MXPA03011931A

MXPA03011931A - Incremento de la absorcion sistemica de sustancias suministradas intradermicamente,.

Info

Publication number: MXPA03011931A
Application number: MXPA03011931A
Authority: MX
Inventors: C Pinkerton Thomas
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2001-12-26
Publication date: 2005-03-07
Also published as: CN1610567A; CZ20033363A3; CO5540369A2; WO2003002094A2; NO20035731L; EP1399206A2; AU2002345813B2; KR20040029327A; JP2005502613A; EP1399205A2; CA2452321A1; ZA200309125B; ZA200309151B; WO2003002175A3; EA006578B1; NO20035731D0; WO2003002175A8; CN1522139A; EA200301307A1; EA200301309A1

Abstract

Se describe un metodo para administrar una sustancia en la dermis de un mamifero; el metodo incluye administracion en la dermis por inyeccion, lo que resulta en un mejoramiento de la absorcion sistemica con respecto a la obtenida por administracion subcutanea de la sustancia; la sustancia administrada puede ser una hormona de crecimiento, una heparina de bajo peso molecular, o un agonista del receptor de dopamina.

Description

INCREMENTO DE LA ABSORCION SISTE ICA DE SUSTANCIAS SUMINISTRADAS INTRADERMICAMENTE INTERREFERENCIA CON SOLICITUCES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de E.U.A. No. 09/897,801 , presentada el 29 de junio de 2001.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos y dispositivos para la administración de sustancias en la capa ¡ntradérmica de la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Desde hace mucho tiempo se ha reconocido la importancia de la administración eficiente y segura de sustancias farmacéuticas tales como agentes diagnósticos y fármacos. Aunque es una consideración importante para todas las sustancias farmacéuticas, la obtención de biodisponibilidad adecuada de moléculas grandes tales como proteínas, que han surgido recientemente de la industria biotecnológica, ha realzado esta necesidad de obtener absorción eficiente y reproducible (Cleand y otros, Curr. Opin. Biotechnol. 12:212-219, 2001 ). El uso de agujas convencionales ha provisto por mucho tiempo un medio para suministrar sustancias farmacéuticas a humanos y animales por administración a través de la piel. Se ha hecho un esfuerzo considerable para lograr un suministro reproducible y eficaz a través de la piel, mejorando la facilidad de inyección y reduciendo el temor o dolor del paciente asociado con las agujas convencionales. Además, algunos sistemas de suministro eliminan por completo las agujas y se basan en mediadores químicos o fuerzas de impulso externas tales como corrientes iontoforéticas, o electroporación, o poración térmica, o sonoforesis, para perforar el estrato córneo, la capa más externa de la piel, y suministrar sustancias a través de la superficie de la piel. Sin embargo, dichos sistemas de suministro no perforan las barreras de la piel reproduciblemente ni suministran la sustancia farmacéutica a una profundidad dada debajo de la superficie de la piel, y consecuentemente los resultados clínicos pueden ser variables. De esta manera, se considera que la perforación mecánica del estrato córneo, por ejemplo con agujas, provee el método más reproducible de administración de sustancias a través de la superficie de la piel, y provee control y confiabilidad en la colocación de las sustancias administradas. Los enfoques para suministrar sustancias debajo de la superficie de la piel han incluido casi exclusivamente la administración transdérmica, esto es, el suministro de sustancias a través de la piel en un sitio debajo de la piel. El suministro transdérmico incluye las vías de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, de las cuales las inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) han sido las usadas mas comúnmente. Anatómicamente, la superficie extema del cuerpo está hecha de dos capas de tejido principales, una epidermis externa y una dermis subyacente, que juntas constituyen la piel (para una revisión véase "Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin", segunda edición, L.A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991 ). La epidermis se subdivide en cinco capas o estratos de un grosor total de entre 75 y 150 pm. Debajo de la epidermis está la dermis que contiene dos capas, una porción más externa referida como la dermis papilar y una capa mas profunda referida como la dermis reticular. La dermis papilar contiene inmensos plexos microcirculatorios de sangre y linfa. En contraste, la dermis reticular es relativamente acelular y avascular, y está hecha de tejido colagenoso denso y tejido conectivo elástico. Debajo de la epidermis y la dermis está el tejido subcutáneo, también referido como hipodermis, que está compuesta de tejido conectivo y tejido graso. El tejido muscular está debajo del tejido subcutáneo. Como se indicó arriba, tanto el tejido subcutáneo como el tejido muscular han sido usados comúnmente como los sitios de administración de sustancias farmacéuticas. La dermis, sin embargo, raramente ha sido considerada como un sitio de administración de sustancias, y esto se puede deber en parte a la dificultad para colocar con precisión la aguja en el espacio intradérmico. Además, aunque se sabe que la dermis, en particular la dermis papilar, tiene un alto grado de vascularidad, hasta ahora no se ha apreciado que este alto grado de vascularidad se puede aprovechar para obtener un perfil de absorción mejorado para administrar sustancias en comparación con la administración subcutánea. Esto es porque las moléculas de fármacos pequeños por lo regular se absorben rápidamente después de su administración en el tejido subcutáneo, que se ha hecho un blanco más fácil y predecible que la dermis. Por otra parte, normalmente las moléculas grandes como proteínas no son bien absorbidas a través del epitelio capilar a pesar del grado de vascularidad, de tal manera que no sería de esperar una ventaja de absorción significativa sobre la administración subcutánea por la mayor dificultad para realizar la administración intradérmica, incluso de moléculas grandes. Un enfoque para administración debajo de la superficie de la piel y en la región del espacio intradérmico se ha usado rutinariamente en la prueba de tuberculina Mantoux. En este procedimiento, un derivado de proteína purificado se inyecta en un ángulo bajo en la superficie de la piel usando una aguja de calibre 27 o 30 (Flynn y otros, Chest 106: 1463-5, 1994). Sin embargo, un grado de incertidumbre en la colocación de la inyección puede producir algunos resultados de prueba falsos negativos. Además, la prueba ha incluido una inyección localizada para provocar una respuesta en el sitio de inyección, y el enfoque Mantoux no conduce al uso de inyección intradérmica para la administración sistémica de sustancias. Algunos grupos han reportado sobre la administración sistémica en lo que se ha caracterizado como inyección "intradérmica". En uno de estos reportes se realizó un estudio de comparación de inyección subcutánea y lo que se describió como inyección "intradérmica" (Autret y otros, Therapíe 46:5-8, 1991 ). La sustancia farmacéutica probada fue calcitonina, una proteína de peso molecular de aproximadamente 3600. Aunque se indicó que el fármaco se inyectó intradérmicamente, las inyecciones usaron una aguja de 4 mm empujadas hasta la base en un ángulo de 60 grados. Esto podría haber resultado en la colocación del producto inyectado a una profundidad de aproximadamente 3.5 mm, y en la porción inferior de la dermis reticular o en el tejido subcutáneo en lugar de la dermis papilar vascularizada. De hecho, si este grupo inyectó en la porción inferior de la dermis reticular en lugar del tejido subcutáneo, se esperaría que la sustancia se absorbiera lentamente en la dermis reticular relativamente menos vascular, o se difundiera a la región subcutánea, para dar como resultado lo que sería funclonalmente lo mismo que la administración y absorción subcutánea. Dicha administración subcutánea real o funcional explicaría la falta de diferencia reportada entre la administración subcutánea y lo que se caracterizó como administración intradérmica, en los tiempos en que se alcanzó la concentración máxima en plasma, las concentraciones en cada tiempo de prueba y las áreas bajo las curvas. Similarmente, Bressolle y otros administraron ceftazidima de sodio en lo que fue caracterizado como inyección "intradérmica" usando una aguja de 4 mm (Bressolle y otros, J. Pharm. Sci. 82:1 75-1178, 1993). Esto daría como resultado una inyección a una profundidad de 4 mm por debajo de la superficie de la piel, para producir inyección subcutánea real o funcional, aunque en este caso sería de esperar una buena absorción subcutánea porque la ceftazidima de sodio es hidrofílica y de peso molecular relativamente bajo. Otro grupo reportó lo que describió como un dispositivo de suministro intradérmico de fármaco (patente de los E.U. No. 5.007,501 ). Se indicó que la inyección era a velocidad baja y se pretendía que el sitio de inyección fuera alguna región debajo de la epidermis, esto es, la interfase entre la epidermis y la dermis, o el interior de la dermis o tejido subcutáneo. Esta referencia, sin embargo, no dio enseñanzas que sugieran una administración selectiva en la dermis, ni sugiere alguna posible ventaja farmacocinética que pudiera resultar de dicha administración selectiva. De esta manera, persiste una necesidad continua de métodos y dispositivos eficientes y seguros para la administración de sustancias farmacéuticas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a un método nuevo de administración parenteral basado en alcanzar directamente el espacio dérmico, por medio de lo cual dicho método altera dramáticamente los parámetros farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) de las sustancias administradas. Usando medios de administración intradérmica (ID) directa, referidos en adelante como medios de acceso dérmico, usando por ejemplo inyección basada en microaguja y sistemas de infusión (u otros medios para alcanzar exactamente el espacio intradérmico), se puede alterar la farmacocinética de muchas sustancias, incluyendo fármacos y sustancias de diagnosis, que son especialmente proteína y hormonas de péptido, en comparación con las vías de administración parenterales tradicionales de suministro subcutáneo e intravenoso. Estos hallazgos son pertinentes no solo para medios de inyección basados en microdispositivos, sino también otros métodos de suministro tales como inyección sin aguja, o inyección balística sin aguja de fluidos o polvos en el espacio ID, inyección ID de tipo Mantoux, iontoforesis incrementada mediante microdispositivos, y deposición directa de fluido, sólidos u otros formas de dosis en la piel. Se describe un método para aumentar la velocidad de incorporación de fármacos administrados parenteralmente sin requerir acceso IV. Un efecto benéfico significativo de este método de suministro es proveer una Tmax mas corta (el tiempo para alcanzar la concentración máxima del fármaco en la sangre). Beneficios corolarios potenciales incluyen concentraciones máximas más altas (Cmax) para una dosis unitaria dada, biodisponibilidad más alta, velocidades de incorporación mayores, inicio más rápido de los efectos farmacodinámicos o biológicos, y efectos reducidos por deposición de fármaco. De acuerdo con la presente invención, farmacocinética mejorada significa mayor biodisponibilidad, menor tiempo de retraso (T|ag), menor Tmax, velocidades de absorción mayores, inicio de Cmax más rápido o aumento de Cmax para una cantidad dada de compuesto administrado, en comparación con los medios subcutáneos, intramusculares u otros medios parentelas no IV de suministro de fármaco. Por biodisponibilidad se entiende la cantidad total de una dosis dada que alcanza el compartimiento de la sangre. Esto se mide generalmente como el área bajo la curva en una gráfica de concentración contra tiempo. Por tiempo de "retraso" se entiende el retraso entre la administración de un compuesto y el tiempo para que haya niveles en sangre o plasma medibles o detectables. Tmax es un valor que representa el tiempo para alcanzar la concentración máxima del compuesto en la sangre, y Cmax es la concentración máxima en la sangre alcanzada con una dosis y un método de administración dados. El tiempo de inicio es una función de T|ag, Tmax y Cmax, ya que todos estos parámetros afectan el tiempo necesario para alcanzar una concentración en sangre (o tejido objetivo) necesario para realizar un efecto biológico. TmaX y Cmax se pueden determinar por inspección visual de resultados gráficos y pueden proveer frecuentemente suficiente información para comparar dos métodos de administración de un compuesto. Sin embargo, se pueden determinar mas precisamente valores numéricos por análisis usando modelos cinéticos (como se describe mas abajo) u otros medios conocidos para el experto en la materia. Alcanzando directamente el espacio dérmico como lo enseña la invención, se provee un inicio más rápido de efecto de los fármacos y sustancias de diagnosis. Los inventores han encontrado que las sustancias se pueden absorber rápidamente y distribuir sistemáticamente por medio de la administración ID controlada, que da acceso selectivamente a los microcapilares vasculares y linfáticos dérmicos; de esta manera, las sustancias pueden ejercer sus efectos benéficos mas rápidamente que la administración SC. Esto tiene un significado especial para fármacos que requieren rápido inicio, tales como la insulina para reducir la glucosa en sangre, para aliviar el dolor por ejemplo para interrumpir el dolor de cáncer, o para el alivio de la migraña, o fármacos de rescate de emergencia tales como adrenalina o antiveneno. Las hormonas naturales también son liberadas en forma pulsátil con una rápida descarga de inicio seguida por eliminación rápida. Los ejemplos incluyen insulina que es liberada en respuesta a estímulo biológico, por ejemplo altos niveles de glucosa. Otro ejemplo son las hormonas reproductivas femeninas, que son liberadas a intervalos de tiempo de forma pulsátil. La hormona de crecimiento humana también es liberada en pacientes normales en una forma pulsátil durante el sueño. Este beneficio permite una mejor terapia imitando los ritmos naturales del cuerpo con compuestos sintéticos farmacéuticos. Igualmente, puede facilitar mas algunas terapias actuales tales como el control de glucosa en sangre mediante el suministro de insulina. Muchos intentos actuales para preparar bombas de insulina "de circuito cerrado" son obstaculizados por el período de retraso entre la administración de la insulina y la espera para que ocurra el efecto biológico. Esto hace difícil determinar en tiempo real si se ha dado suficiente insulina sin sobredosificar y sin el riesgo de hipoglucemia. Los PK/PD más rápidos del suministro ID eliminan mucho este tipo de problemas. Como se mencionó arriba, la piel de mamífero contiene dos capas, específicamente la epidermis y la dermis. La epidermis está formada de cinco capas, el estrato córneo, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso y el estrato germinativo, y la dermis está formada de dos capas, la dermis papilar superior y la dermis reticular más profunda. El grosor de la dermis y la epidermis varía de individuo a individuo, y dentro de un individuo en diferentes localizaciones sobre el cuerpo. Por ejemplo, se ha reportado que el grosor de la epidermis varía de aproximadamente 40 a 90 pm, y el grosor de la dermis varía justo debajo de la epidermis a una profundidad de menos de 1 mm en algunas regiones del cuerpo, hasta menos de 2 a 4 mm en otras regiones del cuerpo, dependiendo del reporte del estudio particular (Hwang y otros, Ann Plástic Surg 46:327-331 , 2001 ; Southwood, Plast. Reconstr. Surg 15:423-429, 1995; Rushmer y otros, Science 154:343-348, 1996). Como se usa aquí, intradérmico significa la administración de una sustancia en la dermis de tal manera que la sustancia alcanza rápidamente la dermis papilar ricamente vascularizada, y es absorbida rápidamente en los capilares de la sangre o los vasos linfáticos para hacerse sistémicamente biodisponible. Esto puede resultar de la colocación de la sustancia en la región superior de la dermis, esto es, en la dermis papilar o en la porción superior de la dermis reticular relativamente menos vascular, de tal manera que la sustancia se difunde rápidamente hacia la dermis papilar. Se considera que la colocación de una sustancia predominantemente a una profundidad de por lo menos aproximadamente 0.3 mm, de preferencia por lo menos aproximadamente 0.4 mm, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 0.5 mm, hasta una profundidad de no más de aproximadamente 2.5 mm, de preferencia no más de aproximadamente 2.0 mm, y de preferencia no más de aproximadamente 1.7 mm, dará como resultado absorción rápida de sustancias macromolecu lares o hidrofóbicas. Se considera que la colocación de la sustancia predominantemente en profundidades mayores o en la porción inferior de la dermis reticular, da como resultado que la sustancia se absorba lentamente en la dermis reticular menos vascular o en la región subcutánea, cualquiera de lo cual daría como resultado absorción reducida de sustancias macromoleculares o hidrofóbicas. El suministro controlado de una sustancia en este espacio dérmico debajo de la dermis papilar en la dermis reticular, pero suficientemente arriba de la ¡nterfase entre la dermis y el tejido subcutáneo, permitiría una emigración eficiente de la sustancia (hacia fuera) hacia el lecho microcapilar vascular (no perturbado) y linfático (en la dermis papilar), en donde puede ser absorbida a la circulación sistémica mediante estos microcapilares sin ser secuestrada en tránsito por cualquier otro compartimiento de tejido cutáneo. Otro beneficio de la invención es el de lograr más rápido una distribución sistémica e inicio de acción de fármacos o agentes diagnósticos. Esto también es pertinente para muchas hormonas que en el cuerpo son secretadas de una manera pulsátil. Muchos efectos secundarios están asociados a niveles circulantes continuos de sustancias administradas. Un ejemplo muy pertinente es el de las hormonas reproductivas femeninas que realmente tienen el efecto opuesto (ocasionan infertilidad) cuando están presentes continuamente en la sangre. Así mismo, se sospecha que los niveles continuos y elevadas de insulina regulan negativamente los receptores de insulina tanto en cantidad como en sensibilidad. Otro beneficio de la invención es el de alcanzar biodisponibilidad más alta de fármacos o agentes diagnósticos. Este efecto ha sido más dramático para la administración ID de sustancias de alto peso molecular, especialmente proteínas, péptidos y polisacáridos. El beneficio directo es que la administración ID con biodisponibilidad incrementada permite efectos biológicos equivalentes usando menos agente activo. Esto resulta en beneficio económico directo para el fabricante del fármaco y quizá para el consumidor, especialmente para agentes terapéuticos y diagnósticos de proteína caros. Así mismo, una biodisponibilidad más alta puede permitir dosificación general reducida y reducir los efectos secundarios de los pacientes asociados con dosificación más alta. Otro beneficio de la invención es la obtención de concentraciones máximas más altas de fármacos o sustancias diagnósticas. Los inventores han encontrado que sustancias administradas ID son absorbidas mas rápidamente, con la administración de bolo dando como resultado concentraciones iniciales más altas. Esto es más benéfico para sustancias cuya eficacia está relacionada con la concentración máxima. El inicio de acción más rápido permite alcanzar valores de Cmax mas altos con menos cantidades de la sustancia. Por lo tanto, la dosis se puede reducir, dando un beneficio económico, así como también un beneficio fisiológico, puesto que el cuerpo tiene que eliminar menores cantidades del fármaco o agente diagnóstico. Otro beneficio de la invención es que no hay cambio en las velocidades de eliminación sistémica ni en los mecanismos de eliminación intrínseca de fármacos o agentes diagnósticos. A la fecha todos los estudios de los solicitantes han mantenido la misma velocidad de eliminación sistémica para las sustancias probadas como las vías de dosificación IV o SC. Esto indica que esta vía de dosificación no tiene cambio en el mecanismo biológico para la eliminación sistémica. Esto es una ventaja desde un punto de vista regulador, ya que las rutas de degradación y eliminación no requieren ser reinvestigadas antes de presentación para la aprobación de la FDA. Esto también es benéfico desde un punto de vista farmacocinético, ya que permite la predicción de regímenes de dosificación. Algunas sustancias pueden ser eliminadas del cuerpo mas rápidamente si su mecanismo de eliminación depende de la concentración. Puesto que el suministro ID da como resultado una Cmax mas alta, la velocidad de eliminación se puede aumentar, aunque el mecanismo intrínseco permanece sin cambio. Otro beneficio de la invención es que no hay cambio en el mecanismo farmacodinámico ni en el mecanismo de respuesta biológica. Como se indicó arriba, los fármacos administrados por los métodos enseñados por los solicitantes ejercen sus efectos mediante las mismas rutas biológicas que son intrínsecas a otros medios de suministro. Cualquier cambio farmacodinámico está relacionado solamente con los patrones de diferencia de aparición, desaparición y concentraciones de fármaco y agente diagnóstico presentes en el sistema biológico. Usando los métodos de la presente invención, los compuestos farmacéuticos se pueden administrar como bolo o por infusión. Como se usa aquí, el término "bolo" significa una cantidad suministrada dentro de un período de menos de 10 minutos. La "infusión" significa el suministro de una sustancia durante un período mayor de 10 minutos. Se entiende que la administración o suministro de bolo se puede llevar a cabo con medios controladores de velocidad, por ejemplo una bomba, o sin medios controladores de velocidad específicos, por ejemplo auto inyección por parte de! usuario. Otro beneficio de la invención es la remoción de las barreras físicas o cinéticas invocadas cuando los fármacos pasan y son atrapados en compartimientos de tejido cutáneo antes de la absorción sistémica. La eliminación de dichas barreras conduce a una aplicabilidad extremadamente amplia para varias clases de fármacos. Muchos fármacos administrados subcutáneamente ejercen este efecto de depósito -esto es, el fármaco es liberado lentamente desde el espacio SC en el cual está atrapado, como el paso que determina la velocidad antes de la absorción sistémica, debido a la afinidad o difusión lenta a través del tejido adiposo. Este efecto de depósito da como resultado una Cmax mas baja y una Tmax más grande en comparación con ID, y puede dar como resultado variabilidad de absorción interindividual alta. Este efecto también es pertinente para comparación con los métodos de suministro transdérmicos que incluyen tecnología pasiva de parche, con o sin incrementadores de penetración, tecnología iontoforética, sonoforesis o métodos de ablación o ruptura del estrato córneo. La tecnología de parche transdérmico se basa en la división del fármaco a través del estrato córneo altamente impermeable y las barreras epidérmicas. Muy pocos fármacos excepto los compuestos muy lipofílicos pueden perforar esta barrera, y aquellos que lo hacen frecuentemente exhiben cinética de compensación extendida debido a saturación de tejido y atrapamiento de los fármacos. Los medios transdérmicos activos, aunque frecuentemente más rápidos que los medios de transferencia pasivos, están todavía restringidos a clases de compuestos que pueden ser movidos por repulsión de carga u otros medios electrónicos o electrostáticos, o transportados pasivamente a través de los poros transitorios causados por cavitación del tejido durante la aplicación de ondas de sonido. El estrato córneo y la epidermis aún proveen medios efectivos para inhibir este transporte. La remoción del estrato córneo por ablación térmica o de láser, medios abrasivos u otros medios, aún carece de una fuerza impulsora para facilitar la penetración o incorporación de fármacos. La administración ID directa por medios mecánicos supera las propiedades de barrera cinética de la piel, y no está limitada por las propiedades farmacéuticas ni fisicoquímicas del fármaco o sus excipientes en la formulación. Otro beneficio de la invención son los regímenes de dosificación altamente controlables. Los solicitantes han demostrado en estudios de infusión ID perfiles de dosificación que son altamente controlables y predecibles debido a la cinética rápida de inicio de acción y compensación de fármacos o agentes diagnósticos suministrados por esta vía. Esto permite un control casi absoluto sobre el régimen de dosificación deseado cuando el suministro ID se acopla con un medio de control de fluido u otro sistema de control para regular la dosificación del fármaco o el agente diagnóstico hacia el cuerpo. Este simple beneficio solo es una de las principales metas de la mayoría de los métodos de suministro de fármaco o agentes de diagnosis. La administración de sustancia ID por bolo como se definió previamente, da como resultado una cinética más similar a una inyección IV y es más conveniente para compuestos que alivian el dolor, insulina para la hora del alimento, fármacos de rescate, compuestos de disfunción eréctil u otros fármacos que requieren rápido inicio. También se incluirían combinaciones de sustancias capaces de actuar solas o sinérgicamente. Extendiendo la duración de la administración ID mediante infusión se pueden imitar efectivamente los parámetros de incorporación SC, pero con mejor predecibilidad. Este perfil es particularmente bueno para sustancias tales como hormonas de crecimiento o analgésicos. La infusión de duración mas larga, típicamente a velocidades de infusión más bajas, puede dar como resultado niveles básales continuos bajos de fármacos, lo que es deseable para anticoagulantes, insulina basal y terapia crónica de dolor. Estos perfiles cinéticos se pueden combinar de forma múltiple para exhibir casi cualquier perfil cinético deseado. Un ejemplo sería el suministro pulsátil de la hormona de fertilidad (LHRH) para inducción de embarazo, que requiere picos intermitentes cada 90 minutos con eliminación total entre pulsaciones. Otros ejemplos serían un rápido máximo de fármacos para el alivio de migraña, seguido por niveles más bajos para profilaxis del dolor. Otro beneficio de la invención es la reducción de la degradación de fármacos y agentes de diagnosis o de la actividad inmunogénica indeseable. Los métodos transdérmicos que usan incrementadores químicos o iontoforesis o sonoforesis o electroporación o poración térmica, requieren que un fármaco pase a través de la capa epidérmica viable, que tiene actividad metabólica e inmunogénica alta. La conversión metabólica de sustancias en la epidermis o el secuestro por inmunoglobulinas reduce la cantidad de fármaco disponible para la absorción. La administración ID supera este problema poniendo el fármaco directamente en la dermis, evitando así completamente la epidermis. Estos y otros beneficios de la invención se obtienen enfocando directamente la absorción en la dermis papilar y por medio del suministro controlado de fármacos, agentes de diagnosis y otras sustancias al espacio dérmico de la piel. Los inventores han encontrado que alcanzando específicamente el espacio intradérmico y controlando la velocidad y patrón de suministro, la farmacocinética exhibida por fármacos específicos puede ser mejorada inesperadamente, y en muchas ocasiones puede variase con ventaja clínica resultante. Dicha farmacocinética no puede ser obtenida ni controlada tan fácilmente con otras vías de administración parentelas, excepto por acceso IV. La presente invención mejora la utilidad clínica del suministro ID de fármacos, agentes de diagnosis y otras sustancias a humanos o animales. Los métodos emplean medios de acceso dérmico (por ejemplo una aguja de calibre pequeño, especialmente microagujas), para alcanzar directamente el espacio intradérmico y suministrar sustancias en el espacio intradérmico como un bolo o por infusión. Se ha descubierto que la colocación de los medios de acceso dérmico dentro de la dermis provee el suministro eficaz y el control farmacocinético de sustancias activas. Los medios de acceso dérmico están así diseñados para impedir la fuga de sustancia de la piel y mejorar la absorción dentro del espacio intradérmico. Se ha encontrado que la farmacocinética de fármacos hormonales suministrados de acuerdo con los métodos de la invención es muy diferente a la farmacocinética del suministro SC convencional del fármaco, indicando que la administración ID de acuerdo con los métodos de la invención proveerá resultados clínicos mejorados. Los dispositivos de suministro que colocan los medios de acceso dérmicos a una profundidad apropiada en el espacio intradérmico y controlan el volumen y velocidad de suministro de fluido, proveen un suministro exacto de la sustancia en el sitio deseado sin fuga. Se describe un método para incrementar la velocidad de incorporación de fármacos administrados parenteralmente sin necesitar acceso IV. Este efecto provee una Tmax mas corta. Los beneficios corolarios potenciales incluyen concentraciones máximas más altas para una dosis unitaria dada (Cmax), biodisponibilidad mas alta, más rápido inicio de efectos farmacodinámicos o biológicos, y reducción de efectos de depósito de fármaco. También se ha encontrado que mediante el control apropiado de profundidad del medio de acceso dérmico dentro del espacio intradérmico, la farmacocinética de fármacos hormonales suministrados de acuerdo con los métodos de la invención, si se requiere, puede producir resultados clínicos similares a los de suministro SC convencional del fármaco. El perfil farmacocinético para compuestos individuales ha de variar de acuerdo con las propiedades químicas de los compuestos. Por ejemplo, se espera que los compuestos que son relativamente grandes, que tienen un peso molecular de por lo menos 1000 Daltons, así como también compuestos más grandes de por lo menos 2000 Daltons, por lo menos 4000 Daltons, por lo menos 10,000 Daltons, y compuestos mas grandes o hidrofóbicos, muestren los cambios mas significativos en comparación con los métodos parentelas tradicionales de administración, tales como inyección intramuscular, subcutánea o subdérmica. Se espera que las sustancias hidrofíiicas pequeñas, en general, exhibirán cinética similar por suministro ID en comparación con otros métodos.

DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los niveles de insulina de acción rápida en plasma contra el tiempo para administración de bolo intradérmica en comparación con administración de bolo subcutánea. La figura 2 muestra los niveles de glucosa en sangre contra el tiempo para administración de bolo de insulina de acción rápida, intradérmica en comparación con subcutánea. La figura 3 muestra una comparación de la dosificación ID de bolo de insulina de acción rápida en comparación con insulina regular. La figura 4 muestra los efectos de diferentes profundidades de inyección intradérmica para dosificación de bolo de insulina de acción rápida, sobre los niveles de insulina contra el tiempo. La figura 5 muestra una comparación de los niveles de insulina contra el tiempo para dosificación de bolo de insulina de acción prolongada, administrada subcutáneamente o ¡ntradérmicamente. Las figuras 6 y 7 muestran una comparación de la disponibilidad farmacocinética y los resultados farmacodinámicos del factor estimulador de colonia de granulocito suministrado ¡ntradérmicamente con una aguja simple o una disposición de aguja de tres puntas, subcutáneamente o intravenosamente. Las figuras 8, 9 y 10 muestran una comparación del suministro intradérmico de heparina de bajo peso molecular por infusión de bolo de corta duración, de larga duración, en comparación con infusión subcutánea. La figura 11 muestra los niveles de genotropina en plasma contra el tiempo para administración intradérmica con una aguja simple, un arreglo intradérmico y administración de bolo subcutánea.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee un método para tratamiento terapéutico por suministro de un fármaco u otra sustancia a un sujeto humano o animal alcanzando directamente el espacio intradérmico, en donde el fármaco o sustancia se administra al espacio intradérmico a través de uno o más medios de acceso dérmico incorporados dentro del dispositivo. Se ha encontrado que las sustancias instiladas de acuerdo con los métodos de la invención exhiben una farmacocinética superior y clínicamente más conveniente que la observada para la misma sustancia administrada por inyección SC. Los medios de acceso dérmico usados para la administración ID de acuerdo con la invención no son críticos siempre que penetren la piel de un sujeto a la profundidad deseada dentro del espacio intradérmico, sin pasar a través del mismo. En la mayoría de los casos, el dispositivo penetrará la piel hasta una profundidad de 0.5-2 mm. Los medios de acceso dérmico pueden comprender agujas de inyección convencionales, catéteres o microagujas de todos los tipos conocidos, empleadas singularmente o disposiciones de agujas múltiples. El medio de acceso dérmico puede comprender dispositivos sin aguja que incluyen dispositivos de inyección balística. Los términos "aguja" y "agujas", como se usan aquí, pretender abarcar todas estas estructuras semejantes a aguja. El término microaguja, como se usa aquí, pretende abarcar estructuras más pequeñas del calibre 30 aproximadamente, por lo regular de calibre 31 -50 aproximadamente, cuando dichas estructuras son de naturaleza cilindrica. Por lo tanto, las estructuras no cilindricas abarcadas por el término microagujas serían de un diámetro comparable, e incluyen forma piramidal, rectangular, octagonal, en forma de cuña y otras formas geométricas. Los medios de acceso dérmico también incluyen dispositivos de inyección de fluidos balísticos, dispositivos de suministro de chorro de polvo, dispositivos piezoeléctricos, electromotores, dispositivos de suministro asistidos por electromagnetismo, dispositivos de suministro asistidos por gas, los cuales penetran directamente la piel para proveer acceso para suministro, o suministran directamente sustancias en la localización deseada dentro del espacio dérmico. Variando la profundidad deseada del suministro de sustancias con los medios de acceso dérmico, se puede diseñar el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD) del fármaco o sustancia para la aplicación clínica deseada más apropiada para la condición particular de un paciente. La profundidad deseada de suministro de sustancias con los medios de acceso dérmico puede ser controlada manualmente por el practicante, con o sin la ayuda de medios indicadores para indicar cuando se alcanza la profundidad deseada. Preferiblemente, sin embargo, el dispositivo tiene medios estructurales para controlar la penetración a la piel hasta la profundidad deseada dentro del espacio ¡ntradérmico. Esto se realiza muy típicamente por medio de un área o eje ensanchado asociado con la flecha del medio de acceso dérmico, que puede tomar la forma de una estructura de soporte o plataforma a la cual se unen las agujas. La longitud de las microagujas como medios de acceso dérmico se varía fácilmente durante su fabricación y se produce rutinariamente en una longitud menor de 2 mm. Las microagujas también son muy afiladas y de un calibre muy pequeño para reducir mas el dolor y otra sensación durante la inyección o infusión. Se pueden usar en la invención como microagujas individuales de un solo lumen o se pueden ensamblar o fabricar microagujas múltiples en disposiciones lineales o disposiciones bidimensionales a fin de aumentar la velocidad de suministro o la cantidad de sustancia suministrada en un período dado. Las microagujas se pueden incorporar en una variedad de dispositivos tales como retenedores y alojamientos, que también pueden servir para limitar la profundidad de penetración. Los medios de acceso dérmico de la invención también pueden incorporar depósitos para contener la sustancia antes de suministrarla, o bombas u otros medios para suministrar a presión el fármaco u otra sustancia. Alternativamente, el dispositivo que aloja los medios de acceso dérmico puede estar unido externamente a tales componentes adicionales. La farmacocinética de tipo IV se realiza administrando fármacos en el compartimiento dérmico en contacto íntimo con la microvasculatura capilar y la microvasculatu ra linfática. Se debe entender que los términos microcapilar o lechos capilares se refieren a cualquiera de las rutas de drenaje linfático o vascular dentro del área dérmica. Aunque no se pretende limitarse a ningún mecanismo de acción teórico, se considera que la rápida absorción observada tras la administración en la dermis se obtiene como resultado de los plexos abundantes de vasos sanguíneos y linfáticos en la dermis. Sin embargo, no es de esperar que la sola presencia de sangre y plexos linfáticos en la dermis produzca un incremento de absorción de macromoléculas. Esto es porque el endotelio capilar es normalmente de baja permeabilidad o impermeable a macromoléculas tales como proteínas, polisacáridos, polímeros de ácido nucleico, sustancias que tienen polímeros unidos tales como proteínas pegiladas y similares. Dichas macromoléculas tienen un peso molecular de por lo menos 1000 Daltons, o un peso molecular mas alto de por lo menos 2000 Daltons, por lo menos 4000 Daltons, por lo menos 10,000 Daltons o incluso mas alto. Además, tampoco sería de esperar que un drenaje linfático relativamente lento del intersticio al compartimiento vascular produjera un rápido aumento en la concentración en plasma tras la colocación de una sustancia farmacéutica en la dermis. Una posible explicación del incremento de absorción inesperado reportado en la presente, es que después de la inyección de sustancias para que alcancen fácilmente la dermis capilar, se obtiene un incremento en el flujo de sangre y la permeabilidad capilar. Por ejemplo, se sabe que una inserción de pinchazo a una profundidad de 3mm produce un incremento del flujo sanguíneo, y se ha postulado que esto es independiente del estímulo de dolor y debido a la liberación de histamina en el tejido (Arildssonn y otros, Microvascular Res. 59: 122-130, 2000). Esto es consistente con la observación de que una respuesta inflamatoria aguda provocada en respuesta a lesión de la piel produce un incremento transitorio de flujo sanguíneo y permeabilidad capilar (véase "Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin", segunda edición, L.A. Goldsmith, Ed., Oxford Univ. Press, New York, 1991 , p. 1060; Wilhem, Rev. Can Biol. 30:153-172, 1971 ). Al mismo tiempo, sería de esperar que la inyección en la capa intradérmica aumente la presión intersticial. Se sabe que el aumento de la presión intersticial, de valores (mas allá de la "escala normal") de aproximadamente —7, a +2 mm de Hg, dilata los vasos linfáticos e incrementa el flujo de linfa (Skobe y otros, J. Invesüg. Dermatol. Symp. Proc. 5:14-19, 2000). De esta manera, se considera que el incremento de presión intersticial provocado por la inyección en la capa intradérmica provoca un incremento del flujo linfático y mayor absorción de sustancias inyectadas en la dermis. Por "farmacocinética mejorada" se entiende que se obtiene un incremento del perfil farmacocinético, medido por ejemplo por medio de parámetros - farmacocinéticos estándares tales como tiempo para concentración máxima en plasma (Tmax), la magnitud de la concentración máxima en plasma (Cmax), o el tiempo para provocar una concentración en sangre o plasma mínimamente detectable (T|ag). Por incremento del perfil de absorción se entiende que la absorción se mejora o es mayor, medida por dichos parámetros farmacocinéticos. La medición de parámetros farmacocinéticos y la determinación de concentraciones mínimamente efectivas es realizada rutinariamente en la técnica. Se considera que los valores obtenidos están incrementados en comparación con una vía de administración estándar tal como por ejemplo administración subcutánea o administración intramuscular. En dichas comparaciones es preferible, aunque no necesariamente esencial, que la administración en la capa intradérmica y la administración en el sitio de referencia tal como administración subcutánea, incluya los mismos niveles de dosis, esto es, la misma cantidad y concentración de fármaco, así como también el mismo vehículo y la misma velocidad de administración en términos de cantidad y volumen por unidad de tiempo. Así, por ejemplo, la administración de una sustancia farmacéutica dada en la dermis a una concentración tal como 100 pg/ml y a una velocidad de 100 pL por minuto durante un período de 5 minutos, se compararía preferiblemente con la administración de la misma sustancia farmacéutica en el espacio subcutáneo a la misma concentración de 100 pg/ml y velocidad de 100 pL por minuto durante un período de 5 minutos. Se considera que el incremento del perfil de absorción es particularmente evidente para sustancias que no son bien absorbidas cuando se inyectan subcutáneamente, tal como por ejemplo macromoléculas o sustancias hidrofóbicas. En general, las macromoléculas no son bien absorbidas subcutáneamente/y esto se puede deber no solo a su tamaño con respecto al tamaño de poro capilar, también se puede deber a su lenta disfunción a través del intersticio debido a su tamaño. Se entiende que las macromolécuias pueden poseer dominios discretos que tienen una naturaleza hidrofóbica o hidrofílica. En contraste, las moléculas pequeñas que son hidrofílicas son generalmente bien absorbidas cuando se administran subcutáneamente, y es posible que no se observe un incremento del perfil de absorción después de la inyección en ¡a dermis en comparación con la absorción después de la administración subcutánea. La referencia a sustancias hidrofóbicas aquí indica sustancias de peso molecular bajo, por ejemplo sustancias de pesos moleculares de menos de 1000 Daltons, que tienen una solubilidad en agua que es de baja a sustancialmente insolubles. Los beneficios PK y PD anteriormente mencionados se realizan mejor haciendo blanco preciso directamente en los lechos capilares dérmicos. Esto se logra por ejemplo usando sistemas de microaguja de menos de aproximadamente 250 mieras de diámetro externo y menos de 2 mm de longitud expuesta. Dichos sistemas se pueden construir de varios materiales incluyendo acero, silicio, cerámica y otros metales, plástico, polímeros, azúcares, materiales biológicos u otros materiales biodegradables, o combinaciones de los mismos, usando los métodos conocidos. Se ha encontrado que ciertas características de los métodos de administración intradérmica proveen PK/PD y precisión de dosis clínicamente útiles. Por ejemplo, se ha encontrado que la colocación del orificio de salida de la aguja dentro de la piel afecta significativamente los parámetros PK/PD.

El orificio de salida de una aguja de calibre convencional o estándar con un bisel, tiene una altura expuesta relativamente grande (el aumento vertical del orificio de salida). Aunque la punta de la aguja puede ser colocada a la profundidad deseada dentro del espacio intradérmico, la gran altura expuesta del orificio de salida de la aguja, ocasiona que la sustancia suministrada sea depositada a una profundidad mucho menor, mas cerca de la superficie de la piel. Como resultado, la sustancia tiende a derramarse fuera de la piel debido a retropresión ejercida por la piel misma y a la presión formada por el líquido acumulado de la inyección o infusión. Esto es, a una profundidad más grande, un orificio de salida de la aguja con una mayor altura expuesta todavía sellará eficientemente, mientras que un orificio de salida con la misma altura expuesta no sellará eficientemente cuando se coloca a una profundidad más superficial dentro del espacio intradérmico. Típicamente, la altura expuesta del orificio de salida de la aguja será de aproximadamente 0 a 1 mm. Un orificio de salida de la aguja con una altura expuesta de 0 mm no tiene bisel y está en la punta de la aguja. En este caso, la profundidad del orificio de salida es la misma que la profundidad de penetración de la aguja. Un orificio de salida de la aguja que está formado por un bisel o por una abertura a través del lado de la aguja, tiene una altura expuesta medible. Se entiende que una aguja simple puede tener mas de una abertura u orificio de salida adecuadas para el suministro de sustancias al espacio dérmico. También se ha encontrado que controlando la presión de inyección o infusión se puede evitar la alta retropresión ejercida durante la administración ID. Poniendo una presión constante directamente sobre la superficie líquida se puede obtener una velocidad de suministro más constante, lo que puede optimizar la absorción y mejorar la farmacocinética. La velocidad y volumen de suministro también se pueden controlar para impedir la formación de ronchas en el sitio de suministro, e impedir que la retropresión empuje el medio de acceso dérmico fuera de la piel. Las velocidades y volúmenes de suministro apropiados para obtener estos efectos para una sustancia seleccionada se pueden determinar experimentalmente usando solo la técnica ordinaria. El aumento de la separación entre agujas múltiples permite una distribución de fluido más amplia y mayores velocidades de suministro o mayores volúmenes de fluido. Además, se ha encontrado que la infusión o inyección ID produce frecuentemente niveles iniciales de fármaco en plasma más altos que la administración SC convencional, particularmente para fármacos que son susceptibles a degradación o eliminación in vivo, o para compuestos que tienen una afinidad por el tejido adiposo SC, o para macromoléculas que se difunden lentamente a través de la matriz SC. En muchos casos, esto puede permitir la administración de dosis más pequeñas de la sustancia por la vía ID. Los métodos de administración útiles para llevar a cabo la invención incluyen el suministro de bolo e infusión de fármacos y otras sustancias a sujetos humanos o animales. Una dosis de bolo es una sola dosis suministrada en una sola unidad de volumen durante un período relativamente breve, típicamente menor de aproximadamente 10 minutos. La administración de infusión comprende administrar un fluido a una velocidad seleccionada que puede ser constante o variable, durante un período relativamente mas prolongado, típicamente mayor de 10 minutos aproximadamente. Para suministrar una sustancia, los medios de acceso dérmicos se colocan junto a la piel de un sujeto suministrando un acceso dirigido directamente dentro del espacio intradérmico, y la sustancia o sustancias son suministradas o administradas al espacio intradérmico en donde pueden actuar localmente o ser absorbidas por la corriente sanguínea y ser distribuidas sistemáticamente. Los medios de acceso dérmico se pueden conectar con un depósito que contiene la sustancia o sustancias por suministrar. La forma de la sustancia o sustancias por suministrar o administrar incluye soluciones de las mismas en diluyentes o solventes, emulsiones, suspensiones, geles, partículas como micropartículas y nanopartículas, ya sea suspendidas o dispersas, así como también vehículos de formación in vivo de los mismos, farmacéuticamente aceptables. El suministro desde el depósito hacia el espacio intradérmico puede ocurrir ya sea pasivamente, sin la aplicación de la presión externa u otro medio impulsor a la sustancia o sustancias por suministrar, o activamente con la aplicación de presión u otros medios de impulso. Ejemplos de medios generadores de presión preferidos incluyen bombas, jeringas, membranas elastoméricas, presión de gas, medios piezoeléctricos, electromotores, de bombeo electromagnético o resortes o arandelas de Belleville, o combinaciones de los mismos. Si se desea, la velocidad de suministro de la sustancia se puede controlar variablemente con los medios generadores de presión. Como resultado, la sustancia entra al espacio intradérmico y es absorbida en una cantidad a una velocidad suficiente para producir un resultado clínicamente eficaz. Como se usa aquí, el término "resultado clínicamente eficaz" significa una respuesta biológica clínicamente útil que incluye respuestas diagnósticas y terapéuticamente útiles, que resultan de la administración de una sustancia o sustancias. Por ejemplo, un análisis diagnóstico o prevención o tratamiento de una enfermedad o condición, es un resultado clínicamente eficaz. Dichos resultados clínicamente eficaces incluyen resultados diagnósticos tales como la medición de la presión de filtración glomerular después de la inyección de insulina, la diagnosis de la función adrenocortical en niños después de la inyección de ACTH, la inducción de contracción de la vejiga urinaria, y evacuación de la bilis por inyección de colecistocinina, y similares, así como también resultados terapéuticos tales como el control clínicamente adecuado de los niveles de azúcar en la sangre después de la inyección de insulina, manejo clínicamente adecuado de la eficiencia hormonal después de la inyección de hormona, tal como la hormona paratiroide o la hormona de crecimiento, el tratamiento clínicamente adecuado de toxicidad después de la inyección de una antitoxina, y similares. Las sustancias que se pueden suministrar intradérmicamente de acuerdo con la presente invención incluyen sustancias farmacéuticamente o biológicamente activas que incluyen agentes de diagnosis, fármacos y otras sustancias que proveen beneficios terapéuticos o de salud, tales como por ejemplo nutracéuticos. Las sustancias diagnósticas útiles con la presente invención incluyen sustancias macromoleculares tales como por ejemplo inulina, ACTH (por ejemplo inyección de corticotropina), hormona liberadora de la hormona luteinizante (por ejemplo clorhidrato de gonadorelina), hormona liberadora de la hormona de crecimiento (por ejemplo acetato de sermorelina), colecistocinina (sincalide), hormona paratiroide y fragmentos de la misma (por ejemplo acetato de teriparatido), hormona liberadora tiroide y análogos de la misma (por ejemplo protirelina), secretina y similares. Las sustancias terapéuticas que se pueden usar con la presente invención incluyen antitripsina alfa 1 , agentes contra la angiogénesis, agentes de antisentido, butorfanol, calcitonina y análogos, ceredase, inhibidores de COX-II, agentes dermatológicos, dihidroergotamina, agonistas y antagonistas de dopamina, encefalinas y otros péptidos opioides, factores de crecimiento epidérmico, eritropoyetina y análogos, hormona estimulante del folículo, G-CSF, glucagón, GM-CSF, granisetron, hormona de crecimiento y sus análogos (incluyendo la hormona liberadora de la hormona de crecimiento), antagonistas de la hormona de crecimiento, hirudina y análogos de hirudina tales como hirulog, supresores de IgE, insulina, insulinotropina y análogos, factores de crecimiento de tipo insulina, interferones, interleucinas, hormona luteinizante, hormona liberadora de la hormona luteinizante y análogos, heparinas, heparinas de bajo peso molecular y otros glicoamlnoglicanos naturales, modificados o sintéticos, M-CSF, metoclopramida, midazolam, anticuerpos monoclonales, anticuerpos pegilados, proteínas pegiladas o cualquier proteína modificada con polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos o grupos funcionales adicionales, proteínas de fusión, fragmentos de anticuerpos de una sola cadena o los mismos con cualquier combinación de proteínas unidas, macromoléculas, o grupos funcionales adicionales de los mismos, analgésicos narcóticos, nicotina, agentes antiinflamatorios no esferoides, oligosacáridos, ondansetron, hormona paratiroide y análogos, antagonistas de la hormona paratiroide, antagonistas de prostaglandina, prostaglandinas, receptores solubles recombinantes, escopolamina, agonistas y antagonistas de serotonina, sildenafil, terbutalina, trombolíticos, activadores de plasminógeno de tejido, TNF y antagonistas de TNF, las vacunas con o sin vehículos/adyuvantes, incluyendo profilácticos y antígenos terapéuticos (incluyendo sin limitación subunidad de proteína, péptido y polisacárido, conjugados de polisacárido, toxoides, vacunas basadas en genética, vivas atenuadas, refuerzos, inactivadas, células completas, vectores virales y bacterianos), en conjunto con agentes contra adicción, artritis, colitis, cólera, adicción a la cocaína, difteria, tétanos, HIB, enfermedad de Lyme, meningococos, viruela, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, virus sincial respiratorio, encefalitis de garrapata japonesa, neumococos, estreptococos, tifo, influenza, hepatitis incluyendo hepatitis A, B, C y E, otitis media, rabia, poliomielitis, VIH, parainfluenza, rotavirus, virus de Epstein Barr, CMV, chlamydia, haemophilus no clasificable, Moraxella catarrhalis, virus de papiloma humano, tuberculosis incluyendo BCG, asma, aterosclerosis, malaria, E. coli, enfermedad de Alzheimer, H. pylori, salmonella, diabetes, cáncer, herpes simple, papiloma humano y similares; otras sustancias incluyendo todos los agentes terapéuticos mayores tales como agentes para el resfriado común, contra la adicción, antialérgicos, antieméticos, antiobesidad, antiosteoporéticos, antiinfecciosos, analgésicos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, antidiabéticos, antihistamínicos, antiinflamatorios, preparaciones antimigrañosas, preparaciones contra cinetosis y náusea, antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipruríticos, antisicóticos, antipiréticos, anticolinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores incluyendo generales, coronarios, periféricos y cerebrales, agentes estimuladores de hueso, estimuladores del sistema nervioso central, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, polipéptidos y otras macromoléculas, psicoestimulantes, sedantes, contra hipofunción sexual y tranquilizantes. El análisis farmacocinético de los datos de infusión de insulina se llevó a cabo de la siguiente manera. Se usó regresión no lineal gradual de mínimos cuadrados para analizar los datos de concentración de insulina-tiempo de cada animal individual. Inicialmente se ajustó una ecuación biexponencial empírica a los datos de concentración de insulina-tiempo para la condición de control negativa. Este análisis supuso liberación de primer orden de la insulina residual, y parámetros recuperados para la constante de velocidad de primer orden para liberación, la concentración de insulina residual en el sitio de liberación, un tiempo de retraso para la liberación, y una constante de velocidad de primer orden para la eliminación de insulina de la circulación general. Los parámetros recuperados en esta fase del análisis no son de importancia intrínseca, sino que solamente representan la fracción de insulina circulante derivada de fuentes endógenas. El segundo paso del análisis incluyó el ajuste de un modelo de compartimientos explícito para los datos de concentración de insulina-tiempo durante y después de la infusión subcutánea o intradérmica. El esquema en el cual se basó el modelo matemático se muestra en la parte superior de la figura 1 [figura del modelo PK/PD]. La infusión de insulina procedió de t = 0 a t = 240 min; después, un tiempo de retraso (T¡ag,2), la absorción desde el sitio de infusión estuvo mediada por un proceso de primer orden gobernado por la constante velocidad de absorción ka. La insulina absorbida hacia la circulación sistémica se distribuyó en un volumen aparente V contaminado con una biodisponibilidad fraccional desconocida F, y se eliminó de acuerdo con una constante de velocidad de primer orden K. El ajuste de rutina recuperó estimaciones de Tiag,2, ka, V/F y K; los parámetros asociados con la disposición de insulina endógena (CR, Tjaa,i, kn), que fueron recuperados en el primer paso del análisis, se trataron como constantes. Los parámetros estimados se reportan como media +SD. La significancia de diferencias en parámetros específicos entre los dos modos diferentes de administración de insulina (infusión subcutánea contra dérmica) se determinó con la prueba t de Student apareada. El análisis farmacodinámico de los datos de infusión de insulina se calculó como sigue. Se usaron concentraciones de glucosa en plasma como un sustituto del efecto farmacológico de insulina. El cambio en la variable respuesta R (concentración de glucosa en plasma) con respecto al tiempo f se modeló como: en donde k¡n es la infusión de glucosa de orden cero, kout es la constante de velocidad de primer orden que media la eliminación de glucosa, y E es el efecto de la insulina de acuerdo con la relación sigmoidal de HUI: ß — E ™ax » ^ r en la cual Emax es la estimulación máxima de koUt por la insulina, EC50 es la concentración de insulina a la cual la estimulación de kout es la mitad del máximo, C es la concentración de insulina y ? es el coeficiente de Hill de la relación. Esfuerzos iniciales de modelación utilizaron la concentración de insulina en plasma como el mediador de respuesta farmacológica. Sin embargo, este enfoque no captura el retraso en respuesta a la glucosa en plasma a concentraciones crecientes de insulina en plasma. Por lo tanto, finalmente se adoptó un enfoque de modelación de efecto- compartimiento en el cual el efecto de la insulina fue mediado de un compartimiento de efecto hipotético periférico al compartimiento farmacocinético sistémico. El análisis farmacodinámico se realizó en dos pasos. En el primer paso del análisis se determinaron estimados iniciales de los parámetros farmacocinéticos asociados con la disposición de glucosa (kout y el volumen de distribución de glucosa, VgiUCose) a partir de los datos de concentración de glucosa-tiempo en la condición de control negativo. Después, el modelo farmacocinético-farmacodinámico completamente integrado se ajustó simultáneamente con los datos de concentración de glucosa-tiempo de la condición de control negativo y cada condición de suministro de la insulina para cada animal (es decir, se obtuvieron dos series de parámetros farmacodinámicos para cada animal: uno del análisis simultáneo de los datos de infusión subcutánea de insulina / control negativo, y una del análisis simultáneo de los datos de infusión ¡ntradérmica de insulina / control negativo). En todos los análisis farmacodinámicos se mantuvieron constantes los parámetros que gobiernan la disposición de insulina, obtenidos durante el análisis farmacocinético de los datos de concentración de insulina-tiempo de cada animal. Todos los otros análisis farmacocinéticos se calcularon usando métodos no compartamentales usando programas de software similares y técnicas conocidas en el campo. Habiendo descrito la invención en general, los siguientes ejemplos específicos, pero no limitativos, y la referencia a las figuras anexas, indican varios ejemplos para practicar el método de acceso dérmico de administración de fármaco dirigida directa, y ejemplos de sustancias farmacéuticas administradas dérmicamente, que provee efectos mejorados de PK y PD. Se preparó un ejemplo representativo de microdispositivo de acceso dérmico que comprende una sola aguja de acero calibre 34 (MicroGroup, Inc., Medway, MA), y se esmeriló un solo bisel de 28 0 usando una rueda esmeriladora de carburorundo de 800 granos. Las agujas se limpiaron por sonicación secuencial en acetona y agua destilada, y se revisó el flujo con agua destilada. Las microagujas se aseguraron en tubos de catéter de calibre pequeño (Maersk Medical) usando resina epóxica curada por UV. La longitud de la aguja se estableció usando una placa indicadora mecánica, con el eje del tubo de catéter actuando como un control limitador de profundidad, y se confirmó por microscopía óptica. Para experimentos que usan agujas de varias longitudes, las longitudes de aguja expuestas se ajustaron a 0.5, 0.8, 1 , 2 o 3 mm usando la placa indicadora. La conexión con el dispositivo dosificador de fluido, ya sea bomba o jeringa, fue por medio de un adaptador integral de Luer en la entrada del catéter. Durante la inyección, las agujas se insertaron perpendicularmente a la superficie de la piel, y se mantuvieron en posición por presión manual suave para el suministro de bolo, o se mantuvieron verticales mediante cinta adhesiva médica para infusiones más grandes. Se revisó la función y flujo de fluido de los dispositivos tanto inmediatamente antes como después de la inyección. Este diseño de catéter de una jeringa simple Luer Lok se refiere posteriormente como SS1_34. Se preparó otro microdispositivo de acceso dérmico que consistía de discos de 2.5 cm de diámetro maquinados de polímero acrílico, con una trayectoria de fluido de volumen bajo ramificada a cada aguja individual desde una entrada central. La entrada de fluido fue a través de una línea de catéter de volumen bajo conectada a una microjeringa Hamilton, y la velocidad de suministro se controló por medio de una bomba de jeringa. Las agujas se dispusieron en el disco con un patrón circular de 15 mm de diámetro. Se construyeron disposiciones de tres agujas y seis agujas, con separación de 12 y 7 mm de aguja a aguja, respectivamente. Todos los diseños usaron microagujas de acero inoxidable 34 G de un solo bisel de 1 mm de longitud. El diseño de catéter de 3 agujas con separación de 12 mm se refiere en adelante como SS3_34B, el diseño de catéter de 6 agujas con separación de 7 mm se refiere en adelante como SS6_34A. Se preparó otro microdispositivo de acceso dérmico que consistía de discos de 1 1 mm de diámetro maquinados de polímero acrílico, con una trayectoria de fluido de volumen pequeño ramificándose a cada aguja individual desde una entrada central. La entrada de fluido fue a través de una línea de catéter de volumen pequeño conectada a una microjeringa Hamilton, y la velocidad de suministro se controló por medio de una bomba de jeringa. Las agujas se dispusieron en el disco con un patrón circular de aproximadamente 5 mm de diámetro. Disposiciones de tres agujas de aproximadamente 4 mm de separación se conectaron a un catéter como se describió arriba. Estos diseños son referidos en adelante como SS3S_34_1 , SS3C_34_2, y SS3S_34_3, para longitudes de aguja de 1 mm, 2 mm y 3mm, respectivamente. Se construyó otro dispositivo de infusión ID de acceso dérmico usando una aguja calibre 30 de acero inoxidable doblada cerca de la punta a un ángulo de 90 grados, de tal manera que la longitud disponible para penetración de la piel fue de 1 -2 mm. El orificio de salida de la aguja (la punta de la aguja) estaba a una profundidad de 1.7-2.0mm en la piel cuando se insertó la aguja, y la altura total expuesta del orificio de salida de la aguja es de 1.0-1.2 mm. Este diseño se refiere en adelante como SSB1 30.

EJEMPLO I Se mostró el suministro ID de insulina de infusión lenta en cerdos usando una microjeringa de un solo lumen a base de silicón (2 mm de longitud total y DO 200x100 pm, correspondiente a un calibre de 33 aproximadamente), con un orificio de salida de 1.0 pm desde la punta (100 pm de longitud expuesta), fabricada usando procedimientos conocidos en la técnica (patente de los E.U. No. 5,929,207), y se niveló con un catéter de microcalibre (Disetronic). El extremo distante de la microaguja se colocó en el catéter de plástico y se pegó en posición con resina epóxica para formar un eje limitador de profundidad. El orificio de salida de la aguja se colocó aproximadamente 1 mm debajo del eje de epóxico, limitando así la penetración del orificio de salida de la aguja en la piel a aproximadamente 1 mm, que corresponde a la profundidad del espacio intradérmico en los cerdos. El catéter se ensambló a una bomba de insulina MiniMed 507 para control del suministro del fluido. El extremo distante de la microaguja se colocó en el catéter de plástico y se pegó en posición con resina epóxica para formar un eje limitador de profundidad. El orificio de salida de la aguja se colocó aproximadamente 1 mm debajo del eje epóxico, limitando así la penetración del orificio de salida de la aguja en la piel a aproximadamente 1 mm, que corresponde a la profundidad del espacio intradérmico en ios cerdos. El pasaje de flujo de fluido se confirmó por observación visual y no se observaron obstrucciones a las presiones generadas por una jeringa estándar de -cc. El catéter se conectó a una bomba de infusión externa de insulina (MiniMed 507) por medio de la conexión integral de Luer en el orificio de salida del catéter. La bomba se llenó con insulina Humalog™ (Lispro, Eli Lilly, Indianapolis, IN), y el catéter y la microaguja se prepararon con insulina de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se administró solución de Sandostatin® (Sandoz, East Hanover, NJ) por medio de infusión IV a cerdos anestesiados para suprimir la función pancreática basal y la secreción de insulina. Después de un período de inducción adecuado y muestreo de la línea basal, la microaguja preparada se insertó perpendicularmente a la superficie de la piel en el flanco del animal hasta el tope del eje. La insulina se instiló a una velocidad de 2 U/hr y se mantuvo durante 4 horas. Se tomaron muestras de sangre periódicamente y se analizaron los valores de concentración de insulina en suero y glucosa en sangre. Los niveles de insulina básales antes de la infusión estaban en el nivel de detección basal del ensayo. Después de iniciar la infusión, los niveles de insulina en suero mostraron un incremento que fue correspondiente con las velocidades de infusión programadas. Los niveles de glucosa en sangre también mostraron una caída correspondiente con respecto a controles negativos (NC) sin infusión de insulina, y esta caída mejoró con respecto a la infusión SC convencional. En este experimento, se mostró que la microaguja penetra adecuadamente la barrera de la piel y suministra un fármaco in vivo a velocidades farmacéuticamente relevantes. La infusión ID de insulina mostró ser una vía de administración farmacocinéticamente aceptable, y también se demostró la respuesta farmacodinámica de la reducción de glucosa en sangre. Los parámetros PK calculados para la infusión ID indican que la insulina se absorbe mucho más rápido que por administración SC. La absorción desde el espacio ID comienza casi inmediatamente: el tiempo de retraso antes de la absorción (t|ag) fue de 0.88, contra 13.6 minutos para ID y SC, respectivamente. También, la velocidad de incorporación desde el sitio de administración aumenta aproximadamente 3 veces, ka = 0.0666 contra 0.0225 min" para ID y SC, respectivamente. La biodisponibilidad de insulina suministrada por administración ID aumentó aproximadamente 1.3 veces mas que con la administración SC.

EJEMPLO II Se realizó suministro de bolo de insulina de acción rápida Lilly Lispro, usando administración de bolo ID y SC. El microdispositivo de inyección ID fue el diseño de acceso dérmico SS3_34. Se administraron 10 unidades internacionales de insulina (Ul) correspondientes a 100 pL de volumen, respectivamente, a cerdos Mini de Yucatán. Animales de prueba se habían hecho previamente diabéticos por ablación química de células de isleta pancreática, y ya no eran capaces de secretar insulina. Los animales de prueba recibieron su inyección de insulina ya sea por medio de la disposición de microaguja o por medio de una aguja estándar de 30 GX de 1.25 cm insertada lateralmente en el espacio del tejido SC. Se detectaron los niveles de insulina circulante en suero usando un equipo comercial de prueba quimioluminiscente (Immulite, Los Angeles, CA), y se determinaron los valores de glucosa en sangre usando tiras para glucosa en sangre. Las inyecciones ID se realizaron mediante presión manual usando una microaguja analítica y se administraron durante aproximadamente 60 segundos. En comparación, la dosificación SC requirió solamente 2-3 segundos. Haciendo referencia a la figura 1, se muestra que los niveles de insulina en suero después de la administración de bolo demuestran incorporación y distribución más rápida de la insulina inyectada cuando se administra por medio de la vía ID. El tiempo para la concentración máxima (Tmax) es mas corto, y la concentración máxima obtenida (Cmax) es mas alta para administración ID, en comparación con la administración SC. Además, la figura 2 también muestra la respuesta biológica farmacodinámica a la insulina administrada, medida por la reducción de glucosa en sangre (BG), que mostró cambios más rápidos y más grandes en BG, puesto que estaba disponible mas insulina apenas después de la administración ID.

EJEMPLO III La Lilly Lispro se considera como insulina de acción rápida, y tiene una estructura de proteína ligeramente alterada con respecto a la insulina humana nativa. La insulina regular Hoechst mantiene la estructura de proteína de insulina humana nativa que es químicamente similar, pero tiene incorporación más lenta que Lispro cuando se administra por la vía SC tradicional. Ambos tipos de insulina se administraron en bolo por medio de la vía ID para determinar si podía ser distinguible alguna diferencia en la incorporación por esta vía. Se administraron 5U de cada tipo de insulina al espacio ID usando el diseño de microdispositivo de acceso dérmico SS3_34. Los datos de concentración de insulina contra tiempo se muestran en la figura 3. Cuando se administran por la vía ID, los perfiles PK para insulina regular y de acción rápida fueron esencialmente idénticos, y ambos tipos de insulina exhibieron incorporación más rápida que Lispro administrada por la vía SC tradicional. Esto es evidencia de que el mecanismo de incorporación para la administración ID es menos afectado por cambios bioquímicos menores en la sustancia administrada, y que el sunninistro ID provee un perfil PK de incorporación ventajoso para insulina regular, que es superior a la insulina de acción rápida administrada SC.

EJEMPLO IV Se realizó suministro de bolo de insulina LisPro de Lilly por medio de disposiciones de microaguja de varias longitudes, para demostrar que el depósito preciso del fármaco en el espacio dérmico es necesario para obtener las ventajas y distinciones PK con respecto a SC. De esta manera, se administraron 5U de insulina Lispro de Lilly de acción rápida usando el diseño SS3_34 de acceso dérmico. Se fabricaron microdispositivos adicionales de la misma configuración de disposición de aguja con lo cual las longitudes de aguja expuestas de la disposición de microdispositivo se prolongaron para incluir disposiciones con longitudes de aguja de 2 y 3 mm. El grosor dérmico promedio total en los cerdos Mini de Yucatán varía de 1.5 a 2.5 mm. Por lo tanto, se espera que el depósito de insulina sea en la dermis, aproximadamente en la inferíase dérmica/SC, y debajo de la dermis y dentro de la SC para agujas de 1 mm, 2 mm y 3 mm de longitud, respectivamente. La administración de insulina en bolo se describió en el ejemplo II. En la figura 4 se muestran concentraciones de insulina promedio contra el tiempo. Los datos muestran claramente que conforme aumenta la longitud de la microaguja, el perfil PK resultante comienza a asemejarse más cercanamente a la administración SC. Estos datos demuestran los beneficios de alcanzar directamente el espacio dérmico; dichos beneficios incluyen incorporación y distribución rápidas y concentraciones iniciales altas. Puesto que los datos son promedios de múltiples ejemplos, no muestran el incremento de variabilidad entre individuos en perfiles PK de microjeringas de 2 y 3 mm más largas. Estos datos demuestran que, como el grosor de la piel puede variar entre individuos e incluso dentro de un solo individuo, las longitudes más cortas de aguja que alcanzan exactamente el espacio dérmico dan perfiles PK más reproducibles puesto que depositan el fármaco más consistentemente en el mismo compartimiento de tejido. Estos datos muestran que microagujas más largas que depositan o administran sustancias más profundamente en el espacio dérmico, o parcial o completamente en el espacio SC, mitigan o eliminan las ventajas PK en comparación con administraciones superficiales que alcanzan directamente la región dérmica altamente vascularizada.

EJEMPLO V Se suministró bolo de insulina de acción rápida Lantus por la vía ID. Lantus es una solución de insulina que forma micropreci pitados en el sitio de administración después de inyección. Estas micropartículas sufren lenta disolución dentro del cuerpo para proveer (de acuerdo con la literatura del fabricante) un nivel más estable de insulina circulante que otras insulinas de acción rápida actuales, tales como precipitados cristalinos de zinc (por ejemplo Lente, NPH). La insulina Lantus (dosis de 10 U, 100 pL) se administró a cerdos Mini de Yucatán diabéticos usando el diseño de acceso dérmico SS3J34, y por medio del método SC estándar previamente descrito. Haciendo referencia a la figura 5, cuando se administró por la vía ID se obtuvieron perfiles PK similares con respecto a SC. Distinciones menores incluyen una "descarga" ligeramente más alta inmediatamente después del suministro ID de insulina. Esto demuestra que la incorporación de compuestos, incluso de peso molecular muy alto, o partículas pequeñas, es alcanzable mediante administración ID. Lo que es más importante, esto apoya el hecho de que el mecanismo de eliminación biológica en el cuerpo no cambia apreciablemente con la vía de administración, ni es la manera en la que se utiliza el fármaco. Esto es muy importante para compuestos de fármaco que tienen una vida media en circulación larga (serían ejemplos compuestos de receptor solubles grandes u otros anticuerpos para el tratamiento de cáncer, o especies modificadas químicamente tales como fármacos pegilados).

EJEMPLO VI Se suministró bolo ID de factor estimulador de colonia de granulocito humano (GCSF, Neupogen) por medio de los diseños de microdispositivo de acceso dérmico SS3-34B (disposición) o SS1_34 (una sola aguja) a cerdos Mini de Yucatán. La velocidad de suministro se controló por medio de una bomba de jeringa Harvard y se administró durante un período de 1 a 2.5 minutos. La figura 6 muestra la disponibilidad PK de GCSF en plasma sanguíneo, detectado por medio de un inmunoensayo ELISA específico para GCSF. Se realizó administración por suministro IV y SC como controles. Haciendo referencia a la figura 6, el suministro ID de bolo de GCSF muestra la incorporación más rápida asociada con el suministro ID. La Cmax se alcanza aproximadamente a los 30-90 minutos, en comparación con 120 minutos para SC. También, la biodisponibilidad aumenta dramáticamente en un factor de 2 aproximadamente, como es evidente por el área bajo la curva (AUC) mucho más alta. Niveles de GCSF circulante son detectables durante un período prolongado, indicando que el suministro ID no altera ni el mecanismo ni la velocidad intrínseca de eliminación biológica del fármaco. Estos datos también muestran que el diseño del dispositivo tiene un efecto mínimo sobre la incorporación rápida de fármaco desde el espacio ID. Los datos referidos en la figura 7 también muestran el grado y transcurso de tiempo de la expansión de glóbulos blancos como resultado de la administración de GCSF con respecto a un control negativo (sin administración de GCSF). Se hizo recuento de glóbulos blancos (WBC) por medio de métodos estándares de citometría clínica veterinaria. El suministro ID exhibe los mismos resultados biológicos clínicamente significativos. Aunque todos los medios de suministro dan resultados PD aproximadamente iguales, estos datos sugieren que el suministro ID podría permitir el uso de la mitad de la dosis para lograr esencialmente el mismo resultado fisiológico en comparación con SC, debido a un aumento de biodisponibilidad de aproximadamente 2 veces.

EJEMPLO Vil Se realizó un experimento de administración ID usando una entidad de fármaco peptídico: la hormona paratiroide humana 1-34 (PTH). Se instiló PTH durante un período de 4 horas, seguido por una eliminación de 2 horas. El control de la infusión SC fue por medio de una aguja estándar calibre 31 insertada en el espacio SC lateral a la piel usando una técnica de "pellizco". La infusión ID fue a través del diseño SSB1 30 del microdispositivo de acceso dérmico (una aguja de acero inoxidable de calibre 30 doblada en la punta en un ángulo de 90°, de tal manera que la longitud disponible para penetración de la piel era de 1-2 mm). El orificio de salida de la aguja (la punta de la aguja) estaba a una profundidad de 1.7-2.0 mm en la piel cuando se insertó la aguja. Se instiló una solución de PTH 0.64 mg/mL a una velocidad de 75 pL/hora. La velocidad de flujo se controló por medio de una bomba de jeringa Harvard. En la figura XX se muestran niveles de PTH en plasma normalizados en peso. Los perfiles de suministro normalizados en peso muestran un área bajo la curva (AUC) más grande, indicando mayor biodisponibilidad, valores máximos más altos en puntos de tiempo de muestreo más tempranos (por ejemplo 15 y 30 minutos), indicando inicio más rápido de suministro ID, y disminución rápida después de terminar la infusión (indicando también incorporación rápida sin un efecto de depósito).

EJEMPLO VIH Haciendo referencia a la figura 8, se presentan perfiles en plasma representativos normalizados en peso después del suministro de bolo de Fragmin, fragmento de heparina de peso molecular bajo (LMWH) en cerdos Mini de Yucatán por medio de varias configuraciones de microdispositivo de acceso dérmico. En cada caso la dosis suministrada fue de 2500 Ul (unidades internacionales) de Fragmin (100 µ? de una formulación 25000 Ul/ml). Se realizó suministro SC estándar por medio de una aguja estándar de calibre 30 insertada lateralmente en el espacio de tejido SC por medio de una técnica de pellizco. Para la dosificación se usaron los diseños SS1_34 de microdispositivo de acceso dérmico de 0.5 o 1.0 mm de longitud de aguja conectados a tubos de catéter. Durante el uso, la longitud completamente expuesta de la microaguja se insertó perpendicularmente a la superficie de la piel hasta el limitador de profundidad y se mantuvo en esa posición por medios mecánicos durante la instilación del fármaco. La inyección de bolo de microaguja se hizo por presión manual desde una microjeringa de vidrio durante un período de 1-2.5 minutos. Los resultados farmacocinéticos calculados del cuadro 1 muestran el incremento de Cmax y la disminución de Tmax resultantes del suministro con el microdispositivo.

CUADRO 1 Datos PK calculados de L WH Los perfiles obtenidos de ambos dispositivos de microaguja fueron esencialmente equivalentes, indicando que el perfil de suministro es esencialmente independiente de la configuración del dispositivo siempre que el dispositivo dé acceso y suministre apropiadamente el fármaco dentro del compartimiento de tejido dérmico. Se pueden generar cambios equivalentes en la incorporación farmacocinética usando los otros sistemas de microdispositivo de acceso dérmico que incluyen disposiciones de 3 y 6 microagujas con las mismas dimensiones y profundidades de asiento arriba indicadas.

EJEMPLO IX Haciendo referencia a la figura 9, que muestra perfiles en plasma comparativos para las condiciones de dosificación de Fragmin administrado en bolo: (1 ) SC, volumen inyectado 100 pL; 2500 Ul de dosis total, (2) ID, volumen inyectado 100 pL, 2500 Ul de dosis total; longitud de aguja 1.0 mm (SS1_34); y (3) ID, volumen inyectado 100 pL, 2500 Ul de dosis total; longitud de aguja 0.5 mm (SS1_34). En el momento de la dosificación, estos animales se agruparon por peso dentro de una escala de peso de 8.8 a 12.3 kg. Todos los perfiles en plasma se normalizaron a un peso promedio de animal de 15.0 kg, multiplicando los datos en bruto por el peso del animal en el momento de la dosificación, y dividiendo entre 15. Sin embargo, los perfiles en plasma individuales no se ajustan para variabilidad de dosificación. Los parámetros PK se calculan en base a los datos en bruto, y se corrigen tanto para los niveles de dosificación como para el peso del animal. Estos datos demuestran la reducción del tiempo de inicio para la biodisponibilidad del fármaco y la distribución para la administración ID en comparación con SC.

CUADRO 2A Serie experimental de dosificación en bolo Cond. Vía Vol. Conc. Dosis Longitud n Inyección UI/mL suministrada de aguja ML Ul mm 1 SC 100 25000 2500 30 G 5 2 SC 200 12500 2500 30G 3 3 ID 100 25000 2500 1.0 6 4 ID 100 25000 2500 0.5 3 5 ID 100 10000 1000 1.0 4 6 ID 80 12500 1000 0.8 2 7 ID 40 2500 1000 1.0 3 CUADRO 2B Datos PK calculados EJEMPLO X Haciendo referencia a la figura 9, muestra perfiles en plasma representativos, normalizados en peso, de suministro breve de infusión de Fragmin LMWH en cerdos Mini de Yucatán. Se instiló un total de 2500 Ul en un volumen de 200 pL (12500 Ul/ml de concentración) de LMWH en duraciones que variaron de 0.5 a 2.0 horas. La velocidad de infusión volumétrica varió entre 100 y 400 pUh. El microdispositivo de disposición de acceso dérmico fue el diseño SS3__34, conectado a una bomba de jeringa para el control del suministro de fluido. Cada microaguja en la disposición tenía una longitud extendida de 1 mm para inserción. Para comparación se muestra la inyección de bolo ID de una dosis equivalente (100 pL de 25000 Ul/ml) de LMWH durante un período de <2 minutos por medio de una disposición de microaguja similar, y la administración de bolo SC estándar. Los perfiles en plasma resultantes muestran los perfiles de suministro de fármaco altamente controlables, obtenibles con un sistema de microdispositivo intradérmico. Estos datos demuestran que los medios de control de infusión permiten la modulación de la farmacocinética mediante la velocidad de infusión. Conforme disminuyen las velocidades de infusión volumétricas, Cmax disminuye y Tmax aumenta. Dentro del error experimental, Tmax para Fragmin se obtuvo rutinariamente al terminar el período de infusión. Este resultado de administración de infusión breve demuestra la capacidad para suministrar volúmenes de fluido total mayores que los normales en comparación con la administración ID estándar (la técnica Mantoux está limitada aproximadamente a 100-150 pL/dosis).

EJEMPLO XI Haciendo referencia a la figura 10, muestra perfiles en plasma representativos, normalizados en peso, después de suministro de infusión lenta de Fragmin LMWH en cerdos Mini de Yucatán. Se instiló un total de 2000 Ul en un volumen de 80 pL (25000 Ul/ml de concentración) de LMWH durante un período de 5 horas. La velocidad de infusión volumétrica fue de 16 pUh. El medio de infusión fue una bomba comercial de insulina conectada a un microdispositivo ID de diseño SS1_34, o un catéter comercial de infusión de insulina. Los perfiles en plasma resultantes indican nuevamente el inicio más rápido de LMWH instilado mediante los microdispositivos. Después de la remoción del juego de catéter a las 5 horas, el suministro ID tampoco exhibe efecto de depósito, como lo hace evidente la declinación inmediata de actividad en plasma detectable. En contraste, los niveles en plasma de LMWH instilado SC alcanzan un máximo hasta las 7 horas, completamente 2 horas después de terminar la infusión. Ningún método de infusión alcanza un estado uniforme durante todo el experimento, pero esto fue predicho previamente mediante modelación PK. Este ejemplo demuestra fácilmente que las ventajas PK del suministro ID controlado están disponibles a velocidades de infusión bajas, y el grado de control que puede ser obtenido en los perfiles de dosificación. Este perfil particular sería óptimo para fármacos como LMWH, insulina, etc., que requieren niveles básales circulantes continuos sin altas concentraciones máximas.

EJEMPLO XII Haciendo referencia al cuadro 3, muestra niveles en suero de hGH normalizados en peso después de suministro en bolo de hormona de crecimiento humana recombinante Genotropin, por medio de microdispositivos ¡ntradérmicos y métodos estándares de inyección subcutánea de 3.6 Ul de Genotropin. El volumen de inyección fue de 100 pL y la concentración de fármaco fue de 36 Ul/ml. Los microdispositivos de acceso dérmico fueron los diseños SS1_34 y SS3_34 con una longitud de aguja expuesta de 1 mm. La velocidad de inyección del microdispositivo para una aguja simple y para disposiciones de tres agujas, se controló a 45 pL/min usando una bomba de jeringa, para una duración nominal de infusión de bolo de 2.22 minutos. El suministro SC fue por medio de un catéter de insulina 27G, a una velocidad de flujo de 1 .0 mL/min, para una inyección nominal de 1 0 segundos. Las distinciones farmacocinéticas resultantes son muy evidentes, resultando disminución drástica de tmax y aumento considerable de Cmax con el suministro ID. La vida media biológica y la biodisponibilidad son estadísticamente equivalentes para las dos vías, ID y SC. La administración por medio de configuraciones de microdispositivo de acceso dérmico, ya sea de una aguja simple o de una disposición, producen un rendimiento farmacocinético equivalente.

CUADRO 3 Parámetros PK calculados para la administración de Genotropin Parámetros PK SC ID una aguja ID disposición de 6 agujas Dosis (Ul/kg) 0.161 ±0.01 0.164±0.01 0.160±0.02 Cmax (mUI/L) 158.5 612.6±1 582.1139 tmax (h) 2.75±0.46 0.47±0.25 0.63±0.23 tl/2z (h) 1 .19±0.49 2.02+0.48 1 .71 ±0.43 AUCiNF (pred) (mUI 920.2±251 .7 850.0±170.0 847.4±332.3 x h/L) F (%) 1 14.6 104.0 101 .7 EJEMPLO XIII Haciendo referencia a los datos del cuadro 4, el suministro de bolo de Almotriptán, un compuesto contra la migraña de peso molecular bajo, muy soluble en agua, por medio de microdispositivos intradérmicos y métodos subcutáneos estándares, mostró perfiles PK estadísticamente equivalentes. El siguiente cuadro muestra parámetros PK calculados a partir de niveles en suero medidos después de la inyección de 3.0 mg de almotriptán. El volumen de inyección para SC y para ID fue de 100 pl_, y la concentración de fármaco fue de 30 mg/mL. Se usaron los diseños de microdispositivos SS3_34 y SS6_34, administrados aproximadamente durante 2-2.5 minutos. El almotriptán es un compuesto hidrofílico pequeño que no muestra depósito aparente de la inyección SC. Por lo tanto, no se observaron diferencias en la incorporación farmacocinética entre la administración ID y SC. Este fármaco puede dividirse fácilmente a través del espacio de tejido para absorción rápida por cualquier vía. Sin embargo, la administración ID puede ser adventicia para reducir la percepción del paciente y tener acceso fácil y rápido a un sitio de administración apropiado.

CUADRO 4 Media de parámetros PK (± desviación estándar) de almotriptán después de administración SC e ID de suministro de la invención usando administración ID con una disposición de múltiples puntas y administración ID con una aguja simple, resulta en una incorporación más rápida con Cmax mas alta que la inyección SC. La incorporación y distribución ID no son afectadas ostensiblemente por los parámetros de geometría del dispositivo, usando longitudes de aguja de aproximadamente 0.5 a 1.7 mm, número de agujas y separación de agujas. No se encontró límite de concentración para la absorción biológica y los perfiles PK fueron dictados principalmente por la velocidad de suministro en base a la concentración. Las limitaciones primarias de la administración ID son el volumen total y los límites de la velocidad de infusión volumétrica para instilación libre de fuga de sustancias exógenas en un compartimiento de tejido denso. Puesto que la absorción de fármacos desde el espacio ID parece ser insensible tanto al diseño del dispositivo como a la velocidad de infusión volumétrica, se pueden usar muchas combinaciones formulación/dispositivo para superar estas limitaciones y proveer los perfiles terapéuticos requeridos o deseados. Por ejemplo, los regímenes de dosificación de volumen limitado se pueden evitar usando formulaciones más concentradas o aumentando el número total de sitios de instilación. Además, se obtiene control PK eficaz manipulando la velocidad de infusión o administración de las sustancias. En general, el suministro ID enseñado por los métodos descritos en la presente por medio de dispositivos de microaguja de acceso dérmico proveen una vía de suministro parenteral fácilmente accesible y reproducible con alta biodisponibilidad, así como la capacidad de modular los perfiles en plasma ajustando los parámetros de infusión del dispositivo, ya que la velocidad de incorporación no es limitada por los parámetros de incorporación biológica. En los ejemplos previamente descritos, los métodos practicados por la invención demuestran la capacidad para suministrar un fármaco in vivo con velocidades farmacéuticamente relevantes muy mejoradas. Estos datos indican que sería de esperar un resultado farmacológico mejorado para la administración ID de otros fármacos en humanos según los métodos enseñados por la invención. respecto a la absorción producida después de inyectar la composición subcutáneamente. 4.- El equipo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende un dispositivo para administrar la composición al mamífero, el dispositivo estando configurado para administración selectiva de la composición en la dermis para obtener absorción sistémica de la composición, en donde el dispositivo es un sistema de inyección de electroporacion o un sistema de inyección de poración térmica. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la administración es por inyección de bolo. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición está en la forma de nanopartículas. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 1, en donde la administración es por inyección a través de por lo menos una aguja hueca, por electroporacion o por poración térmica. 8. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la administración es por medio de inyección de bolo. 9.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la composición está en la forma de nanopartículas. 10.- El equipo de conformidad con la reivindicación 3 y 4, caracterizado además porque la administración es por medio de inyección de bolo. 11. - El equipo de conformidad con la reivindicación 3 y 4, caracterizado además porque la composición está en la forma de nanopartículas. 12. - El equipo de conformidad con la reivindicación 3 y 4, caracterizado además porque la administración es por inyección a través de por lo menos una aguja hueca, por electroporación o por poración térmica. 13. - El equipo de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque por lo menos una aguja hueca comprende una disposición de microagujas.

Claims

60 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de una composición para la producción de un medicamento para su administración a la dermis de un mamífero, en donde después de la administración se produce una absorción sistémica mejorada con respecto a la absorción producida después de inyectar subcutáneamente la composición, y en donde la composición comprende una hormona de crecimiento, una heparina de bajo peso molecular, o un agonista del receptor de dopamina.

2. - Un dispositivo para administrar a un mamífero una composición que comprende una hormona de crecimiento, una heparina de bajo peso molecular, o un agonista del receptor de dopamina, el dispositivo estando configurado para la administración selectiva de la composición en la dermis, para obtener absorción sistémica de la composición, en donde el dispositivo es un sistema de inyección de electroporación o un sistema de inyección de poración térmica.

3. - Un equipo para administración a la dermis de un mamífero, que comprende una composición que comprende una hormona de crecimiento, una heparina de bajo peso molecular, o un agonista del receptor de dopamina, caracterizado porque después de la administración de la composición a la dermis se produce una absorción sistémica mejorada con