%, overeenkomend met een gemiddeld restgehalte aan leucocyten per eenheid van minder dan ongeveer 0,05 x 106, kunnen worden verkregen.

In een voorkeursuitvoering volgens de uitvinding kan een poreus medium voor gebruik met een biologisch fluïdum zoals een bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP) het type inrichting omvatten dat beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 4.880.548, dat hierin opgenomen is door verwijzing daarnaar. In een voorkeursuitvoering van de uitvinding kan een poreus medium voor gebruik met een biologisch fluïdum zoals een sedimentlaag (bijvoorbeeld PRC) het type inrichting omvatten dat beschreven is in Amerikaans octrooischrift 4.925.572 en Amerikaans octrooischrift 4.923.620, beide hierin opgenomen door verwijzing daarnaar.

Zoals boven opgemerkt kan de sedimentlaag zoals PRC, wanneer deze uitgedreven wordt uit de verzamelzak, verder bewerkt worden in een inrichting met een leucocyt-verwijderingselement om het leucocytgehalte in de sediment slaag te verlagen. Volgens de uitvinding omvat het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit het samengepakte rode cel bestanddeel van een biologisch fluïdum een leucocytverwijderingselement of poreus medium. Het element dat de voorkeur heeft is op kenmerkende wijze vervaardigd onder gebruikmaking van onder straling geënte, smeltgeblazen vezels met een gemiddelde diameter van ongeveer 1 tot ongeveer 4 /zm, bij voorkeur van ongeveer 2 tot ongeveer 3 jLtm. Polybuteentereftalaat (PBT) baan, welk materiaal de voorkeur heeft, kan onder hitte samengedrukt zijn tot een holtevolume van ongeveer 65% tot ongeveer 90% en bij voorkeur van ongeveer 73% tot ongeveer 88,5%.

SCHEIDINGSSAMENSTEL

De onderhavige uitvinding brengt de scheiding van een of meer bestanddelen van een biologisch fluïdum met zich mee. Volgens de onderhavige uitvinding kan een biologisch fluidum, in het bijzonder bloed, blootgesteld worden aan een scheidingsmedium dat geschikt is voor het daardoorheen doorlaten van tenminste één bestanddeel van het biologisch fluidum, in het bijzonder plasma, maar geen andere bestanddelen van het biologische fluidum, in het bijzonder plaatjes en/of rode cellen. Verstopping van het scheidingsmedium door deze andere bestanddelen wordt geminimaliseerd of voorkomen.

In de uitvoering van de uitvinding die een scheidingssamenstel 14 omvat, bij voorkeur een niet-cen-trifugerende scheidingsinrichting, kan · de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP) door een leucocytenverwijderings-samenstel heengevoerd worden, en dan door de niet-centri-fugerende scheidingsinrichting 14 gevoerd worden, waar het verwerkt en in bestanddelen gescheiden kan worden, welke bestanddelen afzonderlijk verzameld kunnen worden in houder 15 en houder 16. In een voorkeursuitvoering, indien het bovenliggende fluïdum PRP is, kan het in plasma en plaatjesconcentraat gescheiden worden wanneer de PRP door de niet-centrifugerende scheidingsinrichting heengaat.

Zoals weergegeven in figuur 5 omvat een scheidingsinrichting volgens de uitvinding waaraan de voorkeur gegeven wordt, een huis 210 met eerste en tweede gedeelten 210a, 210b die op elke geschikte wijze met elkaar verenigd zijn. De eerste en tweede huisgedeelten 210a, 210b kunnen bijvoorbeeld verenigd zijn door middel van een hechtmid-del, een oplosmiddel, een of meer verbindingsorganen. Het huis 210 is tevens voorzien van een inlaat 210 en eerste en tweede uitlaten 212 en 213, zodat een eerste fluidum-stroombaan 214 verkregen is tussen de inlaat 211 en eerste uitlaat 212 en een tweede fluidumstroombaan 215 verkregen is tussen de inlaat 211 en de uitlaat 213. Een scheidings-medium 216 met eerste en tweede oppervlakken 216a, 216b is binnen het huis 210, tussen de eerste en tweede huisgedeelten 210a, 210b, geplaatst. Verder is het scheidingsme-dium 216 evenwijdig aan de eerste fluidumstroombaan 214 en dwars op de tweede fluidumstroombaan 215 geplaatst.

Uitvoeringen van de onderhavige uitvinding kunnen op velerlei wijzen uitgevoerd zijn om maximaal contact van het biologische fluidum met het eerste oppervlak 216a van scheidingsmedium 216 te verzekeren en verstopping op het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium te verminderen of terzijde te stellen. De scheidingsinrichting kan bijvoorbeeld een eerste ondiepe kamer omvatten die gekeerd is naar het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216. De eerste kamer kan een opstelling van ribben omvatten, die de stroom biologisch fluidum over het gehele eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216 spreiden. Op alternatieve wijze kan de kamer een of meer kanalen, groeven, leidingen, doorgangen of dergelijke omvatten, die kronkelig, evenwijdig, gekromd kunnen zijn of een van vele andere vormen kunnen hebben.

De fluidumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte opbouw hebben. De kanalen kunnen bijvoorbeeld een rechthoekige, driehoekige of halfcirkelvormige doorsnede en een constante diepte bezitten. Bij voorkeur hebben de kanalen een rechthoekige dwarsdoorsnede en variëren zij bijvoorbeeld in diepte tussen inlaat 211 en uitlaat 212.

In de in de figuren 6, 7 en 8 weergegeven uitvoering is de inlaat 211 van het huis 210 verbonden met kronkelende fluidumstroomkanalen 220, 221 en 222, die gekeerd zijn naar het eerste oppervlak 216a van het schei-dingsmedium 216. Deze kanalen 220-222 scheiden de inkomende stroom biologisch fluidum in afzonderlijke stroombanen tangentieel aan het eerste oppervlak 216a van het schei-dingsmedium 216. De kronkelende fluidumstroomkanalen 220, 221 en 222, die zich langs het eerste oppervlak 216a uitstrekken, kunnen ter plaatse van eerste uitlaat 212 van het huis 210 opnieuw gecombineerd zijn.

Uitvoeringen van de onderhavige uitvinding kunnen ook op verscheidene manieren uitgevoerd zijn om tegendruk over het scheidingsmedium 216 te minimaliseren en een voldoende hoge stroomsnelheid naar de tweede uitlaat 212 te verzekeren om verstopping van oppervlak 216a te voorkomen, onder het minimaliseren van ophoudvolume. De scheidingsinrichting omvat een tweede ondiepe kamer die gekeerd is naar het tweede oppervlak 216b van het scheidingsmedium 216. Net zoals de eerste kamer kan de tweede kamer een opstelling van ribben omvatten of een of meer kanalen, groeven, leidingen, doorgangen en dergelijke, die kronkelig, evenwijdig, gekromd kunnen zijn of een verscheidenheid aan andere vormen kunnen bezitten.

De fluidumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte opbouw hebben. De kanalen kunnen bijvoorbeeld een rechthoekige, half-cirkelvormige of driehoekige dwarsdoorsnede en een constante of variabele diepte hebben. In de in de figuren 9-11 weergegeven uitvoering zijn verscheidene kronkelige fluidumstroomkana- len 231, 232, 233, 234 en 235 gekeerd naar het tweede oppervlak 216b van het scheidingsmedium 216. De kronkelige fluidumstroomkanalen 231-235, die zich langs het tweede oppervlak 216 uitstrekken, kunnen ter plaatse van de tweede uitlaat 213 opnieuw met elkaar gecombineerd zijn.

Ribben, wanden of uitsteeksels 241, 242 kunnen gebruikt worden om de kanalen 220-222, 231-235 van de eerste en de tweede kamers te bepalen en/of kunnen het scheidingsmedium 216 in het huis 210 steunen of positioneren. In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn er meer wanden 242 in de tweede kamer dan in de eerste kamer om vervorming van het scheidingsmedium 216 als gevolg van drukverschil over het scheidingsmedium te voorkomen.

Tijdens gebruik wordt een biologisch fluïdum, bijvoorbeeld uitgangsbloed of PRP, onder voldoende druk vanuit elke geschikte bron biologisch fluïdum in de inlaat 211 van het huis 210 gevoerd. Het biologische fluidum kan bijvoorbeeld vanuit een spuit ingespoten worden in de inlaat 211 of vanuit een flexibele zak in de inlaat 211 gedwongen worden onder gebruikmaking van een zwaarte-krachtkolom, of een expressor. Vanaf de inlaat 211 komt het biologische fluidum in in de kanalen 220-222 van de eerste kamer en gaat dan tangentieel of evenwijdig aan het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216 op weg naar de eerste uitlaat 212, via de eerste fluidumstroom-baan 214. Tenminste één bestanddeel van het biologische fluidum, bijvoorbeeld plasma, gaat door het scheidingsmedium 216 en komt in de kanalen 231-235 van de tweede kamer en wordt gericht naar de tweede uitlaat 213, via de tweede fluidumstroombaan 215. Met het voortgaan van het biologisch fluidum langs de eerste stroombaan 214 tangentieel of evenwijdig aan het eerste oppervlak 216a van het scheidingsmedium 216, gaat meer en meer plasma door het scheidingsmedium 216. Een fluidum met verwijderd plasma treedt dan uit het huis 210 ter plaatse van de eerste uitlaat 212 en wordt teruggewonnen in een houder 217, terwijl het plasma uit het huis 210 treedt ter plaatse van de tweede uitlaat 213 en teruggewonnen wordt in een andere houder 218.

Hoewel elk biologisch fluidum dat plasma bevat gebruikt kan worden bij de onderhavige uitvinding, is de onderhavige uitvinding in het bijzonder geschikt voor gebruik bij bloed en bloedproducten, in het bijzonder uitgangsbloed of PRP. Door het onderwerpen van PRP aan verwerking volgens de onderhavige uitvinding kunnen PC en plaatjesvrij plasma verkregen worden zonder centrifugatie van de PRP en zonder de bovenbesproken, bijbehorende nadelen. Op dezelfde wijze kan plaatjesvrij plasma verkregen worden uit uitgangsbloed. Het biologische fluidum aangevoerd worden in elke geschikte hoeveelheid, strokend met de capaciteit van de gehele inrichting, en door elk geschikt middel, bijvoorbeeld charge-gewijs door bijvoorbeeld een bloedzak die verbonden is met een expressor of een spuit, of op doorlopende wijze als onderdeel van bijvoorbeeld een aphaeresessysteem. Tot voorbeelden van bronnen biologisch fluidum behoren een spuit 219, getoond in figuur 5, of een systeem voor verzameling en verwerking van biologisch fluidum, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage, serienummer 07/609.654, die ingediend is 6 november 1990 en hierin opgenomen is door verwijzing daarnaar. Tot een bron biologisch fluidum kan ook behoren een aphaeresessysteem en/of een systeem waarin biologisch fluidum door het systeem gehercirculeerd wordt .

Het scheidingsmedium en het huis kunnen vervaardigd zijn van elk geschikt materiaal en elke geschikte vormen hebben en het scheidingsmedium kan in de onderhavige inventieve inrichting pp elke geschikte wijze opgesteld worden, zolang de stroom biologisch fluidum tangen-tieel of parallel aan het scheidingsmedium op een voldoende niveau gehouden wordt om aanmerkelijke plaatjeshechting aan het scheidingsmembraan te vermijden of te mininalise-ren. De hydrodynamica van stroming evenwijdig aan een oppervlak wordt zodanig begrepen dat tijdens de stroming evenwijdig aan het oppervlak de plaatjes een draaiende beweging ontwikkelen waardoor ze teruggewonnen worden vanaf het oppervlak. Hoewel de voorkeursinrichting voorzien is van een inlaat en twee uitlaten, kan gebruik gemaakt worden van andere uitvoeringen, zonder de juiste functionering van de inrichting nadelig te beïnvloeden. Meerdere inlaten voor een biologisch fluïdum kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden, zolang als het biologische fluïdum tangentieel over het vlak van het scheidingsmedium vloeit. Het plasma kan bij voorkeur opgeslagen worden in een gebied dat gescheiden is van het scheidingsmedium om mogelijke teruggaande stroming van het plasma door het scheidingsmedium naar het van plasma ontdane fluidum te vermijden.

Een deskundige zal inzien dat hechting van plaatjes geregeld of beïnvloed kan worden door het manipuleren van een van een aantal factoren: snelheid van de fluidumstroom, vormgeving van het kanaal, diepte van het kanaal, het variëren van de diepte van het kanaal, de oppervlakte-eigenschappen van het medium, de gladheid van het oppervlak van het medium en/of de hoek waarop de fluidumstroom het vlak van het scheidingsmedium kruist, en andere factoren. De snelheid van de eerste fluidumstroom is bijvoorbeeld bij voorkeur voldoende om plaatjes van het oppervlak van het scheidingsmedium te verwijderen. Zonder bedoeld als beperking daarvoor, is gebleken dat een snelheid van meer dan ongeveer 30 cm/sec. voldoende is.

De snelheid van de fluidumstroom kan ook beïnvloed worden door het volume van het biologische fluidum, door het variëren van de kanaaldiepte en door de kanaalbreedte. De kanaaldiepte kan bijvoorbeeld gevarieerd worden van ongeveer 0,25 inch tot ongeveer 0,001 inch, zoals getoond in figuur 7. Een deskundige zal inzien dat een gewenste snelheid bereikt kan worden door het manipuleren van deze en andere elementen. Ook zullen plaatjes niet zo snel hechten aan een scheidingsmedium met een glad oppervlak als op een membraan met een ruwer oppervlak.

Volgens de uitvinding omvat het scheidingsmedium een poreus medium dat geschikt is voor het daardoorheen laten van plasma. Het scheidingsmedium, zoals dat hier gebruikt is, kan, zonder daartoe beperkt te zijn, poly-meervezels (inbegrepen holle vezels), polymeervezelma-trixen, polymeermembranen en vaste poreuze media omvatten. Scheidingsmedia volgens de uitvinding verwijderen plasma van een plaatjesbevattende biologische oplossing, in het bijzonder uitgangsbloed of prp, zonder proteïne-achtige bloedbestanddelen te verwijderen en zonder toe te staan, dan een aanzienlijke hoeveelheid plaatjes daardoorheen gaat.

Een scheidingsmedium volgens de uitvinding vertoont bij voorkeur een gemiddeld poriegetal dat in hoofdzaak of wezenlijk kleiner is dan de gemiddelde afmeting van de plaatjes en bij voorkeur hechten plaatjes niet aan het oppervlak van het scheidingsmedium, aldus porie-blokkage verminderend. Het scheidingsmedium zou ook een lage affiniteit moeten hebben met proteïne-achtige bestanddelen in het biologische fluidum zoals PRP. Dit versterkt de waarschijnlijkheid dat de plaatjesarme oplossing, bijvoorbeeld plaatjesvrij plasma, een normale concentratie eiwitachtige stollingsfactoren, groeifactoren en andere nodige bestanddelen vertoont.

Voor de scheiding van ongeveer één eenheid uitgangsbloed kan een kenmerkende scheidingsinrichting volgens de uitvinding een effectieve porie-afmeting hebben die gemiddeld kleiner is dan de plaatjes, op kenmerkende wijze kleiner dan ongeveer 4 micrometer, bij voorkeur ongeveer minder dan ongeveer 2 micrometer. De permeabiliteit en afmeting van de scheidingsinrichting is bij voorkeur voldoende om ongeveer 160 cc tot ongeveer 240 cc plasma bij redelijke drukken (bijvoorbeeld minder dan ongeveer 20 psi) in een redelijke tijd (bijvoorbeeld minder dan ongeveer 1 uur) te produceren. Volgens de uitvinding kunnen al deze kenmerkende parameters gevarieerd worden om het gewenste resultaat te bereiken, dat wil zeggen bij voorkeur gevarieerd worden om plaatjesver-liezen te minimaliseren en productie van plaatjesvrij plasma te maximaliseren.

Volgens de uitvinding kan een van vezels gevormd scheidingsmedium continu, gestapeld of smeltgeblazen zijn. De vezels kunnen vervaardigd zijn uit elk materiaal dat verenigbaar is met een biologisch fluidum dat plaatjes bevat, bijvoorbeeld uitgangsbloed of PRP, en kunnen op verscheidene manieren behandeld worden om het medium effectiever te maken. Ook kunnen de vezels gebonden, versmolten of op andere wijze aan elkaar bevestigd worden, of kunnen ze eenvoudigweg mechanisch vervlecht worden. Een scheidingsmedium dat gevormd is van een membraan, zoals de uitdrukking hier gebruikt wordt, verwijst naar een of meer poreuze polymere vellen, zoals een geweven of non-woven baan vezels, met of zonder een flexibel poreus substraat, of kan een membraan omvatten dat gevormd is van een poly-meeroplossing in een oplosmiddel, door het neerslaan van een polymeer wanneer een oplosmiddel waarin het polymeer niet oplosbaar is contact maakt met de polymeeroplossing. Het poreuze polymere vel zal op kenmerkende wijze een in hoofdzaak uniforme continue matrixstructuur hebben met een groot aantal kleine, grotendeels met elkaar verbonden poriën.

Het scheidingsmedium volgens deze uitvinding kan bijvoorbeeld gevormd zijn van elk synthetisch polymeer dat in staat is tot het vormen van vezels of een membraan. Hoewel dat niet nodig is voor de inrichting of de werkwijze volgens de uitvinding, is in een voorkeursuitvoering het polymeer in staat te dienen als een substraat voor enten met ethylenisch onverzadigde monomeermaterialen. Bij voorkeur zou het polymeer in staat moeten zijn om onder de invloed van ioniserende straling of andere activerende middelen te reageren met tenminste één ethylenisch onverzadigd monomeer zonder dat de matrix nadelig beïnvloed wordt. Geschikte polymeren voor· gebruik als het substraat omvatten, zonder daartoe beperkt te zijn, polyolefinen, polyesters, polyamiden, polysulfonen, polyaryleenoxiden en sulfiden, en polymeren en copolymeren die gemaakt zijn van gehalogeniseerde olefinen en overzadigde nitrillen. Polymeren waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn polyolefinen, polyesters en polyamiden, bijvoorbeeld polybutyleenteref-talaat (PBT) en nylon. In een voorkeursuitvoering kan een polymeermembraan gevormd zijn uit gefluoreerde polymeer zoals polyvinylideendifluoride (PVDF). Voor scheidingsme-dia wordt het meest de voorkeur gegeven aan microporeus polyamidemembraan of een polycarbonaatmembraan.

Oppervlakte-eigenschappen van een vezel of membraan kunnen, zoals boven opgemerkt voor een poreus medium, beïnvloed worden. Een als voorbeeld dienende, van straling gebruikmakende enttechniek maakt gebruik van tenminste één van een aantal monomeren die elk een etheen of acryldeel omvatten en een tweede groep, die gekozen kan worden uit hydrofiele groepen (bijvoorbeeld -COOH, of -OH) of hydrofobe groepen (bijvoorbeeld een methylgroep of verzadigde kettingen zoals -CH2CH2CH3). Het enten van het vezel of membraanoppervlak kan ook bewerkstelligd worden door verbindingen die een ethylenisch onverzadigde groep bevatten, zoals een acryldeel, gecombineerd met een hy-droxylgroep zoals hydroxyethylmethacrylaat (HEMA). Het gebruik van HEMA als het monomeer draagt bij aan een zeer hoge CWST. Analoge gelijke eigenschappen kunnen ook gebruikt worden om de oppervlakte-eigenschappen van deze vezels te wijzigen.

Volgens een uitvoering van de uitvinding kan het scheidingsmedium in oppervlakte gewijzigd zijn, op kenmerkende wijze door enten met straling, teneinde de gewenste gedragseigenschappen te bereiken, waardoor plaatjes geconcentreerd worden met een minimum aan mediumblokkage en de resulterende plasma-oplossing in hoofdzaak al zijn natuurlijke eiwitachtige componenten bevat. Voorbeeldmembranen met een lage affiniteit voor eiwitachtige substanties worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.886.836; 4.906.374; 4.964.989; en 4.968.533, die hierin alle opgenomen zijn door verwijzing daarnaar.

Geschikte membranen volgens een uitvoering van de uitvinding kunnen microporeuze membranen zijn en kunnen vervaardigd door een werkwijze met gieten uit oplossing.

Zoals boven opgemerkt minimaliseert het tot stand brengen van een tangentiale stroming van het biologische fluïdum dat verwerkt wordt evenwijdig met of tangent ieel aan het vlak van het scheidingsmedium, de verzameling van plaatjes in of doorgang door het scheidingsmedium. Volgens de uitvinding kan de tangentiële stroming teweeggebracht worden door elke mechanische vormgeving van de stroombaan die een hoge plaatselijke stromingssnelheid aan het directe membraanoppervlak teweeg brengt. De druk die het biologische fluïdum over het scheidingsmedium drijft kan ontleend worden aan elk geschikt middel, bijvoorbeeld aan een zwaartekrachtkolom of aan een expressor.

De tangentiële stroming van het biologische fluïdum kan op elke geschikte wijze tangentieel of evenwijdig aan het vlak van het scheidingsmedium gericht worden, bij voorkeur door gebruikmaking van een aanzienlijk gedeelte van het oppervlak van het scheidingsmedium onder handhaving van een voldoende stroming om te verzekeren dat de plaatjes de poriën van het scheidingsmedium niet verstoppen of blokkeren. De stroming van het biologische fluïdum wordt bij voorkeur tangentieel of evenwijddig aan het vlak van het scheidingsmedium gericht door gebruikmaking van tenminste één kronkelig fluidumstroomka-naal dat ontworpen is om het gebruik van het scheidingsmedium te maximaliseren, een voldoende groot totaal opper-vlakcontact tussen het biologische fluïdum en het scheidingsmedium te verzekeren en een voldoende stroming van biologisch fluidum te handhaven om adhesie van plaatjes aan het scheidingsmedium te minimaliseren of te voorkomen. Het meest heeft het de voorkeur dat verscheidene (bijvoorbeeld drie of meer) fluidumstroomkanalen gebruikt worden om het scheidingsmedium op zijn plaats te bevestigen en om doorzakken van het membraan als gevolg van de opgelegde druk te voorkomen. De fluidumstroomkanalen kunnen van elk geschikt ontwerp zijn en elke geschikte ophouw hebben en zijn bij voorkeur variabel met betrekking tot diepte, zoals diepte om optimale druk en fluidumstroom over het vlak van het scheidingsmedium te behouden. Fluidumstroomkanalen kunnen ook gebruikt worden aan de zijde van het scheidingsmedium, die tegengesteld ligt aan de tangent iele stroming van het biologische fluïdum om de stroomsnelheid en de drukval van een plaatjesarm fluidum, zoals plasma te regelen.

De onderhavige inventieve inrichting kan op gelijke wijze deel uitmaken van een aphaeresessysteem. Het te verwerken biologische fluidum, de plaatjesrijke oplossing en/of de plaatjesarme oplossing kunnen op ofwel een charge-gewijze ofwel doorlopende wijze behandeld worden. De afmetingen, de aard, en de vorm van de onderhavige inventieve inrichting, kunnen aangepast worden om de capaciteit van de inrichting te laten passen bij de bestemde omgeving.

GASINLAAT/UITLAAT

Onder bepaalde omstandigheden kan het wenselijk zijn om het herwinnen van een biologisch fluidum dat vastgehouden of vastgeraakt is in verschillende elementen van het biologisch fluidum-verwerkend systeem te maximaliseren. Onder kenmerkende omstandigheden zal bijvoorbeeld, bij gebruikmaking van een kenmerkende inrichting, het biologisch fluidum door het systeem stromen totdat de stroom gestopt wórdt, onder achterlating van enig fluidum in het systeem. In één uitvoering van de uitvinding kan het vastgehouden fluidum herwonnen worden door gebruik te maken van tenminste één gasinlaat en/of tenminste één gasuitlaat. Een voorbeeldvormgeving van deze uitvoering is weergegeven in figuur 3.

De gasuitlaat is een poreus medium dat gas, dat, wanneer het biologische fluidum in het systeem verwerkt wordt, aanwezig kan zijn in dat biologische fluidum-ver-werkingssysteem, uit het systeem kan laten. De gasinlaat is een poreus medium dat gas toelaat in een biologisch fluïdum verwerkend systeem.

Zoals hierin gebruikt verwijst gas naar elk gasvormig fluïdum, zoals lucht, gesteriliseerde lucht, zuurstof, kooldioxide en dergelijke; het is bedoeld dat de uitvinding niet beperkt is tot het gebruikte type gas.

De gasinlaat en de gasuitlaat worden zodanig gekozen dat de steriliteit van het systeem niet in gevaar gebracht wordt. De gasinlaat en de gasuitlaat zijn in het bijzonder geschikt voor gebruik in gesloten systemen of kunnen later, bijvoorbeeld binnen 24 uur na opening van een systeem, gebruikt worden.

De gasinlaat en de gasuitlaat omvatten elk tenminste één poreus medium, dat ontworpen is om gas daardoorheen te laten. Een variëteit aan materialen kan gebruikt worden, onder de voorwaarde dat de vereiste eigenschappen van het bijzondere poreuze medium bereikt worden. Hiertoe behoren de noodzakelijke sterkte om de verschildrukken die tijdens gebruik optreden te verwerken en het vermogen om de gewenste filtratiecapaciteit te verschaffen, onder het verschaffen van de gewenste permeabiliteit zonder oplegging van excessieve druk. In een steriel systeem zou het poreuze medium ook bij voorkeur een poriegetal hebben van ongeveer 0,2 micrometer of minder om doorgang van bacteriën uit te sluiten.

De gasinlaat en gasuitlaat kunnen een poreus medium, bijvoorbeeld een poreus vezelachtig medium zoals een dieptefilter, of een poreus membraan of vel omvatten. Meerlagige poreuze media kunnen gebruikt worden, bijvoorbeeld een meerlagig microporeus membraan, waarvan één laag liquofoob en de andere liquofiel is.

Uitgangsmaterialen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn synthetische polymeren, inbegrepen polyamiden, polyesters, polyolefinen, in het bijzonder polyprop-een en polymethylpenteen, geperfluoreerde polyolefinen, zoals polytetrafluoretheen, polysulfonen, polyvinylideen-difluoride, polyacrylonitril en dergelijke en verenigbare mengsels van polymeren. Het polymeer waaraan het meest de voorkeur wordt gegeven is polyvinylideendifluoride. Binnen de klasse van polyamides behoren tot de voorkeurspolymeren polyhexametheenadipamide, poly-e-caprolactam, polymetheen-sebacamide, poly-7-aminoheptanoamide, polyetetrametheena-dipamide (nylon 46), of polyhexametheenazeleamide, waarbij het meest de voorkeur wordt gegeven aan polyhexametheenadipamide (nylon 66). De bijzondere voorkeur hebben huidlo-ze, in hoofdzaak niet in alcohol oplosbare hydrofiele polyamide membranen, zoals die welke beschreven zijn in het Amerikaanse octrooi 4.340.479.

Andere uitgangsmaterialen kunnen ook gebruikt worden om de poreuze media volgens deze uitvinding te vormen, in begrepen cellulose derivaten, zoals cellulosea-cetaat, cellulusepropionaat, celluloseacetaat-propionaat, celluloseacetaat-butyraat en cellulosebutyraat. Niet-harsachtige materialen, zoals glasvezels, kunnen ook gebruikt worden.

De mate van luchtstroming door de gasuitlaat of de gasinlaat kan afgestemd worden op het of de specifieke van toepassing zijnde biologische fluidum of fluida. De mate van luchtstroming varieert direct met het oppervlak van het poreuze medium en de opgelegde druk. In het algemeen is het oppervlak van het poreuze medium ontworpen om het biologisch fluidum verwerkende systeem geprepareerd te laten worden in een onder de gebruiksomstandigheden vereiste tijd. Bij medische toepassingen is het bijvoorbeeld wenselijk om een intraveneuze set te prepareren in ongeveer 30 tot ongeveer 60 seconden. Bij dergelijke toepassingen als ook bij andere medische toepassingen is het kenmerkende poreuze medium een membraan, dat de vorm kan hebben met een schijf met een diameter van ongeveer 1 mm tot ongeveer 100 mm, bij voorkeur van ongeveer 2 mm tot ongeveer 80 mm, nog meer bij voorkeur van ongeveer 3 mm tot ongeveer 25 mm.

Volgens de uitvinding kan het verwerkende systeem voorzien zijn van een gasinlaat om het inbrengen van gas in het systeem mogelijk te maken en/of van een gasuit-laat om gassen in de verschillende elementen van een systeem gescheiden te laten worden van het te verwerken biologische fluidum. De gasinlaat en de gasuitlaat kunnen samen gebruikt worden in verband met tenminste één samenstel, poreus medium of houder in het systeem, of kunnen afzonderlijk gebruikt worden.

Hiertoe kan een gasinlaat of een gasuitlaat opgenomen zijn in één van de verscheidene elementen van het biologisch fluidum-verwerkende systeem. Bij wijze van illustratie kan een gasinlaat of gasuitlaat opgenomen zijn in tenminste één van de leidingen die de verschillende houders verbinden, in een wand van de houders die het verwerkte biologische fluidum ontvangen, of in een poort op of in één van deze houders. De gasinlaat of de gasuitlaat kan ook opgenomen worden zijn op of in een combinatie van de bovengenoemde elementen.

Ook kan een samenstel of poreus medium een of meer gasinlaten of gasuitlateft omvatten, zoals bovenbeschreven. in het algemeen heeft het echter de voorkeur om een gasinlaat of gasuitlaat op te nemen in de leidingen die de houders met elkaar verbinden of in de functionele medische inrichting. Binnen de strekking van deze uitvinding is inbegrepen het gebruik van meer dan één gasinlaat of gasuitlaat in welk(e) leiding, ontvangsthouder, samenstel of poreus medium dan ook.

Het zal de deskundige duidelijk zijn dat de plaatsing van een gasinlaat of een gasuitlaat geoptimaliseerd kan worden om het gewenste resultaat te bereiken. Het kan bijvoorbeeld gewenst zijn om de gasinlaat boven-strooms een poreus medium en in of zo dicht mogelijk bij de eerste houder te plaatsen als praktisch is teneinde de herwinning van biologisch fluidum te maximaliseren. Ook kan het gewenst zijn om de gasuitlaat benedenstrooms het poreuze medium en zo dicht mogelijk bij de ontvangsthouder te plaatsen, teneinde het volume gas dat uit het systeem verwijderd wordt te maximaliseren.

Een dergelijke plaatsing van de gasinlaat of gasuitlaat is in het bijzonder wenselijk wanneer er slechts één gasinlaat of gasuitlaat in het systeem is.

In overeenstemming met de uitvinding kan herwinning uit de verscheidene elementen van het biologische fluidum verwerkende systeem gemaximaliseerd worden. Bijvoorbeeld wordt uitgangsbloed onderworpen aan een verwerkende stap, resulterend in gescheiden PRP en PRC lagen. Dan worden de afzonderlijke fracties van bloedbestanddelen uitgeduwd naar hun betreffende ontvangsthouders via de geschikte leidingen en poreuze media, indien aanwezig. Bloedproduct dat tijdens verwerking in deze elementen vastgeraakt is kan herwonnen worden door ofwel spoelgas door de leidingen en poreuze media te laten gaan ofwel door tenminste een gedeeltelijk vacuum in het systeem te bewerkstelligen om het vastgehouden product uit te trekken en dit in de geschikte ontvangsthouder of -samenstel te laten afvloeien.

Het spoelgas kan afkomstig zijn van één van een aantal bronnen. Het biologische fluidum-verwerkende systeem kan bijvoorbeeld voorzien zijn van een opslaghouder voor de opslag van een spoelgas, waarbij het spoelgas het gas kan zijn dat tijdens de verwerking uit het systeem was verwijderd of het spoelgas kan op aseptische wijze ingespoten worden in het systeem vanuit een buitengelegen bron (bijvoorbeeld via een spuit). Het kan bijvoorbeeld gewenst zijn om steriel spoelgas te gebruiken dat gesteriliseerd is in een afzonderlijke houder, apart van het biologische fluidum verwerkende systeem.

In overeenstemming met de uitvinding kan een klem, sluiting of iets dergelijks geplaatst worden op of in één van de of alle leidingen teneinde een gewenste functie mogelijk te maken, dat wil zeggen het tot stand brengen van een gewenste stroombaan voor biologisch fluidum of gas. Wanneer bijvoorbeeld een biologisch fluidum (bijvoorbeeld een PRP) door een systeem zoals geïllustreerd is in figuur 3 verwerkt wordt, kan het tijdens het verwijderen van gassen uit de leidingen en het leucocyten-verwijderingssamenstel wenselijk zijn om de leiding direct beneden gasuitlaat 54 te klemmen. Wanneer het gewenst is om de gasinlaat 53 te gebruiken voor het maximaliseren van de herwinning van het biologische fluïdum wordt de klem beneden gasuitlaat 54 losgemaakt en wordt een klem in de leiding aangrenzend aan de gasinlaat 53 geopend. Zoals geïllustreerd is in figuur 3, kunnen andere gasinlaten en gasuitlaten (bijvoorbeeld 51 en 52) op vergelijkbare wijze bediend worden.

Nog steeds verwijzend naar figuur 3, als een kolom biologisch fluïdum (bijvoorbeeld PRP) van de eerste houder 11, door de leiding en het leucocytenverwijderings-samenstel 13, naar de satellietzak 51 stroomt, drijft dit het gas in die elementen naar de gasuitlaat 54.

De gasuitlaat kan een aftakkend element met drie poten omvatten. Eén poot kan een liquofoob poreus medium omvatten, dat bij voorkeur een por ie-af meting van niet groter dan 0,2 μ heeft. Ter plaatse van het aftakelement beweegt gas voor de kolom biologisch fluidum in één poot van het aftakelement. Aangezien het gas door het liquofobe poreuze medium stroomt, maar het biologische fluidum niet, wordt het gas gescheiden van de PRP en verhinderd om de satellietzak 15 binnen te gaan.

De door de gasuitlaat 54 gescheiden gassen kunnen afgelaten worden uit het systeem of kunnen verzameld worden in een (niet weergegeven) gashouder en teruggevoerd worden naar het systeem als een spoelgas, om het herwinnen van biologisch fluidum dat vastraakt in de verscheidene bestanddelen van het systeem mogelijk te maken.

Nadat het systeem geprepareerd is en de gasuitlaat buitenwerking gesteld is, wordt de klem aangrenzend aan de houders of het samenstel geopend om de houders zich te laten vullen met verwerkt biologisch fluidum. Dit gaat zo door totdat de verzamelzak 11 ineenklapt. Teneinde het in het systeem vastgehouden zeer waardevolle biologische fluïdum te herwinnen kan omgevingslucht of een steriel gas het systeem binnentreden via gasinlaat 51 of 53. Indien gasinlaat 51 of 53 een met de hand bedienbaar inlaatorgaan is, wordt een sluiting geopend of een klem losgemaakt, indien de gasinlaat 51 of 53 automatisch is, zorgt het drukverschil tussen de gasinlaat en de houders ervoor dat de lucht of het gas door de leidingen, door de poreuze media en naar de betreffende houders stroomt. In dit proces wordt vastgehouden biologisch fluïdum, dat tijdens verwerking vastgeraakt is in die elementen, herwonnen uit die componenten en in de houders verzameld. Opgemerkt zou moeten worden dat de spoellucht of het spoelgas bij voorkeur ter plaatse van een gasinlaat 52 of 54 gescheiden wordt van het biologische fluïdum, zodat weinig of geen spoelgas door de houders ontvangen zal worden. Dit kan bewerkstelligd worden door het benedenstrooms van de gasuitlaat 52 of 54 klemmen van de leiding. In een andere uitvoering van de uitvinding kan de spoellucht of het spoelgas gescheiden worden van het systeem via een gasuitlaat, die in de zak zelf gelegen is.

STEUN

In een andere uitvoering omvat de uitvinding tevens een steun, die een filtersamenstel, omvattend een poreus medium of een meer componenten van een samenstel, op zijn plaats bevestigd tijdens centrifugeren, zodat dit of deze niet beschadigd wordt of worden door de tijdens centrifugeren opgewekte spanningen.

Het bloedverzamel- en verwerkingsamenstel 10, met een of meer satellietzakken daaraan bevestigd of verbonden via een leiding, kan als een geheel gebruikt worden om bestanddelen te scheiden uit uitgangsbloed. Deze uitvoering van de uitvinding zal beter begrepen worden onder verwijzing naar de voorbeeldvorm die weergegeven is in figuur 4. Tijdens het centrifugeren, waarin de rode cellen geconcentreerd worden ter plaatse van de bodem van de verzamelzak, kunnen krachten van tot ongeveer 5000 maal de zwaartekracht (5000 g) of meer gegenereerd worden. Daarom is de verzamelzak bij voorkeur flexibel, en zo ook de andere zakken, zodat ze zich neer kunnen zetten tegen de bodem en tegen de wanden van een centrifuge-emmer 120 en de zakken zelf onderworpen worden aan weinig of geen spanningen.

In tegenstelling tot de flexibiliteit en de vouwbaarheid van de zakken en de buizen, wordt het poreuze medium op kenmerkende wijze opgenomen in een stijf kunststof huis (de combinatie waarvan aangeduid wordt als filtersamenstel). Het PRC huis heeft op kenmerkende wijze grotere afmetingen dan het PRP huis en is daarom onderworpen aan een verhoogde waarschijnlijkheid om beschadigd te worden of beschadigingen te veroorzaken tijdens centrifugeren. Een kenmerkend PRC-filtersamenstel kan bijvoorbeeld ongeveer 20 gram (ongeveer 0,04 lbs) wegen, maar zijn effectief gewicht kan 5000 maal zo groot zijn of ongeveer 200 lbs, onder centrifugatie-omstandigheden van 5000 G. Bij gebruikelijke centrifugatiesysternen is het daarom moeilijk om uiteenspatten van het kunststofhuis te vermijden. Zelfs nauwkeurige plaatsing van het PRC-filtersamenstel in de centrifuge-emmer leidt waarschijnlijk tot beschadiging aan de plastic buizen of aan de zakken. Verder is het ongewenst om de centrifuge-emmer te vergroten om het filtersamenstel tijdens het centrifugeren in de emmer op te nemen, aangezien dit niet alleen het gebruik van een grotere en duurdere centrifuge zou vereisen, maar ook het opnieuw trainen van de duizenden bloedverwerkende technici, om de bloedzaksets op deskundige wijze in een nieuw type centrifuge-emmer te plaatsen.

Dienovereenkomstig is het wenselijk dat een verbeterd bloedverzamel en verwerkingssysteem of set te gebruiken zou moeten zijn met bestaande centrifuge-emmers. Volgens de uitvinding wordt dit bij voorkeur bewerkstel ligd door het op afstand van de grootste hoeveelheid G-kracht plaatsen van het PRC-filtersamenstel; dit is meer bij voorkeur buiten of gedeeltelijk buiten de normaal gebruikte centrifuge-emmer, op de wijze zoals weergegeven is in figuur 4.

In figuur 4 beeldt de emmer 120 een centrifuge-emmer af, zoals die gebruikt wordt in de huidige bloed-bankpraktijk. Deze emmers zijn op kenmerkende wijze geconstrueerd met zware wanden van staal met hoge sterkte, die een open ruimte 121 omsluiten waarin de bloedzak, haar satellietzakken en de tussengelegen buizen geplaatst kunnen worden. De steun 122, die gebruikt wordt voor het houden van een filtersamenstel, kan vervaardigd zijn van elk materiaal met hoge sterkte, bij voorkeur metaal of een metaallegering. Titanium of roestvrij staal hebben meer de voorkeur vanwege hun sterkte en het gemak waarmee hygiënische omstandigheden bewaard kunnen worden. Het onderste gedeelte 123 van steun 122 is vormgegeven om op samenwerkende wijze in holte 121 te passen, bij voorkeur op een diepte van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 cm. Veerklemmen of andere middelen kunnen gebruikt worden om steun 122 in de emmer 120 te positioneren en/of te houden. Groef 124, die gelegen is in het bovenste gedeelte van steun 122, is bij voorkeur gevormd om op samenwerkende wijze de uitlaatpoort 125 van het filtersamenstel 114 te accepteren en het bodemgedeelte van het filtersamenstel 114 op de platte bovenoppervlakken van de steun 122 aangrenzend aan groef 124 te laten rusten. Het centrale gedeelte 126 van groef 124 kan zodanige afmetingen hebben dat poort 125 van het filtersamenstel 114 met een wrijvingspassing past in tenminste één gedeelte van de groef 124. De einden van groef 124 zijn bij voorkeur versmald tot een zodanige breedte dat flexibele buis 112, die verbonden is met de inlaat en uitlaat van het filtersamenstel 114, op stevige wijze vastgehouden wordt, waardoor meegewerkt wordt aan het stabiliseren van het filtersamenstel 114 wanneer dit op de steun 122 geplaatst is. De ongesteunde gedeelten van flexibele buis 112 vallen dan in de emmer in vloeistofcom-municatie met de rest van het bloedverzamelset dat daarin opgenomen is. Het heeft de voorkeur dat de steun 122 het filtersamenstel 114 zodanig vasthoudt dat het vlak van het poreuze medium in hoofdzaak loodrecht staat op de G-kracht die tijdens werking van de centrifuge bewerkstelligd wordt. Ook zou het steun- en filtersamenstel op of in de centrifuge-emmer geplaatst moeten zijn zonder de normale vrijzwaaiende werking van de emmer 120 in de centrifuge tijdens rotatie te hinderen.

Omdat het PRP-filter op kenmerkende wijze relatief klein en zeer licht is, kan het met de zakken en de buizen in de emmer geplaatst worden. In een andere uitvoering van de uitvinding kan de groef 124 echter gevormd zijn om meer dan één filtersamenstel, bijvoorbeeld zowel een PRC- als een PRP-filtersamenstel te houden.

In een andere uitvoering van de uitvinding kan een grotere steun gebruikt worden om een eerste filtersamenstel te houden en kan een tweede steun die een tweede filtersamenstel houdt bovenop het eerste steun- en filtersamenstel genest worden. Een deskundige zal begrijpen zal verschillende ontwerpen, vormen en/of middelen gebruikt kunnen worden om deze functies te bewerkstelligen.

Een ander kenmerk van de uitvinding is de plaats en de wijze waarop het poreuze medium, in het bijzonder het PRC-medium, tijdens het centrifugeren aangebracht wordt op de centrifuge-emmer. Proeven met een aantal proeffilterhuizen, die ontworpen zijn om in de centrifuge-emmer te passen demonstreerden op overtuigende wijze dat perforatie van de buisleidingen door het huis tijdens centrifugeren frequent optreedt. Ook is het zeer moeilijk om een huis te ontwerpen dat op betrouwbare wijze d kan weerstaan zonder uiteen te spatten. Verder zijn bestaande centrifuge-emmers ontworpen om de gebruikelijke bloedver-zamelsetten te dragen, waarin geen filterelementen opgenomen zijn. Het in een gebruikelijke emmer passen van de toegevoegde massa van een PRC-filtersamenstel was derhalve zeer moeilijk. Deze zeer serieuze problemen werden opgeheven door het monteren van het PRC-filtersamenstel op een steun buiten de emmer. Hierdoor wordt voldoende steun voor het filtersamenstel verschaft door op samenwerkende wijze het flensgedeelte 127 van steun 122 (figuur 4) aan te brengen om te passen bij de contouren van de centrifuge-emmer. Verder is steun 122 bij voorkeur boven de bovenkant van de emmer geplaatst, een plaats die veel dichter bij het centrum van rotatie van de centrifuge is, zodat de kracht waaraan het filtersamenstel onderworpen wordt, ongeveer 40 tot ongeveer 60% is van die van de bodem van de emmer 120. Daarenboven houden de nauwe gleuven aan elk eind van de steun de buisverbindingen op stevige wijze en maken zij het mogelijk dat de buizen terugvallen in de kom. Verrassenderwijze weerstaan de opgehangen gedeelten van de buizen het centrifugeren zeer goed.

Een systeem volgens de onderhavige uitvinding kan gebruikt worden met andere samenstellen of poreuze media, inbegrepen filtratie- en/of scheidingsinrichtingen, bijvoorbeeld een inrichting voor het verwijderen van leucocyten uit een plaatjeshoudende oplossing of concentraat. Voorbeeldinrichtingen worden beschreven in Amerikaanse octrooi 4.880.548 en Amerikaans octrooi 4.925.572, welke hierin in hun geheel opgenomen zijn door verwijzing daarnaar.

Huizen kunnen vervaardigd zijn van elk geschikt ondoorlatend materiaal, inbegrepen een ondoorlatend thermoplastisch materiaal. Het huis kan bijvoorbeeld bij voorkeur vervaardigd zijn door spuitgieten van een doorzichtig of doorschijnend polymeer, zoals een acryl, polystyreen of polycaerbonaat hars. Niet alleen wordt een dergelijk huis gemakkelijk en goedkoop vervaardigd, maar laat het ook observatie van de doorgang van het fluidum door het huis toe.

Het huis waarin het poreuze medium op afdichtende wijze of onder perspassing bevestigd is, is ontworpen om gebruiksgemak, snelle preparatie en efficiënte lucht- verwijdering mogelijk te maken.

Hoewel aan het huis verscheidene vormen gegeven kunnen zijn, omvat het huis van een poreus medium volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur een huis zoals dat beschreven is in Amerikaanse octrooischriften 4.880.548, 4.923.620, en 4.925.572, welke in hoofdzaak gelijk zijn aan de vorm van het huis 114 in figuur 4.

Een aantal extra houders kunnen in vloeistofver-binding zijn met het biologisch fluidumverwerkende systeem en kunnen gebruikt worden om verschillende stroombanen te bepalen. Een extra satellietzak bevattend fysiologische oplossing kan bijvoorbeeld geplaatst worden in vloeistof-verbinding met een biologisch fluidumverwerkend systeem, bovenstrooms van het leucocytverwijderingssamenstel (bijvoorbeeld de gasinlaat), en de oplossing kan door het leucocytverwijderingssamenstel heengevoerd worden zodat het biologisch fluïdum, dat in het samenstel opgehouden was, verzameld kan worden.

Op vergelijkbare wijze kan een satellietzak bevattend fysiologische oplossing geplaatst worden in vloeistofverbinding met het biologische fluidumverwerkende systeem, benedenstrooms van het leucocytverwijderingssamenstel (bijvoorbeeld via de gasuitlaat), en de oplossing kan door het leucocytverwijderingssamenstel heengevoerd worden, zodat het biologisch fluïdum, dat opgehouden was in het samenstel, later verzameld kan worden.

Begrepen zal worden, dat wanneer het biologische fluïdum uit de verzamelzak 11 naar de houders uitgedrukt wordt, enig biologisch fluïdum vast kan raken in de leidingen en/of de poreuze media. In het systeem wordt bijvoorbeeld op kenmerkende wijze 8 cc tot 35 cc vastgehouden, maar in enkele systeemsoorten kan zo weinig als 2 cc tot zoveel als 150 cc vastgehouden worden.

In een uitvoering van de uitvinding (niet weergegeven) kan lucht of gas in tenminste één gashouder opgeslagen worden; bij opening van afsluiter of klemmidde-len in de leidingen kan gas daardoorheen gevoerd worden om de leidingen en samenstellen te spoelen, daardoor de herwinning van biologisch fluïdum, dat tijdens verwerking vastgeraakt kan zijn, mogelijk makend.

Bij voorkeur wordt de spoellucht of het spoelgas naar de leidingen gevoerd op een punt dat zo dicht als redelijkerwijs mogelijk is bij houder 11 gelegen is om het volume hergewonnen biologisch fluidum te maximaliseren. De lucht- of gashouder is bij voorkeur flexibel zodat het gas daarin enkel door eenvoudig samendrukken naar het systeem gevoerd kan worden. De biologische fluidumhouders en de lucht- of gashouders kunnen vervaardigd zijn van hetzelfde materiaal.

Preparatie, zoals hier gebruikt, verwijst naar het bevochtigen of prepareren van de binnenoppervlakken van een inrichting of samenstel voorafgaande aan het feitelijk gebruik daarvan, waarbij een afzonderlijk samenstel in het systeem ingespoten kan worden. Een afsluiter of klem wordt geopend om fluidum door het samenstel te laten stromen; dan, met de doorgang van fluidum door het samenstel, wordt gas benedenstrooms het fluidum uitgeduwd via de gasuitlaat totdat het fluidum een aftakelement bereikt, op welk* moment de klem gesloten wordt. Met de klem in gesloten stand kan het verbindingsorgaan benedenstrooms van de gasuitlaat geopend worden of klaargemaakt worden voor gebruik zonder dat fluidum in het samenstel door het verbindingsorgaan drupt.

Overeenkomstig de uitvinding zou het biologische fluidumverzamel en verwerkingssamenstel in staat moeten zijn om harde sterilisatie- en centrifugeeromgevingen te weerstaan, op kenmerkende wijze bestaande uit sterilisatie door straling (op ongeveer 2,5 megarads) en/of gebruik van een autoclaaf (op ongeveer no°c tot ongeveer 120°c voor ongeveer 15 tot 60 minuten) en/of centrifugatie (op kenmerkende wijze ongeveer 2500 tot 3500 G voor ongeveer 5 tot 15 minuten; afhankelijk van welk biologisch fluidumbe-standdeel op maximale wijze herwonnen moet worden, kan het centrifugeren echter ongeveer 500o G bedragen voor onge- veer 10 tot 20 minuten).

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed omvattend het verzamelen van uitgangsbloed in een houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed, het door een eerste poreus medium voeren van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het eerste poreuze medium tenminste één van de volgende media omvat: een leucocytenverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytenverwijderings-rode-cel-barrièremedium; en het door een tweede poreus medium voeren van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytverwijde-ringsmedium omvat.

Deze uitvinding kan ook een werkwijze omvatten voor het verwerken van een biologisch fluidum, omvattend het van een eerste houder naar een eerste poreus medium met een rode-cel-barrièremedium voeren van een biologisch fluidum, waarbij het biologische fluidum in een eerste stroombaan gevoerd wordt; en het van een eerste houder naar een tweede poreus medium met een leucocytverwijde-ringsmedium voeren van een biologisch fluidum, waarbij het biologische fluidum in een tweede stroombaan gevoerd wordt.

In het algemeen wordt door donors afgegeven uitgangsbloed zo snel als praktisch mogelijk is verwerkt, om op effectieve wijze contaminerende factoren te reduceren of uit te sluiten, inbegrepen maar niet beperkt tot leucocyten en micro-aggregaten.

Leucocytenverwijdering werd tot nu toe op kenmerkende wijze uitgevoerd tijdens transfusie aan het bed, maar volgens de onderhavige uitvinding wordt leucocytver-wijdering bewerkstelligd tijdens het initiële verwerken van het uitgangsbloed, hetgeen in de praktijk van de Verenigde Staten van Amerika in het algemeen plaatsvindt binnen 8 uur na afname uit de donor. Nadat de rode cellen door centrifugeren gesedimenteerd zijn, wordt de bovenlig gende PRP uitgedreven uit de bloedverzamelzak naar een eerste satellietzak via een of meer poreuze media die de hoeveelheid leucocyten verminderen en/of cellen blokkeren, en de PRC die in de bloedverzamelzak achterblijft, wordt dan via een poreus medium, dat leucocyten verwijdert, tot in een tweede satellietzak gevoerd.

In het algemeen wordt, onder gebruikmaking van de figuren voor verwijzing daarnaar, het biologisch fluïdum (bijvoorbeeld het uitgangsbloed van een donor) direct in de verzamelzak 11 ontvangen. De verzamelzak 11, met of zonder de andere elementen van het systeem, kan dan gecentrifugeerd worden om het biologisch fluïdum in een bovenliggende laag 31 en een gesedimenteerde laag 32 te scheiden. Na centrifugeren, indien uitgangsbloed wordt gebruikt, is de bovenliggende laag in hoofdzaak PRP en is de gesedimenteerde laag in hoofdzaak PRC. Het biologische fluidum kan als gescheiden bovenliggende en gesedimenteerde lagen uit de verzamelzak uitgedrukt worden. Er kan een klem of iets dergelijks aanwezig zijn tussen de verzamelzak 11 en de flexibele buis 25 of binnen de buis, om te voorkomen dat de stroom van de bovenliggende laag de verkeerde leiding binnengaat.

Beweging van het biologische fluidum door het systeem wordt bewerkstelligd door het handhaven van een drukverschil tussen de verzamelzak en de bestemming van het biologische fluidum (bijvoorbeeld een houder zoals een satellietzak of een naald aan het eind van een leiding). Het systeem volgens de uitvinding is geschikt voor gebruik met gebruikelijke inrichtingen voor het bewerkstelligen van het drukverschil, bijvoorbeeld een expressor. Als voorbeelden van middelen voor het tot stand brengen van dit drukverschil kunnen genoemd worden een zwaartekracht-kolom, het aanbrengen van druk op de verzamelzak (bijvoorbeeld met de hand of met een drukmanchet) of door het plaatsen van de andere houder (bijvoorbeeld satellietzak) in een kamer (bijvoorbeeld een vacuümkamer), waarin het drukverschil tussen de verzamelzak en de andere houder tot stand gebracht wordt. Ook binnen de strekking van de uitvinding kunnen vallen expressors die in hoofdzaak gelijke druk over de gehele verzamelzak genereren.

Wanneer het biologische fluïdum van de ene zak naar de volgende gaat kan het door tenminste één poreus medium heengaan. Indien het biologische fluidum de bovenliggende laag (bijvoorbeeld PRP is) kan het op kenmerkende wijze van de verzamelzak gaan door een of meer inrichtingen of samenstellen die een of meer poreuze media omvatten - een leucocytverwij deringsmedium, een rode-cel-barrièremedium, een poreus medium dat de rode celbarrière combineert met leucocytenverwijdering in één poreus medium, of een leucocytverwijdering en een rode-cel-barrière-medium in serie. De bovenliggende laag 31 wordt uit de eerste houder 11 gedrukt totdat de stroom gestopt wordt, op kenmerkende wijze door het sluiten van een klem in de leiding 20, of op automatische wijze indien het samenstel een rode-cel-barrièremedium 12 omvat. Bij voorkeur gaat de bovenliggende laag door een rode-cel-barrièremedium en dan door een leucocy tverwi j der ingsmedium. Na passage zijn uit de bovenliggende laag dan door het leucocy tverwi j der ingsmedium leucocyten verwijderd. Bijkomende verwerking kan, indien gewenst, benedenstrooms van het leucocytenverwijde-ringsmedium plaatsvinden, ofwel verbonden met een systeem ofwel na gescheiden te zijn van het systeem.

De sedimentlaag 32 in verzamelzak 11 kan gevoerd worden door een leucocy tverwi j der ingssaraenstel 17 en in een houder 18, zoals een satellietzak. Op kenmerkende wijze wordt de verzamelzak 11, nu in hoofdzaak rode cellen bevattend, onderworpen aan een drukverschil, zoals boven opgemerkt, teneinde het leucocytverwijderingssamenstel 17 te prepareren en stroming in te leiden.

In overeenstemming met een bijkomende uitvoering van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft waardoor de herwinning van verscheidene biologische fluida die vastgeraakt zijn of vastgehouden zijn in verschillende elementen van het systeem gemaximaliseerd kan worden, ofwel door ervoor te zorgen dat een volume van gas achter het vastgeraakte of vastgehouden biologische fluïdum het fluïdum door die elementen heen en in de aangewezen houder, samenstel of poreus medium duwt, ofewel door het in de aangewezen container, samenstel of poreus medium trekken van het vastgeraakte of vastgehouden fluïdum door middel van een drukverschil (bijvoorbeeld door een zwaar-tekrachtkolom, drukmanchet, zuiging en dergelijke). Hierdoor wordt een meer volledige leging van de houder, het samenstel of het poreuze medium bewerkstelligd. Wanneer de houder eenmaal volledig geleegd is wordt de stroming automatisch gestopt.

Opdat de hierin beschreven uitvinding meer volledig begrepen kan worden, worden de volgende voorbeelden met betrekking tot het gebruik van de onderhavige uitvinding uiteengezet. Deze voorbeelden zijn slechts voor illustratieve doeleinden en zijn niet bedoeld om de onderhavige uitvinding op welke wijze dan ook te beperken.

Voorbeelden voorbeeld l

Het biologische fluidumverwerkende systeem dat gebruikt werd voor het eerste voorbeeld omvat een bloed-verzamelzak, afzonderlijke PRP- en PRC leucocytverwijde-ringssamenstellen, als ook afzonderlijke PRP- en PRC-satellietzakken. Daarenboven verhindert een rode-cel-barriêremedium tussen de verzamelzak en het PRP-leucocy-tenverwijderingssamenstel. de stroming van rode cellen in de PRP-satellietzak.

Het rode-cel-barrièresamenstel omvat een poreus medium voor het blokkeren van stroming bij contact door rode cellen, wanneer de PRP uit de verzamelzak gevoerd wordt. Het rode-cel-barrièresamenstel was voorgevormd uit PBT-vezels met een gemiddelde diameter van 2,6 /m, welke vezels in oppervlakte gewijzigd waren in overeenstemming met de procedures beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.880.548, onder gebruikmaking van hydroxyethylmethacry-laat en methacrylzuur in een monomeerverhouding van 0,35:1 om een CWST van 95 dynes/cm en een zetapotentaal van -11,4 millivolts te verkrijgen. De effectieve diameter van het poreuze element was 2,31 cm, een filteroppervlak van 4,2 cm2 vormend, de dikte bedroeg 0,051 cm, het holtevolume bedroeg 75% (dichtheid, 0,34 g/cc) en het vezeloppervlak-gebied bedroeg 0,08 m2.

Het volume PRP dat binnen het huis opgehouden was, bedroeg <0,4 cc, een verlies van PRP als gevolg van ophouden van minder dan 0,2% vormend. De stroming stopte op abrupte wijze wanneer rode cellen het bovenstroomse oppervlak van het rode-cel-barrièresamenstel bereikten en er was geen zichtbaar bewijs van rode cellen of hemoglobine benedenstrooms.

Het PRP-leucocytenverwijderingssamenstel, bevattend een poreus medium voor het na passage van PRP door het rode-cel-barrièresamenstel verwijderen van leucocyten uit PRP, is beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.880.548. Op gelijke wijze is het PRC-leucocytenverwijde-ringssamenstel, bevattend een poreus medium voor het verwijderen van leucocyten uit de eenheid PRC, beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.925.572. Het voorbeeld gebruikte een enkele eenheid uitgangsbloed gedoneerd door een vrijwilliger. De eenheid bloed was verzameld in een verzamelzak die vooraf gevuld was met 63 ml CPDA anti-coagulant. Het verzamelde bloed werd onderworpen aan een zacht draaiende (soft-spin) centrifugatie, in overeenstemming met gebruikelijke bloedbankpraktijken. De verzamelzak werd overgedragen, met zorg om verstoring van zijn inhoud te vermijden, naar een plasma-extractor, die met veren gespannen was om een druk van ongeveer 90 mm kwikkolom te ontwikkelen.

De druk van de expressor dreef de PRP van de verzamelzak door het rode-cel-barrièresamenstel, het PRP-filtersamenstel (waar leucocyten daaruit verwijderd wor den) en dan naar de satellietzak. Met het uittreden van PRP uit de verzamelzak steeg het tussenvlak tussen PRC en PRP. Wanneer de rode cellen (aanwezig in de voorgaande rand van de PRC laag) contact maakten met het rode-cel-barrièresamenstel werd de stroom op automatische wijze, en zonder volgen, beëindigd.

De PRC die in de verzamelzak achterbleef werd ook verwerkt. De verzamelzak werd opgehangen en daarna samengeknepen om het PRC-leucocytenverwijderingsfilter te prepareren en leucocyten werden verwijderd uit de PRC. Wanneer de opgehangen verzamelzak leeg was, stopte het proces op automatische wijze. Het rode-cel-product waaruit leucocyten verwijderd waren werd eventueel verzameld in de satellietzak en was beschikbaar voor transfusie in een patiënt, zoals benodigd.

De eerder in de satellietzak verzamelde PRP werd daarna verwerkt onder gebruikmaking van normale bloedbank-procedures (dat wil zeggsn snelle, hard-spin centrifuga-tie) om PC en plasma te produceren.

Voorbeeld 2

Uitgangsbloed werd verzameld in een Adsol™ donorset en werd verwerkt onder standaard condities om een eenheid van PRP op te brengen. De PRP werd daarna gefilterd om, onder gebruikmaking van een in Amerikaans oc-trooischrift 4.880.548 beschreven filterinrichting, leucocyten te verwijderen. Het verwijderingsrendement bedroeg >99,9%.

De gefilterde PRP-eenheid werd daarna geplaatst in een drukmanchet waarop een druk van 300 mm kwikkolom aangebracht werd. De buis die uit de zak kwam (door klemmen gesloten op dit punt) werd verbonden met de inlaat-poort van een scheidingsinrichting, zoals getoond in figuren 5, 6 en 9. Een microporeus polyamide membraan met een poriegetal van 0,65 microns werd gebruikt als het scheidingsmedium in de inrichting. Het oppervlak van het membraan bedroeg ongeveer 17,4 vierkante centimeters. De diepte van de kanalen van de eerste fluidumstroombaan nam af vanaf ongeveer 0,03 cm nabij de inlaat tot ongeveer 0,01 cm nabij de uitlaat. De diepte van de kanalen van de tweede fluidumstroombaan bedroeg ongeveer 0,025 cm. De uitlaatpoorten van de inrichting werden verbonden met een buis die het toeliet het volume van fluïdum dat uit de inrichting kwam ,te meten en te bewaren voor analyse.

De proef volgens de onderhavige uitvinding werd begonnen door het openen van de klem en PRP de inrichting te laten binnenkomen. Gezien werd dat helder fluidum (plasma) één poort uitkwam en troebel fluidum (plaatjesconcentraat) de andere poort uitkwam. De duur van de proef bedroeg 42 minuten, gedurende welke 154 ml plasma en 32 ml plaatjesconcentraat verzameld werd. De concentratie van plaatjes in het plasms bleek 1,2 x 104/μ1 te bedragen, terwijl de concentratie van plaatjes in het plaatjesconcentraat 1,43 x ΐθ6/μ1 bleek te bedragen.

De bovenstaande resultaten tonen dat met een inrichting volgens de uitvinding plaatjes geconcentreerd kunnen worden tot een bruikbaar niveau en plasma in een redelijke tijd herwonnen kan worden.

Voorbeeld.^

Uitgangsbloed werd verzameld en verwerkt tot bloedbestanddelen zoals in Voorbeeld 2 en vergeleken met hetgeen geproduceerd wordt door gebruikelijke verwerking. De resultaten die de bloedbestanddeelvolumen vergelijken op hun betreffende leucocytgetallen zijn opgenomen in Tabel I, waarin het verhoogde leucocytenverwijderingsren-dement ten opzichte van gebruikelijke procedures getoond wordt. Tabel I reflecteert ook de toegenomen opbrengst aan plasma en overeenkomstige afgenomen opbrengst van PRC volgend uit het gebruik van deze uitvinding.

Tabel I

Gebruikelijk Uitvinding

Uitgangsbloed volume (cc) 450 - 500 450 - 500 WBC-uitgangsbloed 2 x 109 2 x 109 PC Volume (CC) 50 - 65 50-65 WBC-PC «lx ïo8 «lx 105

Plasma volume (cc) 165 - 215 170 - 220 WBC-plasma <108 <108 PRC-plasma (CC)* 335 320 WBC-PRC* 2 X 109 1 x 106 * w/Adsol™

Voorbeelden 4-8

De bloedverzamelsets gebruikt voor het uitvoeren van de voorbeelden kwamen in het algemeen overeen met figuur 1, zonder het optionele rode-cel-barrièremediumsa-menstel, en de procedure was zoals eerder beschreven, gebruikmakend van een inrichting overeenkomstig figuur 4 voor de eerste centrifugestap.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRP was voorgevormd tot een cilindervormig filterelement met een diameter van 2,5 cm en een dikte van 0,33 cm, onder gebruikmaking van PBT-vezels met een gemiddelde diameter van 2,6 Mm en een dichtheid van 1,38 g/cc, waarvan het oppervlak gewijzigd was in overeenstemming met de procedures beschreven in Amerikaanse octrooischrift 4.880.548, onder gebruikmaking van een mengsel van hy- droxyethylmethacrylaat- en methacrylzuurmonomeren in een gewichtsverhouding van 0,3:1. Het poreuze medium had een CWST van 95 dynes/cm en een zetapotentiaal van -11,4 millivolt op de pH van plasma (7,3). Het vezeloppervlakge-bied bedroeg 0,52 M2 en het holtevolume bedroeg 80%.

Het poreuze medium voor het verwijderen van leucocyten uit PRC was in overeenstemming met bovenstaande Vergelijkingen (3) en (4) berekend om een leucocytverwij-deringsrendement te verkrijgen van beter dan log 3 (dat wil zeggen >99,9% reductie van leucocytgehalte). Dit werd bewerkstelligd door gebruikmaking van 3,4 gram PBT-vezel met een diameter van 2,6 μιη, ongeveer 13% meer vezels dan nodig voor vergelijkingen (3) en (4) en werd teneinde het leucocytverwijderingsrendement verder te verhogen, het holtevolume verminderd tot 81%. Deze wijzigingen voerden het rendement op tot beter dan log 4 (dat wil zeggen tot >99,99%). Wanneer de PRC door dit filtermedium in een huis met een diameter van 6,4 cm heengedrukt werd, werden stromingstijden in het gewenste bereik van 10 tot 40 minuten bereikt bij een opgelegde druk van 90 mm kwikko-lom. De vezeloppervlakken waren gewijzigd op de wijze zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.925.572, onder gebruikmaking van een mengsel van hydroxyethylmetha-crylaat en methylmethacrylaat in een gewichtsverhouding van 0,27 tot 1; het poreuze medium had een CWST van 66 dynes/cm.

Het bovenbeschreven PRC poreuze medium werd voorafgegaan door een voorfilter bestaande uit vijf lagen smeltgeblazen PBT-baan, opgebouwd in de hieronder weergegeven volgorde tot een totale dikte van 0,25 cm:

Vezel-

Gewicht diameter

Kwaliteit mg/cm2 μιη CWST

2.0 - 0,6 0,002 12 50 2.0 - 1,0 0,002 9 50 2.5 - 3,5 0,003 4,5 66 5.6 - 7,1 0,006 3,0 66 5,2 - 10,3 0,006 2,6 66

Bij elk van de voorbeelden werd gebruik gemaakt van een enkele eenheid bloed gedoneerd door een vrijwilliger. De eenheid bloed werd verzameld in een bloedverzamel-set dat opgebouwd was als weergegeven in figuur 1 (zonder het optionele rode barrièremediumsamenstel), waarbij de verzamelzak van de set vooraf gevuld was met 63 ml CPDA anti-coagulant. Het volume bloed verzameld van de verschillende donoren is weergegeven in Kolom 1 van Tabel II. De verzamelset werd overeenkomstige gebruikelijke bloed-bankpraktijk geplaatst in de centrifuge-emmer van figuur 4, behalve dat het PRC-filter aangebracht werd in de steun, welke op haar beurt gemonteerd werd op het bovenste gedeelte van de centrifuge-emmer, aldus het PRC-filter buiten en boven de centrifuge-emmer bevestigend.

De centrifuge werd daarna geroteerd op een snelheid die voor 3 minuten 2280G (ter plaatse van de bodem van de emmer) ontwikkelde, voldoende om de rode bloedcellen te laten sedimenteren in het onderste gedeelte van de verzamelzak. De steun werd daarna verwijderd en de verzamelzak werd overgebracht, met zorg om verstoring van haar inhoud te vermijden, naar een plasma-extractor, die door veren belast was om een druk van ongeveer 90 mm kwikkolom te ontwikkelen. Door het breken van de seal die de verzamelzak verbond met het PRP-filter en het daarna breken van de seal die het PRP-filter verbond met de satellietzak kon de bovenliggende laag PRP van de verzamelzak via het PRP-filter in de satellietzak stromen. Met het uittreden van de PRP steeg het tussenvlak tussen PRC en PRP in de verzamelzak, waarbij de stroming voortduurde voor ongeveer 10 tot 20 minuten, totdat alle PRP door het PRP-fliter heengegaan was, op welk moment de stroming op abrupte en automatische wijze beëindigd werd toen de voorste rand van de PRC-laag het PRP-filter bereikte. De buis werd daarna geklemd aangrenzend aan de verzamelzak en aangrenzend aan de satellietzak en werd de buis tussen de twee klemmen en het PRP-filter doorgesneden. De PRP verzameld in de satellietzak werd daarna verwerkt, onder gebruikmaking van normale bloedbankprocedures om leucocyten-verwijderd PC en plasma te produceren. De volumen PC en plasma zijn weergegeven in Tabel II, samen met het aantal restleucocyten in de PC.

De verzamelzak, nu enkel de gesedimenteerde rode cellen bevattend, werd uit de plasma-extractor verwijderd en 100 ml AS3 nutriëntoplossing, die vooraf geplaatst was in de andere satellietzak, werd via het PRC-filter overgebracht in de verzamelzak. De inhoud van de verzamelzak werd daarna grondig gemengd. Met een druk van ongeveer 120 mm kwikkolom opgelegd door een zwaartekrachtkolom werden uit de PRC in de verzamelzak vervolgens van leucocyten verwijderd door het door het PRC-f ilter voeren naar de satellietzak. De PRC was nu beschikbaar voor transfusie in een patiënt, zoals nodig. Het volume, de hematocriet en de rest leucocytengetallen in de PRC zijn weergegeven in Tabel II.

De in de Tabel weergegeven leucocytgetallen ' reflecteren de gevoeligheid van de gebruikte methodes voor het toetsen van het aantal leucocytenresten in de PRC en in de PC-effluenten. In geen van de voorbeelden werden in feite leucocyten gedetecteerd in de effluenten waaruit leucocyten verwijderd waren. Parallelle proeven die gebruik maakten van meer gevoelige (maar meer bewerkelijke) proefmethoden geven aan dat de leucocytverwijderingsrende-menten ongeveer 10 tot 100 maal beter waren dan aangegeven is door de in de Tabel weergegeven gegevens.

Tabel II

Proef 1 Proef 2 Proef 3 Proef 4 Proef 5

Uitgangsbloed

Verzameld (mL) 407 387 399 410 410

Uitgangsbloed

Het (%) 45 42,5 40 41 38,5 PRP filtratie

Tijd (min.) 16 11 14 15 19 PRP volume (mL) 211 173 196 177 232 . PC volume (mL) 47 52 49 69 61

Rest WBC-PC* <1,OxlO5 <1,1X105 <l,lxl05 <l,5xl05 <l,3xl05 PRC filtratie

Tijd (min.) 15 18 11 11 12 PRC volume (mL) 285 318 301 306 288 PRC Het (%) 64,5 67 51 52,5 60,5

Rest WBC-PRC* <7,3xl06 <8,OxlO5 <7,5xl06 <7,7xl06 <7,2xl05 * per eenheid

Hoewel de uitvinding bij wijze van illustratie en voorbeeld enigszins in detail beschreven is, zal begrepen moeten worden dat de uitvinding vatbaar is voor verscheidene wijzigingen en alternatieve vormen en niet beperkt is tot de specifieke uitvoeringen die naar voren zijn gebracht in de Voorbeelden. Begrepen zal moeten worden dat deze specifieke uitvoeringen niet bestemd zijn om de uitvinding te beperken, maar, integendeel, dat het de intentie is om alle wijzigingen, equivalenten en alternatieven te dekken, die binnen de strekking en geest van de uitvinding vallen.

Claims (107)

1. Een bloedverzamel- en verwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een tweede houder die in vloeistofverbinding staat met de eerste houder; een derde houder die in vloeistofverbinding staat met de eerste houder; een eerste poreus medium dat tussen de eerste houder en de tweede houder geplaatst is en tenminste één van de volgende media omvat: een leucocytverwijderingsme-dium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytverwijderings- en rode-cel-barrièremedium; en een tweede poreus medium, dat tussen de eerste houder en de derde houder geplaatst is en een leucocytverwijderingsme-dium omvat.

2. Een bloedverzamel- en verwerkingssysteem bestemd voor gebruik met een centrifuge, omvattend: tenminste één houder die in eën emmer past; tenminste één filtersamenstel dat in fluidumverbinding is met de houder; en een steun die geschikt is om het filter samenstel te ontvangen en op samenwerkende wijze opgesteld is met de emmer.

3. Een bloedcentrifugatie- en verwerkingssysteem omvattend: een centrifuge met tenminste twee emmers; tenminste één houder die in een emmer past; tenminste een filtersamenstel dat in vloeistofverbinding is met de houder; en een steun die geschikt is om het filtersamen-stel te ontvangen en op samenwerkende wijze opgesteld is met een emmer.

4. Een bloedverzamel- en verwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een tweede houder die in vloeistofverbinding is met de eerste houder; en een poreus medium dat tussen de eerste houder en de tweede houder geplaatst is en een leucocytenverwijderingsmedium omvat voor verwijdering van leucocyten uit samengepakte rode cellen en met een CWST van meer dan 53 dynes/cm.

5. Een bloedverzamel- en verwerkingssysteem omvattend een eerste houder; een tweede houder in vloeistof verbinding met de eerste houder; een derde houder in vloeistofverbinding met de eerste houder; een eerste poreus en vezelachtig medium, dat tussen de eerste en de tweede houder geplaatst is en tenminste één van de volgende media omvat: een leucocytenverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocyten-verwijderings- en rode-cel-barrièremedium; en een tweede poreus en vezelachtig medium, dat tussen de eerste houder en de derde houder geplaatst is en een leucocytenverwijderingsmedium omvat; waarbij de eerste en tweede poreuze media vezels hebben die gewijzigd zijn om hydroxylgroepen te bezitten.

6. Een bloedverzamel- en verwerkingssysteem omvattend een bloedverzamelzak; een eerste satellietzak; een tweede satellietzak; buizen die de bloedverzamelzak verbinden met de eerste satellietzak en met de tweede satellietzak; een eerste poreus medium dat in de buis tussen de verzamelzak en de eerste satellietzak geplaatst is en tenminste één van de volgende media omvat: een leucocytverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocytverwijderings- en rode-cel-barrièremedium; waarbij het eerste poreuze medium een zeta-potentiaal van -3 tot -30 millivolt bij pH van 7,3 en een CWST van meer dan 70 dynes/cm heeft; en een tweede poreus medium dat in de buis tussen de verzamelzak en de tweede satellietzak geplaatst is en een leucocytverwijderingsmedium omvat, waarbij het tweede poreuze medium een CWST van meer dan 53 dynes/cm, een holtevolume van 60% tot 90% en een stroomoppervlak van 30 tot 60 cm2 bezit.

7. Een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed omvattend het verzamelen van onverwerkt- of uitgangsbloed in een houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed; het door een eerste poreus medium voeren van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het eerste poreuze medium tenminste één van de volgende media bevat: een leucocytenverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocyt-verwijderings- en rode-cel-barrièremedium omvat; en het door een tweede poreus medium voeren van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytverwijderingsmedium omvat.

8. Een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed omvattend: het verzamelen van uitgangsbloed in een eerste houder; het centrifugeren van het uitgangsbloed in een bovenliggend bestanddeel en een sedimentbe-standdeel; het verwijderen van het bovenliggende bestanddeel uit de eerste houder; en het door een poreus medium en in een andere houder voeren van het sedimentbestand-deel, waarbij het poreuze medium leucocyten van samengepakte rode cellen verwijdert en een CWST heeft van meer dan 53 dynes/cm.

9. Een werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed omvattend: het verzamelen van uitgangsbloed in de eerste houder van een bloedverzamel- en verwerkingssysteem omvattend een eerste houder voor uitgangsbloed, een tweede houder voor een bloedbestanddeel en een fil-tersamenstel, dat tussen de eerste houder en de tweede houder geplaatst is; het plaatsen van de eerste houder die het uitgangsbloed houdt en de tweede houder in een centri-fuge-emmer; het plaatsen van het filtersamenstel op afstand van de bodem van de centrifuge-emmer; en het centrifugeren van het systeem.

10. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 1 of 5, waarbij de eerste houder een bloedverzamelzak is en de tweede en derde houders satelliet zakken zijn.

11. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie l, waarbij het eerste poreuze medium en het tweede poreuze medium vezels omvatten die gewijzigd zijn door blootstelling aan een monomeer omvattend een polymeriseerbare groep en een hydroxyl-bevattende groep.

12. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 11, waarbij de vezels van de poreuze media gewijzigd zijn om hydroxylgroepen en carboxylgroepen te bezitten.

13. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 5 of 12, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de vezels van het eerste poreuze medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend hy-droxymethylmethacrylaat en methacrylzuur.

14. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 13, waarbij de monomeergewichtsverhou-ding in het wijzigende mengsel tussen methacrylzuur en hydroxylethylmethacrylaat gelegen is tussen 0,01:0,5:1.

15. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 5 of 12, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de vezels van het tweede poreuze medium gewijzigd zijn met een mengsel monomeren omvattend hy-droxyethylmethacrylaat en methylacrylaat of methylmetha-crylaat.

16. Het bloedverzamel- en verwerkingssysteem volgens conclusie 15, waarbij de monomeergewichtsverhou-ding in het wijzigende mengsel tussen methylacrylaat of methylmethacrylaat en hydroxyethylmethacrylaat gelegen is tussen 0,1:1 en 0,4:1.

17. De werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het door een eerste poreus medium voeren van de bovenliggende laag omvat het doorvoeren van de laag door vezels die gewijzigd zijn door blootstelling aan een monomeer omvattend een hydroxyl-bevattende groep en waarbij het door een tweede poreus medium voeren van de sedimentlaag omvat het doorvoeren van de laag door vezels die gewijzigd zijn door blootstelling aan een monomeer omvattend een hydroxyl-bevattende groep.

18. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 5, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij de eerste twee poreuze media polybuteente- reftalaatvezels omvatten.

19. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium het gecombineerde leuco-cytverwijderingsmedium en een rode-cel-barrièremedium omvat.

20. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2 of 3, waarbij het filtersamenstel een huis omvat, met in het huis tenminste één van de volgende media: een leucocytenverwijderingsmedium, een rode-cel-barrièremedium en een gecombineerd leucocutenverwijde-rings- en rode-cel-barrièremedium.

21. De werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het centrifugeren van het uitgangsbloed het scheiden van het uitgangsbloed in een bovenliggende laag en een sedi-mentlaag met rode bloedcellen omvat, en waarbij het door het eerste poreuze medium voeren van de bovenliggende laag het, de bovenliggende laag voorop, voeren van het gecentrifugeerde bloed door het rode-cel-barrièremedium of het gecombineerde leucocytenverwijderings- en rode-cel-bar-rièremedium omvat totdat de rode cellen het eerste poreuze medium blokkeren.

22. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het eerste poreuze medium een rode-cel-barrièremedium omvat.

23. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 19, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium passage van plaatjes daardoorheen toelaat maar rode bloedcellen blokkeert .

24. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij het eerste poreuze medium een leucocytverwij deringsmedium omvat.

25. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytverwijde-ringsmedium omvat voor het verwijderen van leucocyten uit samengepakte rode cellen.

26. Het bloedver zamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2, waarbij de houder een bloedverzamel-zak is.

27. Het bloedver zamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2, omvattend een bloedverzamelzak en tenminste één satellietzak.

28. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2, omvattend een tweede filtersamenstel in vloeistofverbinding met de houder.

29. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 3, verder omvattend een tweede houder, waarbij de eerste en tweede houders respectievelijk een bloedverzamelzak en een eerste en tweede satellietzak omvatten.

30. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 3, voorts omvattend een tweede filter-samenstel dat in fluidumverbinding is met de eerste houder.

31. De werkwijze voor het verzamelen en verwerken van bloed volgens conclusie 7, waarbij de bovenliggende laag door flexibele buizen tot in het eerste poreuze medium gevoerd wordt en de sedimentlaag door flexibele buizen tot in het tweede poreuze medium gevoerd wordt.

32. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 28, waarbij het tweede filtersamenstel een huis omvat, met in het huis een poreus medium voor het verwijderen van leucocyten uit samengepakte rode cellen.

33. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 30, waarbij het tweede filtersamenstel een huis omvat en een poreus medium voor de verwijdering van leucocyten uit samengepakte rode cellen.

34. De werkwijze volgens conclusie 8, waarbij het door een poreus medium voeren van de sedimentlaag omvat het door een leucocytverwijderingsmedium voeren van de laag voor verwijdering van leucocyten uit samengepakte rode cellen.

35. Het bloedver zamel- en. verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 19, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium een vezelachtig medium omvat en waarbij het vezeloppervlakgebied van het eerste poreuze medium 0,3 tot 2,0 M2 bedraagt.

36. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 5, waarbij het vezeloppervlakgebied in het eerste poreuze medium 0,3 tot 2,0 M2 en het stroomop-pervlak 2,5 tot 10 cm2 bedraagt.

37. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie l of 19, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het stroomoppervlak van het eerste poreuze medium 2,5 tot 20 cm2 bedraagt.

38. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 35, waarbij het vezeloppervlakgebied van het eerste poreuze medium 0,35 tot 0,6 M2 bedraagt.

39. Het bloedver zamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 22, waarbij het eerste poreuze medium een vezelachtig medium omvat en waarbij het vezeloppervlakgebied van het eerste poreuze medium 0,04 tot 0,3 M2 bedraagt.

40. Het bloedver zamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 24, waarbij het eerste poreuze medium een vezelachtig medium omvat en waarbij het vezeloppervlakgebied van het eerste poreuze medium 0,08 tot 1,0 M2 bedraagt.

41. Het bloedver zamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 35, waarbij het eerste poreuze medium een holtevolume heeft van 75% tot 80%.

42. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, 5, 19 of 22, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium een holtevolume heeft van 71% tot 83%.

43. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 24, waarbij het eerste poreuze medium een holtevolume heeft van 50% tot 89%.

44. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 25, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het tweede poreuze medium een holtevolume heeft van 60% tot 90%.

45. De werkwijze volgens conclusie 8, waarbij het door een poreus medium voeren van de sedimentlaag omvat het door een medium met een holtevolume van 60% tot 90% voeren van de laag omvat.

46. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens of de werkwijze volgens conclusie 44, waarbij het tweede poreuze medium een holtevolume heeft van 73% tot 88,5%.

47. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 37, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het stroomoppervlak van het eerste poreuze medium 3,0 tot 6,0 cm2 bedraagt.

48. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, 9, 22, 24 of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium een zetapo-tentiaal heeft van -7 tot -20 millivolt bij een pH van 7.3.

49. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 48, waarbij het eerste poreuze medium een zetapotentiaal heeft van -10 tot -14 millivolt bij een pH van 7,3.

50. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, 19, 22 of 24, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium een zetapotentiaal heeft van -3 tot -30 millivolt bij een pH van 7.3.

51. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 5, waarbij het eerste poreuze medium een zetapotentiaal van -3 tot -30 millivolt bij een pH van 7,3 en een CWST van meer dan 70 dynes/cm heeft.

52. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, 19, 22 of 24, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het eerste poreuze medium een CWST van meer dan 70 dynes/cm heeft.

53. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 52, waarbij het eerste poreuze medium een CWST van 70 dynes/cm tot 115 dynes/cm heeft.

54. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 53, waarbij het eerste poreuze medium een CWST heeft van 90 dynes/cm tot 100 dynes/cm.

55. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 54, waarbij het eerste poreuze medium een CWST heeft van 93 dynes/cm tot 97 dynes/cm.

56. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 22, waarbij het stroomoppervlak van het eerste poreuze medium 3 tot 8 cm2 bedraagt.

57. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 25, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het stroomoppervlak van het tweede poreuze medium 30 tot 60 cm2 bedraagt.

58. De werkwijze volgens conclusie 8, waarbij het door een poreus medium heenvoeren van de sedimentlaag het voeren van de laag door een medium met een stroomoppervlak van 30 tot 60 cm2 omvat.

59. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1 of 25, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het tweede poreuze medium een CWST van meer dan 53 dynes/cm heeft.

60. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 5, waarbij het tweede poreuze medium een leucocytverwijderingsmedium omvat voor het verwijderen van leucocyten uit samengepakte rode cellen met een CWST van meer dan 53 dynes/cm.

61. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 59, waarbij het tweede poreuze medium een CWST heeft van 53 dynes/cm tot 90 dynes/cm.

62. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, 5 of 25, of de werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het tweede poreuze medium tevens een voorfilter omvat.

63. De werkwijze volgens conclusie 8, waarbij het door een poreus medium voeren van de sedimentlaag het door een medium, dat tevens een voorfilter omvat, voeren van de laag omvat.

64. De werkwijze volgens conclusie 7, waarbij het centrifugeren van het uitgangsbloed omvat het in een centrifuge-emmer plaatsen van de het uitgangsbloed bevattende houder en het op een steun plaatsen van een een huis en het tweede poreus medium omvattend filtersamenstel, welke steun geschikt is om het filtersamenstel te ontvangen en op samenwerkende wijze opgesteld is met de centrifuge-emmer .

65. De werkwijze volgens conclusie 8, waarbij het centrifugeren van het uitgangsbloed omvat het in een centrifuge-emmer plaatsen van de het uitgangsbloed bevattende houder en het op een steun plaatsen van een een huis en een poreus medium omvattend filtersamenstel, welke steun geschikt is om het filtersamenstel te ontvangen en op samenwerkende wijze opgesteld is met de centrifuge-emmer.

66. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 28, waarbij tenminste één filtersamenstel zodanig geplaatst is dat de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 60% van de op de bodem van de emmer uitgeoefende kracht.

67. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2 of 3, of de werkwijze volgens conclusie 64, waarbij het filtersamenstel zodanig geplaatst is dat de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 60% van de op de bodem van de emmer uitgeoefende kracht.

68. De werkwijze volgens conclusie 65, waarbij het plaatsen van het filtersamenstel het zodanig ten opzichte van de bodem van de emmer plaatsen van het filtersamenstel omvat dat de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 60% van de op de bodem van de centrifuge-emmer uitgeoefende kracht.

69. De werkwijze volgens conclusie 9, waarbij het plaatsen van het filtersamenstel het zodanig ten opzichte van de bodem van de emmer plaatsen van het filter samenstel omvat dat de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 60% van de op de bodem van de centrifuge-emmer uitgeoefende kracht.

70. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 67, of de werkwijze volgens conclusie 67, waarbij de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 40% van de op de bodem van de emmer uitgeoefende kracht.

71. De werkwijze volgens conclusie 68, waarbij het plaatsen van het filtersamenstel omvat het zodanig ten opzichte van de bodem van de emmer plaatsen van het f iltersamenstel dat de tijdens centrifugeren op het filtersamenstel uitgeoefende kracht niet groter is dan 40% van de op de bodem van de cencrifuge-emmer uitgeoefende kracht.

72. De werkwijze volgens conclusie 9, waarbij het plaatsen van het f iltersamenstel het buiten de centrifuge-emmer plaatsen van het filtersamenstel omvat.

73. De werkwijze volgens conclusie 64, omvattend het buiten de emmer plaatsen van het filtersamenstel.

74. De werkwijze volgens conclusie 9, waarbij het plaatsen van het filtersamenstel het op een op de centrifuge-emmer rustende steun plaatsen van het poreuze medium omvat.

75. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2 of 28, waarbij het filtersamenstel buiten de emmer geplaatst is wanneer het filtersamenstel in de emmer ontvangen is en de steun op samenwerkende wijze opgesteld is met de emmer.

76. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 2 of 28, waarbij tenminste één filtersamenstel op de steun geplaatst is en de steun op of gedeeltelijk binnen de emmer rust.

77. De werkwijze volgens conclusie 73, omvattend het plaatsen van het filtersamenstel op een steun die rust op of gedeeltelijk binnen de centrifuge-emmer.

78. Het bloedverzamel- en verwerkingssteem volgens conclusie 1, waarbij een flexibele buis de eerste houder verbindt met de tweede houder en een flexibele buis de eerste houder verbindt met de derde houder.

79. Een werkwijze voor het verwerken van een biologisch fluïdum omvattend het uit een eerste houder drukken van een biologisch fluïdum naar een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium; en het uit de eerste houder drukken van een biologisch fluïdum naar een tweede poreus medium.

80. De werkwijze volgens conclusie 79, waarbij het uit de eerste houder naar het eerste poreuze medium drukken van het biologisch fluïdum het uitdrukken van een bovenliggende laag van het biologische fluïdum omvat; en het uit de eerste houder naar het tweede poreuze medium drukken van het biologische fluidum het uitdrukken van een sedimentlaag van het biologische fluidum omvat.

81. De werkwijze volgens conclusie 79, voorts omvattend het uitdrukken van het biologische fluidum in de eerste houder naar het eerste poreuze medium, totdat het rode-cel-barrièremedium geblokkeerd is, en het uitdrukken van het biologische fluidum in de eerste houder naar het tweede poreuze medium nadat het rode-cel-barrièremedium geblokkeerd is.

82. De werkwijze volgens conclusie 80, voorts omvattend het uitdrukken van de bovenliggende laag van het biologische fluidum naar het eerste poreuze medium, totdat het rode-cel-barrièremedium geblokkeerd is, en het uitdrukken van de gesedimenteerde laag van het biologische fluidum naar het tweede poreuze medium nadat het rode-cel-barrièremedium geblokkeerd is.

83. De werkwijze volgens conclusie 79, voorts omvattend het gelijktijdig drukken van het biologisch fluidum van de eerste houder naar het eerste poreuze medium en het uitdrukken van het biologisch fluïdum van de eerste houder naar een tweede poreus medium.

84. De werkwijze volgens conclusie 79, voorts omvattend het achtereenvolgens uitdrukken van het biologische fluidum van de eerste houder naar het eerste poreuze medium en het uitdrukken van het biologische fluidum van de eerste houder naar een tweede poreus medium.

85. Een werkwijze voor het verwerken van uit-gangsbloed omvattend: het centrifugeren van het uitgangs-bloed; het uitdrukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed door een eerste poreus medium met een rode-cel-barrièremedium; en het uitdrukken van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed door een tweede poreus medium met een leucocytverwijderingsmedium.

86. De werkwijze volgens conclusie 85, voorts omvattend het uitdrukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed door een eerste poreus medium totdat de rode-cel-barrière geblokkeerd is en het uitdrukken van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed door een tweede poreus medium nadat het rode-cel-barrière-medium geblokkeerd is.

87. De werkwijze volgens conclusie 85, voorts omvattend het gelijktijdig uitdrukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed door het eerste poreuze medium en het uitdrukken van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed door het tweede poreuze medium.

88. De werkwijze volgens conclusie 85, voorts omvattend het tegelijkertijd uitdrukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed door het eerste poreuze medium en het uitdrukken van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed door het tweede poreuze medium.

89. De werkwijze volgens conclusie 85, voorts omvattend het door een leucocytverwijderingsmedium benedenstrooms van het eerste poreuze medium voeren van de bovenliggende laag.

90. De werkwijze volgens conclusie 89, voorts omvattend het door een scheidingsmedium benedenstrooms het leucocytverwijderingsmedium voeren van de bovenliggende laag.

91. Een werkwijze voor het verwerken van uit-gangsbloed omvattend: het centrifugeren van uitgangsbloed; het door een eerste poreus medium met een rode-cel-bar-rièremedium en een leucocytenverwijderingsmedium drukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed; en het door een tweede poreus medium met een leucocytver-wijderingsmedium drukken van de sedimentlaag van het gecentrifugeerde bloed.

92. Een biologisch fluidumverwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium, dat in vloeistof-verbinding staat met de eerste houder en een eerste stroombaan bepaalt; en een tweede poreus medium omvattend een leucocytverwijderingsmedium, dat in vloeistof verbinding staat met de eerste houder en een tweede stroombaan bepaalt.

93. Het biologisch fluidumwerkingssysteem volgens conclusie 92, voorts omvattend een tweede houder die in vloeistofverbinding staat mèt het tweede poreuze medium.

94. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een eerste poreus medium met een rode-cel-barrièremedium in vloeistofverbinding met de eerste houder en een eerste stroombaan bepalend; en een tweede houder benedenstrooms van en in vloeistofverbinding met de eerste houder en een tweede stroombaan bepalend.

95. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium, dat in vloeistofverbinding staat met de eerste houder; en een tweede poreus medium omvattend een leucocytverwijderingsmedium, dat in vloeistofverbinding staat met de eerste houder, onafhankelijk van het eerste poreuze medium.

96. Het systeem volgens conclusie 95, waarbij het eerste poreuze medium en het tweede poreuze medium via leidingen op onafhankelijke wijze in vloeistofverbinding staan met de eerste houder.

97. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvatten: een eerste houder; een eerste poreus medium omvattend een poreus rode-cel-barrièremedium met een CWST van meer dan ongeveer 70 dynes/cm en in vloeistof verbinding met de eerste houder; en een tweede poreus medium omvattend een poreus leucocytenverwijderingsmedium met een CWST van meer dan ongeveer 53 dynes/cm en in vloeistof verbinding met de eerste houder.

98. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvattend een eerste houder; een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium en een leucocytenverwijderingsmedium in vloeistofverbinding met de eerste houder en een eerste stroombaan bepalend; en een tweede poreus medium, omvattend een leucocytenverwijderingsmedium in vloeistofverbinding met de eerste houder en een tweede stroombaan bepalend.

99. Een werkwijze voor het verwerken van uit-gangsbloed omvattend: het centrifugeren van uitgangsbloed; het door een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium uitdrukken van de bovenliggende laag van het gecentrifugeerde bloed totdat de rode-cel-barrière geblokkeerd is; en het daarna door een scheidingsmedium voeren van de bovenliggende laag.

100. De werkwijze volgens conclusie 99, waarbij het door een scheidingsmedium voeren van de bovenliggende laag het. scheiden van de bovenliggende laag in een of meer bestanddelen omvat.

101. De werkwijze volgens conclusie 100, voorts omvattend het verzamelen van de een of meer bestanddelen van de bovenliggende laag in tenminste één houder.

102. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een eerste poreus medium omvattend een rode-cel-barrièremedium in vloeistofverbinding met de eerste houder; en een scheidingsmedium benedenstrooms van en in vloeistofverbinding met het eerste poreuze medium.

103. Een biologisch fluidumwerkingssysteem omvattend: een eerste houder; een eerste poreus medium, omvattend een rode-cel-barrièremedium in vloeistofverbin-ding met de eerste houder; een tweede poreus medium, omvattend een leucocytverwijderingsmedium in vloeistofverbinding met de eerste houder, onafhankelijk van het eerste poreuze medium; een tweede houder in vloeistofverbinding met het eerste poreuze medium; een derde houder in vloeistofverbinding met het tweede poreuze medium; en een vierde houder in vloeistofverbinding met de tweede houder.

104. De werkwijze volgens conclusie 79, voorts omvattend het door een rode-cel-barrièresamenstel voeren van het biologisch fluïdum en daarna door een leucocytver-wij deringsmedium.

105. De werkwijze volgens conclusie 79, voorts omvattend het door een gasinlaat inbrengen van gas en het uitdrijven van gas door een gasuitlaat.

106. Het biologisch fluidumwerkingssysteem volgens conclusie 92, voorts omvattend een leucocytverwijderingsmedium benedenstrooms van het eerste samenstel.

107. Het biologisch fluidumwerkingssysteem volgens conclusie 92, voorts omvattend tenminste één gasinlaat en tenminste één gasuitlaat.