MXPA05011311A - Formacion de hidrogeles super porosos fuertes. - Google Patents

Formacion de hidrogeles super porosos fuertes.

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MXPA05011311A
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Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para la formacion de hidrogeles super porosos utilizando una tecnica de equilibrio ionico. Se incluyen en la mezcla de reaccion del hidrogel polisacaridos anionicos y se introducen cationes durante o despues de la formacion del hidrogel. Las propiedades del hidrogel resultante pueden ajustarse posteriormente tratando el gel acomplejado con cationes con un cation o mezcla de cationes diferentes bajo condiciones de equilibrio. Se ha encontrado que al ajustar adecuadamente los cationes y la secuencia en la que se utilizan en el proceso de equilibrio, es posible formar hidrogeles super porosos que sean altamente absorbentes manteniendo al mismo tiempo las propiedades estructurales favorables, como la firmeza, solidez y resistencia. Tambien se ha encontrado que al aplicar las condiciones adecuadas de deshidratacion a estos despues de su formacion se puede estabilizar mas a los hidrogeles super porosos formados por el metodo de la invencion.

Description

FORMACIÓN DE HIDROGELES SÚPER POROSOS FUERTES Antecedente de la invención La presente invención se refiere a un método para la formación de hidrogeles súper porosos que tienen mejores propiedades físicas y mecánicas.
Los hidrogeles súper porosos (HSP) son polímeros hidrofílicos químicamente reticulados que contienen una multiplicidad de poros con diámetros en el intervalo de micrómetros a milímetros, que les permiten absorber decenas de veces su peso de fluidos acuosos en solo una fracción de minuto. Los poros de los HSP están interconectados en la matriz del hidrogel para que el fluido que se absorba se pueda mover libremente a través de los canales (capilares) permitiéndoles hincharse mucho más rápido que los hidrogeles tradicionales que tienen la misma capacidad de hinchamiento .
Para preparar el hidrogel súper poroso, primero se mezclan entre sí un monómero, un reticulador, un disolvente (normalmente agua) , un agente tensoactivo (para la estabilización de la espuma) y un auxiliar de la espumación, seguido por la adición de un iniciador. El agente soplante entonces se adiciona a la mezcla para la producción de burbujas de gas, por ejemplo, para la producción de dióxido de carbono. Una vez que se adiciona el iniciador y el agente soplante, se llevan a cabo al mismo tiempo procesos de espumación y polimerización (también conocido como gelificación) . A medida que procede la polimerización, la viscosidad de la mezcla de reacción aumenta y las burbujas que están siendo generadas quedan atrapadas dentro de la matriz polimérica altamente viscosa. La espumación resultante de la gelificación y formación de burbujas simultánea continúa hasta que se interrumpen los procesos. En esta etapa, el producto toma la forma de una espuma flexible. Para separar el monómero residual, el reticulador sin reaccionar y las impurezas del iniciador, la espuma flexible se lava perfectamente con agua. Después de este proceso de purificación, se adiciona un alcohol miscíble en agua, por ejemplo etanol, y posteriormente se separa para deshidratar el hidrogel. Un paso de secado final por lo regular se realiza en un horno, de preferencia en un horno de vacio a bajas temperaturas. La Patente US No. 6,271,278 describe con detalle la preparación de algunos HPS. Los HPS también están descritos por Chen y col., en J. Biomed. Mater. Res. 44: 53-62 (1999).
Por lo regular se preparan hxdrogeles súper porosos basándose en monómeros hidrofílicos que incluyen el ácido acrilico y sus sales, acrilamida, la sal de potasio de acrilato de sulfopropilo, acrilato de hidroxietilo y metacrilato de hidroxietilo . Un hidrogel súper poroso deseable tendría elevadas propiedades de absorción de disolventes pero soportar las fuerzas externas como tensión, compresión y flexión. Se han preparado algunos hidrogeles que tienen las propiedades de capacidad de hinchamiento y velocidad de hinchamiento deseables. No obstante, los hidrogeles súper porosos con hinchamiento muy elevado normalmente están muy sueltos después del hinchamiento y, cuando se aplica una pequeña cantidad de presión, se separan fácilmente. También se han preparado algunos hidrogeles que tienen propiedades mecánicas razonables, como firmeza, solidez y resiliencia. No obstante, los hidrogeles súper porosos muy fuertes absorben cantidades limitadas de agua y de este modo tienen propiedades de hinchamiento no deseadas. Un método de preparación para producir un hidrogel con las propiedades de hinchamiento y mecánicas adecuadas todavía hace falta en la técnica.
Compendio de la invención Esta invención ofrece un método para la preparación de un hidrogel súper poroso (HSP) en el que se pueden controlar las propiedades físicas y mecánicas resultantes utilizando un proceso de equilibrio iónico relativamente sencillo, produciendo con ello un hidrogel súper poroso altamente absorbente pero estructuralmente sólido y resiliente .
En un primer aspecto, la invención ofrece un método para formar un hidrogel que incluye los pasos de: a) combinar por lo menos un monómero con insaturación etilénica, un agente reticulador y un polisacárido iónico para formar una mezcla, b) someter la mezcla a condiciones de polimerización para formar un hidrogel, y c) hacer reaccionar el hidrogel con uno o más cationes en condiciones de equilibrio, donde por lo menos se utiliza un catión que no se utilizó en el paso a) ó, si se utiliza la misma mezcla de cationes en los pasos a) y e), la relación de cationes que se utilizan en estos pasos es diferente. De preferencia, el hidrogel que se forma por este método es un hidrogel súper poroso.
En una modalidad, la mezcla contiene uno o más elementos del grupo que consiste en: un diluyente, un estabilizador de espuma, un auxiliar de la espumación, un reductor, un oxidante y un agente de soplado. De preferencia, la mezcla contiene todos los elementos de este grupo.
En otra modalidad, por lo menos uno de los cationes que se utilizan en el paso a) es monovalente y por lo menos uno de los cationes que se utilizan en el paso c) es divalente. De preferencia, los cationes monovalentes pueden ser Na+, K+ ó NH4+ mientras que los cationes divalente pueden ser Ca2+, Mg2+, Ba2+, Cu2+, Zn2+, Mn2+ ó Fe2+.
En todavía otra modalidad, el método puede incluir otro paso de hacer reaccionar el hidrogel súper poroso (HSP) formando ene 1 paso c) con uno o más cationes en condiciones de equilibrio donde se utilice por lo menos un catión que no se utilice en el paso c) , o si se utiliza la misma mezcla de cationes que en el paso c) , la relación de los cationes utilizados en este paso adicional es diferente. De preferencia, el paso adicional 2H_ 2- 2-f" incluye la reacción del hidrogel con Ca , Cu , Zn , Ba2+, Mg2+, Mn2+, Fe2+, Fe3+, Cr3+, Al3+, Al3÷ ó Ce4+. Más preferentemente, por lo menos uno de los cationes que reacciona con el hidrogel súper poroso (HSP) formado en el paso c) tiene una valencia de tres o superior.
El polisacárido de la invención puede ser, por ejemplo, las sales de carboximetilcelulosa, alginato, ácido hialurónico, almidón glicolato, carboximetil almidón, sulfato de dextrano, pectinato, xantano, carragenina y quitosana. De preferencia, el polisacárido puede ser la sal de sodio de carboximetilcelulosa.
El monómerc con insaturación etilénica de la invención puede ser, por ejemplo, (met ) acrilamida, N-isopropilacrilamida (NIPAM) , N-ciclopropilacrilamida, cloruro de dialildimetilamonio (DADMAC) , cloruro de 2-metacriloiloxietilo trimetilamonio, acrilato de N,N-dimetilaminoetilo, acrilato de 2-hidroxietilo (???) , metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) , metacrilato de 2-hidroxipropilo (HPMA) , N-vinilpirrolidona (VP) , ácido (met) acrilico (AA) , las sales del ácido (met) acrilico, las sales y ácidos de los ésteres del ácido (met) acrilico, amidas del ácido (met ) acrilico, N-alquilamidas del ácido (met ) acrilico, las sales y ácidos de las N-alquilamidas del ácido (met) acrilico, ácido itacónico, ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propansulfónico (AMPS) , la sal de potasio de acrilato de 3-sulfopropilo (SPAK) , la sal de potasio de metacrilato de 3-sulfopropilo o metilsulfato de 2- (acriloiloxi) etiltrimetilamonio (ATMS) . De preferencia, la mezcla que se utiliza en la formación del hidrogel contiene acrilato de 2-hidroxietilo como el monómero con insaturación etilénica.
El agente reticulador de la invención puede ser, por ejemplo , N' -metilenbisacrilamida , N , N' -etilenbis acrilamida, poli (etienglicol) di (met) acrilato, di (met) acrilato de etilenglicol, etilenglicol diglicidil éter, metacrilato de diglicidilo, resina poliamidoamina epiclorohidrina, triacrilato de trimetilolpropano (?????) , piperazina diacrilamida, glutaraldehido, epiclorohidrina, un agente reticulador que incluya una o más estructuras 1,2-diol, un agente reticulador que incluya uno o más péptidos funcionalizados o un agente reticulador que incluya una o más proteínas funcionarizadas . De preferencia, la mezcla utilizada en la formación del hidrogel puede ser diacrilato de poli (etilenglicol) como el agente reticulador.
En un segundo aspecto, la invención ofrece un método para deshidratar un hidrogel, de preferencia un hidrogel súper poroso, mediante liofilización, como puede ser para obtener una relación peso a peso agua/HSP desde 0.005 hasta 0.1. En una modalidad, el método para deshidratar incluye los pasos de: a) congelar el hidrogel súper poroso a aproximadamente -10 °C, con una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 3°C por hora, b) mantener el hidrogel súper poroso a aproximadamente -10 °C durante 16 a 24 horas, c) liofilizar el hidrogel súper poroso a aproximadamente -10 °C y a menos de aproximadamente 0.2 Torr durante 60 a 80 horas, d) aumentar la temperatura del hidrogel súper poroso a 10 °C a una velocidad de aproximadamente 3°C por hora, y e) mantener el hidrogel súper poroso a 10 °C y a menos de aproximadamente 200 mTorr durante por lo menos 12 horas. En otra modalidad de este aspecto, el hidrogel súper poroso se prepara por un método de la presente invención.
En un aspecto relacionado, la invención ofrece un método para la deshidratación de un hidrogel, de preferencia un hidrogel súper poroso, de modo que se pueda obtener una relación peso a peso agua/HSP desde 0.005 a 0.1, en donde el método comprende los pasos de: a) desplazar el agua contenida en el hidrogel con un disolvente o mezcla de disolventes miscible en agua, no acuosa y b) separar el disolvente o mezcla de disolvente no acuosos a una presión de -50 Torr o por calor. En una modalidad, el disolvente no acuoso puede ser por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido fórmico, ácido acético, acetonitrilo, nitrometano, acetona o 2-butanona. De preferencia, el disolvente no acuoso puede ser etanol. En otra modalidad, el hidrogel súper poroso se prepara por un método de la presente invención.
Un hidrogel súper poroso deshidratado de la invención puede incluir un medicamento, una sustancia nutritiva o un fertilizante y puede estar en forma de una película, una hoja, una partícula, un gránulo, una fibra, una varilla o un tubo. De preferencia, el hidrogel deshidratado además incluye un sistema de liberación controlada para cualquiera de estas sustancias.
Por "agente reticulador" se entiende una molécula que puede formar un enlace químico a otro sustrato durante la formación de una matriz.
Por "monosacáridos" se entiende alcoholes polihídricos de 3 a 10 o más átomos de carbono que contengan un grupo aldehido (por ejemplo las aldosas) o un grupo ceto (por ejemplo las cetosas) o grupos aldehido o ceto enmascarados o derivados de estos. Los ejemplos de las unidades monosacáridas son las configuraciones DIL de gliceraldehido eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, lactosa, talosa, dihidroxiacetona, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, puscosa, fructuosa, sorbosa y/o tagatosa. Los ejemplos de los monosacáridos también incluyen aquellos azúcares desoximonosacáridas , por ejemplo fucosa, ramnosa y digitoxosa; azúcares desoxiamino, por ejemplo glucosamina, monosamina, galactosamina; azúcares desoxiacilamino como puede ser, por ejemplo N-acetilglucosamina, N-acetilmanosamina y N-acetilgalactosamina; y ácidos aldónico, aldárico y/o urónico por ejemplo el ácido glucónico o el ácido glucurónico. Los monosacáridos también pueden incluir el ácido ascórbico, monosacáridos portadores de amino ácidos y monosacáridos que lleven residuos de lipidos, fosfatidilo o poliol.
Por "péptido" se entiende una molécula que contiene desde 2 hasta 100 residuos de amino ácidos naturales o no naturales unidos por enlaces amida formados entre un grupo carboxilo de un amino ácido y un grupo amino del siguiente. Con referencia a un agente reticulador, el término "péptido funcionalizado" se refiere a aquellos péptidos que tienen por lo menos dos grupos convenientes para llevar a cabo una reacción de reticulación. Estos grupos pueden ser olefinas, carbonilos, ásteres, haluros de acilo, haluros de alquilo y similares.
Por "proteína" se entiende una molécula que contiene más de 100 residuos de amino ácidos naturales o no naturales unidos por enlaces amida formados por un grupo carboxilo de un amino ácido y un grupo amino del siguiente. Con referencia a un agente reticulador, el término "proteína funcionalizada" se refiere a aquellas proteínas que tienen por lo menos dos grupos convenientes para llevar a cabo una reacción de reticulación. Estos grupos pueden ser olefinas, carbonilos, ásteres, haluros de acilo, haluros de alquilo y similares.
El término "polisacárido" se entiende que incluye cualquier polímero de monosacáridos, o mezclas de polímeros de monosacáridos, o sales en estos, e incluye disacáridos, oligosacáridos, etc. Los polisacáridos pueden ser almidón, carragenina, xantano, dextrano, celulosa, quitosana, glucógeno, ácido hialurónico, ácido algínico, pectina y glicosilaminoglucanos . El polisacárido de esta invención puede ser modificado o no modificado, y el término polisacárido que se utiliza en la presente incluye ambos tipos. Por polisacárido modificado se entiende que el polisacárido puede ser derivado o modificado por procesos comunes conocidos en la técnica como la esterificación, eterificación, formación de injerto, oxidación, hidrólisis ácida, reticulación y/o conversión enzimática. Por lo regular, los polisacáridos modificados pueden ser ésteres como el acetato y los semiésteres de los ácidos dicarboxilicos, en particular los ácidos alquenilsuccinicos ; éteres como hidroxietil e hidroxipropil almidones y almidones que reaccionan con epóxidos catiónicos hidrofóbreos; almidones oxidados con hipoclorito; almidones que reaccionan con agentes reticuladores como el oxicloruro de fósforo, epiclorohidrina o derivados fosfato preparados por reacción con ortofosfato o tripolifosfato de sodio o potasio, y combinaciones de estos. Estas y otras modificaciones normales del almidón están descritas en las publicaciones como Starch: Chemistry and Technology 2a edición, Ed. Whistler, BeMiller, and Paschall, Academic, Press, 1984, capitulo X.
Por ""hidrogel" se entiende una red polimérica reticulada que no es soluble en agua pero se hincha hasta un tamaño de equilibrio en presencia de agua.
Por "hidrogel súper poroso" se entiende un hidrogel que tiene poros interconectados .
Descripción detallada Para preparar un hidrogel súper poroso de la invención, se mezcla un monómero con insaturaciones etilénicas con diversos ingredientes como un reticulador y una cierta cantidad de polisacárido iónico, en una reacción de polimerización. La mezcla puede también tener uno o más co-monómeros, diluyentes, agentes tensoactivos, auxiliares para la formación de espuma, iniciadores y agentes de soplado. La mezcla puede ser polimerizada por cualquiera de los métodos conocidos para los expertos en la técnica, como se describe por Odian en Principies of Polymerization 3a edición (1991), Wiley-Interscience . Las técnicas de polimerización pueden ser, por ejemplo, en solución, en suspensión, en microsuspensión, en suspensión inversa, dispersión, emulsión, microemulsión y emulsión inversa.
El monómero con insaturación etilénica que se utiliza para formar el hidrogel súper poroso de la invención puede ser: ácido (met) acrilico, sales del ácido (met) acrilico, ésteres del ácido (met) acrilico, sales y ácidos de los ésteres del ácido (met) acrilico, amidas del ácido (met) acrilico, N-alquilamidas del ácido (met) acrilico, sales y ácidos de las N-alquilamidas del ácido (met ) acrilico, N-vinilpirrolidona, acrilamida, derivados de acrilamida (como N-l-propilacrilamida, N-isopropilacrilamida) , metacrilamida, derivados de metacrilamida, (por ejemplo N-ciclopropilmetacrilamida) y similares, y mezclas de estos. El monómero preferido puede ser acrilamida (A ) , N-isopropilacrilamida (NIPAM) , acrilato de 2-hídroxietilo (HEA) , metacrilato de 2-hidroxietilo (????) , metacrilato de 2-hidroxipropilo (HPMA) , N-vinilpirrolidona (VP) , ácido acrilico (AA) , acrilato de sodio (Na+AA) , acrilato de potasio (K+AA) , acrilato de amonio (NH4'AA) , ácido metacrilico y sus sales, acrilato de N, N-dimetilaminoetilo, cloruro de dialildimetilamonio (DADMAC) , ácido 2-acrilamido-2-metil-1-propansulfónico (AMPS) , la sal de potasio de acrilato de 3-sulfopropilo (SPAK) , la sal de potasio de metacrilato de 3-sulfopropilo (SPMAK) , metilsulfato de 2- (acriloiloxi) etiltrimetilamonio (ATMS), las sales inorgánicas de estos o mezclas de estos. De preferencia, la concentración del monómero es desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% (v/v) del volumen total de la mezcla de reacción cuando se utiliza como el monómero primario, y desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10% (v/v) del volumen total de la mezcla de reacción si se utiliza como comonómero secundario. Más preferentemente, la mezcla de reacción puede tener acrilato de 2-hidroxietilo (HEA) como monómero primario, y una solución acuosa al 50% (p/p) de acrilato de 3-sulfopropilo, la sal de potasio, como comonómero en una relación 4:1 (v/v), respectivamente, el volumen combinado de los dos representando aproximadamente 23% (v/v) del volumen total de la mezcla de reacción.
Los agentes retxculadores pueden ser glutaraldehído, epiclorohidrina y los agentes reticuladores degradables como pueden ser los reticuladores que contienen estructuras 1, 2-diol (por ejemplo N, N' -dialiltartardiamida y dimetacrilato de etilenglicol) , péptidos y proteínas funcionalizados (como la albúmina modificada con grupos vinilo) , di (met) acrilato de etilenglicol, triacrilato de trimetilolpropano (TMPTA) , N, N' -metilenbisacrilamida (BIS), y diacrilamina piperazina. Los agentes reticuladores multiolef nicos que contienen por lo menos dos grupos vini1ico, como el di (met) acrilato de etilenglicol, di (met) acrilato de poli (etilenglicol) , triacrilato de trimetilolpropano (TMPTA) ?,?' -metilenbisacrilamida (BIS), diacrilato de piperazina, reticuladores que contienen estructuras 1,2- diol y dos grupos vinilo (por ejemplo ?,?'-dialiltartardiamida o dimetacrilato de etilenglicol) son preferidos. Un agente reticulador más preferido es diacrilato de poli (etilenglicol) . Preferentemente, la relación v/v del reticulador al monómero es desde aproximadamente 0.001/100 a aproximadamente 1/10. Con mayor preferencia, la relación v/v del reticulador al monómero es desde aproximadamente 1/100 a 1/10.
En la preparación del hidrogel, la estabilización de la espuma puede llevarse a cabo por medios físicos o químicos. Por ejemplo, pueden utilizarse procesos de enfriamiento rápido o secado en caliente (por ejemplo el secado instantáneo a elevada temperatura y atmósfera inerte) para estabilizar la espuma que se ha producido por una técnica de soplado con gas. Es deseable que pueda utilizarse un surfactante para estabilizar la espuma hasta el comienzo del proceso de gelificación . Los agentes tensoactivos útiles pueden ser los tensoactivos Tritón, los tensoactivos Tween y Span, los tensoactivos Pluronic® (copolímeros en tres bloques de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) -poli (óxido de etileno) (BASF), los tensoactivos Silewet® (OSI Specialties Inc.), dodecilsulfato de sodio (Bio-Rad Laboratorios) , albúmina (Sigma Chemical Company) , gelatina o combinaciones de estos. De preferencia se utiliza Pluronic® F127 (PF127) . Se encontraron adecuadas las concentraciones de agentes tensoactivos en el intervalo de aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 2% (p/v) de la solución total. De preferencia, la concentración del tensoactivo es en el intervalo de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1% (p/v) . Más preferentemente, la concentración del agente tensoactivo es alrededor de 0.7% (p/v).
Para preparar los hidrogeles súper porosos de la invención puede utilizarse cualquier técnica de soplado con gas, por ejemplo químico o mecánico. Debido a la técnica de espumación que se utiliza en la preparación de estos hidrogeles, también pueden denominarse espumas hidrogeles. Durante la síntesis de un hidrogel súper poroso por una técnica de soplado con gas, la espumación y polimerización tienen que ocurrir al mismo tiempo, haciendo importante el control de la sincronización de estas reacciones. Como agente de soplado puede utilizarse carbonatos inorgánicos como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o, con mayor preferencia bicarbonato de sodio. Para la producción a gran escala de un hidrogel súper poroso, el soplado mecánico a través de uno o más atomizadores es una alternativa satisfactoria el método de soplado químico, puesto que el calor generado durante la polimerización no puede disiparse con rapidez. Asi pues, puede utilizarse una cantidad más pequeña de iniciador para retardar el tiempo de gelificación (por ejemplo más de 10 minutos) y, puesto que el soplado mecánico puede comenzar en cualquier momento y con cualquier duración, el proceso de espumación puede iniciarse en el momento deseado manteniendo la altura de la espuma según sea necesario.
La polimerización puede iniciarse por cualquier sistema polimerización-iniciador que sea conveniente para la polimerización de monómeros insaturados en fase homogénea o heterogénea. En términos generales, los sistemas iniciadores que pueden utilizarse en el proceso de acuerdo con la presente invención son aquellos conocidos para los expertos en la técnica de la química de polímeros. Sin restringir la invención presente, estos iniciadores preferentemente son radicales libres o compuestos formadores de radicales libres o mezclas de sustancias, por ejemplo hidroperóxidos , preferentemente hidroperóxido de cumilo o hidroperóxido de terbutilo, peróxidos inorgánicos, de preferencia peróxido de dibenzoilo, peróxido de dilaurilo, peróxido de dicumilo, peróxido de di-ter-butilo, peróxido de metiletilcetona, peróxido de ter-butilbenzoilo, peroxidicarbonato de diisopropilo , peroxidicarbonato de diciclohexilo, peroxalato de diter-butilo, peróxidos inorgánicos, de preferencia persulfato de potasio, peroxidisulfato de potasio o peróxido de hidrógeno, compuestos azo, de preferencia azobis (isobutironitrilo) , l,l'-azobis (1-ciclohexanonitrilo) , 4,4'-azobis (ácido 4-cianovalérico) o trifenilmetilazobenceno, sistemas redox, de preferencia mezclas de peróxidos y aminas, mezclas de peróxidos y agentes reductores, como una opción en presencia de sales metálicas y/o agentes quelantes . Los sistemas iniciadores pueden ser puros o en forma de mezclas de 2, 3 ó más sistemas iniciadores diferentes. En otro ejemplo, se adicionan porciones del sistema iniciador a la reacción por separado en forma sólida, liquida o gaseosa. Este procedimiento es particularmente conveniente para sistemas de iniciadores redox. En la invención presente, de preferencia se utiliza una combinación de un oxidante y reductor (un par redox) como un iniciador. Se utiliza más preferentemente el par redox de persulfato de amonio (APS) y ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (TEMED) .
El tamaño de poro de los hidrogeles súper porosos preparados por la técnica de espumacion por lo regular es más grande de 100 µ?, y puede alcanzar fácilmente el rango de milímetros. Por lo regular, los poros son tan grandes que son visibles a simple vista.
El polisacárido iónico que se utiliza puede ser cualquier polisacárido que tenga grupos con carga negativa/positiva que puedan contrarrestar la carga positiva/negativa de un catión/anión. Por lo regular, inicialmente se proporciona un catión primario con el polisacárido iónico de la formulación del hidrogel súper poroso, en donde el polisacárido desempeña una función importante en el proceso de equilibrio iónico posterior. De preferencia, el polisacárido se elige de la lista que incluye carboximetilcelulosa de sodio, almidón glicolato de sodio, carboximetil almidón de sodio, sulfato de dextrano, quitosana, ácido hialurónico, xantano, carragenina, xelano, alginato de sodio y pectinato de sodio. Más preferentemente, el polisacárido es carboximetilcelulosa de sodio. La relación del polisacárido a la solución total puede ser en el intervalo de 0.1-10% p/v. De preferencia, el intervalo es 0.2-5% p/v. Con mayor preferencia, el intervalo es 0.2-1.5% p/v.
El equilibrio iónico es un proceso por el que sucede el intercambio de iones dentro de la estructura del sustrato, el proceso de intercambio puede tomar lugar entre cualquier clase de iones de diferentes valencias (por ejemplo monovalente, di alente, trivalente o superior) . Por ejemplo, los cationes con dos valencias dentro del sustrato pueden ser sustituidos parcialmente por cationes trivalentes o viceversa. Cuando se termina el proceso de equilibrio iónico, el producto contiene cantidades en equilibrio de dos o más cationes. El equilibrio recién descrito da como resultado un cambio considerable en las propiedades del sustrato. Por ejemplo, la sal sódica de la carboximetilcelulosa es soluble en agua, mientras que su derivado tratado con calcio es insoluble en agua. Por tanto, una simple sustitución parcial de sodio con el catión calcio hace al polímero final escasamente soluble o insoluble en agua. El proceso general de cambiar drásticamente las propiedades de un sustrato basándose en el intercambio iónico también puede aplicarse a una formulación de hidrogel súper poroso de la invención.
Un sustrato hidrogel puede originalmente contener iones o puede ser ionizado después de su formación. Una sal, monómero iónico, un polímero iónico o cualquier ingrediente iónico puede proporcionar el catión original o primario. Este catión original se denomina primario puesto que tiene que ser parcialmente sustituido por otro catión, por ejemplo el secundario. La mezcla en equilibrio de los cationes primario y secundario también puede equilibrarse con el tercer catión, es decir, el catión terciario y asi sucesivamente. Para obtener las propiedades deseadas del hidrogel, el proceso de equilibrio iónico puede repetirse con diferentes cationes. Una sal simple, monómero iónico o polímero iónico u otra fuente de iones puede proporcionar el catión secundario o terciario. El proceso de equilibrio iónico puede tomar lugar en un medio acuoso o un medio mixto acuso/alcohólico, en donde los iones puedan moverse con libertad.
Después de completar la espumación y polimerización, un hidrogel súper poroso que contenga polisacárido de inmediato puede colocarse en una solución acuosa o mixta acuosa/alcohólica que tenga algún catión divalente, catión trivalente o mezcla de cationes de 2, 3 ó más valencias como el cerio. Preferentemente, el catión divalente es Ca+, Ba2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, n2+ ó Fe2+. Más 2+ preferentemente, el catión bivalente es Ca . Normalmente el proceso de intercambio iónico entre cationes monovalentes y divalentes es rápido y ocurre hinchamiento del hidrogel. Aunque el proceso de equilibrio iónico es rápido, para garantizar que el proceso de equilibrio iónico se haya terminado se recomienda un tiempo de tratamiento en el intervalo desde 0.5 horas hasta 24 horas .
Para obtener otras propiedades deseables, el hidrogel súper poroso en equilibrio iónico puede ser nuevamente tratado con una solución que tenga un catión terciario. De preferencia, el catión trivalente es hierro o aluminio. Como antes con el equilibrio del catión secundario, el hidrogel súper poroso se coloca en un medio que tenga un catión trivalente y ocurre rápidamente el equilibrio catiónico. Para garantizar que se ha terminado el equilibrio iónico, se deja el hidrogel en la solución durante un cierto tiempo, de preferencia desde 0.5 hasta 24 horas. El hidrogel en equilibrio iónico entonces se lava perfectamente con agua pura, se lava con disolvente no acuoso, miscible en agua y se seca en un horno o en un horno de vacio. De otro modo, el hidrogel súper poroso purificado puede ser secado en un horno, un horno de vacio o por una técnica de liofilziación .
Los ejemplos de cómo puede cambiar considerablemente el proceso de equilibrio iónico las propiedades físicas y mecánicas finales del hidrogel súper poroso producido se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Efecto de los cationes en las propiedades del hidrogel súper poroso a) catión proporcionado por el polisacárido que es la sal de sodio de carboximetilcelulosa. b) catión proporcionado por cloruro de calcio hidratado. c) catión proporcionado por cloruro de aluminio hidratado cloruro férrico hidratado.
Para la deshidratación de un hidrogel súper poroso en equilibrio iónico utilizando un disolvente no acuoso el método puede incluir los pasos de: a) desplazar el agua contenida en la matriz del hidrogel con un disolvente o mezcla de disolventes no acuosos, miscibles en agua a través de una serie de lavados, y b) eliminar el disolvente o mezcla de disolventes no acuosos a una presión menor de 50 Torr o por calor. El disolvente no acuoso puede ser metanol , etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, dioxano, ácido fórmico, ácido acético, acetonitrilo, nitrometano, acetona ó 2-butanona. De preferencia, el disolvente no acuoso puede ser etanol.
Si la deshidratación de un hidrogel súper poroso es por liofilización, un método preferido consiste en los pasos de: a) congelar la muestra del hidrogel súper poroso desde aproximadamente 23 °C a aproximadamente -10 ° C con una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 3°C por hora, b) mantener la muestra a aproximadamente -10°C durante 16 a 24 horas, c) liofilizar la muestra a alrededor de -10 °C y a menos de aproximadamente 0.2 Torr durante 60 a 80 horas, d) aumentar la temperatura de la muestra a 10 °C a una velocidad de aproximadamente 3°C por hora, y e) mantener la muestra a 10°C y a menos de aproximadamente 200 mTorr durante por lo menos 12 horas.
Los hidrogeles súper porosos deshidratados de la presente invención se hinchan rápidamente a un tamaño relativamente grande si se colocan en contacto con fluidos acuosos, pero permanecen mecánicamente fuertes en su estado hinchado. Aprovechando estas propiedades, estos hidrogeles pueden ser útiles como sistemas de suministro de medicamentos (DDS) , como los describe Park y col., en Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery 1993, Technomic Pub. Co o en Hidrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications (ACS Symposium Series , 627), 1996, Eds . , Ottenbrite, y col., American Chemical Society.
Muchos DDS liberan agentes farmacéuticos desde lugares especificos en el cuerpo durante tiempos especificos. Sin medidas adicionales tomadas para recargar su paso a través del canal alimentario, normalmente hay un limite de 10 horas para la absorción a través del revestimiento del intestino delgado de un medicamento administrado por vía oral. Además, algunos medicamentos preferentemente son absorbidos en algunas zonas del aparato gastrointestinal (GI) , y muchos se absorben preferentemente en el GI superior. En estos casos, es conveniente prolongar la estancia de un DSS en el aparato GI superior (retención gástrica) para favorecer la absorción del medicamento. También se han utilizado otros hidrogeles para este propósito, como los que están descritos por Park y col., en la Patente US No. 6,271,278 la cual se incorpora por este medio como referencia .
El suministro de medicamentos puede incluir implantar un sistema de liberación controlada dentro de una matriz de un hidrogel súper poroso deshidratado de la invención. Éste, a su vez, estarla contenido en una cápsula (por ejemplo una cápsula de gelatina) o sistema de alojamiento semejante que pueda ser erosionado por las condiciones ácidas del estómago. La retención gástrica de los hidrogeles súper porosos se basa en su propiedad de rápido hinchamiento . Una vez que un hidrogel súper poroso de la invención se expone al fluido gástrico, se hincha rápidamente a su capacidad de hinchamiento máxima, por lo regular en menos de 10 minutos. Para su uso en humanos, los hidrogeles súper porosos que se hinchan a un diámetro mayor de 2 cm en condiciones de pH bajo son deseables puesto que no pueden pasar a través del esfínter del píloro, garantizando la permanencia prolongada en el estomago y mejor absorción del medicamento a través del GI superior .
Además del suministro de medicamentos , los hidrogeles de la invención pueden tener diversas aplicaciones que pueden ser, por ejemplo, la ingeniería de tejidos, cirugía vascular (por ejemplo la angioplastia) , y el drenaje (por ejemplo del riñon). Los dispositivos preparados utilizando hidrogeles de la invención pueden incluir injertos vasculares, stents, catéteres, cánulas, tapones constrictores , andamiajes de tejido y encapsulantes de tejido o biológicos, y similares.
Estos pueden aplicarse a cualquier uso que requiera un material hidrogel poroso, en particular con una estructura de poros abiertos. Por ejemplo, los materiales son útiles como matrices o andamiaje en los que- las células pueden migrar, las células que sean compatibles en estos y crecer para obtener su función propuesta, como puede ser en sustitución de tejido, sustituyendo finalmente la matriz dependiendo de su biodegradabilidad. Además, los materiales pueden utilizarse para proporcionar matrices ya unidas a las células, las cuales pueden entonces ser implantadas quirúrgicamente en un cuerpo. Además, pueden utilizarse los materiales como materiales matrices para curación de heridas, como matrices para estudios de cultivo de células in vitro o usos similares a estos. La estructura estable de los materiales de la invención proporciona las condiciones ideales para el cultivo de células.
Los materiales de la invención también pueden tener aplicaciones en trasplante de células que incluye los hepatocitos (véase D. J. Money, P. M. Kaufmann, K. Sano, K. M. McNamara, J. P. Vacanti, y R. Langer, "Transplantion of hepatocytes using porous biodegradable sponges", Transplantion Proceedings , 1994, 26: 3425-3426; D. J. Money S. Park, P. M. Kaufmann, K. Sano, K. McNamara, J. P. Vacanti, y R. Langer, "Biodegradable Sponges for hepatocyte transplantion", Journal of Biomedícal Materials Research, 1995, 29: 959-965), condrocitos y osteoblastos (véase, S. L. Ishaug, M. J. Yaszemski, R. Biciog, A. G. Mikos; "Osteoblast Function on Synthetic Biodegradable Polymers", J. of Biomed. Mat. Res., 1994, 28: 14451-1453).
Las células de músculo liso pueden adherirse fácilmente al material preparado de acuerdo con la invención y crear tejidos tridimensionales, especialmente si se acoplan el ligando de adhesión de células adecuado a la estructura del hidrogel dentro de estas estructuras porosas; asi pues, éstas proporcionan un entorno conveniente para la proliferación celular. Además, estos materiales tienen el potencial de incorporar factores de crecimiento .
Otra aplicación útil para los hidrogeles de la invención es para la regeneración guiada de tejido (GTR) . Esta aplicación se basa en la premisa de que las células progenitoras responsables de la regeneración del tejido residen en el tejido sano subyacente y pueden ser inducidas a migrar hacia un defecto y regenerar el tejido perdido. La característica primordial de los materiales para GTR es el transporte de células hacia el material, una propiedad que se establece por la distribución de tamaño de poro y la continuidad de los poros, es decir, la interconectividad . El material debe permitir que las células deseadas invadan el material evitando al mismo tiempo el acceso de otros tipos de células.
Por las propiedades absorbentes de los hidrogeles de la invención, estos son muy convenientes para utilizarlos en artículos absorbentes, especialmente en artículos absorbentes desechables . Por "artículo absorbente" en la presente se entiende un producto de consumo que pueda absorber cantidades significativas de agua y otros fluidos (por ejemplo líquidos), como los fluidos corporales. Los ejemplos de los artículos absorbentes incluyen pañales desechables, toallas higiénicas, pañales para incontinencia, toallas de papel, pañuelos desechables y similares.
Los hidrogeles de la invención también pueden ser útiles para tejer, contener o trasplantar plantas en crecimiento en forma de semillas, plántulas, tubérculos, esquejes, injertos para viveros, raíces, trasplantes y similares. Estos hidrogeles pueden ayudar a una planta en crecimiento, solos o en combinación con fertilizantes, minerales modificados para la agricultura y similares dispersados uniformemente a través de estos.
Los siguientes ejemplos no limitadores muestran la invención : Ejemplo 1. Formación de un hidrogal súper poroso basado en hidroxietilacrilato utilizando un proceso de equilibrio iónico (múltiples iones de Na+1 , Ca2+ y Fe3+; tratamientos múltiples) .
Todos los componentes de la mezcla de reacción en el siguiente ejemplo se utilizaron en las cantidades que se mencionan en la Tabla 2.
En un tubo de vidrio se colocó hidroxietilacrilato, diacrilato de poli (etilenglicol) como una solución 1:2 (v/v) en acrilato de hidroxietilo) , agua, Pluronic® F127, soluciones de SPAK y CMC. Los componentes se mezclaron hasta que se logró la homogeneidad. La mezcla de reacción se colocó en un agitador y se mezcló continuamente. Se adicionó ácido acético glacial seguido por la adición de tetrametiletilendiamina y persulfato de amonio. Después de que todos los ingredientes estaban mezclados perfectamente se dispersó bien bicarbonato de sodio en la mezcla de reacción. La mezcla resultante comenzó a espumar, y la gelificación y espumación simultáneas dieron como resultado una espuma de hidrogel súper poroso. Se retiró del tubo la espuma y se colocó en una solución acuosa de cloruro de calcio (1:200 p/v) de cloruro de calcio hexahidratado en agua destilada. La suspensión se incubó durante 2 horas . El hidrogel súper poroso tratado con calcio se sumergió en una solución acuosa de cloruro férrico (1:300 p/v) de cloruro férrico hexahidratado en agua destilada) . La suspensión se incubó durante otras 2 horas.
Ejemplo 2: Formación de hidrogel súper poroso basado en acrilato de hidroxietilo utilizando un proceso de equilibrio iónico (múltiples iones de Na+1 , Ca2+ y Fe3'1'; tratamiento único) .
Igual que el Ejemplo 1, excepto que la espuma se retiró del tubo y se colocó en una mezcla de una solución acuosa de cloruro de calcio hexahidratado (1:200 p/v) y cloruro de aluminio hexahidratado (0.5:200 p/v). La suspensión se incubó durante 2 horas.
Ejemplo 3: Formación del hidrogel súper poroso basado en acrilato de hidroxietilo utilizando un proceso de equilibrio iónico (múltiples iones de Na+1 , Ca2+ y Fe3+; tratamiento único) .
Lo mismo que el Ejemplo 1, excepto que se retiró la espuma del tubo y se colocó en una solución acuosa etanólica de cloruro férrico hexahidratado (1:200 p/v). La relación etancl/agua fue 1/3 v/v) . La suspensión se incubó durante 2 horas .
Tabla 2. Componentes de la mezcla de reacción En cada ejemplo, el hidrogel súper poroso en equilibrio iónico se lavó perfectamente con agua deionizada (100 mL, 5 a 10 veces) hasta eliminar todas las impurezas. Luego el hidrogel súper poroso en equilibrio iónico purificado, se deshidrató tratándolo con alcohol etílico (100 mL, 1 a 3 veces) , seguido por el secado en un horno con aire a presión a 40 °C. De otro modo, el hidrogel súper poroso en equilibrio iónico, purificado, se secó directamente en un horno u horno de vacío. Como otra alternativa, el hidrogel súper poroso en equilibrio iónico, purificado puede ser secado por congelación utilizando el siguiente programa de liofilización: a) congelación del hidrogel súper poroso desde la temperatura ambiente a -10 °C, con una velocidad de congelamiento de -3°C/h, b) mantener la muestra a una temperatura de -10 °C durante 24 horas, d) liofilizar a 10-100 mTorr durante 72 h, e) aumentar la temperatura a 10°C a una velocidad de 3°C/h, y f) secar a 10°C durante 24 horas.
De la descripción anterior será evidente que pueden hacerse variaciones y modificaciones a la invención descrita en la presente para adoptarla para diferentes usos y condiciones. Estas modalidades también están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Todas las publicaciones que se mencionan en esta especificación se incorporan en la presente como referencia en el mismo grado que si cada publicación independiente o solicitud de patente se indicará especifica e individualmente como incorporada como referencia .

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES Un método de espumación de un hidrogel que consiste en los pasos de: a) combinar por lo menos un monómero con insaturación etilénica, un agente reticulador y un polisacárido iónico con uno o más cationes para formar una mezcla, b) someter la mezcla a la polimerización para formar el hidrogel; y c) hacer reaccionar el hidrogel con uno o más cationes en condiciones de equilibrio, (i) se utiliza por lo menos un catión que no haya sido utilizado en el paso a) , o (ii) si se utiliza la misma mezcla de cationes que en los pasos a) y e), la relación de cationes utilizada en estos pasos será diferente. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla contiene uno o más elementos del grupo que consiste en: un diluyente, un estabilizador de espuma, un auxiliar de la espumación, un reductor, un oxidante y un agente de soplado . El método de la reivindicación 2, caracterizado porque la mezcla comprende un diluyente, un estabilizador de espuma, un auxiliar de espumación, un reductor, un oxidante y un agente de soplado. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el hidrogel es un hidrogel súper poroso. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno de los cationes utilizados en el paso a) es monovalente, y por lo menos uno de los cationes utilizados en el paso c) es divalente. El método de la reivindicación 1, comprende el paso adicional de hacer reaccionar el hidrogel formado en el paso c) con uno o más cationes en condiciones de equilibrio, en donde: i) se utiliza por lo menos un catión que no se utilice en el paso c) , o ii) si se utiliza la misma mezcla de cationes que en el paso c) , la relación de cationes utilizada en el paso es diferente. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos uno de los cationes que reacciona con el hidrogel formado en el paso c) es trivalente . El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el polisacárido es carboximetilcelulosa, alginato, ácido hialurónico, almidón glicolato, carboximetilalmidón, sulfato de dextrano, pectinato, xantano, carragenina o quitosana. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque el polisacárido es carboximetilcelulosa de sodio . El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el monómero con insaturación etilénica es acrilamida (AM) , N-isopropilacrilamida (NIPAM) , acrilato de 2-hidroxietilo (HEA) , metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) , metacrilato de 2-hidroxipropilo (HPMA) , N-vinilpirrolidona (VP) , ácido acrilico (AA) , las sales de sodio/potasio/amonio del ácido acrilico, ácido metacrilico y sus sales, acrilato de N, N-dimetilaminoetilo, ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propansulfónico (AMPS) , sal de potasio de acrilato de 3-sulfopropilo (SPAK) , sal de potasio de metacrilato de 3-sulfopropilo (SPMAK) ó metilsulfato de 2- (acriloiloxi) etiltrimetilamonio (AT S) . 11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el monómero con insaturación etilénica es acrilato de 2-hidroxietilo . El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el agente reticulador es ?,?'- metilenbisacrilamida, di (met) acrilato de etilenglicol, di (met) acrilato de poli (etilenglicol) , triacrilato de trimetilolpropano (TMPTA) , piperazina diacrilamida, glutaraldehido, epiclorohidrina, un agente reticulador que incluya una o más estructuras 1,2-diol, un agente reticulador que incluya uno o más péptidos funcionalizados o un agente reticulador que incluya una o más proteínas . El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el agente reticulador es diacrilato de poli (etilenglicol) . El método de la reivindicación 1, caracterizado porque un catión utilizado en el paso c) es Na+, K+r NH4+ Ca2÷, p Ba2+, Mg2+, C„u2+, Z„n2+, Mn2+, F„e2+, A-.l? 3+, C„r3+ o, C„e3+. 15. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el paso adicional consiste en la reacción del 1 hidrogel con < ? , Cu , ?? , Ba2+, Mg , ?? +, Fe , 3+ Cr ?1 o Ce . 16. Un método para la deshidratación de un hidrogel, que consiste en someter el hidrogel a la liofilización de modo que se logre una relación peso/peso del agua/hidrogel desde 0.005 hasta 0.01. 17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el hidrogel es un hidrogel súper poroso. 18. El método de la reivindicación 17, que comprende los pasos de: a) congelar el hidrogel a una temperatura de aproximadamente -10 °C, con una velocidad de enfriamiento de aproximadamente 3°C por hora; b) mantener el hidrogel a aproximadamente -10 °C durante 16 a 24 horas; c) liofilizar el hidrogel a aproximadamente -10 °C y a menos de aproximadamente 0.2 Torr durante 60 a 80 horas, d) aumentar la temperatura del hidrogel a 10 °C a una velocidad de aproximadamente 3°C por hora, y e) mantener el hidrogel a 10 °C y a menos de aproximadamente 200 mTorr durante por lo menos 12 horas. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el hidrogel se prepara por el método de la reivindicación 1. Un método para la deshidratación de un hidrogel para que se obtenga una relación peso/peso de agua/hidrogel desde 0.005 a 0.1, el método comprende los pasos de: a) desplazar el agua contenida en la matriz del hidrogel o del hidrogel súper poroso con un disolvente o mezcla de disolventes no acuosos, miscibles en agua, y b) eliminar el disolvente o mezcla de disolventes no acuosos a una presión .de menos de 50 Torr y/o calentando el hidrogel o el hidrogel súper poroso. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque el hidrogel es un hidrogel súper poroso. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque el disolvente no acuoso consiste en metanol, reivindicación 1. El hidrogel súper poroso de la reivindicación 17 o la reivindicación 21, caracterizado porque el hidrogel súper poroso contiene un medicamento, una sustancia nutricional o un fertilizante. El hidrogel súper poroso de la reivindicación 25, además comprende un sistema de liberación controlada . El hidrogel súper poroso de la reivindicación 17 o la reivindicación 21, caracterizado porque el hidrogel súper poroso es una película, una hoja, una partícula, un gránulo, una fibra, una varilla o un tubo .
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