ES2912939T3

ES2912939T3 - Método para una filtración estéril redundante

Info

Publication number: ES2912939T3
Application number: ES13859871T
Authority: ES
Inventors: Jeremy Perreault; Sean Foley; Kevin Rautio
Original assignee: EMD Millipore Corp
Current assignee: EMD Millipore Corp
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2022-05-30
Anticipated expiration: 2033-11-26
Also published as: SG10201707881TA; US20150283479A1; WO2014088882A2; EP2925420A4; EP2925420B1; CN112076628A; US10195544B2; CN104981284A; JP6072288B2; US20170319985A1; SG11201503712TA; EP2925420A2; US9694304B2; WO2014088882A3; EP4029586A1; JP2016501125A; IN2015DN04299A

Abstract

Método para filtrar una materia prima líquida en un flujo de proceso para producir un producto, que comprende proporcionar un sistema de filtración que comprende: una red que define un flujo de proceso de fluidos, donde dicha red tiene una o más entradas para introducir fluido en dicho flujo de proceso de fluidos, y una o más salidas para descargar fluido de dicho flujo de proceso de fluidos; un primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización dentro de dicho flujo de proceso de fluidos; un segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización dentro de dicho flujo de proceso de fluidos, donde dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización se encuentra situado en serie con dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y aguas abajo del mismo; en donde al menos uno de entre dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización es un filtro de barrera (BF) que comprende, dentro de un alojamiento común, una pluralidad de membranas de filtro hidrófilas y una pluralidad de membranas de filtro hidrófobas, y en donde dichas membranas de filtro hidrófilas se encuentran intercaladas entre dichas membranas de filtro hidrófobas, donde el alojamiento común tiene una entrada de fluidos, una salida de fluidos, y una trayectoria de fluido entre las mismas, estando todas las membranas de filtración del filtro de barrera situadas dentro de la trayectoria de fluido; y la filtración de dicha materia prima líquida con dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización para producir dicho producto.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para una filtración estéril redundante

Antecedentes

La operación de llenado para sustancias farmacológicas a granel es una etapa final de vital importancia que requiere un procesamiento estéril para asegurar la calidad del producto. Es imperativo que el fabricante sea capaz de determinar que el conjunto final se ha completado previamente a someterlo a los controles de calidad. De hecho, a medida que el mercado para los productos biofarmacéuticos continúa creciendo, los fabricantes deben asegurarse de seguir las estrictas directrices regulatorias para la producción de estos fármacos. Debido a que la mayoría de los productos biofarmacéuticos se administran mediante inyección, su esterilidad es crucial para la seguridad del paciente que recibe la terapia farmacológica. La filtración es una estrategia de vital importancia para la garantía de calidad de los fármacos inyectables. En las directrices publicadas en 2004, la administración de alimentos y medicamentos de EE.UU. sugirió el uso de filtros de esterilización redundantes. Ésta se define generalmente como un tipo de filtración en la que se utiliza un segundo filtro de grado de esterilización a modo de respaldo en el caso de un fallo de integridad del filtro de esterilización primario. El segundo filtro de grado de esterilización se incorpora en la línea, habitualmente aguas arriba pero posiblemente aguas abajo, para proporcionar una garantía adicional de filtración de esterilización. Esto puede ser particularmente importante para lotes que no pueden ser reprocesados en el caso de un fallo de integridad del filtro de esterilización, lo que tiene como resultado la pérdida completa del lote, a menudo con un gasto considerable.

Aunque la filtración estéril redundante reduce el riesgo de perder un lote debido a un fallo en la integridad, introduce considerables complicaciones en el proceso. Habitualmente, los filtros se limpian por descarga de agua, se pone a prueba su integridad y se secan antes de su uso. Cuando se configuran en un modo de filtración estéril redundante, cualquier punto aguas abajo del primer filtro debe permanecer estéril. Esto requiere el uso de filtros de aire y de drenaje adicionales para permitir la preparación anterior al uso. También requiere una cantidad significativa de la interacción del operario para abrir y cerrar numerosas válvulas en la secuencia correcta para llevar a cabo las diversas operaciones de lavado por descarga de agua, de prueba y de secado. Esta complicación y oportunidad para que se produzca un error por parte del operario, introduce la oportunidad de violar la esterilidad o de crear algún otro tipo de fallo. Lo más significativo, sin embargo, es el aumento de la pérdida del producto debido al aumento del volumen de trabajo. El coste del producto se encuentra a menudo en cientos de dólares por milímetro, de manera que incluso unas pequeñas pérdidas pueden resultar costosas.

Cuando se emplea la filtración redundante, ésta implica habitualmente la utilización de dos filtros de cápsula de grado de esterilización hidrófilos de 0,2 pm en serie. Sin embargo, esto presenta diversos problemas, ya que los filtros hidrófilos no permitirán el paso de aire una vez que se humedezcan. La purga de las cápsulas requiere un filtro de purga estéril independiente o bien, más comúnmente, un depósito de desechos estéril en el que se realiza la purga. La prueba de integridad anterior al uso de las cápsulas requiere un filtro de drenaje intermedio entre las mismas para permitir el flujo aguas abajo. Secar los cartuchos antes de introducir el producto requiere exceder la presión del punto de burbujeo de la membrana mediante aire comprimido durante aproximadamente 20 minutos. Cuando dos cápsulas se acoplan en serie, resulta habitualmente difícil ejecutar esta etapa de secado debido a la caída de la presión añadida a través de ambos dispositivos y el valor nominal de la presión de trabajo global de las carcasas. Por esta razón, las cápsulas se secan habitualmente de forma independiente a través del filtro de drenaje intermedio y un filtro de entrada de aire adicional situado antes del segundo filtro estéril.

Dada la extremadamente baja tasa de fallo del sistema de filtración de una única etapa existente, la complejidad añadida de la filtración redundante es difícil de justificar financieramente. Sin embargo, si esa complejidad pudiera ser reducida o eliminada, podría obtenerse el beneficio de la filtración estéril redundante.

Podría ser deseable, por lo tanto, proporcionar un dispositivo y una metodología que utilice la filtración redundante con una facilidad de uso y un rendimiento del producto comparable con las soluciones de una sola etapa.

El documento US 2009/0182263 A1 divulga un sistema de filtración para la preparación de fluidos para aplicaciones médicas. Comprende un filtro hidrófobo en un orificio de purga y un filtro hidrófilo en un filtro de aire en la salida.

El documento WO 2012/013256 A1 divulga un dispositivo para la desgasificación de medios acuosos. Una membrana hidrófoba es parte de un filtro de desgasificación hidrófobo y evita el paso de medios acuosos. Por consiguiente, no filtra el fluido en el flujo de proceso que produce el producto.

El documento US 2002/0096467 A1 divulga un sistema de procesos químicos con un filtro de barrera multifuncional. El filtro de barrera es un filtro independiente que no proporciona la función de un filtro de proceso.

Resumen

La presente invención hace referencia a un método de filtración de una materia prima líquida en un flujo de proceso para producir un producto y se define en la reivindicación 1. Versiones ventajosas de la invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes.

Los problemas de la técnica anterior se han superado mediante las realizaciones divulgadas en el presente documento, las cuales proporcionan un sistema de filtración redundante que incluye al menos un filtro de barrera como filtro de proceso, donde el filtro de barrera contiene trayectorias tanto hidrófilas como hidrófobas, permitiendo una permeabilidad tanto a gases como a fluidos. Sustituyendo uno o ambos de los filtros de proceso estériles utilizados en un diseño de filtro redundante de un solo uso convencional, con un filtro de barrera, se elimina la necesidad de orificios de purga, como es el filtro de drenaje intermedio. El dispositivo puede también secarse en serie.

El sistema de filtración incluye una red de conductos y receptáculos, donde la red recibe una materia prima y/o de partida líquida en un extremo, conduciéndola a través del flujo de proceso definido por el mismo, y produciendo el producto líquido deseado en otro extremo. La red está provista de una o más entradas para introducir una materia prima líquida en el interior del flujo de proceso de fluidos, y uno o más puertos de salida para descargar el fluido fuera del flujo de proceso de fluidos. La red es preferiblemente una red esencialmente cerrada, y también, preferiblemente, estéril y/o aséptica.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama esquemático de un sistema de filtración redundante de acuerdo con la técnica anterior; La Figura 2 es un diagrama esquemático del sistema de la FIGURA 1 en un modo de lavado por descarga de agua; La Figura 3 es un diagrama esquemático del sistema de la figura 1 en modo de prueba de integridad y en modo de secado;

La Figura 4 es un diagrama esquemático de un sistema de filtración redundante en modo de lavado por descarga de agua, de acuerdo con determinadas realizaciones;

La Figura 5 es un diagrama esquemático del sistema de filtración redundante de la figura 4 en un modo de prueba de integridad y en modo de secado;

La Figura 6 es un diagrama esquemático de un sistema de filtración redundante en modo de lavado por descarga de agua, de acuerdo con determinadas realizaciones;

La Figura 7 es un diagrama esquemático del sistema de filtración redundante de la figura 6, en modo de prueba de integridad y en modo de secado;

La Figura 8 es un diagrama esquemático de un sistema de filtración redundante en modo de lavado por descarga de agua, de acuerdo con determinadas realizaciones;

La Figura 9 es un diagrama esquemático del sistema de filtración redundante de la figura 8, en un modo de prueba de integridad y en modo de secado;

La Figura 10 es un diagrama esquemático de un filtro de barrera en una disposición vertical representado en el presente documento con una finalidad ilustrativa;

La Figura 11 es una vista transversal de una configuración de filtro representada en el presente documento con una finalidad ilustrativa;

La Figura 12 es una vista transversal de otra configuración de filtro representada en el presente documento con una finalidad ilustrativa; y

La Figura 13 es una vista transversal de aún otra configuración de filtro representada en el presente documento con una finalidad ilustrativa.

Descripción detallada

Volviendo en primer lugar sobre la figura 1, se muestra esquemáticamente un diseño convencional de un filtro redundante de un solo uso. El sistema incluye la red de conductos requerida, que incluye una o más entradas (por ejemplo, para gas y agua), una o más salidas (por ejemplo, una salida de drenaje y una salida de producto), y unas válvulas apropiadas, definiendo un flujo de proceso de fluidos diseñado para recibir un material de partida en una entrada, dirigirlo a través del flujo de proceso que incluye un tren de filtración, y producir el producto deseado que va a ser descargado en una salida. El tren de filtración incluye un primer filtro F-1 de proceso estéril, y un segundo filtro F-2 de proceso estéril, en serie con, y aguas abajo del primer filtro F-1 de proceso estéril. Un filtro D-1 de drenaje intermedio se encuentra posicionado entre los filtros F-1 y F-2, y un filtro D-2 de drenaje primario se encuentra posicionado aguas abajo del filtro F-2, tal como se muestra.

Debe entenderse por parte de los expertos en la técnica, que una membrana o filtro de proceso hace referencia a aquella que se emplea en el sistema con la finalidad de llevar a cabo el proceso de fabricación del sistema para producir el producto. El proceso de fabricación no producirá el producto deseado ni producirá de otro modo un producto marcadamente diferente (es decir, con respecto a su pureza, concentración, y similar) en ausencia del componente de membrana o filtro de proceso. El componente de membrana o filtro de proceso se posiciona dentro del flujo de proceso de fluidos, y puede filtrar la materia prima líquida mencionada anteriormente a medida que pasa a través del mismo. El término “filtro de proceso”, tal como se utiliza en el presente documento, es por lo tanto diferente de un filtro de drenaje, el cual no se utiliza para filtrar un producto, sino que más bien se encuentra en la red para permitir realizar la prueba de integridad y mantener la esterilidad del sistema en la salida de drenaje.

El lavado por descarga de agua del sistema de la figura 1 se muestra esquemáticamente en la figura 2, y la prueba de integridad y la operación de secado se muestra esquemáticamente en la figura 3. Un filtro A-1 de aire intermedio se posiciona entre el primer y el segundo filtro de proceso, y se encuentra previsto para la prueba de integridad o el secado del F-2, y se encuentran previstos un primer y un segundo depósito de deshechos estéril cerrado o bolsas de purga R-1 y R-2 de forma fluido-comunicante con el primer y el segundo filtro de proceso, respectivamente, para recibir el respectivo aire purgado de los filtros F-1 y F-2. El flujo aguas abajo durante la prueba de integridad y el secado del F-1 se posibilita mediante el uso del filtro D-1 intermedio de drenaje posicionado entre los filtros F-1 y F-2 de proceso. La prueba de integridad y el secado del F-2 se realiza con aire administrado a través del A-1, con el flujo aguas abajo del F-2 posibilitado mediante el uso del filtro D-2 de drenaje.

Sustituyendo un filtro de barrera por uno o ambos de los filtros F-1 y/o F-2 de proceso estériles, se elimina la necesidad del filtro D-1 intermedio de drenaje, el filtro A-1 intermedio de aire, y la bolsa de purga en la carcasa que contiene el filtro de barrera.

Por ejemplo, de acuerdo con determinadas realizaciones tal como se muestra en la figura 4, el segundo filtro de proceso aguas abajo es un filtro de barrera BF. El uso de un filtro de barrera permite la eliminación de la bolsa de purga R-2 en el segundo filtro aguas abajo. Esto ocurre debido a que el filtro de barrera contiene membranas hidrófilas e hidrófobas, que permiten que cualquier aire aguas arriba del F-2 pase aguas abajo sin la necesidad de ser purgado.

Además, tal como se muestra en la figura 5, todo el sistema puede secarse en serie en forma de una única operación, lo que elimina el filtro A-1 de aire intermedio y el filtro D-1 de drenaje intermedio. Esto es posible porque el filtro de barrera permite el flujo de gas y líquido, lo que significa que puede lograrse el flujo de aire a través del sistema excediendo el punto de burbujeo del F-1 (~50 psi (3,45 bar)). Este dato se proporciona en comparación con el estado actual de la técnica, que requeriría una presión de entrada de aire que exceda la suma de las presiones del punto de burbujeo para el F-1 y el F-2 (>100 psi (6,9 bar)). La presión requerida para lograr esto, excede habitualmente el valor nominal de la presión máxima de trabajo de los componentes intermedios, y por lo tanto no resulta práctica.

Las figuras 6 y 7 ilustran una realización en la que el filtro de proceso aguas arriba es un filtro de barrera BF. Esta característica también permite la eliminación del filtro de aire intermedio, el filtro de drenaje intermedio, y permite la eliminación de la bolsa de purga en el filtro aguas arriba por las mismas razones que las descritas anteriormente: a) La purga del filtro F-1 ya no es necesaria ya que cualquier aire presente fluirá aguas abajo b) los filtros F-1 y F-2 pueden secarse en serie debido a la capacidad del filtro de barrera de permitir el flujo de gas cuando se encuentra húmedo. Además, en esta realización, la prueba de integridad anterior al uso puede realizarse en el filtro F-2 aguas abajo (figura 7), lo que se prefiere ya que se encuentra más cerca del punto de uso final (una máquina de llenado).

Las FIGS. 8 y 9 ilustran una realización adicional en la que ambos filtros de proceso en serie son filtros de barrera BF. Debido a que los filtros de barrera pueden dejar pasar aire aguas abajo, la carcasa del filtro no requiere orificios de purga. Esto, en combinación con la facilidad con la que pueden secarse, ofrece como resultado la eliminación de todas las operaciones de purga y las bolsas de purga necesarias junto con los filtros de drenaje y aire intermedios. Como resultado, se requiere una mínima manipulación por parte del operario, aparte del re-direccionamiento del flujo desde el drenaje hasta la máquina de llenado, tras completar la operación de secado. Sin embargo, la prueba de integridad anterior al uso de los filtros no es posible en esta realización, ya que los filtros de barrera únicamente se pueden someter a prueba después de humedecerlos con alcohol isopropílico, lo que no es práctico, ya que se requeriría la verificación de la retirada total del alcohol previamente a introducir el producto en el sistema. Sin embargo, puede realizarse fácilmente la prueba de integridad posterior al uso.

La figura 10 ilustra un sistema simplificado con una configuración vertical única de las etapas de filtración, con el F-1 configurado como un filtro de barrera y el F-2 como un filtro hidrófilo habitual de grado de esterilización. Esto es funcionalmente equivalente a la realización que se muestra en las figuras 6 y 7, con la excepción de la trayectoria de purga para el F-2. Cuando se posiciona verticalmente y se diseña para permitir un flujo apropiado, se deja que el aire atrapado dentro del filtro F-2 de proceso se eleve a través de la carcasa y fluya de regreso a través de la parte hidrófoba del F-1. Esto es algo único en cuanto a que el aire se hace pasar de regreso hacia el lado aguas arriba del filtro F-1, el cual se considera que es el lado no estéril del dispositivo. Esto significa que no se requiere verificar la integridad de la válvula de purga y de los medios asociados para la gestión del aire/líquido purgado; esto sitúa la purga aguas arriba de las membranas de esterilización, lo que significa que puede abrirse al entorno circundante sin quebrantar la esterilidad. La purga hacia el lado aguas arriba del filtro F-1 de barrera de la figura 10, permite la eliminación de la bolsa de purga que se muestra en el F-2 en las figuras 6 y 7.

Puede integrarse una membrana hidrófoba en el orificio de purga (figura 11) de tal manera que pueda realizar la purga directamente hacia la atmósfera sin requerir una bolsa de purga. Después de que se humedezca la membrana hidrófila, no se dejará que pase aire a través de la misma. Cuando se introduce líquido por primera vez en el sistema, o si un usuario elige introducir un producto después de realizar el lavado con agua pero no el secado, es necesario la purga de aire del sistema. Históricamente, esto se ha logrado con válvulas/puertos de purga que permiten que el aire escape de la carcasa del filtro hacia el entorno. Esto se considera inaceptable debido a que la apertura del orificio de purga hacia la atmósfera podría quebrantar la esterilidad, y la aplicación final de llenado/filtrado se lleva a cabo en un área sumamente controlada, y permitir que el fluido escape del filtro podría considerarse contaminación del medio ambiente. Si se coloca una membrana hidrófoba en línea con el orificio de purga, ésta mantendrá la esterilidad y evitará que el líquido escape.

En comparación con el estado actual de la técnica que se muestra en la figura 1, la configuración mostrada en la figura 10 elimina la necesidad, durante el proceso de humectación, de aislar la línea de entrada de aire entre el F-1 y el F-2, para retirar la sujeción presente habitualmente entre el F-1 y el F-2 y aislar el F-3 del F-2, para llenar el F-2 mientras se purga la parte superior del F-2 y para cerrar el orificio de purga. Esto se permite mediante la eliminación del A-1 y el D-1, junto con la configuración del F-1 y el F-2 como una única carcasa, lo que elimina la necesidad de todos excepto un único orificio de purga. Por tanto, la humectación simplemente implica conectar un suministro de agua al F-1 y llenar la carcasa, purgar la parte superior, cerrar el orificio de purga y liberar la sujeción del F-3 y dirigir el flujo hasta el drenaje.

La configuración mostrada en la figura 10 también elimina la necesidad, durante el drenaje, de conectar un suministro de aire al filtro de purga entre el F-1 y el F-2 para drenar el F-2, ya que el aire aguas arriba del F-1 puede pasar libremente a través del filtro de barrera hacia el F-2. Por tanto, el proceso de drenaje simplemente requiere conectar un suministro de aire al F-1 aguas arriba del F-2 para drenar el F-1.

La configuración que se muestra en la figura 10 también elimina la necesidad, durante la prueba de integridad, de aislar el F-1 del F-2 y del filtro de purga, de acoplar un comprobador de integridad al filtro de purga y probar el F-2, y de aislar el F-2 del F-1 y el filtro de purga, ya que el filtro de barrera en el F-1 es transparente a un comprobador de integridad del punto de burbujeo o la difusión. Por tanto, realizar la prueba de integridad simplemente requiere acoplar el comprobador de integridad al F-1 y realizar la prueba al F-2.

La configuración mostrada en la figura 10 elimina también la necesidad, durante el secado, de aislar el F-1 del F-2 y el filtro de purga, y de acoplar un suministro de aire al filtro de purga y extraerlo del F-2 a través del F-3. Por tanto, el secado simplemente requiere acoplar un suministro de aire al F-1 y extraerlo a través del filtro de purga (F-3).

La figura 11 muestra una configuración en la que se combinan dos dispositivos en uno, y se añade un orificio de purga hidrófobo a la parte superior de la cámara de filtración del F-1 para eliminar la bolsa de purga. El fluido se introduce en la entrada y fluye a través de una membrana F-1 de proceso hidrófila en la primera etapa, después pasa al lado aguas arriba de la segunda etapa en la que se filtra a través de la parte hidrófila de la membrana F-2 de proceso (el filtro de barrera). La primera cámara o etapa (en la dirección de flujo) incluye una membrana de purga hidrófoba. La segunda cámara o etapa incluye una parte hidrófoba de la membrana tal como se muestra. La parte superior del filtro de barrera se encuentra abierta (la cubierta de extremo tiene un orificio en el centro), con una pieza de la membrana hidrófoba situada sobre el mismo. A medida que el flujo se introduce y el fluido pasa a través de la parte hidrófila, se produce una caída de presión a través del filtro. Este hecho crea, del mismo modo, una presión diferencial a través de la capa hidrófoba de la membrana, ya que el lado aguas abajo de la membrana se encuentra compartido con el lado aguas abajo de la parte hidrófila del filtro. La presión diferencial causa que el aire en la parte superior de la cámara fluya a través del lado aguas abajo. La velocidad de flujo del líquido en estas aplicaciones es suficiente para crear una turbulencia y llevar burbujas de aire todavía más aguas abajo, lo que retira el aire en el núcleo aguas abajo del filtro. Esto continúa hasta que la altura del fluido en la cámara del F-2 se haya elevado para cubrir la membrana hidrófoba. Debido a que las soluciones acuosas no pueden cruzar la capa de la membrana hidrófoba, esto cierra de manera efectiva esta trayectoria dentro del F-2 y el producto que va a ser filtrado pasa a través de las regiones hidrófilas. Esta configuración puede utilizarse con el sistema de la figura 4 y seguiría un método de uso similar. Combinar los filtros individuales en un único dispositivo reduce el tamaño y la complejidad del sistema, tanto para su fabricación como para su operación. Esto permite la eliminación del R-1 debido a que la contaminación no puede traspasar la membrana hidrófoba de grado de esterilización hacia el interior del sistema, ni el producto puede salir del sistema y contaminar el entorno circundante.

La figura 12 muestra una configuración en la que se combinan dos dispositivos en uno y se añade un orificio de purga hidrófobo con una válvula de cierre en la parte superior de la cámara de filtración del F-2 para eliminar la bolsa de purga. El fluido se introduce en la entrada y fluye a través de una parte hidrófila de la membrana F-1 de proceso en la primera etapa, a continuación pasa hacia el lado aguas arriba de la segunda etapa en la que se filtra a través de la membrana F-2 de proceso hidrófila. La primera cámara o etapa (en la dirección de flujo) incluye una parte hidrófoba de la membrana, tal como se muestra. La segunda cámara o etapa incluye una membrana de purga hidrófoba. Esta configuración puede ser utilizada con el sistema de la figura 6. Esto permite la eliminación del R-2, ya que la contaminación no puede traspasar la membrana hidrófoba de grado de esterilización para introducirse en el sistema, ni el producto puede salir del sistema y contaminar el entorno circundante.

La figura 13 muestra una configuración con dos filtros hidrófilos habituales y un orificio de purga en la parte superior de ambas cámaras de filtración. Estos orificios de purga se conectan entonces entre sí para formar una única salida de purga para facilitar su uso. El fluido se introduce en la entrada y fluye a través de una membrana F-1 de proceso hidrófila en la primera etapa, a continuación pasa al lado aguas arriba de la segunda etapa donde se filtra a través de la membrana F-2 de proceso hidrófila. Cada cámara o etapa incluye una membrana de purga hidrófoba. Esta característica permite la eliminación del R-1 y R-2, ya que la contaminación no puede traspasar la membrana hidrófoba de grado de esterilización para introducirse en el sistema, ni el producto puede salir del sistema y contaminar el entorno circundante. Adicionalmente, se crea una derivación del aire conectando los orificios de purga del F-1 y F-2. Esto permite que el F-1 y el F-2 se sequen en serie, lo que no resulta práctico en la realización convencional que se muestra en la figura 1 debido a las presiones añadidas necesarias para exceder el punto de burbujeo de ambos filtros.

Cada una de las cámaras o etapas en las realizaciones de las figuras 10-13 puede tener la forma de un manguito exterior perforado, con unos pliegues de membrana en su interior y un núcleo central perforado. La trayectoria del flujo transcurre desde el exterior hasta el núcleo interno perforado, y a continuación hacia el exterior a través del centro del dispositivo. Por tanto, la salida del F-1 (centro del filtro) fluye hacia el interior del lado de entrada de la cámara del F-2. A continuación, fluye a través de la membrana del F-2 hasta el núcleo central del F-2, y hacia la salida del dispositivo. A medida que el fluido se introduce en el sistema, la presión interna se eleva por encima de la atmosférica. La membrana hidrófila humedecida no permitirá que el aire pase a través de la misma. Cualquier aire que se encuentre dentro de la cámara de filtración se eleva, a continuación, hasta la parte superior y pasa a través de la membrana hidrófoba, la cual no permitirá que pasen fluidos acuosos. A continuación, es purgado hacia la atmósfera.

Las carcasas de estos dispositivos podrían construirse mediante cualquiera de los procesos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede utilizarse más de un componente unido mediante elementos de sujeción y juntas elastoméricas, soldadura o adhesión del material de partida, o el uso de un material intermedio para adherir los componentes entre sí. Entre los componentes adecuados se incluyen los termoplásticos moldeados, pero estos componentes podrían realizarse fácilmente mediante mecanizado o cualquier otra forma de producción adecuada para el material elegido. Los materiales habituales de construcción serían cualquiera que se acepte actualmente para su uso en la industria farmacéutica, incluyendo polipropileno, polietileno, PVDF, polisulfona, policarbonato, o PTFE. Adicionalmente, puede también utilizarse acero inoxidable, el cual es aceptado como un estándar industrial. Los dispositivos de filtración que se muestran dentro de estas carcasas podrían producirse mediante cualquiera de los métodos habituales utilizados en su producción en la actualidad. Esto incluye membranas plegadas ensambladas con cubiertas de extremo termoplásticas, discos termoplásticos con una membrana acoplada, espirales o cualquier otro método de producción.

Los dispositivos y las carcasas de filtración podrían integrase mediante cualquiera de las técnicas de ensamblaje señaladas como posibles para ensamblar la propia carcasa.

Filtros de barrera adecuados para los filtros de proceso de las realizaciones divulgadas en el presente documento, se divulgan en la patente de EE.UU. N° 6,902,671, cuya divulgación se incorpora en el presente documento a modo de referencia. De acuerdo con la invención, el filtro de barrera comprende un filtro que comprende, dentro de un alojamiento común, diversas membranas hidrófobas e hidrófilas, donde el alojamiento común tiene una entrada de fluidos, una salida de fluidos, y una trayectoria de fluidos entre las mismas, estando todas las membranas situadas dentro de la trayectoria de fluidos. Por ejemplo, el filtro puede configurarse como lo que se denomina un dispositivo de filtración de cápsula o de cartucho escalado para el proceso, provisto de material de membrana hidrófobo o hidrófilo envuelto, arrollado, o apilado. El uso de material de membrana hidrófilo e hidrófobo dentro de una única unidad de filtración permite, de manera efectiva, una combinación equilibrada de una buena funcionalidad de filtración de gas y de líquido.

El alojamiento común del filtro puede estructurarse en diversos formatos y dimensiones, empleando una variedad de materiales. Los formatos comunes incluyen, pero no se limitan a, unos estuches de tipo caja, discos, y cilindros largos o bien bajos y anchos. Se prefiere que el alojamiento común se estructure de tal manera que, excepto por la entrada y salida del alojamiento, el volumen interno contenido por el mismo sea esencialmente “cerrado”. La entrada y salida del alojamiento, en combinación con la estructura interna del filtro, determinará el flujo de proceso por el cual es dirigido el fluido a través del filtro. El componente de membrana de filtración de los filtros puede posicionarse dentro del flujo del proceso en diversas disposiciones. Por ejemplo, los componentes de membrana pueden posicionarse tangencialmente o bien ortogonalmente a lo largo del flujo del proceso. El componente de membrana está configurado como un apilamiento de discos de membrana individuales.

El filtro de barrera puede construirse utilizando cualquiera de diversas tecnologías de membrana o membranas comercialmente disponibles o accesibles para el público de otro modo. Un material de membrana preferido es una membrana hidrófoba de fluoruro de polivinilideno (PVDF). Una membrana inherentemente hidrófoba de este tipo puede volverse hidrófila mediante una aplicación de, o tratando de otro modo la superficie de la misma con un monómero hidrófilo, oligómero o polímero. Puede utilizarse tratamiento químico de superficie, tal como revestimiento o injerto. Los procesos adecuados para volver las membranas hidrófilas son conocidos. Se prefiere que el proceso de “hidrofilización” empleado simplemente vuelva la membrana moldeada inicialmente lo suficientemente hidrófila para su uso en filtración acuosa, sin cambiar, modificar, o alterar de otro modo el tamaño de poro, la estructura de la membrana, el punto de burbujeo hidrófobo o las características de retención microbiana de la membrana de base.

Otros materiales útiles como membranas incluyen, pero no se limitan a, nailon y otras poliamidas tales como Nailon 6 y Nailon 66, PTFE, polisulfonas, polietersulfonas, poliarilsulfonas, nitrocelulosa, acetato de celulosa, poliolefinas (tales como polietileno de peso molecular ultra alto, polietileno de baja densidad y polipropileno), polímeros termoplásticos fluorados (tales como poli(TFE-co-PFAVE)), policarbonatos, y similar.

Entre las membranas base adecuadas se incluyen la membrana DURAPORE ® PVDF y la membrana Express PES, ambas disponibles en el comercio en EMD Millipore Corporation de Bedford, Mass.

Cuando se emplea una membrana naturalmente hidrófoba, tal como PTFE o PVDF, se prefiere, especialmente en el formato plegado, que únicamente unas partes o regiones de la membrana se vuelvan hidrófilas. Esto puede lograrse, por ejemplo, cubriendo, en el transcurso de la hidrofilización, aquellas áreas o regiones que deben permanecer hidrófobas con una máscara extraíble realizada de, por ejemplo, películas de MYLAR®, vidrio, placas de metal, u otros materiales suficientemente impermeables.

La utilización de las regiones de membrana diferenciadas en un dispositivo de filtro de barrera común, entre otras cosas, asegura que ambas membranas de filtración pueden operar dentro de sus rangos de presión apropiados, en particular, habrá pocas o ninguna opción de que la membrana hidrófoba de grado de esterilización sea presurizada más allá de su presión de intrusión, con el riesgo de daños en la misma, ya que la membrana hidrófila, aunque húmeda, proporciona una trayectoria sumamente permeable para la liberación del exceso de gas. En esencia, la permeabilidad de la membrana hidrófila proporciona un límite superior para la cantidad de presión gaseosa que puede acumularse dentro del filtro de barrera.

De acuerdo con ciertas realizaciones, los discos de membrana hidrófobos e hidrófilos son discos de membrana Durapore®, que son membranas a base de PVDF disponibles en EMD Millipore Corporation. Las membranas hidrófilas y las membranas hidrófobas se encuentran dispuestas en un apilamiento en un patrón uniformemente alternante.

El cartucho de filtración puede estar provisto de un manguito externo equipado con una entrada y una salida. La entrada conduce hacia el interior de regiones periféricas de la membrana, y el núcleo conduce al interior de la salida.

De acuerdo con determinadas realizaciones, el alojamiento común es un tubo sustancialmente cilíndrico y las membranas son circulares, y dichas membranas hidrófilas y dichas membranas hidrófobas se encuentran dispuestas en dicho apilamiento en un patrón uniformemente alternante.

Ejemplo 1

Orden de operación para la realización mostrada en las figuras 1, 2 y 3:

Lavado: Cerrar las válvulas para aislar F-2, A-1, D-1, D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA a agua adecuada para el lavado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-1 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-1. Cerrar las válvulas de purga en F-1 cuando el aire haya sido evacuado. Abrir la válvula que aísla el F-2 junto con las válvulas de purga en el F-2 y permitir que el aire atrapado fluya al interior del R-2. Cerrar las válvulas de purga en el F-2 cuando el aire se haya evacuado. Abrir la válvula que aísla D-2 y lavar el sistema según se desee.

Realizar prueba de integridad: Después de completar la operación de lavado, cerrar la válvula que aísla el F-1 de F-2. Abrir la válvula que aísla A-1 y seguir los procedimientos estándar para realizar la prueba de integridad al F-2. Se somete a prueba el F-1 abriendo la válvula que aísla D-1 y se realiza la prueba de integridad a través del puerto de ENTRADA del sistema.

Secado: Después de completar la operación de la prueba de integridad, el F-1 y el F-2 pueden secarse independientemente mediante una presión de aire por encima del punto de burbujeo de la membrana en la ENTRADA para F-1 y en A-1 para F-2.

Filtración: Cerrar las válvulas para aislar F-2, A-1, D-1, D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA al producto que va a ser filtrado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-1 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-1. Cerrar las válvulas de purga en el F-1 cuando el aire se haya evacuado. Abrir la válvula que aísla el F-2 junto con las válvulas de purga en el F-2 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-2. Cerrar las válvulas de purga en el F-2 cuando el aire se haya evacuado. Abrir la válvula que aísla la SALIDA y llevar a cabo la operación de filtración.

Ejemplo 2

Orden de operación para la realización mostrada en las figuras 4 y 5:

Lavado: Cerrar las válvulas para aislar F-2, D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA a agua adecuada para el lavado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-1 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-1. Cerrar las válvulas de purga en F-1 cuando el aire haya sido evacuado. Abrir la válvula que aísla el F-2. Abrir la válvula que aísla D-2 y lavar el sistema según se desee.

Realizar prueba de integridad: Después de completar la operación de lavado, se somete a prueba de integridad el F-1 a través del puerto de ENTRADA del sistema, siguiendo los procedimientos estándar. El F-2 no se somete a la prueba de integridad anterior al uso.

Secado: Después de completar la operación de la prueba de integridad, el F-1 y el F-2 pueden secarse simultáneamente aplicando una presión de aire en el puerto de ENTRADA, de tal manera que exceda el punto de burbujeo del F-1.

Filtración: Cerrar las válvulas para aislar F-2, D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA al producto que va a ser filtrado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-1 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-1. Cerrar las válvulas de purga en el F-1 cuando el aire se haya evacuado. Abrir la válvula que aísla el F-2. Abrir la válvula que aísla la SALIDA y llevar a cabo la operación de filtración.

Ejemplo 3

Orden de operación para la realización mostrada en las figuras 6 y 7:

Lavado: Cerrar las válvulas para aislar D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA a agua adecuada para el lavado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-2 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-2. Cerrar las válvulas de purga en F-2 cuando el aire haya sido evacuado. Abrir la válvula que aísla el D-2 y lavar el sistema según se desee.

Realizar prueba de integridad: Después de completar la operación de lavado, se somete a prueba de integridad el F-2 a través del puerto de ENTRADA del sistema, siguiendo los procedimientos estándar. El F-1 no se somete a la prueba de integridad anterior al uso.

Secado: Después de completar la operación de la prueba de integridad, el F-1 y el F-2 pueden secarse simultáneamente aplicando una presión de aire en el puerto de ENTRADA, de tal manera que exceda el punto de burbujeo del F-2.

Filtración: Cerrar las válvulas para aislar D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA al producto que va a ser filtrado y comenzar el flujo. Abrir las válvulas de purga en el F-2 y permitir que el aire atrapado fluya hacia el interior del R-2. Cerrar las válvulas de purga en el F-2 cuando el aire se haya evacuado. Abrir la válvula que aísla la SALIDA y llevar a cabo la operación de filtración.

Ejemplo 4

Orden de operación para la realización mostrada en las figuras 8 y 9:

Lavado: Cerrar las válvulas para aislar D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA a agua adecuada para el lavado y comenzar el flujo. Abrir la válvula que aísla el D-2 y lavar el sistema según se desee.

Realizar prueba de integridad: la prueba de integridad anterior al uso no se lleva a cabo con esta configuración. Secado: Después de completar la operación de la prueba de integridad, el F-1 y el F-2 pueden secarse simultáneamente aplicando una presión de aire en el puerto de ENTRADA.

Filtración: Cerrar las válvulas para aislar D-2 y la SALIDA. Conectar la ENTRADA al producto que va a ser filtrado y comenzar el flujo. Abrir la válvula que aísla la SALIDA y llevar a cabo la operación de filtración.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para filtrar una materia prima líquida en un flujo de proceso para producir un producto, que comprende proporcionar un sistema de filtración que comprende:

una red que define un flujo de proceso de fluidos, donde dicha red tiene una o más entradas para introducir fluido en dicho flujo de proceso de fluidos, y una o más salidas para descargar fluido de dicho flujo de proceso de fluidos;

un primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización dentro de dicho flujo de proceso de fluidos; un segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización dentro de dicho flujo de proceso de fluidos, donde dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización se encuentra situado en serie con dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y aguas abajo del mismo;

en donde al menos uno de entre dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización es un filtro de barrera (BF) que comprende, dentro de un alojamiento común, una pluralidad de membranas de filtro hidrófilas y una pluralidad de membranas de filtro hidrófobas, y

en donde dichas membranas de filtro hidrófilas se encuentran intercaladas entre dichas membranas de filtro hidrófobas, donde el alojamiento común tiene una entrada de fluidos, una salida de fluidos, y una trayectoria de fluido entre las mismas, estando todas las membranas de filtración del filtro de barrera situadas dentro de la trayectoria de fluido; y

la filtración de dicha materia prima líquida con dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización y dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización para producir dicho producto.

2. Método según la reivindicación 1, en donde dicho primer filtro (F-1) de proceso de grado de esterilización es dicho filtro de barrera (BF).

3. Método según la reivindicación 1, en donde dicho segundo filtro (F-2) de proceso de grado de esterilización es dicho filtro de barrera (BF).

4. Método según la reivindicación 1, en donde ambos de dicho primer y dicho segundo filtro (F-1, F-2) de proceso de grado de esterilización son filtros de barrera (BF).