MXPA03000035A

MXPA03000035A - Almidon con alto contenido de amilosa, reticulado para su uso en formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada y procedimientos para su fabricaccion.

Info

Publication number: MXPA03000035A
Application number: MXPA03000035A
Authority: MX
Inventors: Roland Herwig Friedrich Beck
Original assignee: Lenaerts Vincent
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2005-09-21
Also published as: JP5025066B2; DE60120413T2; WO2002002084A8; ATE328585T1; WO2002002084A1; JP2004501957A; CN100352509C; AR029549A1; PT1305009E; CZ300152B6; AU2001271481B2; SI1305009T1; US20040013726A1; BR0112140A; CN1449279A; EP1305009A4; PL202177B1; HK1059574A1; BR0112140B1; IL153654A0

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma novedosa de almidon con alto contenido de amilosa, reticulado y a procedimientos para su fabricacion. Dicho almidon con alto contenido de amilosa, reticulado es util como excipiente en una formulacion farmaceutica de liberacion controlada cuando esta comprimido con un(os) agente(s) farmaceutico(s) en una tableta. Dicho almidon de alto contenido de amilosa, reticulado se prepara mediante (a) la reticulacion y modificacion quimica de almidon con alto contenido de amilosa, (b) gelatinizacion, y (c) secado para obtener un polvo de dicho excipiente de liberacion controlada. En una modalidad preferida, dicho almidon de alto contenido de amilosa, reticulado, se prepara en los siguientes pasos: (1) reticulacion granular y modificacion quimica por adicion (por ejemplo, hidroxipropilacion) de almidon con alto contenido de amilosa; (2) gelatinizacion termica del almidon a partir del paso (1); y (3) secado del almidon a partir del paso (2) para proporcionar un polvo que puede ser utilizado como excipiente de liberacion controlada.

Description

ALMIDÓN CON ALTO CONTENIDO DE AMILOSA, RETICULADO PARA SÜ USO EN FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y PROCEDIMIENTOS PARA SU FABRICACIÓN 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma novedosa de almidón reticulado con alto contenido amilosa y a procedimientos para su fabricación. Dicho almidón reticulado con alto contenido de amilosa es útil como excipiente en una formulación farmacéutica de liberación controlada cuando se comprime con un(os) agente (s) farmacéutico (s) en una tableta. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN' Uno de los factores críticos que influencian la velocidad de absorción de un fármaco administrado como tableta o bien otra forma de dosificación sólida es la velocidad de disolución de la forma de dosificación en los fluidos corporales del ser humano o del animal . Este factor es la base de lo que se conoce como preparaciones farmacéuticas de liberación controlada, de liberación prolongada, de liberación sostenida o bien de acción prolongada diseñadas para producir una liberación y absorción lenta y uniforme del fármaco durante un período de horas, días, semanas, meses o años. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada son una reducción de la frecuencia de administración del fármaco en comparación con formas de dosificación convencionales (lo que resulta frecuentemente en una mejora del cumplimiento por parte del paciente) , el mantenimiento de un efecto terapéutico durante un periodo de tiempo establecido y una disminución de la incidencia y/o intensidad de efectos colaterales indeseados del fármaco mediante la eliminación de los picos en la concentración plasmática que se observan frecuentemente después de la administración de formas de dosificación de liberación inmediata. Se han propuesto y desarrollado muchos sistemas como matrices para la liberación de fármacos. Por ejemplo, materiales poliméricos tales como cloruro de polivinilo, amidas de polietileno, etilcelulosa, silicona y poli (metacrilato de hidroximetilo) , han sido propuestos como vehículos para la liberación lenta de fármacos . Véase la Patente Norteamericana No. 3,087,860 de Endicott y colaboradores; Patente Norteamericana No. 2,987,445 de Levesque y colaboradores; Salomón y colaboradores, Pharm. Acta Helv., 55, 175-182 (1980); Korsmeyer, Difusión Controlled Systems: Hidrogeles [Sistemas Controlados de Difusión: Hidrogeles], Capítulo 2, páginas 15-37 en Polymers for Controlled Drug Delivery [Polímeros para Administración Controlada de Fármacos], Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Ratón, Fia. Estados Unidos de América (1991) ; Buri y colaboradores, Pharm. Acta Helv. 55, 189-197 (1980) . Existe la necesidad sustancial de una composición de liberación controlada que pueda suministrar varios fármacos, tanto hidrofílicos como hidrofóbicos, en forma consistente y confiable. Además, la composición debe cumplir con todos los aspectos de los requerimientos de la elaboración de tabletas, incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, compresión directa, dureza apropiada y resistencia a la fragilidad, asi como compatibilidad con el (los) ingrediente (s) activo (s) contenido (s) en la tableta. Asimismo, la composición debe ser fácil de sintetizar, biodegradable, y no tóxica al liberarse el fármaco. Uno de los compuestos más ampliamente estudiados para la liberación controlada ha sido el almidón, parcialmente puesto que es biodegradable y metabolizado naturalmente por el cuerpo humano [ ost y colaboradores, Biomaterials 11, 695-698 (1990) ] . El almidón tiene muchos usos en productos farmacéuticos. Puede actuar como diluyente, rellenador, vehículo, aglomerante, desintegrante, agente de revestimiento, espesador, y reductor de humedad. Véase Patente Norteamericana No. 2,938,901 de Kerr y colaboradores, que divulga el uso de almidón granular reticulado con trimetafosfato de sodio como polvo para propósitos quirúrgicos; Patente Norteamericana No. 3,034,911 de McKee y colaboradores, que divulga el uso de almidón insoluble en agua fría y que se hincha en agua fría en forma granular intacta como desintegrante; Patente Norteamericana No. 3,453, 368 de Magid, que divulga el uso de almidones pre-gelatinizados, opcionalmente modificados como aglomerantes para tabletas de ácido ascórbico comprimido; Patente Norteamericana No. 3,490,742 de Nichols y colaboradores, que divulga una amilosa no granular (por lo menos 50%) obtenida a partir del fraccionamiento de almidón de maíz para uso como desintegrante de aglomerante en tabletas de granulación seca y compresión directa; Patente Norteamericana No. 3,622,677 de Short y colaboradores, que divulga el uso de almidón parcialmente soluble en agua fría y que se hincha en agua fria, derivado de un almidón granular compactado, como aglomerante-desintegrante; Patente Norteamericana No. 4,072,535 de Short y colaboradores, que divulga un almidón pre-compactado que tiene granulos birrefringentes, granulos no birref ingentes, y algunos agregados y fragmentos para su uso como aglomerante-desintegrante; Patente Norteamericana No. 4,026,986 de Christen y colaboradores, que divulga el uso éteres de almidón solubles al agua (por ejemplo, éteres de hidroxialquilo) que contienen por lo menos 50% de amilosa para su uso en la formación de envolturas de cápsulas; patente Norteamericana No. 4,308,251 de Dunn y colaboradores, que divulga el uso de almidones de maíz, arroz, papa y modificados como agente de promoción de erosión en formulaciones de liberación controlada preparadas por granulación en estado húmedo; Patente Norteamericana No. 4,551,177 de Trabiano y colaboradores, que divulga el uso de almidones convertidos en ácidos y/o alfa-amilasa como aglomerantes para tabletas; Patente Norteamericana No. 4,904,476 de Menta y colaboradores, que divulga el uso de glicolato de almidón sódico como desintegrante; Patente Norteamericana No. 4,818,542 de DeLuca y colaboradores, que divulga almidón como polímero biodegradable o bioerosionable para microesferas porosas posiblemente revestidas con un agente de reticulación para inhibir o controlar la liberación de fármaco; Patente Norteamericana No. 4,888,178 de otini y colaboradores, que divulga el uso de almidón, de preferencia almidón de maíz, y glicolato de almidón de sodio como desintegrantes en la liberación inmediata de una formulación de Naproxen® de liberación programada que contiene gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación controlada en forma de tabletas, cápsulas o suspensión en un medio liquido adecuado; Patente Norteamericana No. 5,004,614 de Staniforth y colaboradores, que divulga el uso de almidones como rellenadores farmacéuticos en dispositivos de liberación controlada que contienen un agente activo y un agente de liberación y el uso de almidón de carboximetilo de sodio reticulado o no reticulado para el revestimiento. La Patente Norteamericana No. 4,369,308 de Trubiano y colaboradores divulga almidones modificados que tienen un hinchamiento bajo en agua fría y que son adecuados para su uso como desintegrantes en tabletas comprimidas. Esto se logra mediante la reticulación y pre-gelatinización en presencia de agua de un almidón granular, insoluble en agua fría, secando el almidón pre-gelatinizado, reticulado, en caso necesario, y después pulverizando el almidón seco. No se divulga ni reclama ninguna propiedad de liberación controlada para estos almidones . Un almidón reticulado ha sido previamente evaluado como agente de liberación sostenida. Visavarungroj y colaboradores [Drug Development And Industrial Pharmacy [Desarrollo Farmacológico y Farmacia Industrial], 16(7), 1091-1108 (1990) ] divulga la evaluación de tipos diferentes de almidones reticulados y almidones reticulados pre-gelatinizados para uso como matrices hidrofilicas . Se determinó que almidones reticulados demostraron una capacidad de hinchamiento limitada y poca viscosidad de dispersión en comparación con almidón pre-gelatinizado y almidón reticulado pre-gelatinizado. El estudio llegó a la conclusión que almidones de maíz cerosos modificados reticulados, ya sea pre-gelatinizados o no, en comparación con almidón de maiz ceroso solamente pre-gelatinizado no son adecuados para su uso como matriz hidrofilica en formulación de vibración sostenida . Nakano y colaboradores [Chem. Pharm. Bull. 35(10), 4346-4350, (1987)] divulgan el uso de almidón físicamente modificado (almidón pre-gelatinizado) como excipiente en tabletas de liberación sostenida. Este articulo no menciona la función especifica de la amilosa presente en el almidón ni siquiera menciona la amilosa. Van Aerde y colaboradores [Int. J. Pharm. 45, 145-152, (1988) ] divulgan el uso de almidones modificados por secado en tambor o pre-gélatinización por extrusión, hidrólisis de partículas o bien reticulación con trimetafosfato de sodio, como un excipiente en tabletas de liberación prolongada. Otra vez, el artículo no menciona la función especifica de la amilosa presente en el almidón ni siquiera menciona la amilosa . Hermán y colaboradores [Int. J. Pharm. 56, 51-63 y 565-70, (1989) e Int. J. Pharm., 63 201-205, (1990)] divulgan el uso de almidones térmicamente modificados como matrices hidrofílicas para administración oral controlada. Este artículo divulga que almidones térmicamente modificados que contienen una baja cantidad de amilosa (25% y menos) proporcionan buenas propiedades de liberación sostenida, a diferencia de almidones con altos contenidos de amilosa que presentan malas propiedades de liberación controlada. La Patente Norteamericana No. 3,490,742 de Nichols y colaboradores divulga un aglomerante-desintegrante que comprende amilosa no granular. Este material es preparado ya sea por el fraccionamiento de almidón o bien por disolución de almidón granular con alto contenido de amilosa en agua a una temperatura elevada. No se divulgan propiedades de liberación controlada. La Patente Norteamericana No. 5,108,758 de Alwood y colaboradores, divulga una composición de liberación retardada oral que comprende un compuesto activo y una amilosa vitrea. La composición es especialmente adaptada para lograr una liberación selectiva del compuesto activo en el colon. La liberación retardada se debe a un revestimiento. La amilosa vitrea es una de las dos formas de amilosa predominantemente amorfa, la otra forma es una forma ahulada. Aqui, la amilosa vitrea retarda la liberación del compuesto activo de la composición en un entorno acuoso, pero permite su liberación al estar expuesto a una enzima capaz de disociar la amilosa. La amilosa utilizada en esta composición es aislada de almidón de chícharo suave y purificada por precipitación a partir de solución acuosa en forma de un complejo con n-butanol. El alcohol es después removido de la dispersión acuosa de este complejo soplando un gas inerte calentado adecuado. Como se dijo antes, el mecanismo de liberación se basa en una reacción enzim tica. No existe ninguna liberación continua a través del tracto gastrointestinal, sino solamente una liberación retardada debido a la degradación del revestimiento en el colon. Además, se divulga que la amilosa vitrea de preferencia no debe contener grupos hidroxi en forma derivada. La solicitud de patente europea No. EP-A-499, 648 de Wai-Chou y colaboradores, divulgan un excipiente para tableta. Más particularmente, divulgan un aglomerante de almidón y/o rellenador útil en la fabricación de tabletas, pellas, cápsulas o gránulos . El excipiente para tabletas se prepara mediante la de-ramificación enzimática de almidón con una a-1,6 D-glucanohidralosa para proporcionar por lo menos 20% en peso de "amilosa de cadena corta". Ninguna propiedad de liberación controlada es reclamada para este excipiente. Además, el almidón (no modificado, modificado o reticulado) , debe ser tratado enzimáticamente con una cx-l,6-D-glucanohidrolasa parar ser desramificado y para proporcionar lo que se conoce como "amilosa de cadena corta"'. Asi, almidón con un alto contenido de amilopectina es evidentemente preferido y la amilosa es rechazada como inadecuada puesto que es imposible desramificar la amilosa, puesto que la amilosa no tiene ramificaciones. La función de la amilosa no solamente es ignorada sino que es considerada negativa. Mateescu y colaboradores [Patente Norteamericana No. 5,456,921] y Lenaerts y colaboradores [J. Controlled Reí. 15, 39-46, (1991) ] divulgan que la amilosa reticulada es una herramienta muy eficiente para controlar la liberación de f rmacos . La amilosa reticulada es producida por reacción de amilosa con un agente de reticulación como por ejemplo epiclorohidrina, en un medio alcalino. Diferentes grados de reticulación pueden obtenerse variando la proporción entre epiclorohidrina y amilosa en el recipiente de reacción. Tabletas preparadas por compresión directa de una mezcla seca de amilosa reticulada y un fármaco se hinchan en solución y presentan una liberación prolongada del fármaco. Según el grado de reticulación de la matriz, diferentes grados de -linchamiento se obtienen. El incremento del grado de reticulación de la amilosa genera primero un incremento del tiempo de liberación del fármaco, seguido por la disminución del tiempo de liberación del fármaco . El tiempo de liberación del fármaco pico se observa en un valor de grado de reticulación de 7.5. Un incremento adicional en el grado de reticulación lleva a una liberación acelerada de fármaco a partir de las tabletas de amilosa reticulada como consecuencia del procedimiento de la erosión. En el caso de un grado de reticulación igual o mayor a 7.5, el incremento del grado de reticulación de la amilosa provoca una disminución del tiempo de liberación del fármaco. Con grados de reticulación mayores que 11, la matriz polimérica hinchada presenta una desintegración in vitro en un periodo de aproximadamente 90 minutos. Mateescu y colaboradores [solicitud de patente abierta internacional No. O 94/02121] y Dumoulin y colaboradores [Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 20, 306-307, (1993) ] divulgan un sistema de liberación de fármaco enzimáticamente controlado basado en la adición de a-amilasa dentro de la tableta de amilosa reticulada. La a-amilasa puede hidrolizar los enlaces OÍ-1, 4-glucosidicos presentes en la matriz semi sintética de amilosa reticulada. El incremento de la cantidad de a-amilasa (de 5 a 25 EU) dentro de las tabletas induce una disminución significativa del tiempo de liberación de 24 a 6 horas. Por consiguiente, la liberación de fármaco es controlada por dos mecanismos esenciales: (a) hidratación e hinchado de las tabletas de amilosa reticulada seguido por (b) hidrólisis enzimática interna de la fase de gel hidratada. Cartilier y colaboradores [solicitud de patente abierta internacional WO 94/21236] divulgan polvos de amilosa reticulada que tienen un grado de reticulación especifico para su uso como aglomerante y/o desintegrante para tableta. Las tabletas son preparadas por compresión directa. La concentración de amilosa reticulada en las tabletas es inferior a 35% en peso. Grados de reticulación de 6 a 30 y más particularmente de 15 a 30 se prefieren cuando se requiere de propiedades de desintegración. La Patente Norteamericana No. 5,830,884 de Kasica y colaboradores, divulga almidones térmicamente inhibidos que son utilizados en productos farmacéuticos como diluyente, rellenador, vehículo, aglomerante, desintegrante, agente espesador y revestimiento. Se preparan por deshidratación del almidón hasta un estado sustancialmente anhidro o anhidro, y tratamiento térmico del almidón anhidro o sustancialmente anhidro durante un periodo de tiempo y a una temperatura suficientes para inhibir el almidón. Almidones sustancialmente inhibidos térmicamente resisten a la gelatinización y solamente imitan el almidón reticulado químicamente . La Patente Norteamericana No. 5,879,707 de Cartilier y colaboradores, se refiere al uso de amilosa sustituida como matriz para la liberación prolongada de fármacos . La matriz de liberación prolongada es elaborada de amilosa sustituida, preparada mediante reacción en un medio alcalino, amilosa con un sustituyente orgánico que tiene una funcionalidad reactiva que reacciona con los grupos hidroxi de la molécula de amilosa. Este sustituyente es de preferencia un epoxi o halógeno alcano o alcohol. Sin embargo, solamente la amilosa linealmente sustituida es utilizada y se distingue de la amilosa reticulada que se utiliza en la presente invención. Dumoulin y colaboradores [solicitud de patente abierta internacional O 98/35992] divulgan un procedimiento para la fabricación de un excipiente de liberación lenta que consiste principalmente de amilosa reticulada que tiene propiedades de liberación controlada, para su uso en la preparación de tabletas o pellas. Un almidón que contiene una alta cantidad de amilosa (almidón con alto contenido de amilosa) es sometido primero a gelatinización. El almidón con alto contenido de amilosa gelatinizado es reticulado con 1 a 5 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de almidón de alto contenido de amilosa gelatinizado en base seca en un medio alcalino, creando un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste de una pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa. El medio de reacción obtenido es después neutralizado, formando así subproductos que consisten de sales, que son removidos del medio de la reacción. La pasta de almidón reticulado de alto contenido de amilosa recuperada es después sometida a un tratamiento térmico a una temperatura de por lo menos 60 °C y el producto tratado térmicamente es secado para obtener el excipiente de liberación lenta que contiene una cantidad sustancial de impurezas. Lenaerts y colaboradores [J. Controlled Reléase 53, 225-234 (1998) han demostrado que almidones reticulados gelatinizados con alto contenido de amilosa son excipientes útiles para la formulación de formas de dosificación sólidas de liberación controlada para la administración oral de fármacos. Estos excipientes presentan una falta de erosión, hinchamiento limitado y el hecho que el incremento de los grados de reticulación resulta en un incremento de la absorción de agua, velocidad de liberación de fármaco e hinchamiento de equilibrio. Estos investigadores pudieron también demostrar que matrices de almidón reticulado con alto contenido de amilosa tienen la menor variabilidad entre sujetos entre los sistemas probados y demostraron una ausencia total de efecto sobre los alimentos . Lenaerts y colaboradores pudieron también concluir que conforme se eleva el grado de reticulación, la liberación del fármaco es más rápida. Los autores llegaron a la conclusión que para que el almidón reticulado con alto contenido amilosa, gelatinizado, tenga las características requeridas para proporcionar la liberación controlada de fármacos incorporados, es necesario que la superficie de los grupos de amilopectina sea revestida por amilosa unida químicamente as la amilopectina por el procedimiento de reticulación. Esta estructura es exactamente la estructura obtenida mediante la primera gelatinización del almidón con alto contenido de amilosa para extraer la amilosa de los gránulos y después efectuando la reacción química para unir químicamente la amilosa a la superficie de grupos de amilopectina, como cuando se utiliza el procedimiento descrito por Dumoulin y colaboradores en el documento WO 98/35992. Todas las referencias antes mencionadas que se refieren a almidón reticulado con alto contenido de amilosa enseñan que el material inicial de amilosa debe ser gelatinizado antes de la reticulación. La integridad de los gránulos de almidón en el estado seco depende del enlace hidrógeno entre la amilopectina y la amilosa. Cuando se calienta una suspensión acuosa de almidón a un cierta temperatura, el enlace hidrógeno entre amilopectina y amilosa se debilita y el gránulo se hincha hasta su colapso. Este procedimiento se conoce como ""gelatinización". Este primer paso del procedimiento permite la lixiviación de la amilosa de los gránulos de almidón antes de la reacción con un reactivo de reticulación, lo que crea entonces una amilosa reticulada con propiedades de liberación controlada. Además, se ha establecido que la gelatinización de almidón con algo contenido de amilosa antes de la reticulación se requiere con el objeto de preparar un producto que posee la propiedad de liberación controlada deseada. Véase Dumoulin y colaboradores, WO 98/35992. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que almidón con alto contenido de amilosa puede ser sometido a tratamiento químico (es decir, reticulación e hidroxipropilación) en el estado granular empleando concentraciones muy bajas de reactivo químico, seguido por gelatinización y secado para proporcionar un excipiente de liberación controlada superior en cuanto a propiedades de liberación a los excipientes de almidón con alto contenido de amilosa producidos por un procedimiento en el cual el almidón con alto contenido amilosa es sometido a gelatinización como primera etapa, seguido por tratamiento químico y secado. Los procedimientos novedosos, composiciones y actividad de liberación controlada descritos aquí, son contra intuitivos con relación a lo que han sabido generalmente los expertos en la materia. Mediante la exposición de almidón con alto contenido de amilosa a un tratamiento químico (es decir, reticulación) antes de la gelatinización, un experto en la materia no podía esperar la producción de un producto que presenta características de liberación controlada. La reticulación de almidón con alto contenido de amilosa antes de la gelatinización provocaría probablemente la formación de un material que no debería presentar propiedades de liberación controlada sino que debería parecerse a un perfil de liberación inmediata puesto que el almidón reticulado con alto contenido de amilosa no podría soportar una matriz capaz de controlar la liberación demostrando así diferencias estructurales esenciales entre los dos productos reticulados . Según Lenaerts y colaboradores (J. Controlled Reí., 1998) tales diferencias estructurales provocarían la incapacidad del material para tener propiedades de liberación controlada. Jane y colaboradores (Cereal Chemistry, 69(4), 405-409 (1992) ] divulgan que la reticulación de almidón pre-gelatinizado y dispersado provoca menos diferencias en la proporción entre amilosa soluble y amilopectina que la reticulación de almidón granular nativo. Jane y colaborares reportan la ausencia de incremento del tamaño de amilosa como resultado de la reticulación entre dos o más moléculas de amilosa después de la reticulación del almidón en la forma granular y no mencionan ninguna propiedad de liberación controlada de los almidones reticulados en la forma granular. Además Mateescu y colaboradores (Patente Norteamericana No. 5,456,921) describen que la liberación controlada óptima es obtenida en una cantidad de agente de reticulación de 7.5 g por 100 g de almidón seco mientras que en la presente invención el reactivo de reticulación puede ser agregado en una cantidad inferior a 0.3 g por 100 g de almidón seco. Esta baja cantidad de reticulación es preferida puesto que permite también que el producto sea abarcado por las monografías para almidón alimenticio modificado de la US Food and Drug Ad inistration [Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de América] y el Food Chemicals Codex [Códice de Química de los alimentos] así como el European Parliament and Council Directive [Directriz del Parlamento y Concejo Europeo] No. Nr 95/2/EC del 20 de febrero de 1995 sobre aditivos para alimentos otros que colorantes y endulzantes (Directriz Miscelánea) . De manera notable, se ha descubierto que un excipiente novedoso de liberación controlada puede ser preparado a través de los pasos siguientes: (1) Reticulación granular y modificación química adicional (por ejemplo, hidroxipropilación) de almidón con alto contenido de amilosa; (2) Gelatinización térmica del almidón del paso (1) ; y (3) Secado del almidón del paso (2) para proporcionar un polvo capaz de ser utilizado como excipiente para liberación controlada. Las ventajas de este excipiente incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: (1) facilidad de procesamiento, (2) evitar la presencia de solventes orgánicos en el procedimiento, (3) capacidad de obtener productos de alta pureza que cumplen con los reglamentos de la FDA y el Food Chemical Codex así como la directriz No. Nr 95/2/EC del Parlamento y Concejo Europeo del 20 de febrero de 1995 en materia de aditivos para alimentos otros que colorantes y endulzantes (Directriz miscelánea), (4) la capacidad de elaborar tabletas por compresión directa, (5) compatibilidad con fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos, (6) compatibilidad con un alto rango de concentraciones y solubilidades de fármacos, (7) la seguridad de almidón reticulado con alto contenido de amilosa, (8) una excelente robusteza con relación al parámetro de producción y disolución, (9) una excelente reproducibilidad de lote a lote, y (10) un incremento de producción simple y predecible. Más particularmente, se ha descubierto que la liberación controlada de un fármaco puede lograrse con un almidón con alto contenido de amilosa sometido a transformación secuencial de conformidad con lo descrito arriba para producir un excipiente en polvo. El uso de este almidón modificado como matriz en una tableta produce un perfil de liberación notable, casi lineal, y un tiempo de liberación de 2 horas a 24 horas. Se ha encontrado también que este almidón modificado puede ser utilizado para la producción de implantes para administración sostenida local de fármacos con una liberación in vivo que se extiende a periodos de 1 a 3 días hasta 3 a 4 semanas . De conformidad con la presente invención,- se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una tableta de liberación controlada que comprende además una mezcla de compresión directa de un polvo de almidón con alto contenido de amilasa reticulado y modificado adicionalmente como el excipiente de liberación controlada para el fármaco y polvo de por lo menos un fármaco. La matriz. de liberación controlada consiste esencialmente de almidón reticulado con alto nivel de amilosa que se obtiene mediante la reticulación de almidón con alto nivel de amilosa con un agente de reticulación adecuado. Además, el almidón reticulado con alto contenido de amilosa es modificado químicamente. La secuencia de las dos reacciones, (es decir, reacción de reticulación y modificación química adicional) puede efectuarse alternativamente en el orden reverso o bien al mismo tiempo. El almidón reticulado de alto contenido de amilosa puede ser obtenido con un rango preferido de cantidad de reticulador entre aproximadamente 0.005 a 0.3 g por 100 g de almidón seco . Cuando el (los) fármaco (s) farmacéutico (s) utilizado (s) en esta invención son muy ligeramente solubles en agua, el polvo de tal (es) fármaco (s) puede representar hasta aproximadamente 70% hasta aproximadamente 90% del peso de la tableta. Si el (los) fármaco (s) farmacéutico (s ) utilizado (s) es (son) altamente soluble (s), no debe (n) rebasar de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del peso de la tableta. La tableta de conformidad con la presente invención puede también ser del tipo revestido seco. En este caso, el núcleo de la tableta contiene la mayor parte del polvo de dicho (s) fármaco (s). La envoltura externa consiste primariamente de excipiente de liberación controlada excepto si se requieren de perfiles de administración especiales (por ejemplo, impulso doble o bifásico) . Así, la invención, de conformidad con lo descrito en términos generales proporciona un procedimiento para la fabricación de un excipiente novedoso de liberación controlada que consiste principalmente de almidón reticulado con alto contenido de amilosa para su uso en la preparación de tabletas. Dicho procedimiento comprende: (a) reticular almidón con alto contenido de amilosa (de preferencia dicho almidón con alto contenido de almidón contiene por lo menos 70% peso/peso de amilosa) , de preferencia con aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 0.3 g, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 0.12 g, con preferencia aún mayor de aproximadamente 0.4 g a aproximadamente 0.1 g, con preferencia muy especial de aproximadamente 0.075 g de reactivo de reticulación por 100 g de almidón con alto contenido de amilosa en base seca en un medio acuoso alcalina a una temperatura adecuada (de preferencia de aproximadamente 10°C a aproximadamente 90°C, con mayor preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, con preferencia aún mayor de 20°C a aproximadamente 60°C, y muy especialmente de aproximadamente 30 °C) , durante un tiempo de reacción adecuado (de preferencia de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, con preferencia aún mayor de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y de manera muy especialmente preferida, de aproximadamente 60 minutos) , formando asi un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste de una pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa (de preferencia una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, con mayor preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 42%, con preferencia aún mayor de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, y con preferencia muy especial de aproximadamente 35%) ; (b) someter la pasta de almidón retxculado con alto contenido de amilosa del paso (a) a modificación química (por ejemplo, hidroxipropilación con óxido de propileno, de preferencia de aproximadamente 0.5% a 20%, con mayor preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, con preferencia aún mayor de aproximadamente 3% a 9%, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 6% de óxido de propileno) , a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 90 °C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, con preferencia aún mayor de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, y con preferencia muy especial de aproximadamente 40°C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, de preferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 40 horas, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 29 horas; Alternativamente, los pasos (a) y (b) se efectúan en el orden reverso o al mismo tiempo. (c) neutralizar el medio de la reacción obtenido en el paso (b) con un ácido (de preferencia un ácido inorgánico acuoso diluido) , lavando la pasta formada y opcionalmente removiendo el agua o secando; (d) formar una pasta a un concentración de aproximadamente 2% peso/peso a aproximadamente 40% peso/peso, de preferencia de aproximadamente 5% peso/peso a aproximadamente 35% peso/peso, con mayor preferencia de aproximadamente 5% peso/peso a aproximadamente 25% peso/peso, y especialmente de aproximadamente 9% peso/peso, ajusfando el pH a un valor deseado entre 3 y 12 (de preferencia aproximadamente 6.0), y gelatinizando la pasta a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180°C, de preferencia de aproximadamente 120°C a aproximadamente 170°C, con mayor preferencia de aproximadamente 140°C a aproximadamente 165°C y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 160°C, durante aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos, de preferencia de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 minutos, con mayor preferencia de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 8 minutos; y (e) secar el producto térmicamente tratado obtenido en el paso (d) para obtener el excipiente de liberación controlada que consiste principalmente de almidón con alto contenido amilosa químicamente modificado y reticulado en forma de un polvo . 4. DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Perfiles de liberación bajo condiciones estándares de disolución para formulación LP-1443 y Zydol SR 100®. Figura 2: Perfiles de disolución in vitro objetivos y reales para formulación LP-1473. El perfil in vitro fue obtenido bajo condiciones estándares de disolución. Figura 3: Perfil de disolución objetivo e in vitro para Tramado1® HC1 200 mg. Figura 4: Características farmacocinéticas humanas de tabletas LP-1443 versus Tramal Long 100®- Figura 5: Características farmacocinéticas humanas de tabletas LP-1473 (con revestimiento con película) . Figura 6: Efecto del pH del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443. Figura 7: Efecto de a-TAmilasa Bacillus en medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443. Figura 8 : Efecto de la fuerza iónica del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443. Figura 9: Efecto de la velocidad de agitación sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443. Figura 10: Efecto del pH del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin revestimiento con película) . Figura 11: Efecto de oHñmilasa Bacillus en el medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin revestimiento con película) . Figura 12 : Efecto de la fuerza iónica del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin revestimiento con película) . Figura 13: Efecto de la velocidad de agitación sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin revestimiento con película) . Figura 14: Propiedades visco-elásticas casi reversibles de tableta Cerestar. Figura 15: Curvas de estrés-relajación obtenidas a partir de la aplicación del paso de deformación de 1%. Figura 16: SEM: Superficie de tableta hinchada en agua Cerestar liofilizada. Figura 17: SEM: Suspensión de sobrenadante liofilizado presente alrededor de una tableta de Cerestar hinchada con agua . Figura 18: SEM: Tabletas Rougier en hinchamiento de equilibrio en agua a una temperatura de 37 °C. Figura 19: Resultados de GPC, % de carbohidrato en Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar Batches 3808, 1903, 3825; en función de fracción. Figura 20: Resultados de GPC, % de carbohidrato en Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Cerestar Batches 3808, 1903, 3825; en función de log [g/M] .

Figura 21: Liberación acumulada In vitro de clorhidrato de ciprofloxacina con 3 cargas de implante diferentes. Figura 22: Concentraciones séricas de Ciprofloxacin. Figura 23: Concentraciones musculares de Ciprofloxacin. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El almidón es uno de los biopolimeros más ubicuos en la tierra. El almidón es esencialmente uno carbohidrato que consiste de dos fracciones distintas : amilosa que es esencialmente un polímero lineal de unidades de glucopiranosa unidas a través de enlaces a-D-(l,4). El segundo componente es la amilopectina que es un polímero altamente ramificado unido a la posición de hidroxilo C-6 de ciertas porciones de glucosa en amilosa, a través de enlaces a-D-(l,6). La amilosa contiene aproximadamente 4,000 unidades de glucosa. La amilopectina contiene aproximadamente 100,000 unidades de glucosa . La reticulación del almidón representa un método poderoso para modificar el almidón. Habitualmente, granulos de almidón son reticulados para incrementar la resistencia de la pasta al corte o al calor. Tales almidones químicamente reticulados proporcionan una textura suave deseable y poseen estabilidad de viscosidad a lo largo de las operaciones de procesamiento y durante la vida de anaquel normal. De conformidad con lo mencionado, según la presente invención, se ha descubierto que la reticulación de almidón con alto contenido de amilosa seguido por gelatinización es altamente deseable. Más específicamente, se ha encontrado que la reticulación de almidón con alto contenido de amilosa con modificación química adicional (por ejemplo, hidroxipropilación) antes de la gelatinización produce un excipiente novedoso que posee las propiedades deseadas de liberación controlada. La reticulación de almidón con alto contenido de amilosa puede llevarse a cabo según procedimientos descritos en la técnica. Por ejemplo, la reticulación de amilosa puede efectuarse de la manera descrita en Mateescu [BIOCHEMIE, 60, 535-537 (1978) ] mediante la reacción de amilosa con epiclorohidrina en un medio alcalino. De la misma manera, el almidón puede ser también reticulado con un reactivo seleccionado dentro del grupo que consiste de epiclorohidrina, anhídrido de ácido adípico, trimetafosfato de sodio y oxicloruro fosforoso o bien otros agentes de reticulación incluyendo, sin limitarse a ellos, 2,3-dibromopropanol, anhídridos mixtos lineales de ácidos acético y carboxílieos dibásicos o tribásicos, vinil sulfona, diepóxidos, cloruro cianúrico, hexahidro-1, 3, 5-trisacriloil-s-triacina, diisocianato de hexametileno, 2, -diisocianato de tolueno, ?,?-metilenbisacrilaiuida, ?,?'-bis (hidroximetil) etilenurea, anhídridos de ácido carbónico-carboxílico mixtos, imidazolidos de ácidos carboxílieos, carbónicos y polibásicos, sales de imidazolio de ácidos carboxílieos polibásicos, y derivados de guanidina de ácidos policarboxilicos . Las condiciones de reacción empelados varían con el tipo y la cantidad del agente de reticulación que se emplea, así como 1 concentración de base, cantidad y tipo de almidón. Todos los almidones disponibles que contienen más que 40% peso/peso de amilosa pueden emplearse, por ejemplo, almidón de chícharos y chícharos arrugados, almidón de fríjol, híbridos o bien almidón de papa de tapioca genéticamente modificada o bien cualquier otro almidón de raíz, tubérculo o cereal. De preferencia, un almidón con alto contenido de amilosa que contiene aproximadamente 70% peso/peso de amilosa se utiliza como el material de base. En los ejemplos actuales 1 y 2, se aplica un almidón con alto contenido de amilosa, CIAmyloGel 03003 (Cerestar U.S. . Inc.). La reacción es habitualmente efectuada en presencia de una sal sódica, por ejemplo sulfato de sodio o cloruro de sodio y una base sodio. Estos reactivos son dispersados en agua hasta formar una pasta de aproximadamente 35% a aproximadamente 42% de sustancias secas. La pasta es después calentada o enfriada a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 90°C, de preferencia de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 80°C, con mayor preferencia de 20 °C a aproximadamente 40 °C, y de manera especialmente preferida a un temperatura de aproximadamente 30 °C. Para la presente invención, se prefiere utilizar para el paso de reticulación de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 0.3% peso/peso de reactivo de reticulación, oxicloruro fosforoso en una cantidad comprendida entre 0.01 y 0.2% (peso/peso) o bien trimetafosfato de sodio (STMP) en una cantidad entre 0.05 y 0.3% (peso/peso). En el ejemplo 1, se utilizó una cantidad de 0.075% de oxicloruro fosforoso y en el ejemplo 2 se emplea una cantidad de 0.15% de trimetafosfato de sodio. La reacción de reticulación es efectuada en un medio alcalino acuoso, de un pH de 10 a 14 durante aproximadamente 0.2 a 40 horas, (de preferencia de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, y especialmente de aproximadamente 60 minutos) a una temperatura de aproximadamente 15 a aproximadamente 90°C. Se forma una mezcla de reacción que contiene un almidón reticulado con alto contenido amilosa. La concentración de la pasta es de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, con mayor preferencia de aproximadamente 20% a aproximadamente 42%, y muy especialmente de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%. El almidón reticulado con alto contenido de amilosa es modificado químicamente adicionalmente . Una modificación preferida es la hidroxipropilación con óxido de propileno en una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente. 20%, de preferencia de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en d.b. La mezcla de la reacción es mantenida a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 90 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, con mayor preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 40°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, de preferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, con mayor preferencia de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 40 horas, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 20 horas. Alternativamente, al reticulación y la modificación química pueden efectuarse en el orden reverso o bien al mismo tiempo. La mezcla de la reacción es neutralizada con ácido acuoso diluido. Ácido sulfúrico y ácido clorhídrico son los ácidos preferidos para la neutralización. La reacción de reticulación efectuada en un medio alcalino seguido por neutralización provoca la formación de subproductos que consisten principalmente de sales. Numerosos métodos pueden ser empleados para remover sales de la pasta acuosa del almidón reticulado con alto contenido de amilosa, incluyendo filtración, centrifugación, decantación o bien lavado continuo Dorr Clones . De conformidad con la presente invención, cualesquiera de estos métodos conocidos podria emplearse. Opcionalmente se puede remover el agua de la pasta de almidón obtenida o torta o bien dicha pasta de almidón o torta puede ser secada con el objeto de obtener una torta de almidón o un polvo seco. Los gránulos de almidón se mantienen juntos a través de enlace hidrógeno que ocurre entre moléculas de almidón. Cuando una suspensión acuosa de almidón es calentada a una cierta temperatura, este enlace hidrógeno se debilita y los gránulos se hinchan hasta su colapso. Este procedimiento se conoce como gelatinización. Numerosos métodos de gelatinización son conocidos en la técnica. Incluyen el calentamiento directo o indirecto o bien la inyección de vapor de una dispersión acuosa de almidón, o tratamiento químico de dichas dispersiones dispersando un álcali fuerte o una combinación de tratamiento mecánico y tratamiento térmico. De conformidad con la presente invención, la gelatinización del almidón reticulado con alto contenido de amilosa se efectúa mediante la dilución de la pasta de almidón, torta de almidón o polvo en agua con el objeto de formar una pasta a una concentración de aproximadamente 2 a 40% peso/peso. El pH de la pasta de almidón modificada es ajustado a un valor deseado entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12. En el caso actual, se desea un pH de a aproximadamente 6.0. la pasta es después calentada a una temperatura de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 180°C, de preferencia de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 170°C, con mayor preferencia de aproximadamente 140°C a aproximadamente 165°C, y de manera muy especialmente preferida a una temperatura de aproximadamente 160°C por inyección directa de vapor. El método preferido de gelatinización es mediante la cocción bajo presión continua de la pasta de almidón. La pasta es después mantenida a esta temperatura durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos, de preferencia de aproximadamente 30 segundo a aproximadamente 60 minutos, con mayor preferencia de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, y de manera muy especialmente preferida de aproximadamente 2 a 10 minutos, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180 °C, de preferencia de aproximadamente 120°C a aproximadamente 170°C, con mayor preferencia de aproximadamente 140°C a aproximadamente 165°, y de manera muy especialmente preferida a una temperatura de aproximadamente 160°C. Este procedimiento puede efectuarse en un sistema continuo que incluye una columna de retención (véase Ejemplo 1) . El producto gelatinizado puede ser secado por liofilización, por técnicas de secado por rociado empleando una boquilla de rociado o bien un disco de atomización, o bien en una cámara calentada. De conformidad con la invención, el almidón reticulado con. alto contenido de amilosa es secado por rociado mediante la utilización de una torre de secado por rociado equipada con la boquilla. La temperatura de entrada es fijada a aproximadamente 60°C a aproximadamente 350 °C, de preferencia a una temperatura de aproximadamente 150°C a aproximadamente 300°C, con mayor preferencia de aproximadamente 200°C a aproximadamente 270°C, y con preferencia muy especial de aproximadamente 245°C. La temperatura de salida de aire es establecida a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 210°C, de preferencia de aproximadamente 60°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente 80°C a aproximadamente 170°C, y de manera muy especialmente preferida a una temperatura de aproximadamente 120°C. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las propiedades de polvo descritas abajo: Propiedades Contenido de humedad 2-15% Densidad a granel 100-350 g/1 Densidad empacada 150-600 g/1 pH 4-7 Valor pico de tamaño de partícula 20-250 um (Determinador de tamaño de partícula Laser-Sympatec) Los solicitantes han encontrado que el almidón reticulado con alto contenido de amilosa modificado de la presente invención es útil como polímero vehículo para agentes farmacéuticos administrados oralmente, tomando en cuenta la resistencia de tabletas a la degradación o amilasa digestiva y propiedades de disolución incrementadas . Dicho almidón reticulado modificado con alto contenido de amilosa confiere propiedades deseables de liberación lenta a tabletas administradas oralmente que contienen agentes farmacéuticos . Los solicitantes encontraron además que tabletas implantada subcutánea o intramusculármente eran muy bien toleradas y altamente biocompatibles . Fueron totalmente removidas por macrófagos durante un período de 1 a 3 meses. Tales tabletas permiten también la liberación controlada de fármacos localmente durante períodos dentro de un rango de aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días hasta 3 a aproximadamente 4 semanas . Por consiguiente, la invención ofrece una unidad de dosificación farmacéutica de liberación controlada sólida en forma de una tableta. Una tableta, como lo entienden los expertos en la materia, puede ser administrada por varias vías, como por ejemplo, puede ser ingestada oralmente, utilizada en la cavidad oral, o bien utilizada para implante, etc. Una tableta puede también estar en varias formas, por ejemplo, no revestida, revestida en seco, o bien revestida con película, etc. Comentarios completos en materia de tabletas pueden encontrarse en referencias tales como The Theory and Practice of Industrial Pharmacy [La Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial] por Lachman y colaboradores, 3a. Edición (Lea y Febiger, 1986) . La unidad sólida de dosificación farmacéutica de liberación prolongada de la presente invención comprende una mezcla de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 80% en peso de un agente farmacéutico, y de aproximadamente 20% a 99.99% en peso de almidón reticulado modificado con alto contenido de amilosa descrito arriba. El agente farmacéutico es de preferencia en forma de un polvo seco. Dicho agente farmacéutico es cualquier fármaco que puede ser administrado oralmente. De preferencia, el agente farmacéutico es, sin limitarse a estos ejemplos, hidrocloruro de pseudoefedrina, acetaminofeno o bien diclofenac sódico, verapamil, glipicida, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol, oxibutinina, trimebutina, ciprofloxacina, y sales de los mismos. Además, el agente farmacéutico puede ser un agente antifungal, como por ejemplo quetoconazol, o bien un agente analgésico como por ejemplo ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, paracetamol, ibuprofen, quetoprofeno, indometacina, diflunisol, naproxeno, quetorolac, diclofenac, tolmetina, sulindac, fenacetina, piroxicam, ácido mefamánico, dextrometorfano, otros fármacos anti-inflamatorios no-esteroideos incluyendo salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. La unidad sólida de dosificación farmacéutica de liberación controlada puede incluir además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales vehículos son conocidos por parte de los expertos en la materia, y se encuentran, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences [Ciencias Farmacéuticas de Remington], 18a Edición (1990). Ejemplos de tales vehículos incluyen lactosa, almidón, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, manitol y azúcar en polvo. Además, cuando se requiere aglomerante adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes pueden estar incluidos. Si se desea, de pueden incluir colorantes así como endulzantes o saborizantes . Aglomerantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como por ejemplo goma xantana, acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910) , celulosa microcristalina, óxido de polietileno, y mezcla de los mismos. Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-pH-103, AVICEL RC-581, y AVICEL-pH-105 (disponibles en EMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, Estados Unidos de América) . Un aglomerante adecuado ejemplar es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica que se vende como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o con bajo nivel de humedad adecuados incluyen AVICEL-pH-103™, Starch 1500 LM y ClPharm DC 93000. Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas aquí incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglomerante/rellenador en composiciones farmacéuticas de la presente invención está presente típicamente en un rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica. Desintegrantes que pueden ser utilizados para formar las Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, eroscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención incluyen, sin limitare a estos ejemplos, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, -aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato de lauril sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maiz, y aceite soya) , estearato de zinc, oleato de etil, laureato de etilo, agar, o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de siloide (AEROSIL 200, elaborado por W.R. Grace Co. de Baltimore, D) , un aerosol coagulado de silice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass) , o mezclas de los mismos, ün lubricante puede ser agregado opcionalmente, típicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1% en peso de la composición farmacéutica. Una vez mezclados el agente farmacéutico y el almidón reticulado modificado con alto contenido de amilosa, generalmente a través de medios convencionales que incluyen, sin limitarse a estos medios, mezcla en polvo, granulación en seco o en húmedo, la mezcla resultante es comprimida para formar una tableta, de preferencia, la presión utilizada par comprimir la mezcla es igual o mayor a 0.16 T/cm2. La presente invención se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes métodos de prueba y ejemplos que se ofrecen para ilustrar la invención y no para limitar su alcance . 6. EJEMPLOS Los siguientes procedimientos fueron utilizados como método de prueba para evaluar las propiedades de los productos preparados en los ejemplos. Ej emplo 1 Preparación de Excipiente de Liberación Controlada ?. - Preparación de Almidón Reticulado con Alto Contenido de Amilosa Se coloca en un reactor almidón con alto contenido de amilosa (30.0 kg) que contiene aproximadamente 70% peso/peso de amilosa (CI AmyloGel 03003) . A este reactor se le agrega agua (55.0 1) que contiene hidróxido de sodio (30.0 g) y sulfato de sodio (2.40 kg) . La pasta resultante es calentada a una temperatura de 30 °C. Se agrega oxicloruro fosforoso (22.5 g) a la mezcla de la reacción la cual reacciona durante una hora. B.- Preparación de Almidón con Alto Nivel de Amilosa Reticulado, Hidroxipropilado La mezcla de la reacción cruda proveniente de la Parte A es transferida a un reactor de hidroxipropilación. La mezcla de la reacción es calentada a una temperatura de 40°C durante 30 minutos y la reacción es purgada con nitrógeno. Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1.80 kg) . La mezcla de la reacción es mantenida a una temperatura de 40°C durante 20 horas. La mezcla de la reacción es neutralizada con H2SO 0.1N (1:2 v/v) a un pH de 5.5. La .pasta de almidón es lavada con una centrifugadora de canasta a una velocidad de 1200 revoluciones por minuto. La torta de almidón obtenida es formada otra vez en pasta en 35 1 de agua y centrifugada una segunda ve< . La torta de almidón resultante es secada en una secadora instantánea a una temperatura de entrada de 160°C y a una temperatura de salida de 60°C. C . Gelatinización La torta de almidón granulado modificada es diluida en agua desmineralizada con el objeto de formar una pasta a una concentración de aproximadamente 8% calculada en base a sustancia seca. La pasta resultante tiene una densidad relativa de 1.032 kg/1 en comparación con el agua. El pH de la pasta de almidón modificada es ajustado a 6.0. La pasta es después calentada a una temperatura de 160°C por inyección directa de vapor (Schlick Modelo 825) . La variación de temperatura no es mayor que + 1°C. La pasta es mantenida en una columna de retención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160°C y bajo una presión de aproximadamente 5.5 bar. La presión es después reducida a presión atmosférica mediante pasaje a través de un dispositivo instantáneo. La pasta es después contenida a una temperatura de 65°C en un tanque de retención. D. Secado por Rociado El secado de la pasta proveniente de la Parte C se efectúa utilizando una torre de secado por rociado Niro FSD 4 equipada con una boquilla de 0.8 mm y alimentada a razón de 10 1/hora. La temperatura de entrada es fijada a 300°C y la temperatura de salida a 120°C. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las siguientes propiedades : Propiedades Contenido de humedad 4.5% Densidad a granel 150 g/1 Densidad empacada 210 g/1 pH 5.4 Valor pico de tamaño de partículas 50 um (Determinador de tamaño de partículas Láser-Sympatec) La muestra de almidón obtenida a través de (A) - (D) se conoce a continuación como "Cerestar". Ejemplo 2 Preparación de Excipiente de Liberación Controlada A. - Preparación de Almidón Reticulado con Alto Contenido de Amilosa Se coloca en un reactor almidón con alto contenido de amilosa (30.0 kg) que contiene aproximadamente 70% peso/peso de amilosa (CI AmyloGel 03003) . A este reactor se agrega agua (55.0 1} que contiene hidróxido de sodio (30.0 g) y sulfato de sodio (2.40 kg) . La pasta resultante es calentada a una temperatura de 30 °C. Se agrega trimetafosfato de sodio (45 g) a la mezcla de al reacción que reacciona durante una hora.

B . Preparación de Almidón con Alto Contenido de Amilosa Reticulado, Hidroxipropilado La mezcla de la reacción cruda de la Parte A es transferida a un reactor de hidroxipropilación. La mezcla de la reacción es calentada a una temperatura de 40°C durante 30 minutos y la reacción es purgada con nitrógeno . Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1.80 kg) . La mezcla de al reacción es mantenida a una temperatura de 40°C durante 20 horas. La mezcla de al reacción es neutralizada con H2SO4 0.1N (1:2 v/v) a un pH de 5.5. La pasta de almidón es lavada con un centrifugadora de canasta a una velocidad de 1200 revoluciones por minuto. La torta de almidón obtenida es formada otra vez en pasta en 35 1 de agua y centrifugada una segunda vez. La torta de almidón resultante es secada en una secadora instantánea a una temperatura entrada de 160°C y una temperatura de salida de 60 °C. C. Gelatinización La torta de almidón granulado modificada es diluida en agua desmineralizada con el objeto de formar una pasta a una concentración de aproximadamente 8% calculada con base a sustancia seca. La pasta resultante tiene una densidad relativa de 1.032 kg/1 en comparación con el agua. El pH de la pasta de almidón modificada es ajustado a 6.0. La pasta es calentada a una temperatura de 160°C por inyección directa de vapor (Schlick Modelo 825) . La variación de temperatura no es mayor que + 1°C. La pasta es mantenida en una columna de retención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160°C y a una presión de aproximadamente 5.5 bar. La presión es después reducida a presión atmosférica mediante pasaje a través de un dispositivo instantáneo. La pasta es después contenida a una temperatura de 95°C en un tanque de retención. D. Secado por Rociado El secado de la pasta proveniente de la Parte C es efectuado empelando una torre de secado por rociado Niro FSD 4 equipada con una boquilla de 0.8 M y alimentada a 10 1/hora. La temperatura de entrada es fijada a 300°C y la temperatura de salida a 120°C. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada que tiene las propiedades siguientes: Propiedades Contenido de humedad 5.2% Densidad a granel 103 g/1 Densidad empacada 155 g/1 pH 5.3 Valor pico de tamaño de partícula 70 um (Determinador de tamaño de partícula Laser-Sympatec) Ej emplo 3 Preparación de Tabletas Tramadol HCl 100 mg de Liberación Controlada Se prepararon tabletas de Tramadol HCl 100 mg en forma de dosificación de matriz (Formulación LP-1443) con el almidón reticulado con alto contenido de amilosa preparado de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 1. Los componentes de la Formulación 1443 se presentan en la Tabla 1. Las tabletas de la Formulación LP-1443 tienen un diámetro de 9.53 mm. La forma de una tableta LP-1443 es redonda y biconvexa. Para propósitos de comparación, se utilizó Tramal Long 100® (fabricado por Grünenthal, Alemania) .

Tramal long 100® contiene 100 mg de Tramadol HCl y están en forma de dosificación de matriz con un diámetro de 10.15 mm. La forma de Tramal Long 100® es redonda y biconvexa. TABLA 1: Descripción de la formulación LP-1443 Ingredientes Cantidad por % peso/peso Tableta (mg) Tramadol HCl 100 30.77 Almidón reticulado con alto 188.6 59.03 contenido de amilosa Goma xantano 32.5 9 Talco (USP) 3.25 1 Si02 0.65 0.2 TOTAL 325 100 E emplo 4 Preparación de Tabletas Tramadol HCl 200 mg de Liberación Controlada sin Revestimiento con Película de Liberación Inmediata [LP-1373 sin Revestimiento con Película Se prepararon tabletas Tramadol HCl 200 mg sin revestimiento con película de conformidad con la Tabla 2. Primero, se mezclaron polvo de Tramadol HCl, almidón reticulado con alto contenido de amilosa, talco, y Si02 ,y se sometió a compresión para formar el núcleo de la tableta. Después, se mezclaron Tramadol HCl, almidón reticulado con alto contenido de amilosa goma xantano, talco y SÍO2 y se sometió a compresión para formar revestimiento seco fuera del núcleo de al tableta. Una tableta bifásica que contiene 170 mg de Tramadol HCl fue formada. Dicha tableta se conoce como LP-1473 sin revestimiento de película. TABLA 2: Descripción de la formulación LP-1473 (200 mg TRAMADOL HCl) (sin el revestimiento de película de liberación inmediata de 30 mg Tramadol) Ingredientes NUCLEO Cantidad por % peso/peso Tableta (mg) Tramadol HCl 85 42.5 Almidón reticulado con alto 188.6 56.3 contenido de amilosa Talco (USP) 3.25 1 Si02 0.65 0.2 TOTAL 200 100 Ingredientes REVESTIMIENTO SECO Cantidad por peso/peso Tableta (mg) Tramadol HCl 85 21.25 Almidón reticulado con alto 230.2 57.55 contenido de amilosa Goma xantaño 80 20 Talco (USP) 4 1 Si02 0.8 0.2 TOTAL 400 100 Ej emplo 5 Preparación de Formulación LP-1473 Revestida con Película Tabletas revestidas en seco de formulación código LP-1473 comentadas en el Ejemplo 4 fueron revestidas adicionalmente con una película que contiene 30 mg de Tramadol HCl. La película consiste de un primer revestimiento que contiene 30 mg de Tramadol HCl mezclado con 8 mg de Opadry Clear® YS-3-7065. Este sub-revestimiento fue después cubierto con 13 mg de Opadry II® Y-22-7719 blanco. Opadry Clear® y Opadry II® son fabricados por Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania. Ej emplo 6 Determinación de la Concentración de Tramadol HCl Después de Disolución La concentración de tramadol HCl liberada en recipientes de disolución fue ensayada directamente por espectrofotometría de UV-Visible utilizando un espectrofotómetro HP-8453 UV-Visible. Las fracciones recogidas fueron analizadas mediante la medición de la absorción de UV en el rango de 259 a 273 nm utilizando un desplazamiento de 1 nm, contra una señal de referencia medida en el rango de 380 a 384 nm empleando un desplazamiento de 1 nm. Curvas de calibración en amortiguador estándar U.S.P. pH 1.2 y pH 7.5 fueron determinadas en el rango de concentración de 0.0300 mg/ml a 0.800 mg/ml. Las curvas en ambos valores pH fueron idénticas, la curva determinada a pH 1.2 fue utilizada para todos los ensayos.

Ej emplo 7 Prueba de Disolución Bajo Condiciones de Disolución Estándares Todas las pruebas fueron efectuadas en una estación de prueba de disolución Vankel BioDiss (U.S.P. tipo III) . Para llevar a cabo la prueba en condiciones de disolución estándares, el BioDiss fue configurado con cuatro filas de recipientes de disolución. Los recipientes fueron llenados cada uno con 250.0 g de medio de disolución. El medio de disolución fue ya sea amortiguador estándar U.S.P. pH 1.2 amortiguador estándar U.S.P. pH 6.8 (50 mM) , o bien amortiguador estándar U.S.P. pH 7.5 (50 mM) . La enzima utilizada fue oí-¾milasa Bacillus de Sigma Chemicals. Las celdas que contenían las tabletas fueron equipadas con una pantalla de malla 40 en las tapas más bajas y una pantalla de malla 20 en las tapas superiores. Para imitar la condición ín vivo, pruebas de disolución fueron efectuadas a una temperatura de 37 °C durante 24 horas de conformidad con lo presentado abajo: TIEMPO pH Enzima Agitación (horas) (U.I./L) (inmersiones/ min) 00:30 1.2 0 15 00:30 6.8 4500 15 04.00 7.5 0 15 19:00 7.5 0 5 Cada medio de disolución fue muestreado a puntos de tiempo específicos. Cada alícuota fue filtrada a través de un filtro de 2 mía (Miller AP) antes del ensayo utilizando un espectrofotómetro UV-Visible (véase Ejemplo 6) . Los perfiles de disolución bajo condiciones estándares de disolución de LP-1449, Tramal Long 100® (conocido también como Zydol SR 100® en el Reino Unido) , LP-1473 (sin revestimiento de película) y LP-1473 (sin revestimiento de película) fueron obtenidos . La Figura 1 muestra el perfil de liberación obtenido para una formulación de Tramadol HC1 100 mg (código de formulación LP-1443) . La figura contiene también el perfil del producto de referencia, Zydol SR 100®. Los datos muestran que en la formulación LP-1443 y las referencias tienen perfiles de disolución comparables. La Figura 2 muestra los perfiles de liberación objetivo y reales obtenidos con la formulación LP-1473 (sin revestimiento de película) para el componente de liberación venta de Tramadol HC1 170 mg de la formulación global de 200 mg. La Figura 3 contiene el perfil de disolución in vitro de la formulación Tramadol HC1 de 200 mg revestido con película, junto con el perfil de liberación objetivo para la tableta entera de Tramadol CH1 de 200 mg. Las curvas objetivo fueron calculadas a partir de un perfil farmacocinético objetivo, este último definiéndose por un inicio rápido de acción (concentración mayor que 100 ng/mL en menos de 1 hora) , una meseta de 16 horas en el rango de concentraciones de 100 a 300 ng/mL y un decaimiento lento con una concentración a las 24 horas de aproximadamente 100 ng/mL . Ej emplo 8 Biodisponibilidad in vivo Se evaluó la biodisponibilidad de Tramal Long 100®, tabletas LP-1443 y tabletas LP-1473 (con revestimiento de película) bajo condiciones in vivo en un estudio de farmacocinética cruzado, aleatorizado, de dosis única en etiqueta abierta, efectuado con 14 voluntarios humanos sanos. Las curvas de concentración plasmática para Tramado1, como indicadores de perfil de liberación de estas tabletas, se ilustran en la Figura 4 y en la Figura 5. El perfil de liberación de las tabletas LP-1443, que contienen 100 mg de Tramadol, fue equivalente a Tramal Long 100®+ En el caso de las tabletas LP-1473 (con revestimiento de película) que contienen 200 mg de Tramadol, el perfil de liberación sostenido objetivo fue logrado, con concentraciones plasmáticas dentro de un rango de 100 a 300 ng/mL de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas después de la administración.

Ejemplo 9 Evaluación de la Robusteza La robusteza se define como una dependencia limitada del perfil de disolución de ingrediente activo de cambios en las condiciones de producción y de prueba de disolución. Todas las pruebas para robusteza fueron efectuadas en una estación de prueba de disolución Vankel BioDiss (U.S.P. tipo III) . Para llevar a cabo pruebas para evaluación de robusteza en condiciones de disolución, el BioDiss fue configurado con dos filas de recipientes de disolución. Los recipientes fueron llenados, cada uno con 250.0 g de medio de disolución. El medio de disolución fue ya sea amortiguador estándar U.S.P. pH 1.2, amortiguador estándar U.S.P. pH 6.8 (50 mM) , o bien amortiguador estándar U.S.P. pH 7.5 (50 mM) . La enzima utilizada fue oc-Am.ilasa Bacillus de Sigma Chemicals. Las celdas que contenían las tabletas fueron equipadas con una pantalla de malla 40 en las tapas inferiores y una pantalla de malla 20 en las tapas superiores. Las pruebas de disolución fueron efectuadas a una temperatura de 37 °C durante un periodo de 24 horas. El método utilizado se presenta a consideración para cada una de las pruebas individuales . Pruebas: pH 1.2, pH 6.8 (sin enzima) y pH 7.5: TIEMPO Medio de Disolución Agitación (horas) (inmersiones/ 05:00 H 1.2, o bien 6.8, o bien 7.5 15 19:00 5 Pruebas: pH 6.8 + 4500 UI/L (o bien 18000 UI/L) : TIEMPO Enzima Agitación (horas) (U.I./L) (inmersiones/ min) 05: 00 4500 o bien 18000 15 19: 00 5 Pruebas: agitación 5 inmersiones/min, 15 inmersiones/min: TIEMPO Medio de Disolución Agitación (horas] (inmersiones/ min) 05: 00 pH 6.8 sin enzima 5 ó 15 19: 00 pH 6.8 sin enzima 5 ó 15 Cada medio de disolución fue muestreado a punto especifico de tiempo . Cada alícuota fue filtrada a través de un filtro de 2 mm (Millex AP) antes del ensayo utilizando un espectrofotómetro UV-Visible (véase Ejemplo 6) . Los perfiles de disolución de LP-1443, LP-1473 (sin revestimiento con película) bajo condiciones variables del pH, agitación, y condiciones enzimáticas variables fueron obtenidos. La Figura 6 muestra una variación del pH del medio de disolución no tiene ningún efecto significativo sobre el nivel de liberación de la formulación LP-1443.

La Figura 7 muestra el efecto de la enzima sobre el perfil de disolución. Mientras los perfiles de liberación bajo condiciones de disolución estándares y a pH 6.8 son comparables, la velocidad de liberación se incrementó marginalmente cuando la enzima fue utilizada en la prueba. Este incremento pareció ser dependiente de la concentración de enzima. La Figura 8 muestra que la variación de la fuerza iónica del medio de disolución no tiene un efecto significativo sobre el perfil de liberación de la formulación LP-1443. La Figura 9 muestra que la variación de la velocidad de agitación durante la disolución no tiene efecto dentro del rango probado. La Figura 10 muestra los perfiles de disolución de la formulación LP-1473 (sin revestimiento con película) a valores de pH diferentes . Los perfiles de disolución a pH 1.2, pH 6.8, o bien pH 7.5 no fueron significativamente diferentes de los perfiles de disolución bajo condiciones estándares . La Figura 11 muestra el efecto de enzima sobre el perfil de disolución. Mientras los perfiles de liberación bajo condiciones de disolución estándares y pH 6.8 son comparables, la velocidad de liberación se elevó marginalmente y de manera no significativa cuando se utilizó la enzima en toda la prueba. Este incremento pareció depender de la concentración de enzima. La Figura 12 muestra que la variación de la fuerza iónica del medio de disolución no tiene ningún efecto significativo sobre el perfil de liberación de la formulación LP-1473 (sin revestimiento de película) . La Figura 13 muestra que una variación en cuanto a la velocidad de agitación durante la disolución no tiene ningún efecto sobre la formulación LP-1473 (sin revestimiento de película) dentro del rango probado. Ejemplo 10 Observación Reológica en Almidones Reticulados Hinchado Un almidón reticulado de alto contenido de amilasa (CLHAS) elaborado a través del procedimiento de la presente invención de conformidad con lo divulgado en el Ejemplo 1 (Cerestar) es diferente del almidón elaborado a través del procedimiento divulgado por Rougier (Rougier) en Dumoulin y colaboradores WO 98/35992. Cuando están hinchadas en agua, las tabletas Cerestar se hinchan aproximadamente 20% a lo ancho y 79% en espesor, en comparación con 29% y 72%, respectivamente, en el caso de la tableta Rougier. Después de absorber agua, las tabletas de Cerestar tienen un incremento de peso de 2.55 veces el peso original de la tableta Cerestar seca. Las tabletas de Rougier se elevan en peso 3.11 veces en comparación con las tabletas de Rougier secas. El efecto de la temperatura sobre el hinchado es menos notable en el caso de la tableta Cerestar, es decir, el incremento de la absorción de agua es inferior que en el caso de las tabletas de Rougier. Comparando el comportamiento de hinchado de tableta Cerestar y tableta Rougier que tienen el mismo espesor, se observa que las tabletas Cerestar presentan un incremento más rápido de la rigidez cuando se sumergen en agua (Figura 14) . A diferentes intervalos de tiempo, una compresión de 1% fue aplicada a las tabletas y solamente se registró la carga pico. Posteriormente, se permitió que la tableta se hinchara de nuevo hasta equilibrio en un estado no confinado. Experimentos fueron efectuados en un instrumento Mach-1™ con tabletas de 3 mm de espesor. Curvas de estrés-relajación (Figura 15) obtenidas a partir de la aplicación de un paso de deformación del 1% indican que las tabletas Cerestar son mucho más rígidas que las tabletas Rougier, es decir, las tableas Cerestar tienen una resistencia más notable a una compresión de deformación del 1%. Las tabletas Cerestar presentan una resistencia pica aproximadamente 1.5 veces mayor que en el caso de las tabletas Rougier (de una carga de aproximadamente 15 g a 25 g por compresión de 1%) . Ejemplo 11 Micrografías SEM de Tabletas Cerestar y Rougier Hinchadas de Agua utilizó una técnica de Microscopio Electrónico Exploración (SEM) para examinar la morfología de tabletas Cerestar y Rougier y se encontró una gran diferencia entre las dos. La Figura 16 muestra las micrografías según SEM de la superficie de una tableta Cerestar liofilizada hinchada en agua. La Figura 17 muestra micrografías según SEM de la suspensión de sobrenadante liofilizada presente alrededor de una tableta Cerestar hinchada de agua. Para propósitos de comparación, la Figura 18 muestra el resultado obtenido por SEM en el caso de tabletas Rougier en estado de hinchado de equilibrio en el agua a una temperatura de 37 °C. Ejemplo 12 Análisis de Cromatografía de Permeación en Gel Cinco muestras de almidón: (1) C Amylogel 03003 HA es el almidón con 70% de amilosa que es la materia prima para Cerestar, (2) Contramid Lote 333 es almidón HA reticulado elaborado por el procedimiento de Rougier, (3) Lote 109 de almidón HA modificado para Cerestar (fabricado de conformidad con lo divulgado en el Ejemplo 1), (4) Lote HE 3825 de almidón HA modificado para Cerestar (fabricado de conformidad con lo divulgado en el Ejemplo 1), y (5)Lote HE 3808 de HA modificado para HA (fabricado de conformidad con lo divulgado en el Ejemplo 1) fueron analizadas por cromatografía de permeación de gel (GPC) . Se llevó a cabo un análisis GPC en las 4 etapas siguientes: 1) . Disolución de las muestras en DMSO al 90% (15 mg/ml, 3 días a 80 °C) y dilución de la solución con lubricante ( a2C03 0.005M)2:1) ; 2) . Fraccionamiento de las muestras en sistema de columna 1 (columnas de Sefacril) . Volumen de muestra: 1.6 mi; 3) . Análisis de las fracciones en coloración con yodo (640 nm y 525 nm) y carbohidrato total; y 4) . Calibración del sistema de columna con un estándar de moléculas ampliamente dispersadas (BDS-HES) . Los resultados de GPC para cada una de las cinco muestras son los siguientes: (1) . C AmylogelGel 03003 HS Starch (Amylogel 3003) Contiene aproximadamente 20% de partes de alto peso molecular, proporción 640/525 nm entre 0.4 y 0.6, lo que corresponde a estructuras de amilopectina. Las partes de bajo peso molecular tienen su máximo de elusión en la fracción 90, mientras que la escala molecular aquí es 300000 Daltones [g/M] . A partir de la proporción 640/525 nm resulta claro que existen estructuras de ramificación diferentes, en el máximo, la proporción se encuentra entre 1.6 y 2, lo que corresponde a estructuras ramificadas de cadenas largas . (2) . Rougier Lote 333 Este producto de almidón tiene una dispersión muy ancha con partes de composición estructural diferente. Una proporción mayor de componentes de alto peso molecular contiene una relación 640/525 nm en 1 (aproximadamente 50%) . La parte de peso molecular baja contiene una alta proporción de estructuras ramificadas diferentes en donde una relación entre 1.2 y 1.6 puede observarse. (3) . Almidón HA modificado para Cerestar (Lote 1903) Este almidón HA modificado tiene una amplia dispersión molecular, en donde la proporción de componentes de alto peso molecular es relativamente baja, y la relación 640/525 nm se encuentra entre 1 y 1.6. La coloración con yodo indica estructuras ramificadas con longitud media de segmentos. (4) . Almidón HA modificado con Cerestar (Lote 3825) Este almidón modificado consiste también de una amplia dispersión molecular, en donde la proporción de componentes con alto peso molecular es significativamente mayor. La coloración con yodo muestra caracteristicas de estructura similares, la relación 640/525 nm es de la misma escala entre 1 y 1.6. (5) . Almidón HA modificado para Cerestar (Lote 3808) En este lote, los componentes de alto peso molecular están ausentes. La proporción de componentes de bajo peso molecular es significativamente mayor que en el caso del lote 1903 y que en el caso del lote 3825. Los valores encontrados para la relación 640/525 nm son mucho más uniformes en la escala de 1.5, lo que indica estructuras igualmente ramificadas con longitud media de segmentos ramificados.

La diferencia notable entre almidón HA reticulado elaborado con el procedimiento de Rougier (Contramid (Rougier) 333) y los almidones elaborados con el procedimiento de la presente invención (Lote 3808, 1903, 3825) se ilustran en las Figuras 19 y 20) . En el producto de Rougier, una cantidad significativa de amilosa ha sido eludida junto con amilopectina lo que indica que enlaces covalentes fueron creados por el tratamiento químico. En los productos Cerestar, el pico a peso molecular elevado es menor, lo que puede resultar de la ruptura de la amilopectina en sub-unidades más pequeñas. La cantidad de amilosa unida a la amilopectina es menor que en el caso de Rougier. Esto puede deberse al hecho que la reticulación se efectúa preferentemente entre moléculas de amilosa en lugar de efectuarse entre amilosa y amilopectina, o bien al hecho que el grado de reticulación es menor (Cerestar utilizan 0.075% oxicloruro fosforoso mientras que Rougier utiliza 3.25% trimetafosfato sódico) . E emplo 13 Preparación de Implantes Mezclas secas de almidón reticulado con alto contenido de amilosa, Lubritab® (Penwest Pharmaceuticals Co.) y clorhidrato de ciprofloxacina fueron preparadas con las siguientes composiciones: Tipo A Tipo B Tipo C (2.5% Ciproflo- (5% Ciproflo- (7.5% Ciproflo xacina HC1) xacina HC1) xacina HC1) almidón re- 975 94.5% 92% ticulado con alto contenido de amilosa Ciprofloxa- 2.5% 50% 7.5% ciña HC1 Lubritab® 0.5% 0.5% 0.5% Estas mezclas fueron comprimidas utilizando un punzón redondo de 7.1 itim para proporcionar implantes de 5 mm de espesor en forma de tableta. El peso de cada una de las tabletas formadas (Tipo A o B, o C) es 200 mg. Ejemplo 14 liberación in yltro de Fármaco a Partir de Implantes Experimentos fueron efectuados durante 21 días con implantes de clorhidrato de ciprofloxacina (Cipro) 2.5% 5% y 7.5% (Tipo A, Tipo B, Tipo C de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 13, respectivamente) individualmente sumergidos en 20 mL de una solución salina amortiguada con fosfato isotónica (PBS) , pH 7.4. Recipientes impermeables fueron mantenidos a una temperatura de 37 °C en un baño con agitación. Implantes fueron transferidos en 20 mL de PBS fresco cada 24 horas. Se ensayó clorhidrato de ciprofloxacina por espectrometría de UV (277 nm) . Como se muestra en la Figura 21, la liberación de clorhidrato de ciprofloxacina fue obtenida durante 21 días con una buena capacidad de reproducción. De manera sorprendente, la velocidad de liberación inicial de clorhidrato de ciprofloxacina disminuyó con un incremento de la carga de fármaco. Ejemplo 15 Estudio in vitro de Implantes Dieciocho conejos blancos New Zealand de 2 kg fueron utilizados para evaluar la liberación sistémica y local de antibiótico de clorhidrato de ciprofloxacina a partir de implantes . Los animales fueron asignados aleatoriamente en dos grupos (Clorhidrato de ciprofloxacina 2.5% y 7.5%). La pata derecha trasera fue preparada asépticamente para cada conejo. Se removieron piel y fascia femoral lateral para exponer la diáfisis del fémur. Cada conejo recibió 30 mg de clorhidrato de ciprofloxacina, en forma de implantes de almidón reticulado con alto contenido de amilosa (ya sea de tipo A o C, de conformidad con lo descrito en el Ejemplo 13) . Los implantes fueron colocados entre cuadríceps y fémur y después la fascia y la piel fueron suturadas. Los animales fueron monitoreados diariamente. La eutanasia fue efectuada los días 3, 7, 14, 21 y 28 después de la implantación. Cuadríceps y fémur fueron recogidos para ensayo de clorhidrato de ciprofloxacina y examen histológico. Muestras de sangre fueron tomadas los días 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21 y 28 en todos los animales restantes para ensayo de clorhidrato de ciprofloxacina por HPLC. Como forma implantable, la buena biocompatibilidad de almidón reticulado con alto contenido de amilosa en implante subcutáneo ya había sido demostrada en ratas (C. Désévaux, y colaboradores, Proceed. Int'l. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 26 (1999) 635-636). De la misma, en este estudio en conejos, no ocurrió ninguna reacción local adversa ni efecto colateral. La información macroscópica post-mortem fue ligera y limitada a los sitios de implante. Heterófilos y macrófagos fueron observados dentro y alrededor de los implantes de almidón reticulado con alto contenido de amilosa, respectivamente. Como se muestra en la Figura 22, se detectó siempre clorhidrato de ciprofloxacina sérica a un bajo nivel hasta el día 21, lo que limita la posibilidad de efectos tóxicos. En línea con los datos in vitro, la liberación inicial fue más controlada y reproducible con implantes de clorhidrato de ciprofloxacina de tipo C. Como se muestra en la Figura 23, niveles elevados de antibióticos fueron encontrados en los músculos durante un largo periodo (21 d) con implante de tipo C. En linea con los datos in vitro, las concentraciones locales después de la implantación de los implantes A fueron inferiores después de 14 dias . En conclusión, los implantes de tipo C pueden ser utilizados con seguridad y eficiencia para el tratamiento local o la prevención de infección ósea, como por ejemplo después de un trauma o bien después de una intervención quirúrgica. Mientras es aparente que las modalidades de la presente invención divulgadas aquí son bien adecuadas para cumplir los objetivos planteados arriba, se observará que numerosas modificaciones y otras modalidades pueden ser incrementadas por parte de los expertos en la materia, y se contempla que las reivindicaciones adjuntas abarquen la totalidad de estas modificaciones y modalidades que se encuentran dentro del espíritu verdadero y alcance de la presente invención. Numerosas referencias han sido mencionadas y todas sus divulgaciones se incorporan aquí por referencia.

Claims

REIVI DICACIONES Una tableta de liberación controlada que comprende una mezcla comprimida de por lo menos dos polvos secos, incluyendo un polvo de por lo menos un agente farmacéutico y un polvo de un excipiente de liberación controlada; en donde dicho excipiente de liberación controlada comprende además un almidón reticulado con alto contenido de amilosa preparado mediante (a) la reticulación y modificación quimica de almidón con alto contenido de amilosa; (b) gelatinización; y (c) secado para obtener un polvo de dicho excipiente de liberación controlada. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha tableta es para administración oral. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha tableta es un implante. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho excipiente de liberación controlada comprende almidón reticulado de alto contenido de amilosa preparado mediante la reticulación de dicho almidón de alto contenido de amilosa y mediante una modificación quimica seleccionada dentro del grupo que consiste de esterificación y eterificación. 5. La tableta de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicha modificación química es hidroxipropilación. 6. La tableta de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicho almidón reticulado de alto contenido de amilosa es hidroxipropilado con óxido de propileno . 7. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho almidón con alto contenido de amilosa es reticulado con un reactivo seleccionado dentro del grupo que consiste de epiclorohidrina, anhídrido de ácido adípico, trimetafosfato sódico y oxicloruro fosforoso . 8. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho almidón reticulado con alto contenido de amilosa es gelatinizado a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180°C. 9. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha mezcla de polvos secos comprende un lubricante y un rellenador. 10. La tableta de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio. 11. La tableta de conformidad con la reivindicación 10, en donde dicho rellenador es lactosa. 12. La tableta de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacéutico es hidrocloruro de pseudoefedrina, acetaminofeno, diclofenac sódico, verapamil, glipicida, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol, ciprofloxacina, oxibutinina, trimebutina, tramadol, quetoconazol, ácido acetilsalicilico, acetaminofeno, paracetamol, ibuprofeno, quetoprofeno, indometacina, diflunisol, naproxeno, quetorolac, diclofenac, tolmetina, sulindac, fenacetina, piroxicam, ácido mefamánico, dextrometorfano, salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos. Un procedimiento para la preparación, en un medio acuoso, de un excipiente de liberación controlada que consiste primariamente de almidón reticulado con alto contenido de amilosa, para su uso en la preparación de tabletas, dicho procedimiento comprende (a) reticular el almidón con alto contenido de amilosa formando de esta manera un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste de una pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa; (b) someter dicha pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa del paso (a) a una modificación química a una temperatura dentro de un rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 °C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas; neutralizar dicho medio de reacción obtenido del paso (b) con un ácido, lavando la pasta formada y removiendo opcionalmente agua o formando una torta de almidón o un polvo seco; diluir dicha pasta o bien formar de nuevo en pasta dicha torta de almidón o dicho polvo seco del paso (c) con agua para formar una pasta a una concentración dentro de un rango de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% peso/peso, ajusfando el pH a un valor deseado entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12, y gelatinizando dicha pasta a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 °C durante un período de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y secar el producto tratado térmicamente obtenido en el paso (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada que consiste principalmente de almidón con alto contenido de amilosa reticulado y químicamente modificado en forma de polvo. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, en donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo al mismo tiempo- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, que comprende (a) reticular un almidón con alto contenido de amilosa que contiene por lo menos 70% peso/peso de amilosa con aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 0.3 g de reactivo de reticulación por 100 g de almidón reticulado con alto contenido de amilosa en base seca en un medio acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 °C formando asi un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste de una pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa; (b) someter dicha pasta de almidón reticulado con alto contenido de amilosa del paso (a) a hidroxipropilación con óxido de propileno a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 °C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas para proporcionar un medio de reacción que contiene una pasta de almidón de alto contenido de amilosa reticulado, hidroxipropilado neutralizar dicho medio de reacción obtenido en el paso (b) con un ácido acuoso diluido, lavando la pasta formada y opcionalmente removiendo agua para obtener una torta de almidón o un polvo seco; diluir dicha pasta, o bien formar de nuevo en pasta la torta de almidón o el polvo seco del paso (c) con agua para formar una pasta a una concentración dentro aproximadamente 2% a aproximadamente 40% peso/peso, ajusfando el pH dentro de un rango de aproximadamente 4.0 y aproximadamente 9.0, y gelatinizando dicha pasta en el paso actual a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 °C durante aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y secar dicho producto tratado térmicamente obtenido en el paso (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada que consiste principalmente de almidón con alto contenido de amilosa reticulado e hidroxipropilado en forma de polvo. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, en el paso (a) , dicho reactivo de reticulación es oxicloruro fosforoso en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.2 g por 100 g de almidón con base seca o bien trimetafosfato de sodio en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.3 g por 100 g de almidón en base seca . El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde el paso (a) se lleva a cabo en un medio alcalino acuoso. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, en donde, el paso (a) , dicha reticulación se efectúa a un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 y a una temperatura de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 °C durante un período de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 40 horas. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, el paso (b) , dicha hidroxipropilación se efectúa con hasta 10% de óxido de propileno a una temperatura comprendida dentro de un rango de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 °C durante un período de aproximadamente 10 a aproximadamente 72 horas. 20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, el paso (c) , dicha neutralización de dicho medio de reacción se lleva a cabo con ácido sulfúrico diluido o ácido clorhídrico diluido . 21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, el paso (d) , dicha gelatinización se lleva a cabo mediante inyección directa de vapor en una suspensión acuosa de dicho almidón reticulado con alto contenido de amilosa. 22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, el paso (d) , dicho pies ajustado a aproximadamente 6.0 y dicha temperatura es mantenida dentro de un rango de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180 °C durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos. 23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde, el paso (e) , dicho secado se efectúa por secado con rociado. 24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, en donde, el paso (e) , la temperatura de entrada se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 350 °C y la temperatura de salida se establece dentro de un rango de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 210 °C. Un procedimiento Un procedimiento para la fabricación, en un medio acuoso, de un excipiente de liberación controlada que consiste primariamente de almidón reticulado con alto contenido de amilosa, para su uso en la preparación de tabletas, dicho procedimiento comprende (a) Someter almidón con alto contenido de amilosa a modificación química a una temperatura dentro de un rango de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 90 °C durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas formando así un medio de reacción que contiene una pasta químicamente modificada con alto contenido de amilosa; (b) reticular dicho almidón químicamente modificado con alto contenido de amilosa en dicha pasta obtenida en el paso (a) ; (c) neutralizar dicha pasta obtenida en el paso (b) con un ácido, lavando la pasta formada y removiendo opcionalmente el agua para formar una torta de almidón o secando para formar un polvo seco; (d) diluir dicha pasta, o bien formar de nuevo en una pasta dicha torta de almidón o dicho polvo seco del paso (c) con agua para formar una pasta en una concentración comprendida entre aproximadamente 2% y aproximadamente 40% peso/peso, ajustando el pH a un valor determinado entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12, y gelatinizando dicha pasta a una temperatura de aproximadamente 80 a 180 °C durante un periodo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y (e) secar el producto tratado térmicamente obtenido en el paso (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada que consiste principalmente de almidón químicamente modificado y reticulado con alto contenido de amilosa en forma de polvo. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, en donde, los pasos (s) y (b) se efectúan al mismo tiempo. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, que comprende (a) someter almidón con alto contenido de amilosa que contiene por lo menos 70% peso/peso de amilosa a una hidroxipropilación con óxido de propileno a una temperatura comprendida dentro de un rango de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 90 °C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas para proporcionar un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste primariamente de una pasta de almidón con alto contenido de amilosa hidroxipropilado; (b) reticular dicha pasta de almidón con alto contenido de amilosa hidroxipropilado con aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 0.3 g de reactivo de reticulación por 100 g de almidón con alto contenido de amilosa en base seca en un medio acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 90 °C para proporcionar un medio de reacción que contiene una pasta de almidón con alto contenido de amilosa reticulado e hidroxipropilado; (c) neutralizar dicho medio de reacción obtenido en el paso (b) con un ácido acuoso diluido, lavando la pasta formada y removiendo opcionalmente agua para obtener una torta de almidón o un polvo seco; (d) diluir dicha pasta, o bien formar de nuevo en pasta dicha torta de almidón o bien dicho polvo seco del paso (c) con agua para formar una pasta en una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% peso/peso, ajusfando el pH dentro de un rango de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 9.0 y gelatinizando dicha pasta formada en el paso actual a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 °C durante un periodo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y (e) secar dicho producto tratado térmicamente obtenido en el paso (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada gue consiste principalmente de almidón con alto contenido de amilosa hidroxipropilado y reticulado en forma de un polvo. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (a) , dicho reactivo de reticulación es oxicloruro fosforoso en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 g por 100 g de almidón, en base seca, o bien trimetafosfato de sodio en una cantidad comprendida dentro de un rango de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.3 g por 100 g de almidón, en base seca. 29. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, el paso (b) se efectúa en un medio alcalino acuoso. 30. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, en donde, en el paso (b) , dicha reticulación se efectúa a un pH dentro de un rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 y a una temperatura dentro de un rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 °C durante un periodo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 40 horas. 31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (a) , dicha hidroxipropilación se efectúa con hasta 10% de óxido de propileno a una temperatura comprendida dentro de un rango de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80 °C durante un periodo de aproximadamente 10 a aproximadamente 72 horas . 32. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (c) , dicha neutralización de dicho medio de reacción se efectúa con ácido sulfúrico diluido o ácido clorhídrico. 33. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (d) , dicha gelatinización se efectúa por inyección directa de vapor en una suspensión acuosa de dicho almidón reticulado con alto contenido de amilosa. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (d) , dicho pH es ajustado a aproximadamente 6.0 y dicha temperatura es mantenida dentro de un rango de aproximadamente 80 a aproximadamente 180 °C durante un periodo de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 10 minutos. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, en donde, en el paso (e) , dicho secado se efectúa mediante secado por rociado. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, en donde, en el paso (e) , la temperatura de entrada es de aproximadamente 60 a aproximadamente 350 °C, y la temperatura de salida se establece dentro ' de un rango de aproximadamente 41 °C a aproximadamente 210°C. Un almidón reticulado con un alto contenido de amilosa preparado a través de los pasos que comprende : (a) reticular y modificar químicamente un almidón con alto contenido de amilosa; (£>) gelatinizar; y (c) secar para obtener polvo de dicho almidón reticulado con alto contenido de amilosa. RESÜMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma novedosa de almidón con alto contenido de amilosa, reticulado y a procedimientos para su fabricación. Dicho almidón con alto contenido de amilosa, reticulado es útil como excipiente en una formulación farmacéutica de liberación controlada cuando está comprimido con un(os) agente (s) farmacéutico (s) en una tableta. Dicho almidón de alto contenido de amilosa, reticulado se prepara mediante (a) la reticulación y modificación química de almidón con alto contenido de amilosa, (b) gelatinización, y (c) secado para obtener un polvo de dicho excipiente de liberación controlada. En una modalidad preferida, dicho almidón de alto contenido de amilosa, reticulado, se prepara en los siguientes pasos: (1) reticulación granular y modificación química por adición (por ejemplo, hidroxipropilación) de almidón con alto contenido de amilosa; (2) gelatinización térmica del almidón a partir del paso (1); y (3) secado del almidón a partir del paso (2) para proporcionar un polvo que puede ser utilizado como excipiente de liberación controlada.