MXPA03011794A - Perfil farmacocinetico mejorado de agonistas de dopamina hidrofobicos administrados a la dermis. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para la administracion sistemica de un agonista de dopamina hidrofobico a un mamifero; el metodo consiste en liberar el agonista de dopamina hidrofobico a la dermis del mamifero, con lo cual se logra absorcion sistemica mejorada en comparacion con la absorcion producida tras liberar la sustancia subcutaneamente mediante administracion de bolo.

Description

PERFIL FARMACOCINETICO MEJORADO DE AGONISTAS DE DOPAMINA HIDROFOBICOS ADMINISTRADOS A LA DERMIS REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de E.U.A. No. 09/897,801 , presentada en junio 29 de 2001.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la administración de sustancias en la dermis y, más particularmente, a métodos, composiciones y dispositivos para administrar sustancias hidrofóbicas en la dermis. Dicha administración da como resultado absorción sistémica, la cual es mejor en comparación con la absorción lograda después de la administración subcutánea.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Se ha reconocido desde hace mucho tiempo la importancia de administrar sustancias farmacéuticas tales como agentes de diagnóstico o fármacos en una forma que dé como resultado buena absorción y eficacia biológica. Dicha eficacia biológica depende de la presentación sistémica de la sustancia reflejada en parámetros farmacocinéticos, y la acción del fármaco reflejada en mediciones farmacodinámicas (para una revisión, véase Cawello et al, J. Clin. Pharmacol. 37.65S-69S, 1997; Wasan et al., Arch. Med. Res. 24:395-401 1993; Ratain, Semin. Oncol. 19:8-13, 1992). Las sustancias hidrofóbicas presentan un reto particular para lograr efectos biológicos deseados debido a las dificultades para preparar formulaciones de liberación (suministro) acopladas con la distribución significativa de estas sustancias en el tejido adiposo y su almacenamiento en dicho tejido (Steiner et al., Drug Metab. Dispos. 79:8-14, 1991 ; Xie et al, Drug Metab. Dispos. 79:15-19, 1991 ; Hough et al. Life Sci. 58:119-122, 1996). Como resultado, las sustancias hidrofóbicas no muestran con frecuencia más que absorción sistémica limitada tras la mayoría de las vías de administración convencionales. Las vías usadas comúnmente para administración sistémica, han implicado liberación subcutánea, intramuscular o intravenosa. Todas estas vías de administración pueden considerarse como administración transdérmica, es decir, liberación de sustancias a través de la piel a un sitio debajo de la piel. Típicamente, se han usado agujas convencionales para liberar sustancias transdérmicamente, aunque se han usado también otras alternativas. Anatómicamente, la superficie exterior del cuerpo se forma de dos capas de tejido principales, una epidermis exterior y una dermis subyacente, las cuales constituyen en conjunto la piel (para una revisión, véase Physiology, Biochemístry, and Molecular Biology of the Skin, segunda edición, L. A. Goldsmith, ed., Oxford University Press, New York, 1991 ). La epidermis se subdivide en cinco capas o estratos de un grosor total entre 75 y 150 µ??. Bajo la epidermis está la dermis, que contiene dos capas, una porción más exterior referida como la dermis papilar, y una capa más profunda referida como la dermis reticular. La dermis papilar contiene vastos plexos linfáticos y sangre de la microcirculación. En contraste, la dermis reticular es relativamente acelular y avascular, y se forma de tejido conectivo elástico y colagenoso denso. Bajo la epidermis y dermis está el tejido subcutáneo, referido también como la hipodermis, que se forma de tejido conectivo y tejido graso. El tejido muscular se sitúa bajo el tejido subcutáneo. Como se indicó anteriormente, el tejido subcutáneo y el tejido muscular se han usado comúnmente como sitios para administración de sustancias farmacéuticas. Sin embargo, la dermis rara vez se ha elegido como un sitio para la administración de sustancias, y esto puede deberse, por lo menos en parte, a la dificultad para colocar en forma precisa la aguja en la dermis. Además, aún cuando se sabe que la dermis, en particular la dermis papilar, tiene un alto grado de vascularidad, no se ha apreciado hasta ahora que pudiera sacarse ventaja de este grado de vascularidad para lograr un perfil de absorción mejorado para sustancias hidrofóbicas, en comparación con el que se logra después de la administración subcutánea. Esto es porque las sustancias de fármaco pequeñas típicamente se absorben rápidamente después de la administración en el tejido subcutáneo, el cual se ha elegido mucho más fácilmente y en forma que se pueda predecir de lo que la dermis ha sido. Por otra parte, las sustancias hidrofóbicas, así como grandes moléculas tales como las proteínas, típicamente no son absorbidas rápida o enteramente después de las administraciones subcutáneas. Puesto que las sustancias hidrofóbicas tienden a separarse en el tejido adiposo subcutáneo, es de esperarse que la absorción de estas sustancias en el sistema vascular sea limitada después de la administración subcutánea (Walder, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 73:101-119, 1991 ). Se esperaría también que las grandes proteínas sean absorbidas lentamente después de la administración subcutánea, y se ha reportado con frecuencia que la biodisponibilidad es altamente variable e incompleta (Porter et al., Adv. Drug. Deliv. Rev. 50:157-171 , 2001 ). Además, las proteínas hidrofóbicas pueden mostrar absorción reducida después de la administración subcutánea medida mediante parámetros farmacocinéticos normales, en comparación con valores obtenidos para proteínas que no son hidrofóbicas (véase, por ejemplo, Thomsen et al., Pharmacol. Toxico!. 74:351-358, 1994). A pesar de esto, no se han administrado típicamente sustancias hidrofóbicas en la dermis. Numerosos reportes en la literatura han reportado lo que se ha descrito como administración "íntradérm'ica". Sin embargo, dichas referencias han usado con frecuencia el término "intradérmico" de acuerdo a su significado usado comúnmente de "intracutáneo", es decir, dentro de la sustancia de la piel. Esto incluiría, principalmente, el tejido subcutáneo. En otras referencias, se pretende que la denominada colocación "¡ntradérmica" de sustancias inyectadas logre no más que la administración local de la sustancia, y no se ha hecho intento alguno por lograr biodisponibilidad sistémica de las sustancias inyectadas. Una de dichas alternativas para lograr la administración local de sustancias, se ha usado habitualmente en la prueba de tuberculina de Mantoux. En este procedimiento, un derivado purificado de proteína se inyecta, a un ángulo somero, a la superficie de la piel usando una aguja de calibre 27 ó 30 (FIynn et al, Chest 106: 1463-5, 1994). Sin embargo, un alto grado de incertidumbre en la colocación de la inyección puede dar como resultado algunos resultados de prueba falsos negativos. Además, la prueba ha implicado una inyección localizada para inducir una respuesta en el sitio de inyección, y la alternativa de Mantoux no ha llevado a la inyección de sustancias en la dermis con el propósito de lograr la liberación sistémica de sustancias. En forma similar, se han usado inyecciones "intradérmicas" locales de fármacos anestésicos para disminuir el dolor asociado con la inserción del catéter i.v., y con la suturación de laceraciones (véase, por ejemplo, Criswell et al., Anaesthesia 46:691-692, 1991; Anderson et al., Ann.

Emerg. Meó. 79:519-22, 1990). Sin embargo, se pretende que dicho uso de fármacos anestésicos locales sea localizado en el sitio de inyección, y no se ha logrado la liberación sistémica de los agentes anestésicos locales. Algunos grupos han reportado por administración sistémica lo que se ha caracterizado como inyección "intradérmica". En uno de dichos reportes, se realizó un estudio comparativo de inyección subcutánea y lo que se describió como inyección "intradérmica" (Autret et al, Therapie 46:5-8, 1991). La sustancia farmacéutica puesta a prueba fue calcitonina, una proteína de un peso molecular de aproximadamente 3600, que es altamente soluble en agua en forma inyectable. En forma similar, Bressolle et al., administraron la sustancia soluble en agua, ceftazidima de sodio, en lo que se caracterizó como inyección "intradérmica" (Bressolle et al. J. Pharm. Sci. 82:1 75-1 78, 1993). Ninguno de estos estudios provee información profética alguna acerca de la absorción de sustancias hidrofóbicas después de la administración a la dermis. Otro grupo reportó lo que se ha descrito como un dispositivo de liberación de fármaco "intradérmico" (véase patente de E.U.A. No. 5,997,501 a Gross et al.). Se indicó que la inyección es a un régimen lento, y el sitio de inyección se reservó para ser en alguna región bajo la epidermis, es decir, la interfaz entre la epidermis y la dermis o el interior de la dermis o el tejido subcutáneo. Esta referencia describe la administración con un dispositivo particular mediante infusión a regímenes lentos que no se esperaría muestren alguna absorción sistémica mejorada medida mediante parámetros farmacocinéticos, en comparación con la que se obtiene después de la administración subcutánea. Esto es porque a regímenes de infusión lentos, el régimen de infusión seria el régimen de absorción limitativo definitivo, y no las barreras de absorción del tejido. Como tal, no es de esperarse que la absorción dérmica sea mayor que la absorción subcutánea. De esta manera, existe la necesidad continua de métodos y dispositivos eficaces para administrar sustancias hidrofóbicas en una forma que logre absorción sistémica rápida y completa de los compuestos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, el inventor de la presente ha tenido éxito al descubrir una alternativa para administrar sustancias hidrofóbicas en la cual se logra absorción mejorada, en comparación con la que se logra después de la administración subcutánea de las sustancias. La absorción mejorada se indica mediante una mejora en por lo menos un parámetro farmacocinético o farmacodinámico. La alternativa implica liberar selectivamente las sustancias hidrofóbicas en la dermis. La liberación de la sustancia hidrofóbica es hacia la dermis, o en una región en estrecha proximidad a la dermis, de modo que la absorción ocurra predominantemente en la dermis. De preferencia, la sustancia hidrofóbica se administra mediante bolo, es decir, dentro de un período breve de alrededor de 10 minutos a aproximadamente 15 minutos o menos y, más preferiblemente, dentro de 2 minutos o menos. En forma sorprendente, dicha liberación hacia la dermis da como resultado una mejora en las mediciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas en comparación con la que se logra después de la administración subcutánea. De esta manera, la presente invención provee, en una modalidad, un método para la administración sistémica de una sustancia a un mamífero. De preferencia, el mamífero es un humano, aunque animales de compañía tales como perros y gatos, animales de granja tales como cerdos y vacas, animales exóticos tales como animales del zoológico, y similares, se incluyen también dentro del alcance de la presente invención. El término "hidrofóbico", como se usa con respecto a una sustancia administrada en la dermis o tejido subcutáneo, se usa para indicar que la sustancia tiende a separarse preferiblemente en compartimentos lipofílicos tales, que puede encontrarse en tejidos adiposos subcutáneos, más que en fluidos extracelulares acuosos. La hidrofobicidad de una sustancia puede evaluarse mediante métodos normales tales como, por ejemplo, determinando el coeficiente de distribución de aceite-agua, de preferencia, el coeficiente de distribución de n-octanol/agua (véase, por ejemplo, Buchwald, Curr Med Chem 5:353-380, 1998). Los valores se expresan típicamente como la hidrofobicidad o valor logarítmico del coeficiente de separación, logP, bajo condiciones fisiológicas adecuadas. Dichas condiciones dependerán de las condiciones de la región de administración objetivo en el mamífero, incluyendo temperatura, pH, concentración, y similares. Asimismo, el logaritmo de los coeficientes de separación de octanol-agua puede calcularse usando una variedad de programas de cálculo, tal como el desarrollado por Syracuse Research Corporation (Meylan y Howard, J. Pharm. Sci. 84: 83-92, 1995). Un valor umbral de logPoct> que se correlaciona con la separación en el tejido adiposo, está entre 1.0 y 2.0, como ha sido mostrado por Steiner et al., para compuestos de barbiturato (Steiner et al., Drug Metabolísm and Disposition 79:8-14, 1991 ; véase, en particular, la figura 4). Esto se ha mostrado también para un número de fármacos básicos (Betschart et al, Xenobiotica 78:1 13-121 , 1988; véase, en particular, la figura 2). De esta manera, las sustancias hidrofóbicas de la presente invención tienen un valor de logP umbral mayor de 1.00, de preferencia de por lo menos aproximadamente 1.5 o más. Se ha mostrado una relación lineal entre la captación por el tejido adiposo y valores de logP de hasta 5 y más, para algunos compuestos (Betschart et al., citado anteriormente). De esta manera, en ciertas modalidades, es deseable que el compuesto hidrofóbico tenga un logPoct mayor de 1.5, es decir, de por lo menos alrededor de 2.0 o más, por lo menos aproximadamente 2.5 o más, por lo menos alrededor de 3.0 o más, por lo menos aproximadamente 3.5 o más, por lo menos alrededor de 4.0 o más, o por lo menos aproximadamente 5.0 o más. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención pueden ser fármacos moleculares pequeños o agentes de diagnóstico o grandes moléculas tales como proteínas, polisacáridos u otros compuestos poliméricos. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención incluyen como ejemplos no limitativos, hidantoínas anticonvulsivantes, ácidos barbitúricos, inhibidores de proteasa de VIH, nucleósidos antivirales, compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno para tratamiento del sistema nervioso central y condiciones de disfunción sexual, así como numerosas otras sustancias hidrofóbicas. La invención es particularmente aplicable a compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno útiles para tratar disfunción sexual en hombres y mujeres, como se describe en la publicación de patente internacional No. WO 00/40226. Los compuestos de esta clase se describieron primero en la patente de E.U.A. No. 5,273,975 (el documento WO 00/40226 y la patente de E.U.A. No. 5,273,975, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia). Dichos compuestos son de la fórmula (I): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y son H, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3.5 o cicloalquilo de C-3-10, o en donde R3 es como se definió anteriormente, y R1 y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi o alquilo de C1-6, CN, carboxamida, carboxilo o alquilcarbonilo de Ci-6; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3) C=NH, CNH2) CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2) CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3, y n es 0 ó 1 ; y D es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; con varias condiciones indicadas en el documento WO 00/40226. Compuestos preferidos útiles en los métodos de la presente invención, son los descritos genéricamente o específicamente en la patente de E.U.A. No. 5,273,975 citada anteriormente. Compuestos especialmente preferidos, son los de fórmula (II): H en donde X es O u S. La absorción sistémica mejorada producida por la liberación hacia la dermis, puede medirse mediante cualquiera de un número de parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos normales tales como, por ejemplo, aumento en biodisponibilidad, disminución en TmáX, aumento en Cmáx, disminución en T|ag, o similares. Por biodisponibilidad se entiende la cantidad total de una dosificación determinada que llegó al compartimento sanguíneo.

Esta se mide en general como el área bajo la curva en una gráfica de concentración contra tiempo, es decir, AUC. Sin embargo, la biodisponibilidad incluye teóricamente la cantidad total que llega al compartimento sanguíneo durante un período infinito después de la dosificación; como asunto práctico, la biodisponibilidad se mide durante un intervalo de tiempo finito de varias horas después de la dosificación tal como, por ejemplo, alrededor de 2 horas, aproximadamente 4 horas, alrededor de 6 horas, aproximadamente 8 horas, alrededor de 12 horas, aproximadamente 14 horas o alrededor de 24 horas después de la dosificación, o más tiempo. Por "tiempo de demora" o T|ag se entiende la demora entre la administración de un compuesto y el tiempo para niveles en plasma o sangre medibles o detectables. Aunque el T|ag dependerá de la sensibilidad del método de prueba que mide o detecta los niveles de una sustancia en sangre o plasma, la disminución en Tiag depende del método de prueba debido a que el mismo método de prueba se usa para medir los niveles en sangre o plasma bajo las condiciones del comparador que muestra la disminución en T\ag. Por ejemplo, el mismo sistema de prueba se usa para comparar niveles en plasma después de la administración subcutánea y después de la administración de una sustancia hacia la dermis. Un tiempo más corto para lograr niveles detectables de la sustancia, después de administración en la dermis, en comparación con la administración subcutánea, indica absorción mejorada. Tmax es un valor que representa el tiempo para lograr la concentración máxima del compuesto en sangre, y Cmax es la concentración máxima en sangre alcanzada con una dosis y método de administración determinados. El tiempo para el inicio de acción se relaciona con T|ag, TmáX y Cmáx, puesto que todos estos parámetros influyen sobre el tiempo necesario para lograr una concentración en sangre (o tejido objetivo) necesaria para lograr un efecto biológico. La Tmáx y la Cmáx pueden determinarse mediante inspección visual de resultados gráficos, y pueden proveer con frecuencia información suficiente para comparar dos métodos de administración de un compuesto. Sin embargo, los valores numéricos pueden determinarse en forma más precisa mediante análisis usando modelos cinéticos (como se describe más adelante) y/u otros medios conocidos por los expertos en la técnica. La liberación en la dermis puede ser con cualquiera de una amplia variedad de dispositivos que producen un microporo cutáneo tal como se produce mediante cualquier proyección de sólidos, fuerza electromotriz, energía térmica o balística de gases. Dichos dispositivos son referidos en la presente como dispositivos de poración, en particular dispositivos de microporacion, o dispositivos de acceso dérmico. De preferencia, la liberación es a través de una o más agujas huecas, aunque agujas o inyección balística de fluidos o polvos libre de agujas en el espacio ID, iontoforesis, electroporación o deposición directa de fluidos, sólidos u otras formas de dosificación en la piel, y similares, están también dentro del alcance de la presente invención, en tanto por lo menos un microporo cutáneo sea establecido por el dispositivo de liberación.

Los métodos do la presente invención pueden incluir, en una modalidad, una liberación selectiva de la sustancia hidrofóbica hacia la dermis. Dicha liberación selectiva implica colocación intencional de la sustancia en la dermis o en la región de la dermis que dará como resultado o permite el acceso hacia la dermis y la absorción no impedida de la sustancia en la misma, en comparación con la colocación en cualquier otra región de la piel. La liberación selectiva puede comprender, totalmente o en parte, un reconocimiento de que la liberación de la sustancia es hacia la dermis. En un aspecto de esta modalidad, la liberación de la sustancia hacia la dermis da como resultado absorción sistémica y, de preferencia, se logra absorción sistémica mejorada. Dicha absorción sistémica mejorada puede comprender una biodisponibilidad sustancialmente mayor y/o una Cmáx sustancialmente mayor, y/o un Tmáx sustancialmente más corto y/o un T|ag sustancialmente más corto. En una variación de la modalidad, la liberación se usa para lograr absorción sistémica y, de preferencia, absorción sistémica mejorada. Dicha liberación selectiva para obtener absorción sistémica mejorada puede comprender, totalmente o en parte, la medición de uno o más parámetros farmacocinéticos que muestren dicha mejora. Entre las varias ventajas logradas mediante la presente invención, puede observarse por lo tanto la provisión de una nueva vía de administración parenteral de sustancias hidrofóbicas que puede lograr la liberación sistémica de las sustancias; la provisión de un método de administración adecuado para lograr inicio de acción rápido de sustancias hidrofóbicas; la provisión de métodos adecuados para obtener administraciones repetidas de bolo que simulen la liberación rápida y pulsátil de hormonas naturales; la provisión de métodos que permitan la administración intermitente y/o pulsátil de hormonas hidrofóbicas o miméticos que eviten cualquier subregulación del receptor inducida por los niveles continuos de las hormas en sangre; la provisión de un modo de administración que logre una alta absorción y biodisponibilidad que permita que se use menos fármaco activo y una reducción en costos y una probabilidad disminuida de efectos secundarios; la provisión de un método de administración de una sustancia hidrofóbica que pueda lograr niveles mayores en sangre que los logrados con la administración subcutánea del mismo nivel de dosis; la provisión de un método administración que produzca incrementos de eficacia de la sustancia sin alterar los regímenes de eliminación sistémicos y sin alterar los efectos farmacodinámicos; la provisión de un método que evite que la sustancia sea atrapada en los compartimentos lipofílicos del tejido subcutáneo para producir un efecto de depósito; la provisión de un método que sea sujeto a un régimen de dosis regulado como resultado de absorción rápida de la sustancia administrada; y la provisión de un método de administración cutánea que cuando se implemente con un dispositivo de aguja hueca, coloque la sustancia directamente en la dermis para evitar la degradación metabólica y/o la actividad inmunológica que pueden ocurrir en la epidermis.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, se ha descubierto que la administración de una sustancia hidrofóbica hacia la dermis, da como resultado absorción sistémica mejorada de la sustancia. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención tienden a ser de baja solubilidad en agua o a ser insolubles en agua, pero solubles en solventes no polares. La hidrofobicidad de una sustancia puede evaluarse mediante métodos normales tales como, por ejemplo, determinando el coeficiente de distribución de aceite-agua, de preferencia, el coeficiente de distribución de n-octanol/agua (véase, por ejemplo, Buchwald, Curr Med Chem 5:353-380, 1998). La distribución de aceite-agua, es la relación de concentración de un compuesto en una fase de solvente no polar inmiscible en agua, tal como n-octanol, a la concentración en una fase acuosa en contacto con la fase de solvente. Los valores se expresan típicamente como el valor logarítmico del coeficiente de separación, logP, bajo condiciones fisiológicas adecuadas. Dichas condiciones dependerán de las condiciones de la región de administración objetivo en el mamífero, incluyendo temperatura, pH, concentración, y similares. Para sustancias que son ionizables, los valores de pK o el logaritmo negativo de la constante de disociación de dichas sustancias, son una consideración, y estos valores se determinan a veces al mismo tiempo que se determina la hidrofobicidad. Esto es porque el coeficiente de separación es la relación de concentración de una sustancia como la molécula neutra en un solvente inmiscible en agua a su concentración en una fase acuosa. Por lo tanto, es importante conocer la cantidad de especies neutras presentes, y ésta puede determinarse mediante el pK de la sustancia y el pH de la solución acuosa. El pKa es el logaritmo negativo de la constante de equilibrio de un ácido, y el pKb es el logaritmo negativo de la constante de equilibrio de una base. Como asunto práctico, un ácido que tenga un pKa de una o más unidades mayores que 7.4, es decir, 8.4 o más, o una base que tenga un pKb de una o más unidades menores que 7.4, es decir, 6.4 o menores, está predominantemente en forma de la molécula neutra a un pH fisiológico de 7.4, y esta forma neutra se separará sustancialmente en la fase oleosa en una prueba de distribución de aceite-agua. Otro factor que afectará el valor medido del logP, además del pH, es el solvente no polar particular usado en la fase oleosa. Típicamente, el /i-octanol es el solvente no polar debido a que esta sustancia tiene una relación de carbono: oxígeno que es similar a la del material lipídico en grasas animales. De esta manera, se piensa que el coeficiente de separación de n-octanol refleja la distribución de una sustancia administrada a un sujeto en regiones del cuerpo que contienen una cantidad significativa de tejido adiposo. El coeficiente de separación de una sustancia puede medirse mediante cualquiera de un número de métodos conocidos en la materia. Estos incluyen, sólo con fines ilustrativos, métodos potenciométricos tales como con PCA101 de dispositivos GlpKa(TM) (Sirius Analytical Instruments, Ltd, East Sussex, Reino Unido), que miden el pKa y el coeficiente de separación, métodos de sonda de filtración (Tomilinson, J. Pharm. Sci 71:602-604, 1982); métodos de CLAR de fase invertida (véase, por ejemplo, Valko et al., Curr. Med. Chem. 8:1 37-1 46, 2001 ), métodos de agitación en matraz, métodos predictivos (véase, por ejemplo, Buchwald et al., Curr. Med. Chem. 5:353-380, 1998), y similares. Se ha mostrado que el LogP se relaciona con la solubilidad acuosa de acuerdo a la siguiente ecuación (Hansch et al., J. Org. Chem. 33:347-350, 1968): logSw = - 1.34 logPoct + 0.99 en donde logSw es la solubilidad molar, y IogPoct es el coeficiente de separación de agua-aceite. Mediante el uso de esta ecuación, pueden calcularse los valores para logPoct a partir de datos de solubilidad. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención muestran de preferencia un coeficiente de separación de n-octanol-agua de por lo menos aproximadamente 1.5 o más, más preferiblemente por lo menos alrededor de 2.0 o más, y en ciertas modalidades, de preferencia por lo menos aproximadamente 2.5 o más, por lo menos alrededor de 3.0 o más, por lo menos aproximadamente 3.5 o más, o por lo menos alrededor de 4.0 o más. Las sustancias hidrofóbicas que pueden liberarse en la dermis de conformidad con la presente invención, se usan para incluir sustancias farmacéutica o biológicamente activas que incluyen agentes de diagnóstico, fármacos y otras sustancias que proveen beneficios terapéuticos o de salud tales, como por ejemplo, nutracéuticos. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención pueden ser fármacos moleculares pequeños o agentes de diagnóstico o grandes moléculas tales como proteínas, polisacáridos u otros compuestos poliméricos. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención incluyen como ejemplos no limitativos, hidantoínas anticonvulsivantes, ácidos barbitúricos, inhibidores de proteasa de VIH, nucleósidos antivirales, inhibidores de ciclooxigenasa, compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno para tratamiento del sistema nervioso central y condiciones de disfunción sexual, así como numerosas otras sustancias hidrofóbicas. La invención es particularmente aplicable a compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno de la fórmula (I): o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y son H, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3.5 o cicloalquilo de C-3-10, o en donde R3 es como se definió anteriormente, y R y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi o alquilo de C1-6, CN, carboxamida, carboxilo o alquilcarbonilo de C1-5; A es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3, y n es 0 ó 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; con varias condiciones indicadas en el documento WO 00/40226. Compuestos especialmente preferidos, son los de fórmula (II): H en donde X es O (sumanirol) o S (compuesto III) (véase el documento WO 00/40226 y la patente de E.U.A. No. 5,273,975, los cuales se incorporan en su totalidad en la presente como referencia). Particularmente preferidos, son los compuestos de la serie útiles para el tratamiento de disfunción sexual, especialmente (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-/)]-qu¡nolino-2(1 H)-tiona, y sales farmacéuticamente aceptables, así como sumanirol, que es (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/ |-quinolin-2(1H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables. Aceptabilidad farmacéutica se refiere a las propiedades que proveen conveniencia para administración a un sujeto, incluyendo requisitos de agencias gubernamentales, aceptación por el paciente y requisitos químicos y físicos que permiten la fabricación, estabilidad, biodisponibilidad en el sujeto, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de los siguientes ácidos: maleico, metansulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, y similares. Se calculó que el LogP de la (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolino-2(1 H)-tiona es de 1.62 usando el programa logKow (Syracuse Research Corporation, North Syracuse, NY 13212; véase también Meylan y Howard, citado anteriormente). De conformidad con la presente invención, se esperaría que este compuesto produzca valores de Cmáx mayores y valores de TmáX más cortos después de administración a la dermis, en comparación con los que se obtienen después de la administración subcutánea. Otras sustancias hidrofóbicas dentro del alcance de la presente invención, incluyen los ejemplos no limitativos de hidantoínas anticonvulsivantes, ácidos barbitúricos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de ciclooxigenasa, nucleósidos antivirales y pineno y sus derivados, como se muestra en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 Valores de LogP de sustancias hidrofobicas LogSw Compuesto LogPoct* Referencia (moles/L) Hidantoinas anticonvulsivantes 5,5-difenilhidantoína -4.10 3.80 3-pentanoiloximetil-5,5- -4.68 4.23 difenilhidantoína Stella et al, J. 3-octanoloximetil-5,5- -6.52 5.60 Pharm. Sci, difenilhidantoína 88:775-79, 1999 Anetol tritiona -5.80 5.07 ditioletiona -2.48 2.59 5-fenilditioletiona -5.64 4.95 dimetiltioletiona -3.42 3.29 Acidos barbitúricos Acido 5,5-dimetilbarbitúrico -1.74 2.04 Acido 5-Me-5-etilbarbitúrico -1.23 1.66 Acido 5-Me-5-alilbarbitúrico -1.16 1.60 Acido 5-Me-5- -2.38 2.51 fenilbarbitúrico Acido 5-Me-5-(3-metilbut-2- -2.60 2.68 enil)barbitúrico Acido 5,5-dietilbarbitúrico -1.40 1.78 Acido 5-Et-5-¡Pr-barb¡túrico -2. 5 2.34 Acido 5-Et-5-alil-barbitúrico -1.61 1.64 Acido 5-Et-5-fenil- -2.32 2.47 barbitúrico Prankerd et al/nf.

Acido 5-Et-5-(3-metilbut-2- J. Pharm. 112:1- -2.25 2.42 enil)barbitúrico 15,1994 Acido 5,5-difenilbarbitúrico -4.20 3.87 Acido 5,5-di-iPr-barbitúrico -2.77 2.81 Acido 5-iPr-5-alil-barbitúrico -1.71 2.01 Acido 5-iPr-5-(3-metilbut-2- -2.59 2.67 enil)-barbitúrico Acido 5-tBu-5-(3-metilbut-2- -3.55 3.39 enil)-barbitúrico Acido 5-dialil-barbitúrico -2.08 2.29 Acido 5-alil-5- -2.37 2.51 fenilbarbitúrico Acido 5-dietil-2- -2.17 2.36 tiobarbitúrico carveol -1.88 2.14 linalool -2.00 2.23 a-terpineol -1.91 2.16 Carvona -1.67 1.99 Inhibidores de ciclooxigenasa log P calculado usando el Celecoxib -3.66* 3.47 programa SRC Valdecoxib -2.59* 2.67 (Meylan, et al. J.Pharm. Sci. 84: Parecoxib - 3.16* 3.10 83-92, 1995.) El LogPoct se calculó como logPoct = (0.99 - logSw)/1 .34, salvo en donde se indica de otra manera.

El perfil farmacocinético para compuestos individuales variará de acuerdo a las propiedades químicas de los compuestos. Por ejemplo, se espera que los compuestos que son moléculas hidrofóbicas pequeñas que tienen un peso molecular no mayor de 1000 Daltons, muestren cambios significativos en comparación con los métodos parenterales tradicionales de administración, tales como inyección intramuscular, subcutánea o subdérmica.

Además, se espera que los compuestos que son hidrofóbicos y relativamente grandes, teniendo un peso molecular de por lo menos 1000 Daltons, así como compuestos más grandes de por lo menos 2000 Daltons, por lo menos 4000 Daltons, por lo menos 10,000 Daltons y más grandes, muestren los cambios más significativos en comparación con los métodos parenterales tradicionales de administración, tales como inyección intramuscular, subcutánea o subdérmica.

Se piensa que el perfil de absorción mejorado será particularmente evidente para sustancias que no son bien absorbidas cuando se inyectan subcutáneamente tales como, por ejemplo, sustancias hidrofóbicas y, en particular, macromoleculas hidrofóbicas. Las macromoleculas y, en particular, las macromoleculas hidrofóbicas son, en general, no bien absorbidas subcutáneamente, y esto puede deberse no sólo a su tamaño respecto al tamaño de poro capilar, sino puede deberse también a su difusión lenta a través del intersticio debido a su tamaño e hidrofobicidad. Se entenderá que las macromoléculas hidrofóbicas pueden poseer dominios hidrofóbicos discretos. En contraste, las moléculas pequeñas que son hidrofílicas son en general bien absorbidas cuando se administran subcutáneamente, y es posible que no se observe perfil de absorción mejorado alguno después de su inyección en la dermis, en comparación con la absorción después de la administración subcutánea. Las sustancias hidrofóbicas dentro del alcance de la presente invención, pueden incluir conjugados que se enlazan covalentemente. Dichos conjugados pueden incluir los ejemplos no limitativos de moléculas de alto o bajo peso molecular conjugadas con polietilenglicol (PEG) y otros polímeros (para una revisión, véase Veronese, Biomaterials 22:405-417, 2001 ). La unión covalente del PEG a una proteína puede aumentar ampliamente la vida media de la proteína en la sangre. Conjugados de proteína-proteína, es decir, proteínas de fusión, se incluyen también dentro del alcance de la presente invención tales como, por ejemplo, conjugados de Fv de cadena sencilla (sFv) con proteínas efectoras (para una revisión, véase Huston et al, Int. Rev. Immunol 10: 195-217, 1993). Anticuerpos Fv de cadena sencilla pueden conjugarse también con moléculas pequeñas tales como marcas de formación de imágenes (véase, por ejemplo, Begen et al, Nat. Med. 2:979-984, 1996), y dichos conjugados están también dentro del alcance de la presente invención. Por "farmacocinética mejorada", se entiende que se logra una mejora del perfil farmacocinético según se mide, por ejemplo, mediante parámetros farmacocinéticos normales tales como tiempo para la concentración máxima en plasma (Tmáx), la magnitud de la concentración máxima en plasma (Cmáx), o el tiempo para inducir una concentración mínimamente detectable en sangre o plasma (T|ag). Por perfil de absorción mejorado, se entiende que la absorción se mejora o es mayor, según se mide mediante dichos parámetros farmacocinéticos. La medición de los parámetros farmacocinéticos y la determinación de las concentraciones mínimamente efectivas, se llevan a cabo habitualmente en la técnica. Se considera que los valores obtenidos son mejorados en comparación con una vía de administración normal tal como, por ejemplo, administración subcutánea o administración intramuscular. En dichas comparaciones, se prefiere, aunque no es necesariamente esencial, que la administración en la dermis y la administración en el sitio de referencia tal como el tejido subcutáneo, impliquen los mismos niveles de dosis, es decir, la misma cantidad y concentración de fármaco, así como el mismo vehículo o portador. La administración hacia el sitio de referencia puede ser a un régimen del método de administración de bolo, y/o la administración puede ser ai mismo régimen que la administración hacia la dermis, ya sea a un régimen de administración de bolo o a un régimen de administración de infusión más lento. Se prefiere la administración hacia el sitio de referencia a un régimen de administración de bolo para lograr una mejora comparativa de absorción sistémica, puesto que dicha administración de bolo de sustancias hidrofóbicas hacia el tejido subcutáneo muestra un régimen disminuido de absorción sistémica, en comparación con la absorción de sustancias que son hidrofílicas o sustancias que son menos hidrofóbicas que la sustancia de prueba (véase, por ejemplo, Fuji et al, Exp. Anim. 48:241-246, 1999). De esta manera, la mejora en la absorción sistémica reflejada en los parámetros farmacocinéticos, es más pronunciada después de la administración a la dermis, en comparación con los valores medidos después de la administración subcutánea de bolo. La comparación puede ser también al mismo régimen de administración en términos de cantidad y volumen por unidad de tiempo. De esta manera, por ejemplo, la administración de una sustancia farmacéutica determinada en la dermis a una concentración tal como 100 µg/ml, y el régimen de 100 µ?_ por minuto durante un período de 5 minutos se compararía, de preferencia, con la administración de la misma sustancia farmacéutica en el espacio subcutáneo a la misma concentración de 100 µg/ml y el régimen de 100 µ?_ por minuto durante un período de 5 minutos. La administración de una sustancia hidrofóbica a la dermis se usa para indicar que la sustancia se deposita de tal forma, que la sustancia llega fácilmente a la dermis papilar altamente vascularizada y se absorbe rápidamente en los capilares sanguíneos y/o vasos linfáticos para estar sistémicamente biodisponible. Esto puede resultar de la colocación de la sustancia en la región superior de la dermis, es decir, la dermis papilar o en la porción superior de la dermis reticular relativamente menos vascular, de modo que la sustancia se difunde fácilmente en la dermis papilar. La piel de los mamíferos contiene dos capas, como se describió anteriormente, específicamente, la epidermis y dermis. La epidermis se forma de hasta cinco capas, el estrato córneo, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso y el estrato germinativo, y la dermis se forma de dos capas, la dermis papilar superior y la dermis reticular más profunda. El grosor de la dermis y epidermis en los humanos varía de individuo a individuo y dentro de un individuo, en diferentes sitios del cuerpo. Por ejemplo, se ha reportado que la epidermis varía en espesor de alrededor de 40 a aproximadamente 90 µ??, y que la dermis varía en espesor que varía desde apenas abajo de la epidermis, hasta una profundidad de menos de 1 mm en algunas regiones del cuerpo, hasta apenas bajo 2 a aproximadamente 4 mm en otras regiones del cuerpo, dependiendo del reporte de estudio particular (Hwang et al., Ann Plástic Surg 46:327-331 , 2001 ; Southwood, Plast. Reconstr. Surg 5:423-429, 1955; Rushmer et al., Science 754:343-348, 1966). La invención de la presente con respecto a la administración a humanos, abarca la liberación de sustancias hacia la dermis en cualquier sitio deseado del cuerpo. De esta manera, la profundidad de colocación de la sustancia dependerá de la profundidad de la dermis en el sitio deseado. Dicha colocación puede ser, por ejemplo, de hasta alrededor de 1 mm en ciertos casos para piel abdominal (Hwang et al., citado anteriormente), o hasta aproximadamente 4 mm en ciertos casos para piel de la espalda (Rushmer et al., citado anteriormente). Para la mayoría de las áreas de la piel humana, se prefiere que una sustancia sea colocada predominantemente a una profundidad de por lo menos alrededor de 0.3 mm, más preferiblemente, por lo menos alrededor de 0.4 mm, y muy preferiblemente por lo menos alrededor de 0.5 mm, hasta una profundidad no mayor de aproximadamente 2.5 mm, más preferiblemente, no mayor de alrededor de 2.0 mm, y muy preferiblemente no mayor de alrededor de 1.7 mm, y esto dará como resultado absorción rápida de sustancias macromoleculares y/o hidrofóbicas. Se piensa que la colocación de la sustancia predominantemente a profundidades mayores y/o en la porción inferior de la dermis reticular, hace que la sustancia sea absorbida lentamente en la dermis reticular menos vascular o en la región subcutánea, lo cual daría como resultado absorción reducida de sustancias macromoleculares y/o hidrofóbicas. La liberación controlada de una sustancia hacia la dermis bajo la dermis papilar en la dermis reticular, pero suficientemente arriba de la interfaz entre la dermis y el tejido subcutáneo, debe permitir una migración eficiente (hacia fuera) de la sustancia hacia el lecho microcapilar vascular y linfático (no perturbado) (en la dermis papilar), en donde la sustancia puede ser absorbida en la circulación sistémica mediante estos microcapilares sin ser secuestrada en su trayecto por cualquier otro compartimento de tejido cutáneo. La presente invención provee un método para tratamiento terapéutico mediante el suministro de un fármaco hidrofóbico u otra sustancia a un sujeto humano o animal no humano mediante elección directa hacia la dermis, en donde el fármaco o sustancia se administra mediante uno de una variedad de dispositivos de acceso dérmico. Se ha encontrado que las sustancias administradas de acuerdo a los métodos de la invención, exhiben parámetros farmacocinéticos mejorados y más clínicamente deseables, que los observados para la misma sustancia administrada mediante inyección subcutánea, es decir, mediante administración subcutánea de bolo. El dispositivo de microporación o dispositivo de acceso dérmico usado para administración hacia la dermis de conformidad con la invención, no es crítico en tanto penetre la piel de un sujeto hasta la profundidad objetivo deseada hacia la dermis, sin pasar a través de la dermis hacia el tejido subcutáneo. En la mayoría de los casos, el dispositivo penetrará la piel y hasta una profundidad de aproximadamente 0.5-2 mm. Los medios de acceso dérmico pueden comprender agujas para inyección, catéteres o microagujas convencionales de todos los tipos conocidos, usados individualmente o en disposiciones de agujas múltiples. Los medios de acceso dérmico pueden comprender dispositivos sin aguja, incluyendo dispositivos de inyección balística. Los términos "agua" y "agujas", como se usan en la presente, se usan para abarcar dichas estructuras tipo aguja. El término microagujas, como se usa en la presente, se usa para abarcar estructuras de calibre menor de aproximadamente 30, típicamente calibre de alrededor de 31 a 50 cuando dichas estructuras son de naturaleza cilindrica. Las estructuras no cilindricas abarcadas por el término microagujas serían por lo tanto de diámetro comparable, e incluyen las formas piramidal, rectangular, octagonal, acuñada y otras formas geométricas. Los dispositivos de microporación o de acceso dérmico incluyen también dispositivos balísticos de inyección de fluidos, dispositivos de liberación de chorro de polvo, dispositivos de liberación piezoeléctricos, electromotrices o electromagnéticos asistidos, dispositivos de liberación asistidos por gas, los cuales penetran directamente la piel para proveer acceso para liberación o para liberar directamente sustancias hacia el sitio elegido dentro del espacio dérmico. La profundidad elegida de la liberación de sustancias por los medios de acceso dérmico puede ser controlada manualmente por el médico general, o con o sin la ayuda de medios indicadores que indican cuándo se alcanza la profundidad deseada. Sin embargo, de preferencia, el dispositivo tiene medios estructurales que controlan la penetración en la piel hasta la profundidad deseada dentro de la dermis. Esto se logra más típicamente mediante un área o cubo ensanchado asociado con el eje de los medios de acceso dérmico que pueden tomar la forma de una estructura o plataforma de refuerzo a la cual están unidas las agujas. La longitud de las microagujas como medios de acceso dérmico es, de preferencia, menor de 2 mm. Pueden usarse en la invención como microagujas individuales, o en un ensamble de microagujas múltiples en disposiciones lineales o bidimensionales para incrementar la velocidad de liberación, o la cantidad de sustancia liberada en un período determinado. Las microagujas pueden incorporarse en una variedad de dispositivos tales como soportes y alojamientos que pueden servir también para limitar la profundidad de penetración. Los dispositivos de acceso dérmico de la invención pueden incorporar también depósitos que contengan la sustancia antes de la liberación, o bombas u otros medios para liberar el fármaco u otra sustancia bajo presión. En forma alternativa, el dispositivo que aloja a los dispositivos de acceso dérmico puede unirse externamente a dichos componentes adicionales. Las microagujas adecuadas para administración a la dermis pueden tener, por ejemplo, las dimensiones de alrededor de 250 mieras de diámetro exterior, y menos de 2 mm de longitud expuesta. Las microagujas pueden construirse de acero, otros metales tales como cobre, níquel, titanio, o mezclas de los mismos, silicio, cerámica, plástico, o cualquier material adecuado, o combinaciones de los mismos. La farmacocinética de tipo intravenoso se logra administrando una sustancia a la dermis en contacto íntimo con la microvasculatura capilar y microvasculatura linfática de la dermis capilar. Deberá entenderse que los términos microcapilares o lechos capilares de la dermis, se usan para referirse a vías de drenaje vascular o linfático dentro de la dermis. Sin pretender que sea limitado por algún mecanismo de acción teórico, se piensa que la absorción rápida observada después de la administración en la dermis, se logra como resultado de los plexos ricos de vasos linfáticos y sanguíneos en la dermis. Sin embargo, no se espera por sí misma que la presencia de sangre y plexos linfáticos en la dermis dé una absorción mejorada de sustancias hidrofóbicas, ya que las sustancias tienden a separarse en compartimentos lipofílicos en una forma de depósito para disminuir de esta manera su disponibilidad para absorción. Sin embargo, la absorción mejorada observada tras la administración de una sustancia hidrofóbica hacia la dermis puede resultar de la falta de adipocitos y, por lo tanto, la falta sustancial de compartimentos lipofílicos en la dermis. Otra contribución posible a la absorción mejorada inesperada lograda después de la liberación de sustancias hidrofóbicas hacia la dermis, puede resultar de un incremento en el flujo sanguíneo y la permeabilidad capilar causada por la inyección en la dermis. Por ejemplo, se sabe que la realización de un pinchazo a una profundidad de 3 mm produce un incremento en el flujo sanguíneo, y se ha postulado que esto es independiente del estímulo doloroso y se debe a la liberación de histamina por el tejido (Arildsson et al., Microvascular Res. 59:122-130, 2000). Esto es también consistente con la observación de que una respuesta inflamatoria aguda inducida en respuesta a lesión de la piel, produce un incremento transitorio en el flujo sanguíneo y permeabilidad capilar (véase Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, segunda edición, L. A. Goldsmith, ed., Oxford Univ. Press, New York, 1991 , p. 1060; Wilhem, Rev. Can. Biol. 30:153-172, 1971 ). Al mismo tiempo, se esperaría que la inyección en la dermis aumente la presión intersticial. Se sabe que el aumento de la presión intersticial desde valores a partir de un valor normal de alrededor de 7 mm de Hg a aproximadamente +2 mm de Hg, distiende los vasos linfáticos y aumenta el flujo de linfa (Skobe et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 5:14-19, 2000). De esta manera, se piensa que la presión intersticial incrementada inducida por inyección en la dermis induce flujo de linfa incrementado y absorción incrementada de sustancias inyectadas en la dermis. Los métodos de administración útiles para llevar a cabo la invención, incluyen liberación por infusión y bolo de fármacos y otras sustancias en sujetos humanos o animales. Una dosis de bolo es una dosis individual liberada en un volumen unitario individual durante un período relativamente breve, típicamente de alrededor de 10 minutos o menos, más preferiblemente de alrededor de 2 minutos o menos. La administración mediante administración de bolo puede llevarse a cabo mediante el uso de un dispositivo adecuado para dar acceso a la dermis, el cual contiene también un mecanismo para impulsar la sustancia en la dermis tal como, por ejemplo, una aguja o microaguja acoplada a una jeringa accionada por una bomba. En forma alternativa, la liberación por aguja y jeringa puede realizarse manualmente por empuje, mientras se monitorea el tiempo de inyección, típicamente alrededor de 2 minutos o menos, con el segundero de un reloj. La administración por infusión comprende administrar un fluido a un régimen seleccionado que puede ser constante o variable, durante un período relativamente más extendido, típicamente mayor de alrededor de 10 mm. Para liberar una sustancia, el dispositivo de acceso dérmico se coloca adyacente a la piel de un sujeto, proveyendo directamente el acceso elegido dentro de la dermis, y la sustancia o las sustancias son liberadas o administradas en la dermis, en donde pueden actuar locaimente o ser absorbidas en la corriente sanguínea, y ser distribuidas sistemáticamente. El dispositivo de acceso dérmico puede conectarse a un depósito que contiene a la sustancia o las sustancias que serán liberadas. La liberación desde el depósito en la dermis puede ocurrir pasivamente, sin la aplicación de presión externa u otros medios de accionamiento sobre la sustancia o las sustancias que serán liberadas, y/o activamente, con la aplicación de presión u otro método de accionamiento. Ejemplos de dispositivos preferidos que generan presión incluyen bombas, jeringas, membranas elastoméricas, presión gaseosa, bombeo piezoeléctrico, electromotriz o electromagnético, arandelas o resortes de Belleville, o combinaciones de los mismos. Si se desea, la velocidad de liberación de la sustancia puede controlarse en forma variable mediante medios que generen presión. Como resultado, la sustancia entra a la dermis y es absorbida en una cantidad y a una velocidad suficiente para producir un resultado clínicamente eficaz. El término resultado clínicamente eficaz, como se refiere en la presente, se usa para incluir respuestas útiles desde el punto de vista terapéutico y de diagnóstico que resultan de la administración de una sustancia o sustancias. Las sustancias hidrofóbicas de la presente invención están en una formulación adecuada para administración a la dermis. La sustancia hidrofóbica puede estar en forma de una solución en un vehículo no acuoso o un vehículo que sea una mezcla de agua y un cosolvente. Vehículos y/o cosolventes no acuosos incluyen azúcares y polímeros hidrofílicos de alto peso molecular (véase, por ejemplo, Yalkowsky, Solubility and Solubilization in Aqueous Media, Oxford University Press, New York, 1999). Ejemplos no limitativos de dichos cosolventes incluyen etanol, propilenglicol, glicerina, sorbitol, polietilenglicol 400, polietilenglicol 4000, poloxámero 188, carbonato de propileno, polivinilpirrolidona, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidona, y combinaciones de los mismos. Entre dichas formulaciones, el vehículo para la sustancia hidrofóbica contendrá por lo menos un cosolvente a una concentración de alrededor de 5% a aproximadamente 95% sobre una base de peso/peso. Las formulaciones preferidas contendrán por lo menos un cosolvente a una concentración de por lo menos alrededor de 10%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos alrededor de 30%, por lo menos aproximadamente 40%, hasta alrededor de 50% o más en un medio acuoso, sobre una base de peso/peso. Pueden usarse también mezclas de cosolventes. Pueden estar también presentes agentes tensioactivos en la formulación como agentes de solubilización. Dichos agentes tensioactivos pueden ser aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos o no iónicos (véase, por ejemplo, Yalkowisky, citado anteriormente, pp. 236-320). Ejemplos no limitativos de agentes tensioactivos adecuados incluyen fosfolípidos tales como lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámeros, polioxietileno (8), monogiicéridos y diglicéridos caprílicos/cápricos (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polioxietileno (35), éter cetoestearílico de polioxietileno (20), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40), éster oleílico de polioxietileno (10), estearato de polioxietileno (40), polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Las formulaciones que contienen agentes tensioactivos comprenden, de preferencia, de alrededor de 1 % o menos hasta aproximadamente 5% de agente tensioactivo, sobre una base de peso/peso. Las concentraciones preferidas de agente tensioactivo son de por lo menos aproximadamente 2%, por lo menos alrededor de 3%, por lo menos aproximadamente 4%, hasta alrededor de 5%, sobre una base de peso/peso. La sustancia hidrofóbica puede estar también en forma de nanopartículas o nanocrlstales dispersados o suspendidos en un medio acuoso. En dicha formulación, la sustancia hidrofóbica está en nanopartículas, es decir, teniendo una de D90 menor de aproximadamente 1 µ?t? (siendo Dg0 un diámetro tal que 90% en peso de las partículas son más pequeñas que este diámetro en su dimensión más larga). En dichas formulaciones de nanopartículas, el tamaño de partícula promedio en peso es típicamente de alrededor de 100 nm a aproximadamente 800 nm, por ejemplo, de alrededor de 150 nm a aproximadamente 600 nm, o de alrededor de 200 nm a aproximadamente 400 nm. Las nanopartículas pueden tener también un tamaño de partícula D25 de alrededor de 450 nm a aproximadamente 1000 nm, y más preferiblemente de alrededor de 500 nm a aproximadamente 900 nm (siendo D25 un diámetro tal que 25% en peso de las partículas son más pequeñas que este diámetro en su dimensión más larga). Composiciones farmacéuticas que comprendan cualquiera de dichas formulaciones de nanopartículas de la sustancia hidrofóbica, pueden ser útiles en los métodos de la presente invención. Se conocen numerosos procedimientos para la preparación de composiciones de nanopartículas de agentes terapéuticos. Algunos de estos procedimientos usan medios mecánicos, tales como molienda, para reducir el tamaño de partícula a una nanoescala, y otros precipitan nanopartículas a partir de una solución. Procedimientos ilustrativos se describen en las publicaciones de patente citadas a continuación: Patente de E.U.A. No. 4,826,689 a Violante & Fischer. Patente de E.U.A. No. 5,145,684 a Liversidge et al. Patente de E.U.A. No. 5,298,262 a Na & Rajagopalan. Patente de E.U.A. No. 5,302,401 a Liversidge et al. Patente de E.U.A. No. 5,336,507 a Na & Rajagopalan. Patente de E.U.A. No. 5,340,564 a lllig & Sarpotdar. Patente de E.U.A. No. 5,346,702 a Na & Rajagopalan.

Patente de E.U.A. No. 5,352,459 a Hollister eí al. Patente de E.U.A. No. 5,354,560 a Lovrecich. Patente de E.U.A. No. 5,384,124 a Courteille eí al. Patente de E.U.A. No. 5,429,824 a June. Patente de E.U.A. No. 5,503,723 a Ruddy eí al. Patente de E.U.A. No. 5,510,118 a Bosch et al. Patente de E.U.A. No. 5,518,187 a Bruno et al. Patente de E.U.A. No. 5,518,738 a Eickhoff eí al. Patente de E.U.A. No. 5,534,270 a De Castro. Patente de E.U.A. No. 5,536,508 a Canal et al. Patente de E.U.A. No. 5,552,160 a Liversidge eí al. Patente de E.U.A. No. 5,560,931 a Eickhoff eí al. Patente de E.U.A. No. 5,560,932 a Bagchi eí al. Patente de E.U.A. No. 5,565,188 a Wong et al. Patente de E.U.A. No. 5,569,448 a Wong et al. Patente de E.U.A. No. 5,571 ,536 a Eickhoff eí al. Patente de E.U.A. No. 5,573,783 a Desieno & Stetsko. Patente de E.U.A. No. 5,580,579 a Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,585,108 a Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,587,143 a Wong. Patente de E.U.A. No. 5,591 ,456 a Franson et al. Patente de E.U.A. No. 5,622,938 a Wong. Patente de E.U.A. No. 5,662,883 a Bagchi eí al.

Patente de E.U.A. No. 5,665,331 a Bagchi et al. Patente de E.U.A. No. 5,718,919 a Ruddy et al. Patente de E.U.A. No. 5,747,001 a Wiedmann eí al. Publicación de patente internacional No. WO 93/25190. Publicación de patente internacional No. WO 96/24336. Publicación de patente internacional No. WO 97/14407. Publicación de patente internacional No. WO 98/35666. Publicación de patente internacional No. WO 99/65469. Publicación de patente internacional No. WO 00/18374. Publicación de patente internacional No. WO 00/27369. Publicación de patente internacional No. WO 00/30615. Los expertos en la técnica adaptarán fácilmente los procedimientos de la presente descritos, a la preparación de la sustancia hidrofóbica en forma de nanopartículas. Ejemplos ilustrativos se describen a continuación: EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la absorción sistémica mejorada de (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/]-qu¡nolino-2(1 H)-tiona tras administración a la dermis. El compuesto (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-/7]-quinolino-2(1 H)-tiona tiene un valor logP calculado de 1.62 usando el programa logKow (Syracuse Research Corporation, North Syracuse, NY 13212; véase también Meylan y Howard, citado anteriormente). De conformidad con la invención de la presente, se muestra que este compuesto da mayores niveles en plasma y parámetros farmacocinéticos mejorados tras su administración a la dermis, que los que se obtienen tras la administración subcutánea. Se usaron seis cerdos enanos de Yucatán que pesaban 20-25 kg. Se prepararon soluciones de ( ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolino-2(1 H)-tiona a concentraciones de 10 mg/mL a pH 5.5 en regulador de pH de citrato/fosfato con dextrosa suficiente, para lograr isotonicidad. Se recibió (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-¿/]-quinolino-2(1 H)-tiona mediante las siguientes vías: (A) bolo intravenoso, (B) inyección subcutánea, y (C) inyección a la dermis mediante una disposición de microagujas. Se usó un total de seis animales en un diseño de intersección completo, en donde cada animal recibió una dosis de 1.0 mg mediante todas las vías de administración en un volumen de inyección de 0.1 ml_. La dosis intravenosa se administró mediante un catéter en la vena de la oreja. La liberación subcutánea fue a través de una aguja normal de 1.27 cm, calibre 30. La liberación hacia la dermis fue a través de una disposición de microagujas de tres puntos que tenía tres agujas calibre 34 con separación de 7 mm y profundidad de 1 mm hacia el flanco derecho del animal entre la caja torácica y la pata trasera. La administración subcutánea e intravenosa fue mediante inyección manual. La administración hacia la dermis fue a un régimen de 90 µ?_/G??? mediante la bomba de una jeringa. El diseño de estudio fue una intersección completa, en donde cada animal recibió administración intravenosa, subcutánea y dérmica. Cada animal recibió tres tratamientos durante un período de dos semanas, con un período de descanso mínimo de 2 días entre las dosis subsecuentes. La dosificación fue de acuerdo al programa mostrado a continuación en el cuadro 2: CUADRO 2 Programa de dosificación* *IV representa administración intravenosa, SC representa administración subcutánea, e ID representa administración hacia la dermis.

Se obtuvieron muestras de sangre del orificio de acceso de la vena cava poco antes de la dosificación y a 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutos y 2, 3, 4, 6, 8, 10, 14 y 24 horas después de la administración. El registro del tiempo se inició al cese de la inyección mediante un método determinado. Se colectaron muestras de sangre venosa en tubos Vacutainer que contenían EDTA, centrifugados a aproximadamente 1000 g durante 10 minutos a 4°C. Después de la centrifugación, la capa de plasma se transfirió a recipientes de plástico de almacenamiento, y se almacenó congelada a -70°C hasta la realización de la prueba. La prueba de las muestras de plasma de los cerdos se llevó a cabo mediante análisis de CLAR. Los resultados se muestran a continuación en el cuadro 3: CUADRO 3 Concentraciones en plasma (ng/mL) de (A?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)- 4H-imidazof4,5-//|-quinol¡no-2(1 H)-tiona después de administración mediante varias vías en cerdos enanos de Yucatán Tiempo IV I D SC Media SD Media SD Media SD 5 min 29.8 7.0 24.8 12.4 10.0 2.2 10 min 20.5 4.5 22.5 9.0 15.3 3.0 15 min 18.5 4.2 16.4 6.2 16.0 1.7 20 min 15.3 2.2 18.0 6.6 14.5 1.8 30 min 13.1 2.4 14.0 2.4 14.0 0.9 45 min 10.7 2.3 9.9 2.7 9.9 3.1 1 hr 9.1 1.5 9.0 1.6 8.9 1.4 2 hr 6.7 1.4 5.7 1.9 5.6 1.4 3 hr 2.8 2.6 4.2 1.5 4.1 2.0 4 hr 1.6 1.5 3.6 1.4 2.2 1.9 6 hr 2.6 4.1 0.4 1.0 1.6 3.3 8 hr 0 0 0 0 0.6 1.6 10 hr 0 0 0 0 0 0 14 hr 0 0 0 0 0 0 24 hr 0 0 0 0 0 0 El fármaco se administró mediante administración intravenosa (IV), administración subcutánea (SC), y mediante administración hacia la dermis (ID). La dosis intravenosa se administró al subgrupo de dosificación de 1.0 mg en una vena de la oreja.

Como se muestra en el cuadro 3, la administración en la dermis tendió a producir mayores niveles de fármaco en plasma que los que se obtienen después de la administración subcutánea. El análisis de los datos mediante análisis de heterogeneidad de regresión, reveló que los valores obtenidos después de la administración a la dermis y la administración intravenosa, no fueron diferentes entre sí, pero sí diferentes de valores obtenidos después de la administración subcutánea. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando el sistema del Watson Drug Metabolism Laboratory Information Management, versión 6.2.0.02 (Innaphase Corp., Filadelfia, PA). Los parámetros determinados fueron los de concentración máxima en plasma, Cmáx, tiempo a la concentración máxima en plasma, Tmáx, área bajo la curva calculada a t -infinito, Tmáx, y vida media para disminución en la concentración en plasma, Los parámetros farmacocinéticos se muestran en el cuadro 4 siguiente: CUADRO 4 Parámetros farmacocinéticos medios (± desviación estándar) de (R)-5,6- dihidro-5-(metilamino)^H-¡mida2or4,5-//1-quinolino-2(1H)-tiona después de administración mediante varias vías en cerdos enanos de Yucatán El fármaco se administró mediante administración intravenosa (IV), administración subcutánea (SC), y mediante administración hacia la dermis (ID).

Como se muestra en el cuadro anterior, los valores de CmáX fueron consistentemente mayores, y los valores de TmáX fueron consistentemente menores después de administración hacia la dermis que los valores para los mismos parámetros obtenidos después de la administración subcutánea de la sustancia hidrofóbica, (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/)]-quinol¡no-2(1 H)-tiona. Puesto que pueden hacerse varios cambios en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitativo. Todas las referencias citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia. Se pretende que la inclusión de las referencias en la presente resuma sólo las aseveraciones hechas por los autores, y no se haga mención alguna de que alguna referencia constituye técnica anterior relevante a la patentabilidad. El solicitante se reserva el derecho de desafiar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, en la producción de un medicamento para administración a la dermis de un mamífero, en donde tras la administración del agonista de dopamina hidrofóbico, se logra absorción sistémica mejorada respecto a la absorción obtenida después de inyectar el agonista de dopamina hidrofóbico subcutáneamente mediante inyección de bolo. 2 - Un dispositivo para administrar a un mamífero un agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, caracterizado porque el dispositivo está configurado para la administración del agonista de dopamina hidrofóbico en la dermis para obtener absorción sistémica del agonista de dopamina hidrofóbico, en donde el dispositivo es un sistema de inyección por electroporacion o un sistema de inyección por poración térmica. 3.- Un equipo para administración a la dermis de un mamífero, el equipo caracterizado porque comprende un agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, en donde tras la administración del agonista de dopamina hidrofóbico a la dermis, se logra absorción sistémica mejorada respecto a la absorción obtenida después de inyectar subcutáneamente el agonista de dopamina hidrofóbico. 4.- El equipo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende un dispositivo para administrar el agonista de dopamina hidrofóbico al mamífero, el dispositivo estando configurado para administrar el agonista de dopamina hidrofóbico en la dermis para lograr absorción sistémica del agonista de dopamina hidrofóbico, en donde el dispositivo es un sistema de inyección por electroporación o un sistema de inyección por poración térmica. 5 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la administración es mediante inyección de bolo. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde se mejora por lo menos un parámetro farmacocinético en el mamífero, en donde el parámetro farmacocinético mejorado se selecciona del grupo que consiste de un incremento en biodisponibilidad del agonista de dopamina hidrofóbico, una disminución en TmáX, un incremento en CmáX y una disminución en T|ag. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de un microporo cutáneo creado mediante cualquier proyección de sólidos, fuerza electromotriz, energía térmica o balística de gases. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación , en donde la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de una disposición de microagujas. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, se libera mediante bomba de infusión, bomba piezoeléctrica, bomba electromotriz, bomba electromagnética, resorte de Belleville, iontoforesis o sonoforesis. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, tiene un logP mayor de 2.0. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, es como se describe en la fórmula (I): en donde: R , R2 y R3 son ¡guales o diferentes, y son H, alquilo de C-i-6 (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5 o cicloalquilo de C-3-10, o en donde R3 es como se definió anteriormente, y R y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirroiidiniio, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi o alquilo de Ci-6, CN, carboxamida, carboxilo o alquilcarbonilo de C1-6; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3> CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3; D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; y n es 0 ó 1 , y en donde ==z es un enlace sencillo o doble enlace, con las condiciones de que: (1) cuando n es 0 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02, entonces D es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH o N-CH3; (2) cuando n es 0 y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3) C-NHCOOCH3, C-NHCN o N, entonces D es CH o N; (3) cuando n es 1 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02; y B es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH o N-CH3, entonces D es CH2, C=0, O, NH o N-CH3; (4) cuando n es 1 y A es CH2, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3) C-NHCOOCH3, C-NHCN o N; y B es CH o N, entonces D es CH2, C=0, O, NH o N-CH3; (5) cuando n es 1 y A es CH2, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02, y B es CH o N, entonces D es CH o N; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, se selecciona del grupo que consiste de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/)]-qu¡nolino-2-(1 H)-tiona, (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- ]-quinolin-2-(1 H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, está en forma de nanopartículas o nanocristales. 14. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la administración es mediante inyección de bolo. 15. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se mejora por lo menos un parámetro farmacocinético en el mamífero, en donde el parámetro farmacocinético mejorado se selecciona del grupo que consiste de un incremento en biodisponibilidad del agonista de dopamina hidrofóbico, una disminución en máx, un incremento en Cmáx y una disminución en T|ag. 16. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de un microporo cutáneo creado mediante cualquier proyección de sólidos, fuerza electromotriz, energía térmica o balística de gases. 17. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de una disposición de microagujas. 18. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, se libera mediante bomba de infusión, bomba piezoeléctrica, bomba electromotriz, bomba electromagnética, resorte de Belleville, ¡ontoforesis o sonoforesis. 19. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, tiene un logP mayor de 2.0. 20.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, es como se describe en la fórmula (I): en donde: R , R2 y R3 son iguales o diferentes, y son H, alquilo de Ci-6 (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5 o cicloalquilo de C3-10, o en donde R3 es como se definió anteriormente, y R1 y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazoiilo; X es H, F, CI, Br, I, OH, alcoxi o alquilo de Ci-6, CN, carboxamida, carboxilo o alquilcarbonilo de Ci-6; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3> C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3; D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; y n es 0 ó 1 , y en donde es un enlace sencillo o doble enlace, con las condiciones de que: (1 ) cuando n es 0 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02, entonces D es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH o N-CH3; (2) cuando n es 0 y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3) C-NHCOOCH3, C-NHCN o N, entonces D es CH o N; (3) cuando n es 1 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02; y B es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH o N-CH3, entonces D es CH2, C=0, O, NH o N-CH3; (4) cuando n es 1 y A es CH2, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN o N; y B es CH o N, entonces D es CH2, C=0, O, NH o N-CH3; (5) cuando n es 1 y A es CH2, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02, y B es CH o N, entonces D es CH o N; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 21 - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofobico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, se selecciona del grupo que consiste de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5-//]-quinolino-2-(1 H)-tiona, (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- /]-quinol¡n-2-(1 H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, está en forma de nanopartículas o nanocristales. 23. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque la administración es mediante inyección de bolo. 24. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque se mejora por lo menos un parámetro farmacocinético en el mamífero, en donde el parámetro farmacocinético mejorado se selecciona del grupo que consiste de un Incremento en biodisponibilidad del agonista de dopamina hidrofóbico, una disminución en Tmáx, un incremento en Cmáx y una disminución en Tiag. 25. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de un microporo cutáneo creado mediante cualquier proyección de sólidos, fuerza electromotriz, energía térmica o balística de gases. 26. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque la administración del agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más al mamífero, comprende liberar el agonista de dopamina hidrofóbico a través de una disposición de microagujas. 27. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, se libera mediante bomba de infusión, bomba piezoeléctrica, bomba electromotriz, bomba electromagnética, resorte de Belleville, iontoforesis o sonoforesis. 28. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, tiene un logP mayor de 2.0. 29. - El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de alrededor de 1.5 o más, es como se describe en la fórmula (I): en donde: R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y son H, alquilo de Ci-6 (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo de C3-5 o cicloaiquilo de C3-io, o en donde R3 es como se definió anteriormente, y R y R2 son ciclizados con el átomo de nitrógeno unido para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alcoxi o alquilo de d-s, CN, carboxamida, carboxilo o alquilcarbonilo de C1-6; A es CH, CH2l CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, N, NH o NCH3; D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH o NCH3; y n es 0 ó 1 , y en donde es un enlace sencillo o doble enlace, con las condiciones de que: (1 ) cuando n es 0 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=O, C=S, C=NH o SO2, entonces D es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=O, O, NH o N-CH3; (2) cuando n es 0 y A es CH, C-SCH3, C-NH2) C-NHCH3, C-NHCOOCH3) C-NHCN o N, entonces D es CH o N; (3) cuando n es 1 y A es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH o S02; y B es CH2, CH-(halógeno), en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH o N-CH3, entonces D es CH2, C=O, O, NH o N-CH3; (4) cuando n es 1 y A es CH2) C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN o N; y B es CH o N, entonces D es CH2, C=O, O, NH o N-CH3; (5) cuando n es 1 y A es CH2, CHCH3, C=O, C=S, C=NH o SO2, y B es CH o N, entonces D es CH o N; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 30.- El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un logP de aproximadamente 1.5 o más, se selecciona del grupo que consiste de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/ |-quinolino-2-(1 H)-tiona, (R)-5,6-dih¡dro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/)]-qu¡no]¡n-2-(1 H)-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31.- El equipo de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado además porque el agonista de dopamina hidrofóbico que tiene un IogP de alrededor de 1.5 o más, está en forma de nanopartículas o nanocristales.