CN1610567A - 促进真皮内转运物质的系统吸收 - Google Patents

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Abstract

公开了将物质给药到哺乳动物真皮内的方法。该方法包括通过注射给药到真皮内，该方法带来了相对于所述物质皮下给药来说得以改善的系统吸收。所述给药物质可以生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。

Description

促进真皮内转运物质的系统吸收
相关申请的交叉参考
本申请是2001年6月29日申请的美国专利申请No.09/897801的部分连续申请。
发明领域
本发明涉及将物质真皮内给药的方法和装置。
发明背景
对有效和安全地使用药用物质如诊断试剂和药物的重要性的认识，由来已久。虽然，其是所有药用物质的重要考虑因素，但是就生物技术工业中产生的获得具有适当生物利用度的大分子如蛋白质这个问题而言，最近对获得有效和反复吸收的需求倍受关注(Cleland等，Curr.Opin.Biotechnol.12：212-219，2001)。长期以来，常规针头的使用为通过皮肤给药将药用物质转运给人和动物提供了一种方法。为了达到通过皮肤的可反复和有效的转运，同时改进注射的易操作性并降低患者的忧惧和/或与常规针头有关的疼痛，人们已进行了很大的努力。此外，某些转运系统彻底取消了针头，并依赖于化学介质或外部驱动力如离子渗入流或电穿孔法或热穿孔法或声泳(sonophoresis)来突破皮肤的最外层角质层，并将物质转运通过皮肤表面。但是，该转运系统不能反复突破皮肤屏障或者不能将药用物质转运到指定的皮下深度，且结果造成临床结果是可变的。因此，人们相信对角质层的机械方式突破如用针头，提供了通过皮肤表面给药的最可重复的方法，并为给药物质的使用提供了可控性和可靠性。
对皮下转运物质的研究几乎完全涉及透皮给药，即物质通过皮肤转运至皮下部位。透皮给药包括皮下、肌肉内和静脉内给药途径，其中肌肉内(IM)和皮下(SC)注射是最常用的。
就解剖学而言，身体外表面由两种主要的组织层，外层表皮和内层真皮，它们一起构成皮肤(有关综述见Physiology，Biochemistry，andMolecular Biology of the Skin(《皮肤的生理学、生物化学和分子生物学》)，第二版，L.A.Goldsmith编，Oxford Universlty Press，New York，1991)。表皮再细分为5层，总厚度为75至150μm。表皮下是真皮，其包括2层，最外面的部分称为乳突状真皮，而较深的一层称为网状真皮。乳突状真皮含有大量的微循环血液和淋巴丛。相反，网状真皮相对而言是非细胞和非脉管性的，并由厚胶质性和弹性结缔组织组成。表皮和真皮下是皮下组织，也称为皮下，其由结缔组织和脂肪组织组成。肌肉组织在皮下组织下。
如上所述，皮下组织和肌肉组织常用作药用物质的给药部位。但是，真皮极少用作物质给药的靶向部位，这可能至少部分由于将针头精确地置于真皮内是非常困难的。此外，即使是特别对于真皮，已知其中乳突状真皮具有高度集中的血管分布，自今也没有意识到人们可以利用血管分布高度集中的优点，与皮下给药相比，使给药物质获得改进的吸收特性。这是因为小药物分子一般在给药后快速吸收到皮下组织中，这较真皮而言更容易和预先定位。另一方面，不管其血管分布的程度如何，大分子乳蛋白质通过毛细管上皮通常不会很好地吸收，于是，即使是对大分子而言，人们不会预期通过更难以达到的真皮内给药，来获得比皮下给药更显著的吸收优点。
在Mantoux结核菌素试验中已常规使用了对皮下给药并进入真皮内空气区域的方法。在此方法中，在浅弯(shallow angle)处用27或30号针头对皮肤表面注射一种经纯化的蛋白衍生物(Flynn等，Chest 106：1463-5，1994)。但是，注射位置的不确定程度可能导致一些假阴性试验结果。此外，该试验中使用了一种局部注射来引起注射部位的反应，且Mantoux方法尚没有导致真皮内注射系统给药物质的应用。
一些研究人员已报告了通过所谓“真皮内”注射进行的系统给药。在其中一份报告中，进行了皮下和所谓“真皮内”注射的对比研究(Autret等，Therapie 46：5-8，1991)。被测药物物质是降钙素，一种分子量约3600的蛋白质。虽然其声称钙药物是真皮内注射的，注射使用4mm针头并已60度角推进。这将导致注射深度约3.5mm，并进入网状真皮的下部或者进入皮下组织，而不是进入血管分布丰富的乳突状真皮。事实上，如果此组注射到网状真皮的下部而不是皮下组织，可以预计钙物质或者会在血管较少的网状真皮中缓慢吸收，或者扩散到皮下区域，使其与皮下给药和吸收的功能一样。此类实质上和功能上的皮下给药，可以解释所报告的在皮下和所谓真皮内给药之间在达到最大血浆浓度时，各试验点的浓度和曲线下面积差异性的缺乏。
类似地，Bressolle等使用头孢他啶钠，其特征是用4mm针头进行“真皮内”注射(Bressolle等，J.Pharm.Sci.82：1175-1178，1993)。这将导致注射到皮下4mm的深度，产生实际上的或功能性的皮下注射，虽然在此实例中会预期皮下吸收良好，但这是由于头孢他啶钠是亲水性的，且分子量较小。
另一组报告了所谓的真皮内药物转运装置(美国专利5007501)。按照说明，慢速注射，且注射部位在表皮下的一些区域，即在表皮和真皮之间的界面或者在真皮内或在皮下组织内。但是，该文献没有提供暗示给真皮内给药的教导，该文献也没有暗示此类选择给药可能会带来的任何可能的药动学优点。
因此，对药用物质给药的有效和安全方法及装置的需求一直很迫切。
发明概述
本公开文本涉及新的非肠道给药方法，该方法基于直接靶向真皮空间，由此该方法极大地改变了所用物质的药动学(PK)和药效学(PD)参数。直接真皮内(ID)给药在下文中指进入真皮的手段，例如，基于微型针头的注射和输液系统(或者能够精确地靶向真皮内空间的其它手段)，很多物质包括药物和诊断物质特别是蛋白质和肽类激素的药动学，与皮下和静脉内转运的传统非肠道给药途径相比，得以改变。这些发现不仅与基于微型装置的注射手段有关，还与进入ID空间的其它转运方法有关，如流体或粉末的无针头或非针头发射注射，Mantoux型ID注射，通过微型装置提高了离子电渗，并提高了流体、固体或其它给药形式在皮肤中的直接蓄积。所公开的是必需要进入IV增加非肠道给药药物吸收速度的方法。该转运方法的一个显著的优点是提供了较短的Tmax(药物达到最大血液浓度的时间)。潜在的必然优点包括对于所给出的单位剂型来说较高的最大浓度(Cmax)、较高的生物利用度、更快速的吸收速度、药效或生物作用的更快速启动、以及药物贮存作用的降低。按照本发明，与皮下、肌肉内或药物转运的其它非IV非肠道方式相比，改善的药动学意味着所用给定量化合物的生物利用度的增加、滞后时间(Tlag)的降低、Tmax的降低、更快的吸收速度、启效更快和/或Cmax增加。
生物利用度是指给出剂量到达血液中的总量。一般通过浓度对时间图的曲线下面积测量。“滞后时间”指化合物给药和检测到血液或血浆水平的时间之间的延迟。Tmax表示获得化合物最大血液浓度的时间，而Cmax是给定剂量和给药方法获得的最大血液浓度。启效时间是Tlag、Tmax和Cmax的函数，所有这些参数影响实现生物作用所需达到的血液(或靶组织)浓度的时间。Tmax和Cmax可以通过目测图形结果确定，并常常可以提供比较化合物的两种给药方法的足够信息。但是，通过使用动力学模型分析和/或本领域技术人员已知的其它方法可以更精确地测定(如下所述)。
本发明教导的直接靶向真皮空间，为药物和诊断物质的作用提供了更快速的启效。本发明已发现这些物质通过选择性进入真皮血管和淋巴毛细管的控制ID给药，可以快速吸收和进行系统分布，因此，较SC给药而言这些物质可以更快速地发挥起有利作用。这对于需要快速启效的药物来说具有特别的意义，如用于降低血糖的胰岛素、用于阻断癌症疼痛的止痛剂、或者抗偏头痛药、或者急救药如肾上腺素和抗蛇毒药。天然激素也以脉动方式快速暴发式释放，随后快速清除。实例包括对生物刺激如高血糖产生反应而释放的胰岛素。另一个实例是雌性生殖激素，它们在一定时间周期内以脉动方式释放。在正常患者中在睡眠中也以脉动方式释放人生长激素。该优点通过模拟自然身体节律给合成药物化合物带来更好的疗效。同样，它可能更好地促进一些通用的治疗方法，如通过胰岛素转运来控制血糖。目前制造“密闭循环”胰岛素泵的很多尝试受阻于胰岛素给药和等待发生生物作用直接的延迟期。这给确定是否已使用了足够的胰岛素从而避免药物过量和低血糖危险的真正时间带来了困难。ID转运的更快速的PK/PD消除了大部分此类问题。
如上所述，哺乳动物皮肤包括两层，具体地讲，为表皮和真皮。表皮由5层组成，角质层、透明层、粒层、棘层和生发层，而真皮由两层构成，上部乳突状表皮和深部网状表皮。真皮和表皮的厚度依个体的不同而不同，而在同一个体内，随身体的部位不同而不同。例如，已有报告称表皮的厚度约40至约90μm，而真皮厚度恰在表皮下在身体的某些区域深度小于1mm至在身体的其它区域恰在2至约4mm，这要依赖于具体的研究报告(Hwang等，Ann Plastic Surg 46：327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15：423-429，1995；Rushmer等，Science 154：343-348，1966)。
在本文中，“真皮内”用来指以物质容易到达血管富集的乳突状真皮并快速吸收进入毛细血管和/或淋巴管从而能系统地被生物利用的方式将物质给药到真皮中。这样可以将物质置于真皮的上部区域，即乳突状真皮或者血管较少的网状真皮的上部，使这些物质容易地扩散到乳突状真皮内。可以相信，将物质主要置于深度至少约0.5mm至深度不超过约2.5mm，更优选不超过约2.0mm，并首选不超过约1.7mm，将为大分子和/或疏水性物质带来快速的吸收。将物质主要置于更深的部位和/或进入网状真皮的下部，具信会导致物质在血管较少的网状真皮中或者在皮下区域中吸收缓慢，而这两个区域都不会大分子和/或疏水性物质吸收降低。在乳突状真皮下网状真皮中的此真皮空间内物质的控制转运(但是在真皮和皮下组织界面以上就足够了)，应能使物质有效迁移(向外)至没有血管和淋巴毛细管分布的区域(在乳突状真皮中)，这样它可以通过这些毛细管吸收进入系统循环，而不会在通过其它皮肤组织时被“扣押”。
本发明的另一个优点是获得了药物或诊断试剂的更快速的系统分布和启效。这对很多身体中以脉动方式分泌的激素来说也是有关的。很多副作用与所用物质具有持续的循环水平有关。一个非常相关的实例是持续生产激素，当期持续存在于血液中时它确实具有相反的作用(引起不育)。同样，人们怀疑胰岛素水平的持续和升高在量和敏感性方面下调胰岛素受体。
本发明的另一个优点是为药物或诊断试剂获得了较高的生物利用度。该作用对于高分子量物质特别是蛋白质、肽和多糖的ID给药来说是最有说服力的。最直接的优点是生物利用度得以提高的ID给药使使用较少的活性试剂却得到等价的生物作用。这给制药商并也许给消费者带来了直接的经济利益，特别是对于昂贵的蛋白质治疗剂和诊断试剂。同样，较高的生物利用度可能允许降低总的给药量并降低与较高剂量有关的患者的副作用。
本发明的另一个优点是为药物或诊断物质获得了较高的最大浓度。本发明人已发现ID给药的物质吸收更快，快速浓注带来了较高的起始浓度。这对效果与最大浓度相关的物质是最有利的。更快的启效致使用较少量的物质就达到了较高的Cmax值。因此，可以降低剂量，这样提供了经济利益及生理方面的益处，因为身体只血液清除较少量的药物和诊断试剂。
本发明的另一个优点是药物或诊断试剂的系统清除速度或固有清除机制没有变化。目前申请人进行的所有研究表明被测物质保持了与通过IV或SC给药途经相同的系统清除速度。这从管理角度来看是有利的，因为向FDA提交申请前不需要重新研究降解和清除途径。从药动学角度来看，这也是有利的，因为其给给药方案带来了可预测性。如果其清除机理是浓度依赖性的，一些物质可能从身体内更快地清除。由于ID转运带来了较高的Cmax，虽然固有机理保持不变，但是清除率可能增加。
本发明的另一个优点是药效学机理或生物反应机理没有变化。如上所述，通过本申请人给出的方法用药，仍通过相同的生物途经发挥其作用，该途经是其它转运方法所固有的。任何药效学变化只与生物系统中药物或诊断试剂出现、消失的不同方式，以及药物或诊断试剂的浓度有关。
用本发明的方法，药用化合物可以通过快速浓注，或通过输液给药。在本文中，术语“快速浓注”用来指在小于10分钟的时间内转运药物。“输液”用来指在大于10分钟的时间内转运物质。应理解快速浓注给药或转运可以以控制速度的手段进行，例如，使用泵，或者不使用特异的控制速度的手段，例如，使用者自己注射。
本发明的另一个优点是除去了药物通过时的物理或动力学屏障，并在系统吸收前在皮肤组织捕获。消除这样的屏障导致多种药物类型的极广泛的应用。很多皮下给药的药物发挥了此贮库作用，即该药物从将其捕获的SC空间缓慢释放，在系统吸收前是速度决定的步骤，这是由于对脂肪组织的亲合性或者通过该组织缓慢扩散。与ID相比此贮库作用导致较低的Cmax和较长的Tmax，并可能导致个体间吸收的高度变异性。此作用还与透皮转运方法相比具有相关性，所述方法包括含有或不含有渗透促进剂的主动贴剂技术、离子电渗技术、声泳或者角质层消融或破坏方法。透皮贴技术依赖于药物通过高度不可渗透性的角质层和表皮屏障的分配。除高度亲脂性化合物以外，很少的药物可以突破此屏障，而即使突破后，由于组织饱和及药物的捕获，也常常表现出延长的偏移动力学。主动透皮手段，虽然通常比主动转移手段更快，但是仍受到化合物类型的限制，该化合物可以通过电荷排斥和其它电子的或静电学方法移动，或者通过瞬时的孔通过应用声波期间组织的气穴现象进行主动转运。角质层和表皮仍对抑制此转运提供的有效的手段。通过热或激光消融、磨擦方法或其它方式除去角质层，仍缺乏加速药物渗透或吸收的动力。通过机械手段进行的直接ID给药克服了皮肤的动力学屏障性质，且其不受药物或其制剂赋形剂的药学或理化性质限制。
本发明的另一个优点是高度可控制的给药方案。申请人已确定ID输液研究表明高度可控制和可预测的给药特性，这是由于通过此途径转运的药物或诊断试剂的快速启效和补偿动力学。当ID转运与流体控制手段或其它控制系统结合以调整计量进入身体的药物或诊断试剂时，这给需要的给药方案提供了几乎绝对的控制。其一个优点是大多数药物或诊断试剂转运方法的主要目的。如上所述的ID快速浓注物质给药，带来了与IV注射非常相似的动力学，并对以下药物是非常需要的：缓解疼痛化合物、进餐时用胰岛素、急救药物、勃起障碍化合物、或其它需要快速启效的化合物。还包括能够单独作用或协同作用的物质的联合形式。通过输液延长ID给药时间可以有效地模拟SC吸收参数，但是其预测性更好。此特性对如生长激素或止痛药等物质具有特别好处。较长时间的输液，一般以较低的输液速度，可以给药物带来持续的低基线水平，这是抗凝剂、基线胰岛素和慢性疼痛治疗所需要的。这些动力学特性可以以导致方式结合以表现出所需要的几乎任何动力学性质。一个实例是引起怀孕的孕激素(LHRH)的脉动式转运，其要求每90分钟产生间歇峰，在峰之间完全清除。其它实例为减轻偏头痛药物的快速峰值启效，接着是较低的水平以预防疼痛。
本发明的另一个优点是降低药物和诊断试剂的降解和/或不需要的免疫原活性。透皮方法使用化学渗透促进剂或离子电渗、或声泳或电穿孔或热穿孔技术，这要求药物通过有活力的表皮层，其具有高度代谢和没有原活性。在表皮中物质的代谢转化或由免疫球蛋白产生的隔离作用，降低了可以被吸收的药物的量。ID给药通过将药物直接置于真皮中因此完全通过了表皮，从而避开了此问题。
通过乳突状真皮的直接靶向吸收，以及通过药物、诊断试剂及其它物质向皮肤空间中的控制转运，获得了本发明的这些或其它优点。发明人已发现通过特异地靶向真皮内空间并控制转运的速度和方式，特定药物表示出的药动学可以得到意外的改善，并在很多情况下可以随所得临床优点而变化。通过除了IV以外的非肠道给药途径，不能容易地获得或控制这样的药动学。
本发明改善了药物、诊断试剂和其它物质给人或动物进行ID转运的临床实用性。该方法使用进入真皮的手段(例如，小号针头，特别是微型针头)，直接靶向真皮内空间并以快速浓注或通过输液的反式将物质转运至真皮内空间。现已发现将进入真皮的装置置于真皮内，为活性物质提供了有效的转运和药动学控制。设计进入真皮的装置以芳族该物质从皮肤中渗漏，并改善在真皮内空间中的吸收。已发现，按照本发明的方法转运的技术药物的药动学与药物的常规SC转运的药动学有极大的不同，这表明按照本发明方法的ID给药将提供得以改进的临床结果。将进入真皮的装置置于真皮内空间中适当深度并控制流体转运的量和速度的转运装置，为物质准确地转运到所需部位而不渗漏提供了保证。
本发明公开了不需要IV给药而提高非肠道给药药物的吸收速度的方法。此转运提供了较短的Tmax。潜在的必然优点包括所给出单位剂量的较高的峰值浓度(Cmax)、较高的生物利用度、更快启效的药效学或生物作用以及降低的药物贮库作用。
还发现，通过对在真皮内空间中的进入真皮装置的适当深度的控制，按照本发明方法转运的激素药物的药动学可以(如果需要)产生与药物常规SC转运相似的临床结果。
个体化合物的药动学性质会随化合物的化学性质而变化。例如，与传统非肠道给药方法如肌肉内、皮下和真皮下注射相比，分子量至少1000道尔顿的较大化合物，以及至少2000道尔顿、至少4000道尔顿、至少10000道尔顿的更大的化合物以及较大和/或亲脂性化合物，预计会显示出最显著的改变，总的来说，ID转运将显示出与其它方法相似的动力学。
附图描述
图1显示了快速作用胰岛素真皮内对皮下快速浓注给药的血浆胰岛素水平的时间进程。
图2显示了快速作用胰岛素的真皮内对皮下快速浓注给药的血糖水平的时间进程。
图3显示了快速作用对常规胰岛素的快速浓注ID给药的比较。
图4显示了快速作用胰岛素快速浓注的不同真皮内注射深度对胰岛素水平的时间进程的作用。
图5显示了皮下和真皮内给药的长效胰岛素快速浓注的胰岛素水平的时间进程比较。
图6和7显示了用单一针头或三点针头排真皮内、皮下、静脉内转运的粒细胞集落刺激因子的药动学利用度和药效学结果的比较。
图8、9和10显示了通过快速浓注、短期输液、长期输液真皮内转运与皮下输液转运的低分子量肝素的比较。
图11显示了真皮内单针头、真皮内针头排和皮下快速浓注给药的血浆genotropin水平的时间进程。
发明详述
本发明提供了通过直接靶向真皮内空间给人或动物转运药物或其它物质进行治疗的方法，其中所述药物或物质通过装置中一个或多个进入真皮装置给药到真皮内空间中。已发现按照本发明方法输液的物质表现出比通过SC注射使用的相同物质更优越的药动学，且是临床更需要的。
用于本发明的ID给药的进入真皮装置没有严格限制，只要气穿透对象的皮肤到真皮内空间中所需的靶向深度而不穿透真皮即可。在大多数情况下，该装置会穿透皮肤并至约0.5-2mm的深度。该进入真皮装置可以包括所有类型的常规注射针头、插管或微型针，它们可以单独或以多针头排列的方式使用。该进入真皮装置可以包括无针头装置，包括发射注射器。术语“针头(一个或多个)”在本文中用来包括所有的针状结果。当所述结构本身是圆柱状时，术语“无针头”在本文中用来包括小于约30号，一般约31-50号的结构。术语文献针头包括非圆柱状结构，因此可以具有可比较的直径，并包括锥形、矩形、八边形、楔形及其它几何形状。进入真皮装置还包括发射流体注射器，粉末喷射转运器，压电、电动、电磁转运器，气压转运器，它们直接穿透皮肤以为转运提供入口或者直接将物质转运到真皮内空间的靶向部位。提供改变用进入真皮装置转运物质的靶向深度，可以将药物或物质的药动学和药效学(PK/PD)行为调整为所需的最适于特定患者病症的临床应用。进入真皮装置转运物质的靶向深度可以有操作者手动控制，或者借助于或不借助于指示器装置在达到所需深度时发出指示。但是，优选该装置具有控制穿透皮肤至真皮内空间所需深度的结构。最常见的是借助于与进入真皮装置的推杆相连的拓宽的区域或者套筒来完成，其可以是与针头相连接的支架结构或平台。作为进入真皮装置，微型针头的长度在制造过程中是容易变化的，并且长度通常小于2mm。微型针头是非常锋利的，规格特别小，进一步减轻了注射或输液过程中的疼痛和其它感觉。它们可以以单个内腔微型针头的形式使用，或可以以线形排列或二维排列的形式组装或制造多个内腔的微型针头，以提高在指定时间内转运一定量的物质的转运速度。微型针头可以安装到多种装置如固定器或托架中，所述固定器或托架也可以用来限制穿透深度。本发明的进入真皮装置还可以安装贮库以便在转运前负载物质，或者按照泵或加压转运药物或其它物质用的其它装置。或者，该支撑进入真皮装置的装置可以与此类额外部件在外部连接。
通过将药物给药到真皮内以紧密接触毛细微血管和淋巴微脉管，来完成类似IV的药动学。应理解输液毛细管或毛细管床指真皮区域内的血管或淋巴脉管路径。
并非要依附于任何理论作用机理，我们相信给药到真皮内时观察到的快速吸收，该结果是真皮内血管或淋巴管丛富集所致。但是，在真皮内血管和淋巴管丛的存在本身并不能使人们预期产生大分子吸收的提高。这是因为一般来说毛细管内皮渗透性低或者对大分子如蛋白质、多糖、核酸聚合物、与聚合物相连的物质如聚乙二醇化(pegylated)蛋白质等来说是无法渗透的。这些大分子分子量至少1000道尔顿，或者更大的分子量：至少2000道尔顿、至少4000道尔顿、至少10000道尔顿，甚至更高。此外，由间隙淋巴排放到血管中较慢，也不会让人们预期在药物物质进入真皮内时血浆浓度会产生快速增加。
本文中所报告的吸收的意外提高的一种可能的解释是，在物质注射时，它们容易到达乳突状真皮，于是导致血流和毛细管渗透性的增加。例如，已知针插入到深度3mm产生血流的增加，人们已假设这与疼痛刺激无关，而是由于组织释放组胺(Arildsson等，MicrovascularRes.59：122-130，2000)。这与观察到的皮肤损伤引起的急性炎性反应造成血流和毛细管渗透性暂时增加是一致的(见Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldsmith编，OxfordUniv.Press，New York，1991，第1060页；Wilhem Rev.Can.Biol.30：153-172，1971)。同时，会预期注射到真皮层内增加了空隙压力。已知将空隙压力值由约-7增加至约+2mmHg(超出了“正常范围”)会扩张血管并增加淋巴流(Skobe等，J.Invwstig.Dermatol.Symp.Pro.5：14-19，2000)。因此，相信注射到真皮层内引起的空隙压力增加会引起淋巴流增加，并引起注射到真皮内物质吸收的增加。
“改善的药动学”指获得了药动学特性的提高，例如，通过标准药动学产生如峰值血浆浓度的时间(Tmax)、峰值血浆浓度的幅度(Cmax)和得出最小可检测血液或血浆浓度的时间(Tlag)来检测。提高的吸收特性，是指通过此类药动学参数的检测，吸收得以改善或更大。在本领域，可以常规进行药动学参数的检测和最小有效浓度的确定。与给药的标准途径如皮下给药或肌肉内给药细胞，所得数值确实得到了提高。在这些比较中，虽然不是必须，但是优选对真皮层内的给药和对参照部位如皮下的给药使用相同的剂量水平，即相同的药物量和浓度以及相同的载体，以及以量和体积每单位时间计相同的给药速度。因此，例如，以浓度如100μg/ml和速度100μL每分钟在5分钟内进行指定药物的真皮内给药，优选与相同药物以相同浓度100μg/ml和速度100μL每分钟在5分钟内对皮下空间给药进行比较。
相信提高的吸收特性对于当皮下注射时吸收不好的物质如大分子和/或亲脂性物质来说是特别明显的。一般来说，大分子皮下给药吸收不好，这可能是由于不仅相对于毛细管孔大小来说其大小不合适，还可能由于因其大小造成的其通过间隙扩散的速度慢。应理解，大分子可能带有具有疏水性和/或亲水性的不连续的功能域。相反，皮下给药时亲水性的小分子一般吸收好，可能发现注射到真皮内的吸收特性与皮下给药后的吸收相比，没有提高。疏水性物质在本文中指低分子量物质，例如分子量小于1000道尔顿的物质，其水溶性低甚至基本上不溶。
上述PK和PD优点最好通过精确的直接靶向真皮毛细管床来实现。例如，可以通过外径小于约250微米且暴露长度小于2mm的微型针头系统来完成。这样的系统可以根据不同材料用已知方法来构建，材料包括钢、硅、陶瓷、其它金属、塑料、聚合物、糖、生物和/或生物可降解物质、和/或其联合形式。
现已发现真皮内给药方法的某些特征提供了临床可利用的PK/PD以及剂量精确度。例如，现已发现将针头出口置于皮肤内限制地影响了PK/PD参数。具有倾斜角的常规或标准口径针头的出口具有较大的暴露高度(参考的垂直高度)。虽然针尖可以置于真皮内空间中的所需深度，但是针头出口的较大暴露高度引起被转运物质沉积距皮肤表明较浅的深度。结果，由于皮肤本身的反压力，并由于注射或输液的蓄积流体的压力，该物质倾向于流出皮肤。就是说，在较大的深度中暴露高度较大的针头出口仍会有效地封闭，而当置于真皮内较浅深度时具有相同暴露高度的出口就不会有效地封闭。一般来说，针头出口的暴露高度微0至约1mm。暴露高度微0mm的针头出口没有倾斜角，其在针尖上。在此情况下，出口的深度与针头穿透的深度相同。由倾斜角或由针头侧部开口形成的针头出口具有可测量的暴露高度。应理解，单一针头可以具有适于将物质转运到真皮空间中的一个以上的开口或出口。
还已发现通过控制注射或输液的压力可以避免ID给药装置产生的高的反压力。通过在液体界面上施以恒压，可以获得更恒定的转运速度，其可以将吸收最佳化并获得改善的药动学。也可以控制转运速度和体积以防止在转运部位形成水疱，并防止将进入真皮装置从皮肤内抽出而产生的反压力。对于所选择的物质来说，获得这些作用的适当的转运速度和体积可以仅用本领域普通技术就能通过试验确定。多个针头之间的空间允许更广的流体分布和升高的转运速度或者较大的流体体积。此外，现已发现与常规SC给药相比ID输液或注射常常给药物带来较高的初始血浆水平，特别是对于易于体内降解或清除的药物，或者对于对SC脂肪组织具有亲合性的化合物，或者对于通过SC基质扩散缓慢的大分子。在很多情况下，这可能允许通过ID途径只使用较小剂量的物质。
用于实施本发明的给药方法包括给人或动物对象进行药物和其它物质的快速浓注和输液转运。快速浓注剂量是在相对短的时间内，一般小于约10分钟，以单一体积单元转运的单剂量。输液给药包括以所选速度，其可以是恒定的或变化的，在相对较长的时间内，一般大于约10分钟，以流体形式给药。为了转运物质，将进入真皮装置置于与对象皮肤相邻处，直接靶向真皮空间内，并将物质(一种或多种)转运或给药到真皮内空间，此处它们可以起局部作用或被血流吸收并进行系统分布。该进入真皮装置可以与装载被转运物质(一种或多种)的贮库连接。被转运或给药物质(一种或多种)的形式包括起在药用稀释剂或溶剂中的溶液、乳液、混悬液、凝胶、微粒如悬浮的或分散的微米级或纳米级颗粒、以及其就地形成的载体。由贮库中向真皮内空间的转运，可以是被动的，不给被转运的物质(一种或多种)施加外部压力或其它驱动力，和/或主动的，施加压力或其它驱动力。产生压力的优选装置包括泵，注射器，弹性体膜，气压，压电、电动、电磁泵，或盘形弹簧或垫圈或其联合形式。如果需要，该物质的转运速度可以通过加压装置控制变化。结果，该物质进入真皮内空间，并以足以产生临床有效结果的量和速度吸收。
在本文中，术语“临床有效结果”指临床可利用的生物反应，包括可用于诊断和治疗的反应，其由某种物质或多种物质的给药产生。例如，诊断试验或者对疾病或病症的预防或治疗是临床有效结果。这样的临床有效结果包括诊断结果如注射菊粉后对肾小球囊过滤压的测定，注射ATCH后诊断儿童肾上腺皮质的功能，在注射缩胆囊素后引起胆囊的收缩并排泄胆汁，等等；以及治疗结果，如注射胰岛素时临床对血糖水平的适当控制，激素如甲状旁腺素或生长素注射后临床对激素缺乏的适当处理，注射抗毒素后临床对毒性的适当治疗，等等。
可以按照本发明真皮内转运的物质包括药物和生物活性物质，其包括诊断试剂、药物及提供治疗和健康益处的其它物质如营养药。用于本发明的诊断物质包括大分子物质如菊粉、ACTH(如促肾上腺皮质激素注射液)、黄体激素释放激素(例如，戈那瑞林盐酸盐)、生长激素释放激素(例如，醋酸舍莫瑞林)、缩胆囊素(辛卡立特)、甲状旁腺素及其片断(例如，特立帕肽乙酸盐)、甲状腺释放激素及其类似物(例如，普罗瑞林)、分泌素等。
可以用于本发明的治疗物质包括α-1抗胰蛋白酶、抗血管生成剂、抗感觉药(antisense)、丁啡喃、降血钙素及其类似物、ceredase、COX-II抑制剂、皮肤用药、二氢麦角胺、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽及其它阿片类肽、表皮生长因子、促红细胞生成素及其类似物、卵泡刺激激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF、格拉司琼、生长激素及其类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、水蛭素及水蛭素类似物如hirulog、IgE抑制剂、胰岛素、促胰岛素生成素(insulinotropin)及其类似物、胰岛素样生长因子、干扰素、白介素、黄体素、黄体激素释放激素及其类似物、肝素、低分子量肝素以及其它天然的、改性的和合成的糖胺聚糖、M-CSF、甲氧氯普胺、咪达唑仑、单克隆抗体、聚乙二醇化的抗体、聚乙二醇化蛋白质和其它任何用亲水性或疏水性聚合物或其它官能基改性的蛋白质、融合蛋白、单链抗体片断或其与连接蛋白的任何联合形式、大分子物质或其其它官能基、镇静止痛药、尼古丁、非甾类抗炎药、低聚糖、奥丹亚龙、甲状旁腺素及其类似物、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、重组可溶性受体、东莨菪碱、5-羟色胺激动剂和拮抗剂、昔地那非、特布他林、溶栓剂、组织纤溶酶原激活剂、TNF-和TNF-激动剂、疫苗(含和不含载体/佐剂)，包括预防或治疗性抗原(包括但不限于亚单位蛋白质、肽和多糖，多糖轭合物，类毒素，基因疫苗，活的减毒、重配的、灭活的全细胞、病毒和细菌载体)，该抗原与成瘾性、关节炎、霍乱、可卡因成瘾性、白喉、破伤风、HIB、Lyme病、脑膜炎球菌、麻疹、腮腺炎、水痘、黄热病、呼吸系统合体病毒、壁虱产生的日本脑炎、肺炎球菌、链球菌、伤寒、流感、肝炎(包括甲、乙、丙和丁型)、中耳炎、狂犬病、脑灰质炎、HIV、副流感、轮状病毒、Epstein-Barr病毒、衣原体、非典型性百日咳、moraxella粘膜炎、人乳突淋瘤吡啶、肺结核包括BCG、淋病、消除、动脉粥样硬化、疟疾、E-coli、早老性痴呆、H.Pylori、沙门氏菌、糖尿病、癌症、单纯疱疹、人乳突淋瘤等疾病有关；其它物质包括所有的主要治疗剂如普通感冒药、抗成瘾药、抗变态反应药、止吐药、减肥药、抗骨质疏松药、抗感染药、止痛药、麻醉剂、食欲抑制药、抗关节炎药、抗组胺剂、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛药、抗运动无力药、抗恶心药、抗肿瘤药、抗帕金森氏病药、止痒药、抗精神病药、退烧药、抗胆碱药、苯并二氮杂环庚三烯拮抗剂、血管扩张药(包括一般性的、冠状动脉的、外周的和脑血管)、骨刺激药、中枢神经系统刺激剂、激素、催眠药、免疫抑制剂、肌松药、副交感神经阻断药、副交感神经模拟药、前列腺素、蛋白质、肽、多肽及其它大分子、神经刺激剂、镇静剂以及抗性机能减退药及镇定剂。
对胰岛素输液数据的药动学分析如下。用阶式非线性最小回归法分析得自各个体动物的胰岛素浓度-时间数据。首先，得出符合阴性对照组的胰岛素浓度-时间数据的经验双指数方程。此分析假设微残留胰岛素的一级释放，并重新获得释放一级速度常数的参数，在释放部位的残留胰岛素浓度，释放的延迟时间，以及从循环系统清除胰岛素的一级速度常数。对此相重新获得的产生的分析本身并不重要，仅仅是说明内源性循环胰岛素部分。
分析的第二步包括得出符合皮下或真皮内输液期间或输液后胰岛素浓度-时间数据的明确的隔室模型。数学模型所依赖的方案见图1[PK/PD模型图]的上部。胰岛素输液由t＝0至t＝240分钟；一段延迟时间(tlag，2)后，由输液部位的吸收由一级过程调节，其由吸收速度常数Ka控制。吸收到体循环系统中的胰岛素分布为表观体积V，其中搀杂了未知部分生物利用度F，并按照一级速度常数K来除去。适宜的程序重新对tlag,2、Ka、V/F和K进行评估；与内源性胰岛素分布有关的常数(CR、tlag,1、KR)，其得自第一步分析，被视为常数。
参数的估算值报告为平均值±SD。胰岛素给药的两种不同模型(皮下对真皮内输液)之间特定参数的差异的显著性，用成对学生t检验评价。
胰岛素输液数据的药效学分析计算如下。血糖的血浆浓度用作胰岛素药学作用的替代物。反应变量R(血糖浓度)的改变与时间t设置为：
dR dt = k in - E • k out
其中kin是葡萄糖的零级输液，kout是调节葡萄糖消除的一级速度常数，而E是按照如下S形Hill关系式胰岛素的作用：
E = E max • C r EC 50 r + C r
其中Emax是胰岛素对Kout的最大刺激，EC50是Kout的刺激半数最大时胰岛素的浓度，C是胰岛素浓度，而r是关系式的Hill系数。初始模型使用胰岛素的血浆浓度作为药学反应的调节物。但是，该方法没有捕获针对血浆胰岛素浓度升高发生的血糖反应的延迟。因此，最后采用作用-隔室模型，其中胰岛素作用由假定的作用隔室(外周至系统药动学隔室)调节。
药效学分析分两步进行。分析的第一步，由阴性对照组中的血糖浓度-时间数据确定与葡萄糖分布有关的初始估算值(kout和葡萄糖分布的体积，V葡萄糖)。然后，同时得出同时符合得自阴性对照组和各胰岛素转运组的各动物的葡萄糖浓度-时间数据的完全累计药动学-有效性模型(即由各动物获得两套有效性参数：一套是对皮下胰岛素输液/阴性对照数据的同时分析，而另一套是对真皮内胰岛素输液/阴性对照数据的同时分析)。在所有的药效学分析中，在各动物的胰岛素浓度-时间数据的药动学分析中获得的控制胰岛素分布的参数保持为常数。
所有其它药动学分析以非隔室方法使用类似的软件程序和本领域已知的技术计算。
对本发明已进行了整体描述，下列具体但非限制性实施例并参照附图，给出了实施进入真皮、直接靶向给药方法的不同实例，并给出了提供了改善的PK和PD作用的真皮内给药药物的实例。
进入真皮微型装置的代表性实例包括由34号钢材料制成的单个针头(MicroGroup，Inc.，Medway，MA)，并用800粒度金刚砂砂轮磨成单一的28°倾斜角。将针头在丙酮和蒸馏水中通过连续的超声处理进行清洁，并用蒸馏水流动检查。微型针头在小号导管(Maersk Medical)中用UV处理过的环氧树脂保护。用机械分度盘设定针头长度，其中使用导管的套管作为限制深度的控制手段，并用光学显微镜确定。为了试验，使用不同长度的针头，用分度盘将暴露的针头长度调节为0.5、0.8、1、2和3mm。与流体计量装置(泵或指示器)的连接，是通过一个在导管入口处的完整Luer转接器。在注射期间，针头垂直与皮肤表面刺入，对于快速浓注转运，通过柔和的手动压力保持位置，而对于较长时间的输液，用医学胶带保持位置。在注射前和后立即检查装置的功能和流体流量。该Luer Lok单针头插管设计在下文中称为SS1_34。
另一种进入真皮的排式微型装置由1″直径盘制成，由丙烯酸聚合物加工，带有低体积流体路径，其由中心入口的各单个针头分流。通过低体积导管系连接Hamilton微型注射器，而转运速度由注射器泵控制。针头在圆盘中排列，该圆盘直径为15mm。分别构建三个针头和六个针头的排列，针头与针头之间分别相距12和7mm。所有的排列设计为单倾斜角、1mm长的34G不锈钢微型针头。三个针头12mm间距的导管设计下文中称为SS3_34B，六个针头7mm间距导管设计下文中称为SS6_34A。
另一种进入真皮的排式微型装置由11mm直径圆盘制成，由丙烯酸聚合物加工，带有低体积流体路径，其由中心入口的各单个针头分流。通过低体积导管系连接Hamilton微型注射器，而转运速度由注射器泵控制。针头在直径约5mm的圆盘中排列。三个针头的排列间距约4mm，如上所述与导管连接。这些设计下文中称为SS3S_34_1、SS3C_34_2和SS3S_34_3，针头长度分别为1mm、2mm和3mm。
另一种加入真皮的ID输液器用不锈钢30号针头构建，在接近针尖处以90°角弯曲，以便提供穿透皮肤1-2mm的长度。当插入针头时，此针头的出口(针尖)在皮肤的1.7-2.0mm深度，而针头出口的总暴露高度是1.0-1.2mm。该设计在下文中称为SSB1_30。
实施例I
对猪用中空、含硅单腔微型针头(总长2mm，200×100μm OD，相应于约33号)显示慢速输液ID胰岛素转运，该针头出口距针尖1.0μm(暴露高度100μm)，用已知方法制备(美国专利5928207)，并与微孔导管(Disetronic)配合。将微型针头的远端置入塑料导管并与环氧树脂接合形成深度受限的套管。将针头出口置于环氧树脂套管外约1mm，于是将针头出口进入皮肤的穿透深度限制为约1mm，该深度相应于猪真皮内空间的深度。导管与MiniMed 507胰岛素泵连接，以控制流体转运。将微型针头的远端放置到塑料导管内，并与环氧树脂接合形成深度受限的套管。将针头出口置于环氧树脂套管外约1mm，于是将针头出口进入皮肤的穿透深度限制为约1mm，该深度相应于猪真皮内空间的深度。通过目测证实流体流动路径的明显性，没有观察到以标准1cc注射器加压时由阻塞现象。该导管通过完整的Luer连接与外部胰岛素输液泵在导管的出口处连接。该泵注满HumalogTM(Lispro)胰岛素(Eli Lilly，Indianapolis，IN)，按照制造商的说明将胰岛素灌注到导管和微型针头中。给麻醉的猪通过IV输液进行Sandostatin(Sandoz，East Hanover，HJ)溶液给药以抑制基础胰腺功能和胰岛素分泌。适当的诱导期和基线取样后，将注满药液的微型针头垂直插入动物侧腹的皮肤表面，至套筒处停止。以2U/小时的速度进行胰岛素输液，并维持4小时。定期采集血样并分析血清胰岛素浓度和血糖值。输液前基线胰岛素水平作为该试验检测水平的背景。输液开始后，显示血清胰岛素水平升高，其与规定的输液速度相当。相对于不进行胰岛素输液的阴性对照组(NC)来说，血糖水平显示了相应的降低，而此降低对于常规SC输液来说有所改善。在此试验中，显示该微型针头适当地通过了皮肤屏障并将药物以药学上成比例的速度在体内转运。显示胰岛素的ID输液是药动学可接受的给药途径，也显示了血糖降低的药效学反应。ID输液的计算PK参数表明胰岛素比SC给药吸收更快。ID空间吸收几乎立即开始：ID和SC的吸收前延迟时间(tlag)分别为0.88和13.6分钟。在给药部位的吸收速度也增加了约3倍，ID和Sc的ka分别为0.0666和0.0225min-1。ID给药转运的胰岛素的生物利用度比SC给药增加了约1.3倍。
实施例II
用ID和SC快速浓注给药法进行Lilly Lispro速效胰岛素的快速浓注转运。ID微型注射器为进入真皮排设计SS3_34。给糖尿病Yucatan小种猪使用10个胰岛素国际单位(U)，相当于100μL体积。已通过将胰腺小岛细胞化学烧蚀使试验动物患糖尿病，并再也不能分泌胰岛素。被测动物通过微型针头排和通过标准30G×1/2英寸针头横向插入SC组织空间，给试验动物进行胰岛素注射。用商购的化学发光检测试剂盒(Immulite，Los Angeles，CA)检测循环系统胰岛素水平，并用血糖检测试纸检测血糖水平。通过手压用分析用微型注射器完成ID注射，注射时间约60秒。比较而言，SC给药只需要2-3秒。参见图1，当通过ID途径时，快速浓注给药后血清胰岛素水平显示出注射胰岛素的更快的吸收和分布。ID与SC给药而言，峰值浓度时间(Tmax)更短，而所得峰值浓度(Cmax)更高。此外，图2还显示了胰岛素给药的药效学生物反应，通过血糖(BG)的降低来检测，由于更早地提供了更多的胰岛素，ID给药后BG显示了更快且更大的变化。
实施例III
Lilly Lispro被视为速效胰岛素，与天然人胰岛素相比蛋白质结构略有改变。Hoechst常规胰岛素维持了天然人胰岛素蛋白结构(活性结构相似)，但是当通过传统SC给药途径给药时，比Lispro吸收更慢。通过ID途径快速浓注这两种类型的胰岛素，以确定通过此途径给药它们的吸收是否具有可以识别的不同。用进入真皮微型装置设计SS3_34将5U的两种类型的胰岛素给药到ID空间内。胰岛素浓度对时间数据显示于图3。当通过ID途径给药时，常规胰岛素和速效胰岛素的PK特性基本上相同，且两种类型的胰岛素都显示出了比传统SC途径使用Lispro更快的吸收。这表明ID给药的吸收机理受所给药物质的微小生化改变的影响较小，并表明ID转运为常规胰岛素提供了有利的PK吸收特性，其优于速效胰岛素的SC给药。
实施例IV
通过针头长度不同的微型针头排进行Lilly Lispro速效胰岛素的快速浓注转运，以表明药物向真皮空间内的精确沉积是获得相对于SC而言的PK优越性和区别所必需的。因此，用进入真皮设计SS3_34进行5U的Lilly Lispro速效胰岛素的给药。制备相同针头排列结构的其它微型装置，以加长微型装置排列的暴露的针头长度，包括针头长度为2和3mm的长度。Yucatan小种猪的平均总真皮厚度为1.5-2.5mm。因此，预计胰岛素沉积到真皮中，大约在真皮/SC界面，和在真皮下以及在SC内，所用针头长度分别为1mm、2mm和3mm。快速浓注胰岛素给药描述于实施例II。平均胰岛素浓度对时间曲线见图4。数据清楚地表明随着微型针头长度的增加，所得PK特性开始更接近类似于SC给药。该数据表明了直接靶向真皮空间的优点，这些优点包括快速吸收和分布以及高的起始浓度。由于数据是多个实施例的平均值，故在2mm和3mm的较长微型针头所得的PK特性并没有显示个体间变化性有所增加。该数据表明由于个体之间皮肤厚度可能变化，即使在一个个体内也会如此，故准确靶向真皮空间的较短的针头长度在其PK特性方面是可重复的，这是由于它们将药物更一致地沉积在相同的组织空间内。该数据表明，与较浅的直接靶向给药至血管高度富集的真皮区域相比，使物质沉积或给药在真皮空间较深部位、或者部分或全部进入SC空间的较长的微型针头，减少或消除了PK优点。
实施例V
通过ID途径进行Lantus长效胰岛素的快速浓注转运。Lantus是注射时在给药部位形成微粒的胰岛素溶液。与其它常规长效胰岛素如结晶锌沉淀(例如，Lente，NPH)相比，这些微粒在体内缓慢溶剂以提供(按照制造商的文献)更稳定的低水平的循环胰岛素。如上所述，给糖尿病Yucatan小种猪用进入真皮设计SS3_34和标准SC方法，进行Lantus胰岛素(10U剂量，100μL)给药。参见图5，当通过ID途径给药时，相对于SC而言，获得了类似的PK特性。微小的区别包括在ID胰岛素转运后立即发生稍高的“突发”。这表明即使对于分子量非常高的化合物或小颗粒来说，也可以通过ID给药获得吸收。更重要的是，这支持了体内生物清除机理不会由于给药途径或者药用物质使用方式发生可观变化这一事实。这对于循环半衰期长的药用化合物(实例为癌症治疗中的大的可溶性受体化合物或其它抗体，或者化学修饰类型如PEG化的药物)来说是极其重要的。
实施例VI
通过进入真皮微型装置设计SS3-34B(排列)或SS1_34(单针头)给Yucatan小种猪进行人粒细胞集落刺激因子(GCSF)(Neupogen)的快速浓注ID转运。通过Harvard注射器泵控制转运速度，并在1-2.5分钟内给药。图6显示了GCSF在血浆中的PK有效性，通过对GCSF特异性的ELISA免疫试验检测。通过IV和SC转运给药作为对照。参见图6，GCSF的快速浓注ID转运显示了与ID转运有关的更快的吸收。Cmax在约30-90分钟获得，而SC在120分钟获得。生物利用度以约系数2急剧增长，这由较高的曲线下面积(AUC)证实。在延长的时间内可以检测到GCSF的循环水平，这表明ID转运并不改变药物固有的生物清除机制或速度。这些数据还表明装置设计对药物从ID空间的快速吸收具有最小的作用。图7的数据还显示了与阴性对照组(不接受GCSF)相比作为GCSF给药的结果白细胞数目增加的程度和时间过程。白细胞(WBC)计数通过标准血细胞计数临床兽医学方法确定。ID转运表现出相同的临床显著性生物结果。虽然所有的转运方式给出了约相同的PD结果，但是该数据表明ID转运可以用一半的剂量获得与SC相比相同的生理结果，这是由于有约2被的生物利用度的增加。
实施例VII
用肽药物体(petide drug entity)：人甲状旁腺激素1-34(PTH)进行ID给药试验。PTH输液4小时，接着是2小时的清除。通过标准31号针头横向插入皮肤的SC空间用“挤压”技术。通过进入真皮装置设计SSB1_30(不锈钢30号针头，在针尖处以90°弯曲，以便用来穿透皮肤的长度为1-2mm)进行ID输液。当插入针头时，该针头出口(针尖)在皮肤中1.7-2.0mm的深度。0.64mg/mL PTH溶液以75μL/小时的速度输液。通过Harvad注射器泵控制硫酸。体重校正后的PTH血浆水平见图XX。体重校正后的转运特性显示了较大的曲线下面积(AUC)，指示出较高的生物利用度，在早期取样时间点(例如，15和30分钟)的较高的峰值，指示出ID转运启效更快，以及输液停止后快速降低(也指示了快速吸收，没有贮库作用)。
实施例VIII
参见图8，其给出了通过不同的进入真皮微型装置结果给Yucatan小种猪快速浓注转运Fragmin(片断蛋白)，一种低分子量肝素片断(LMWH)后的代表性体重校正后的血浆曲线。在各个情况下，片断蛋白(100μl的25000IU/mL制剂)的转运剂量为2500IU(国际单位)。通过挤压技术用标准30G针头横向插入SC组织空间中进行标准SC转运。用针头长度为0.5或1.0mm的、与导管连接的进入真皮微型装置设计SS1_34进行给药。给药期间，微型针头的全部暴露长度垂直插入皮肤表面至深度限制值，并在药物滴注期间通过机械手段固定。通过手动压力有玻璃微型注射器在1-2.5分钟内进行微型针头快速浓注注射。表1给出的经计算的药动学结果，显示了微型装置转运带来的Cmax的增加和Tmax的降低。
表1、经计算的LMWH PK数据
   条件           SC      1.00m微型针头     0.5mm微型针头
    平均值     SD     平均值     SD     平均值     SD
   tmax(h)     3.0     3.6     1.0     0.3     0.8     0.3
   Cmax(IU/mL)     6.0     0.3     1.1     0.1     1.5     0.3
两种微型针头装置得到的特性基本上是相等的，这表明只要该装置适当地进入并将药物转运到真皮组织隔室内，转运特性基本上不依赖于装置的结构。用其它进入真皮微型装置系统，包括由具有相同的尺寸和刺入深度的3排和6排微型针头组成的排列，可以产生在药动学吸收方面相等的变化。
实施例IX
参见图9，其显示了以下给药条件下Fragmin快速浓注给药的比较血浆性质：1)SC 100μL注射体积；2500IU总剂量，2)ID 100μL注射体积；2500IU总剂量；1.0mm针头长度(SS1_34)；及3)ID 100μL注射体积；2500IU总剂量；0.5mm针头长度(SS1_34)。给药时，这些动物的重量是匹配的，体重在8.8至12.3kg范围内。通过原始数据乘以给药时动物的体重再除以15，将所有血浆曲线已校正至平均动物体重15.0kg。但是，个体血浆曲线没有依剂量变化而校准。基于原始数据计算PK产生，并用剂量水平和动物体重进行校正。该数据显示，ID给药与SC相比，药物生物利用度和分布的启效时间降低。
表2a、快速浓注给药试验系列
  条件     途径 注射量μL   浓度IU/mL   转运剂量IU   针头长度mm     n
  1     SC 100   25000   2500   30G     5
  2     SC 200   12500   2500   30G     3
  3     ID 100   25000   2500   1.0     6
  4     ID 100   25000   2500   0.5     3
  5     ID 100   10000   1000   1.0     4
  6     ID 80   12500   1000   0.8     2
  7     ID 40   25000   1000   1.0     3
表2b、经计算的PK数据
  条件：           1            3           4            5        6           7
    平均值     SD     平均值     SD     平均值     SD     平均值     SD     平均值 SD     平均值   SD
  剂量(IU/kg)     253.8     23.9     240.0     22.6     229.7     24.0     80.7     4.5     81.1 -     71.4   4.7
  tmax(h)     3.0     3.6     1.0     0.3     0.8     0.3     1.6     0.8     0.8 -     0.7   0.3
  Cmax(IU/mL)     0.6     0.3     1.1     0.1     1.5     0.3     0.4     0.1     0.7 -     0.6   0.0
  t1/2z(h)     9.3     4.9     2.9     0.5     6.5     5.5     7.1     2.2     3.9 -     3.4   0.4
  CL/F(mL/h*kg)     31.4     11.3     37.6     3.4     27.2     8.9     21.0     6.0     23.2 -     24.8   8.3
  AUC/剂量     0.018     -     0.023     -     0.033     -     0.043     -     0.041 -     0.038
实施例X
参见图9，其显示了Fragmin LMWH在Yucatan小种猪中的短时间输液转运的代表性体重校正后血浆曲线。在0.5-2.0小时内输液200μL体积的总剂量2500IU(12500IU/mL浓度)的LMWH。以体积测定的输液速度为100-400μL/小时。进入真皮排式微型装置为设计SS3_34，其与控制流体转运的注射器泵相连。该排列中各微型针头具有1mm插入用的延伸长度。在小于2分钟时间内通过类似的微型针头排列ID快速浓注等量(100μL，浓度为25000IU/ml)的LMWH，并用标准SC快速浓注给药作为对照。所得血浆曲线显示了用微型装置真皮内给药系统获得的高度可控性的药物转运曲线。该数据显示输液控制方式可以通过输液速度来调节药动学。当以体积计的输液速度降低时，Cmax和Tmax分别降低和升高。在试验误差内，Fragmin的Tmax在输液停止时常规获得。该短时间输液给药显示了转运比标准ID给药大的标准总流体体积的能力(Mantoux技术现已约100至150μL/剂量)。
实施例XI
参见图10，该图显示了Yucatan小种猪中Fragmin LMWH慢速输液转运的代表性体重校正后血浆曲线。在5小时内，输入80μL体积、共2000IU(25000IU/mL浓度)。以体积计的输液速度为16μL/小时。输液器为商购的胰岛素泵，其与ID微型装置设计SS1_34，或与商购的胰岛素输液管相连。所得血浆曲线再次表明通过微型装置输入的LMWH的更快速的启效。在5小时时，除去导管后，ID转运号表现出缺乏贮库作用，正如可检测的血浆活性的立即降低所证实。相反，SC输入的LMWH的血浆水平直到7小时才出现峰值，在输液停止整整2小时后。在试验期间两种输液方法都没有达到稳定状态，但是已由PK模型预计到了此现象。该试验容易地显示了在低输液速度和控制程度下，获得了受控制的ID转运的PK优点，在剂量曲线中可以获知。此特殊的曲线图对于要求没有峰值浓度的低连续循环基础水平的药物如LMWH、胰岛素等是最佳的。
实施例XII
参见表3，其显示了3.6IU的Genotropin通过真皮内给药微型装置和标准皮下注射方法快速浓注转运Genotropin重组人生长激素后，hGH的体重校正后血清水平。注射体积为100μL，而药物浓度为36IU/mL。进入真皮排式微型装置为SS1_34和SS3_34设计，针头暴露长度为1mm。用注射器泵，将单针头和三针头排列的微型装置注射的速度控制在45μL/分钟，所谓快速浓注输液时间为2.22分钟。通过27G胰岛素导管已1.0mL/分钟的流速进行SC转运，时间为10秒。所得的药动学区别是明显的，ID转运带来了急剧降低的tmax，及更高的Cmax。就统计学而言，ID和SC途径的生物半衰期及生物利用度相当。用单针头和针头排列真皮内给药的进入真皮微型装置结构进行的给药产生了相当的药动学行为。
表3：Genotropin给药的经计算的PK参数
    PK参数     SC     ID单针头     ID6-针头排
    Dose(IU/kg)     0.161±0.01     0.164±0.01     0.160±0.02
    Cmax(mIU/L)     158.5±31.0     612.6±187.1     582.1±391.0
    tmax(h)     2.75±0.46     0.47±0.25     0.63±0.23
    t1/2z(h)     1.19±0.49     2.02±0.48     1.71±0.43
    AUCINF(pred)(mIU×h/L)     920.2±251.7     850.0±170.0     847.4±332.3
    F(％)     114.6     104.0     101.7
实施例XIII
参照表4中的数据，Almotriptan(一种低分子量、高水溶性抗偏头痛化合物)通过真皮内微型装置和标准皮下方法进行快速浓注转运，显示了统计学上相当的PK曲线。下表显示了计算的PK参数，该参数通过注射3.0mg的almotriptan后检测血清水平来测定。SC和ID的注射体积都是100μL，而药物浓度为30mg/mL。在约2-2.5分钟内用微型装置设计SS3_34和SS6_34进行给药。almotriptan是小时的亲水性化合物，其SC注射没有显示出明显的贮库作用。因此，没有观察到ID和SC给药之间药动学吸收的不同。药物可以容易地在组织空间中分配，通过这两种途径快速吸收。但是，ID给药在降低患者感觉方面仍具有优点，并能够容易和快速地进入适当的注射部位。
表4：SC和ID给药后平均(±标准偏差)almotriptan的PK参数
  参数   SC   ID(单针头)   ID(针头排)
  AUC0-∞(ngh/mL)   55.9(6.04)   53.3(15.7)   54.6(14.0)
  清除率(L/hr)   55.1(5.87)   60.1(15.3)   58.7(12.7)
  Cmax(ng/mL)   61.0(19.4)   63.6(26.1)   77.2(54.2)
  tmax(h)   0.13(0.05)   0.14(0.08)   0.16(0.08)
  □z(h-1)   0.36(0.04)   0.36(0.08)   0.31(0.08)
  t1/2(h)   1.95(0.23)   2.03(0.46)   2.39(0.64)
上述实施例和结果显示了，用多点排式ID给药和单针头ID给药的本发明的转运方法，比SC注射带来了更快速的吸收、较高的Cmax。使用约0.5至约1.7mm的针头长度，ID吸收和分布不受装置几何学参数、针头数目和针头间距的明显影响。没有发现生物吸收的浓度限制，而PK图主要通过基于浓度的转运速度指示。ID给药的主要限制是总体积和以体积计的输液速度，它们限制了外源性物质进入密实的组织隔室内的无渗漏性滴注。由于由ID空间吸收药物似乎对装置设计和以体积计的输液速度不敏感，可以使用很多制剂/装置联合形式克服这些限制，并提供所需的治疗性质。例如，通过使用更浓的制剂和增加输注位点的总数，可以避开体积限制给药方案。此外，通过控制物质的输液和给药速度获得有效的PK控制。
总之，通过本文中描述的方法用进入真皮的微型针头装置进行的ID转运，提供了容易进入和可再现的非肠道转运途径，其具有高的生物利用度，和通过调节该装置的输液参数来调节血浆特性的能力，这是由于由生物吸收参数知该吸收不是速度限制性的。
在上述实施例中，本发明实施的方法显示了以极大改善的药学相关速度在体内转运药物的能力。本发明的数据表明了ID给药的改进的药学结果，根据本发明会预计到用于人的其它药物。

Claims (54)

1、将某种物质给哺乳动物给药的方法，该方法包括将所述物质注射到该哺乳动物的真皮内，其中相对于该物质皮下注射而言产生了得以改善的系统吸收，且其中该物质是生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。
2、权利要求1所述的方法，其中所述物质是人生长激素。
3、权利要求1所述的方法，其中所述物质是低分子量肝素。
4、权利要求1所述的方法，其中所述物质是多巴胺受体激动剂。
5、权利要求1所述的方法，其中所述物质是纳米颗粒的形式。
6、权利要求1所述的方法，其中所述注射通过至少一个中空针头注射，或通过电穿孔法注射，或通过热穿孔法注射。
7、权利要求6所述的方法，其中所述注射通过至少一个中空针头。
8、权利要求7所述的方法，其中至少一个中空针头包括一排微型针头。
9、权利要求1所述的方法，其中所述物质通过快速浓注给药。
10、权利要求9所述的方法，其中所述物质通过重复快速浓注注射给药。
11、将某种物质给哺乳动物给药的方法，该方法包括选择性注射该物质到哺乳动物的真皮内，由真皮获得该物质的系统吸收，其中所述物质是生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。
12、权利要求11所述的方法，其中所述选择性注射所述物质到真皮内，是通过至少一个中空针头注射，或通过电穿孔法注射，或通过热穿孔法注射进行的。
13、权利要求12所述的方法，其中选择性注射所述物质到真皮内，是通过具有适于将所述物质转运到真皮内以获得所述物质自真皮的系统吸收的长度和出口的至少一个中空针头进行的。
14、权利要求11所述的方法，其中所述物质是人生长激素。
15、权利要求11所述的方法，其中所述物质是低分子量肝素。
16、权利要求11所述的方法，其中所述物质是多巴胺受体激动剂。
17、权利要求11所述的方法，其中所述物质是纳米颗粒形式。
18、权利要求13所述的方法，其中至少一个中空针头包括一排微型针头。
19、权利要求11所述的方法，其中所述物质选择性注射到真皮内以获得与所述物质皮下给药时产生的吸收相比得以改善的系统吸收。
20、权利要求11所述的方法，其中所述物质通过快速浓注注射给药。
21、权利要求21所述的方法，其中所述物质通过重复快速浓注注射给药。
22、将某种物质给哺乳动物给药的方法，该方法包括选择性注射该物质到哺乳动物的真皮内，其中产生所述物质自真皮的系统吸收，且其中所述物质是生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。
23、权利要求22所述的方法，其中所述选择性注射所述物质到真皮内，是通过至少一个中空针头注射，或通过电穿孔法注射，或通过热穿孔法注射进行的。
24、权利要求23所述的方法，其中选择性注射所述物质到真皮内，是通过具有适于将所述物质转运到真皮内的长度和出口的至少一个中空针头进行的。
25、权利要求22所述的方法，其中所述物质是人生长激素。
26、权利要求22所述的方法，其中所述物质是低分子量肝素。
27、权利要求22所述的方法，其中所述物质是多巴胺受体激动剂。
28、权利要求22所述的方法，其中所述物质是纳米颗粒形式。
29、权利要求22所述的方法，其中至少一个中空针头包括一排微型针头。
30、权利要求22所述的方法，其中所述物质选择性注射到真皮内以获得与所述物质皮下给药时产生的吸收相比得以改善的系统吸收。
31、权利要求22所述的方法，其中所述物质通过快速浓注注射给药。
32、权利要求31所述的方法，其中所述物质通过重复快速浓注注射给药。
33、一种给哺乳动物给药含有生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂的组合物的装置，所述装置构建得能够将所述组合物选择性地转运到真皮内，获得所述组合物的系统吸收，其中所述装置是电穿孔注射系统或热穿孔注射系统。
34、一种给哺乳动物给药含有生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂的组合物的装置，所述装置构建得能够将所述组合物选择性地转运到真皮内，其中获得所述组合物的系统吸收，其中所述装置是电穿孔注射系统或热穿孔注射系统。
35、一种将物质给哺乳动物给药的方法，所述方法包括选择性地将所述物质转运到真皮内以获得与所述物质的快速浓注皮下给药时产生的系统吸收相比得以改善的系统吸收，其中所述物质是生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。
36、权利要求35所述的方法，其中所述物质是人生长激素。
37、权利要求35所述的方法，其中所述物质是低分子量肝素。
38、权利要求35所述的方法，其中所述物质是多巴胺受体激动剂。
39、权利要求35所述的方法，其中所述物质是纳米颗粒形式。
40、权利要求35所述的方法，其中所述物质是通过中空针头、通过电穿孔、或通过热穿孔注射进行的。
41、权利要求35所述的方法，其中所述转运是通过至少一个中空针头进行的。
42、权利要求35所述的方法，其中所述至少一个中空针头包括一排微型针头。
43、权利要求35所述的方法，其中所述物质是通过快速浓注注射给药的。
44、权利要求35所述的方法，其中所述物质是通过重复快速浓注注射给药的。
45、一种将物质给哺乳动物给药的方法，所述方法包括选择性地将所述物质转运到真皮内，其中获得与所述物质以相同剂量快速浓注皮下给药时产生的系统吸收相比得以改善的系统吸收，其中所述物质是生长激素、低分子量肝素或多巴胺受体激动剂。
46、权利要求45所述的方法，其中所述物质是人生长激素。
47、权利要求45所述的方法，其中所述物质是低分子量肝素。
48、权利要求45所述的方法，其中所述物质是多巴胺受体激动剂。
49、权利要求45所述的方法，其中所述物质是纳米颗粒形式。
50、权利要求45所述的方法，其中所述物质是通过中空针头、通过电穿孔、或通过热穿孔注射进行的。
51、权利要求45所述的方法，其中所述转运是通过至少一个中空针头进行的。
52、权利要求45所述的方法，其中所述至少一个中空针头包括一排微型针头。
53、权利要求45所述的方法，其中所述物质是通过快速浓注注射给药的。
54、权利要求45所述的方法，其中所述物质是通过重复快速浓注注射给药的。
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