PL202177B1 - Tabletka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania w środowisku wodnym zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu i usieciowana skrobia wysokoamylozowa - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy tabletki o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj acej sprasowan a mieszank e co najmniej dwóch suchych proszków, w tym proszek co najmniej jednego srodka farmaceutycznego i proszek zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, w której, wymieniona zaróbka o kontrolowanym uwal- nianiu ponadto zawiera usieciowan a skrobi e wysokoamylozow a otrzyman a przez (a) usieciowanie i estryfikacj e lub eteryfikacj e skrobi wysokoamylozowej, (b) zelatynowanie i (c) suszenie celem otrzy- mania proszku wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu. Wynalazek dotyczy tak ze sposobu wytwarzania w wodnym srodowisku zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu sk ladaj acej si e g lównie z usieciowanej skrobi wysokoamylozowej, do zastosowania w otrzymywaniu tabletek, oraz usieciowa- nej skrobi wysokoamylozowej otrzymanej tym sposobem. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania w środowisku wodnym zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu i usieciowana skrobia wysokoamylozowa. Usieciowana skrobia wysokoamylozowa jest użyteczna jako zaróbka w preparacie farmaceutycznym o kontrolowanym uwalnianiu, jeś li jest sprasowana ze ś rodkiem (ś rodkami) farmaceutycznym (farmaceutycznymi) w tabletce.

Jednym z krytycznych czynników wpływających na szybkość wchłaniania leku podawanego jako tabletka lub inna stała postać dawki jest szybkość rozpuszczania się postaci dawki w płynach ludzkich lub zwierzęcych.

Ten czynnik jest podstawą dla preparatów farmaceutycznych o tak zwanym kontrolowanym uwalnianiu, rozszerzonym uwalnianiu, przedłużonym uwalnianiu lub przedłużonym działaniu, które są tak zaprojektowane, aby wytwarzać powolne, jednorodne uwalnianie i wchłanianie leku w czasie godzin, dni, tygodnia, miesięcy lub lat. Korzyścią preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest zmniejszenie częstości podawania leku w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dawki (często doprowadzają do lepszego zdyscyplinowania chorego), utrzymanie efektu leczniczego w ustalonym okresie czasu i zmniejszone występowanie i/lub intensywność niepożądanych efektów ubocznych leku, poprzez eliminację pików w stężeniu osocza, które często pojawia się po podaniu dawek natychmiastowego uwalniania.

Zaproponowano i opracowano wiele układów jako matryce do uwalniania leku. Na przykład, materiały polimerowe, takie jak chlorek poliwinylowy, amidy polietylenowe, etyloceluloza, krzemionka i poli(hydroksymetylometakrylan), zaproponowano jako podł o ż a do powolnego uwalniania leków. Patrz opis patentowy nr US 3087860, Endicott i współpracownicy; opis patentowy nr US 2987445, Levesque i współpracownicy; publikacja, Salomon i współpracownicy, Pharm. Acta Helv., 55, 174-182 (1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, rozdział 2, str. 15-37 w Polymers for Controlled Drug Delivery, Wyd. Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA (1991); Buri i współpracownicy, Pharm. Acta Helv. 55,189-197 (1980).

Istnieje zasadnicze zapotrzebowanie na kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu, która może dostarczać szereg leków, zarówno hydrofilowych jak i hydrofobowych, w sposób konsekwentny i niezawodny. Ponadto, taka kompozycja powinna podlegać wszystkim aspektom wymagań tabletkowania, obejmujących, lecz nie ograniczających się do, bezpośrednie sprasowanie, odpowiednią twardość i odporność na łamliwość i kompatybilność ze składnikiem (składnikami) aktywnym (aktywnymi), zawartym w tabletce. Kompozycja powinna być również łatwa do syntezy, ulegająca biodegradacji i nietoksyczna po uwolnieniu leku.

Jednym z najszerzej badanych związków do użycia w kontrolowanym uwalnianiu była skrobia, częściowo ze względu na uleganie biodegradacji i jej naturalne metabolizowanie przez organizm człowieka [Kost i współpracownicy, Biomaterials 11, 695-698(1990)]. Skrobia posiada również wiele zastosowań w produktach farmaceutycznych. Może ona działać jako rozcieńczalnik, wypełniacz, nośnik, środek wiążący, środek ułatwiający rozpadanie, powlekający, zagęszczający i źródło wilgoci. Patrz, opis patentowy nr US 2938901, Kerr i współpracownicy, który ujawnia użycie granulowanej skrobi usieciowanej z trimetafosforanem sodowym jako zasypką chirurgiczną; opis patentowy nr US 3034911, McKee i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie skrobi pęczniejącej w zimnej wodzie i skrobi nierozpuszczalnej w wodzie w nietknię tej postaci ziarnistej jako ś rodka uł atwiają cego rozpadanie; opis patentowy nr US 3453368, Magid, który ujawnia zastosowanie skrobi wstępnie poddanych żelatynowaniu, ewentualnie zmodyfikowanych jako środków wiążących do sprasowanych tabletek kwasu askorbinowego; opis patentowy nr US 3490742, Nichols i współpracownicy, który ujawnia nieziarnistą amylozę (co najmniej 50%) otrzymaną z frakcjonowania skrobi ziemniaczanej do użycia jako środek wiążący, ułatwiający rozpad w tabletkach z bezpośredniego sprasowania lub granulowania na sucho; opis patentowy nr US 3622677, Short i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie skrobi częściowo rozpuszczalnej w zimnej wodzie i pęczniejącej w zimnej wodzie, otrzymanej z zagęszczonej skrobi ziarnistej, jako środka wiążącego-ułatwiającego rozpad; opis patentowy nr US 4072535, Short i współpracownicy, który ujawnia wstępnie zagęszczoną skrobię, posiadającą ziarna o podwójnym załamaniu, ziarna o niepodwójnym załamaniu, niektóre agregaty (skupienia) i fragmenty do stosowania jako środka wiążącego-ułatwiającego rozpad; opis patentowy nr US 4026986535, Christen i współ pracownicy, który ujawnia zastosowanie rozpuszczalnych w wodzie eterów skrobi (np. eterów hydroksyalkilowych) zawierających co najmniej 50% amylozy do stosowania w wytwarzaniu powłok

PL 202 177 B1 kapsułek; opis patentowy nr US 4308251, Dunn i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie kukurydzy, ryżu, ziemniaków i modyfikowanych skrobi jako środka erodująco-aktywującego w preparatach o kontrolowanym uwalnianiu, otrzymanych drogą granulacji na mokro; opis patentowy nr US 4551177, Trabiano i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie kwasowo- i/lub alfa-amylazowo-przekształconych skrobi jako środków wiążących w tabletkach; opis patentowy nr US 4904476, Mehta i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie glikolanu sodowego skrobi jako środka wiążącego; opis patentowy nr US 4818542, DeLuca i współpracownicy, który ujawnia skrobię jako ulegający biodegradacji lub bioerozji polimer dla porowatych mikrokuleczek, możliwie pokrytych środkiem sieciującym w celu zahamowania lub kontroli uwalniania leku; opis patentowy nr US 4888178, Rotini i współ pracownicy, który ujawnia zastosowanie skrobi, szczególnie skrobi kukurydzianej, i glikolanu sodowego skrobi jako środków wiążących; w natychmiastowym uwalnianiu preparatu Naproksen® o zaprogramowanym uwalnianiu i granulaty o natychmiastowym uwalnianiu i kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletek, kapsułek lub zawiesiny w odpowiednim środowisku ciekł ym; opis patentowy nr US 5004614, Staniforth i współpracownicy, który ujawnia zastosowanie skrobi jako farmaceutycznych wypełniaczy w urządzeniach do kontrolowanego uwalniania, zawierających środek aktywny i środek uwalniający i zastosowanie sieciowanej lub niesieciowanej karboksymetyloskrobi sodowej do powlekania.

Opis patentowy US nr 4369308, Trubiano i współpracownicy, ujawnia zmodyfikowane skrobie, które są powolnie pęczniejącymi w zimnej wodzie, i które są odpowiednie do użycia jako środki ułatwiające rozpad w sprasowanych tabletkach. Jest to osiągane dzięki sieciowaniu i wstępnemu żelatynowaniu w obecności wody, nierozpuszczalnej w zimnej wodzie, ziarnistej skrobi, wysuszenie usieciowanej, poddanej wstępnie żelatynowaniu, jeśli to niezbędne, i następnie sproszkowanie do suchej skrobi. Nie ujawniono, ani nie zastrzeżono dla takich skrobi własności kontrolowanego uwalniania.

Skrobię usieciowaną poprzednio oceniano jako środek o przedłużonym uwalnianiu. Visavarungroj i współpracownicy [Drug Development And Industrial Pharmacy, 16(7), 1091-1108 (1990)] ujawniają ocenę różnych typów usieciowanych skrobi i skrobi usieciowanych, poddanych wstępnie żelatynowaniu w celu ich zastosowania jako matryc hydrofilowych. Określono, że usieciowane skrobie wykazują słabą zdolność pęcznienia i dyspersję lepkości w porównaniu ze skrobią wstępnie poddaną żelatynowaniu i usieciowaną skrobią wstępnie poddaną żelatynowaniu. Badania doprowadziły do wniosku, że usieciowane, zmodyfikowane, woskowate skrobie kukurydziane, albo wstępnie poddane żelatynowaniu lub nie, w porównaniu do całkowicie wstępnie poddanych żelatynowaniu woskowatych skrobi kukurydzianych nie są odpowiednie do użycia jako hydrofilowa matryca w preparacie o przedłużonym uwalnianiu.

Nakano i współpracownicy [Chem. Pharm. Bull. 35(10), 4346-4350,(1987)] ujawniają zastosowanie fizycznie zmodyfikowanej skrobi (skrobi wstępnie poddanej żelatynowaniu) jako zaróbki w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Artykuł ten nie wspomina szczególnej roli amylozy obecnej w skrobi, ani nawet nie wspomina o amylozie.

Van Aerde i współpracownicy [Int. J. Pharm., 45,145-152, (1988)] ujawniają użycie zmodyfikowanych skrobi otrzymanych podczas wstępnego żelatynowania na drodze suszenia bębnowego lub wytłaczania, częściowej hydrolizy lub usieciowania z trimetafosforanem sodowym, jako zaróbki w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Ponownie, artykuł nie wspomina o szczególnej roli amylozy obecnej w skrobi, ani nawet nie wspomina o amylozie.

Herman i współpracownicy [Int. J. Pharm., 56, 51-63 & 65-70, (1989) i Int. J. Pharm., 63 201 -205, (1990)] ujawniają użycie termicznie modyfikowanych skrobi jako matryc hydrofilowych do kontrolowanego dostarczania doustnego. Artykuł ten ujawnia, że termicznie modyfikowane skrobie, zawierające małą ilość amylozy (25% i mniej), dają dobre własności przedłużonego uwalniania, w przeciwieństwie do skrobi o wysokiej zawartości amylozy, które wykazują niedobre własności kontrolowanego uwalniania.

Opis patentowy nr US 3490742, Nichols i współpracownicy, ujawnia środek wiążący-ułatwiający rozpad zawierający nieziarnistą amylozę. Materiał ten jest otrzymywany albo na drodze frakcjonowania skrobi albo na drodze rozpuszczenia ziarnistej skrobi wysokoamylozowej w wodzie, w podwyższonej temperaturze. Nie ujawniono własności kontrolowanego uwalniania.

Opis patentowy nr US 5108758, Alwood i współpracownicy, ujawnia doustną kompozycję opóźnionego uwalniania, zawierającą związek aktywny i szklistą amylozę. Kompozycja jest szczególnie dostosowana do osiągania selektywnego uwalniania związku aktywnego do okrężnicy. Opóźnione uwalnianie jest spowodowane powłoką. Szklista amyloza stanowi jedną z dwóch postaci głównie amorficznej amylozy, ta druga to postać gumowata. Tutaj, szklista amyloza opóźnia uwalnianie związku

PL 202 177 B1 aktywnego z kompozycji w wodnym środowisku, lecz umożliwia jego uwalnianie pod działaniem enzymu, zdolnego do rozcinania amylozy. Amyloza zastosowana w tej kompozycji jest wydzielona ze skrobi z gładkich nasion groszku i oczyszczona na drodze wytrącenia z wodnego roztworu w postaci kompleksu z n-butanolem. Alkohol usuwa się następnie z wodnej zawiesiny tego kompleksu przepuszczając przez to odpowiedni ogrzany gaz obojętny. Jak wspomniano powyżej mechanizm uwalniania jest oparty na reakcji enzymatycznej. Nie zachodzi ciągłe uwalnianie poprzez układ pokarmowy, lecz tylko opóźnione uwalnianie spowodowane degradacją powłoki w okrężnicy. Ponadto, ujawniono, że szklista amyloza korzystnie nie powinna zawierać grup hydroksylowych w postaci związku pochodnego.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr EP-A-499648, Wai-Chiu i współpracownicy, ujawnia zaróbkę tabletkową. Bardziej dokładnie, ujawniają oni skrobiowy środek wiążący i/lub wypełniacz użyteczny w wytwarzaniu tabletek, pigułek, kapsułek lub granulek. Zaróbka tabletkowa jest otrzymywana na drodze enzymatycznego usuwania rozgałęzień w skrobi za pomocą a-1,6-D-glukanohydrolazy, prowadzącego do otrzymania co najmniej 20% wagowych „krótko-łańcuchowej amylozy”. Nie zastrzeżono własności kontrolowanego uwalniania dla tej zaróbki. Ponadto, skrobia (niemodyfikowana, modyfikowana lub usieciowana) musi być poddana enzymatycznemu działaniu a-1,6-D-glukano-hydrolazy celem usuwania rozgałęzień i dostarczenia tak zwanej „krótkołańcuchowej amylozy”. W ten sposób skrobia o wysokiej zawartości amylopektyny jest oczywiście korzystna i amyloza jest odrzucona jako nieodpowiednia, ponieważ nie jest możliwe usunięcie rozgałęzień w amylozie, ze względu na to, że amyloza nie posiada rozgałęzień. Rola amylozy jest nie tylko ignorowana, lecz rozważana negatywnie.

Mateescu i współpracownicy [opis patentowy nr US 5456921] i Lenaerts i współpracownicy [J. Controlled Rel. 15, 39-46, (1991)] ujawniają, że usieciowana amyloza stanowi bardzo skuteczne narzędzie do kontrolowanego uwalniania leku. Usieciowana amyloza jest wytwarzana w reakcji amylozy ze środkiem sieciującym, takim jak epichlorohydryna, w środowisku alkalicznym. Różne stopnie usieciowania można otrzymać zmieniając stosunek epichlorohydryny do amylozy w zbiorniku reakcyjnym. Tabletki otrzymane przez bezpośrednie sprasowanie suchej mieszaniny usieciowanej amylozy i leku pęcznieją w roztworze i wykazują przedłużone uwalnianie leku. W zależności od stopnia usieciowania matrycy otrzymuje się różne stopnie spęcznienia. Zwiększanie stopnia usieciowania amylozy najpierw wydłuża czas uwalniania leku, po czym następuje skrócenie czasu uwalniania leku. Pik (szczyt) czasowy obserwuje się dla wartości usieciowania 7,5. Dalszy wzrost stopnia usieciowania prowadzi do przyspieszonego uwalniania leku z tabletek usieciowanej amylozy jako konsekwencja procesu erozji. Dla stopnia usieciowania równego lub większego niż 7,5, zwiększenie stopnia usieciowania amylozy skraca czas uwalniania leku. Ze stopniem usieciowania powyżej 11, spęczniała matryca polimerowa przedstawia rozpad in vitro w czasie w przybliżeniu 90 minut.

Mateescu i współpracownicy [międzynarodowe otwarte zgłoszenie patentowe nr WO 94/02121] i Dumoulin i współpracownicy [Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307, (1993)] ujawniają układ enzymatycznie-kontrolowanego uwalniania leku, oparty na addycji α-amylazy do tabletki usieciowanej amylozy. α-Amylaza jest zdolna do hydrolizowania wiązań a-1,4-glukozydowych, obecnych w półsyntetycznej matrycy usieciowanej amylozy. Zwiększanie ilości α-amylazy (5 do 25 EU) w tabletkach wywołuje znaczące skrócenie czasu uwalniania od 24 do 6 godzin. Skutkiem tego uwalnianie leku jest kontrolowane przez dwa kolejno następujące po sobie mechanizmy: (a) uwodnienia i spęcznienia tabletek usieciowanej amylozy z następującą (b) wewnętrzną enzymatyczną hydrolizę uwodnionej fazy żelowej.

Cartilier i współpracownicy [międzynarodowe otwarte zgłoszenie patentowe WO 94/21236] ujawniają proszki usieciowanej amylozy, posiadające specyficzny stopień usieciowania do zastosowania jako środek wiążący i/lub środek ułatwiający rozpad tabletki. Tabletki są otrzymywane przez bezpośrednie sprasowanie. Stężenie usieciowanej amylozy w tabletkach jest niższe niż 35% wagowych. Stopnie usieciowania od 6 do 30 i bardziej dokładnie od 15 do 30 są korzystne, jeśli wymagane są własności ułatwiające rozpad.

Opis patentowy nr US 5830884, Kasica i współpracownicy, ujawnia termicznie inhibitowane skrobie, które są używane w produktach farmaceutycznych jako rozcieńczalnik, wypełniacz, nośnik, środek wiążący, środek ułatwiający rozpad, środek zagęszczający, i powłoka. Otrzymuje się je przez odwodnienie skrobi do stanu w znacznym stopniu bezwodnego lub bezwodnego, i obróbkę cieplną do bezwodnej lub w znacznym stopniu bezwodnej skrobi przez okres czasu i w temperaturze wystarczającej do inhibitowania skrobi. Skrobie, które są w znacznym stopniu termicznie inhibitowane są odporne na żelatynowanie i tylko naśladują chemicznie usieciowaną skrobię.

PL 202 177 B1

Opis patentowy nr US 5879707, Cartilier i współpracownicy, dotyczy użycia podstawionej amylozy jako matrycy do przedłużonego uwalniania leku. Matryca o przedłużonym uwalnianiu jest utworzona z podstawionej amylozy, otrzymanej przez poddanie reakcji w zasadowym środowisku amylozy, z podstawnikiem organicznym posiadają cym reaktywną grupę funkcyjną , która reaguje z grupą hydroksylową cząsteczki amylozy. Tym podstawnikiem jest korzystnie grupa epoksydowa lub halogen (chlorowiec) alkan lub alkohol. Używana jest jednak tylko liniowo podstawiona amyloza i jest odróżniona od usieciowanej amylozy, która jest stosowana w niniejszym wynalazku.

Dumoulin i współpracownicy [międzynarodowe otwarte zgłoszenie patentowe nr WO 98/35992] ujawniają proces wytwarzania zaróbki powolnego uwalniania, składającej się głównie z usieciowanej amylozy, posiadającej własności kontrolowanego uwalniania, do użycia w otrzymywaniu tabletek lub pigułek. Skrobia zawierająca wysoką ilość amylozy (skrobia wysokoamylozowa) jest najpierw poddawana żelatynowaniu. Poddaną żelatynowaniu skrobię amylozową poddaje się usieciowaniu z 1-5 gramów środka sieciującego na 100 g suchej żelatynowanej skrobi wysokoamylozowej w środowisku zasadowym, tworząc środowisko reakcyjne zawierające produkt reakcji składający się z zawiesiny usieciowanej skrobi wysokoamylozowej. Otrzymane środowisko reakcyjne jest następnie zobojętniane, przez co tworzą się produkty uboczne zawierające sole, które usuwa się ze środowiskareakcji. Odzyskana zawiesina usieciowanej skrobi wysokoamylozowej jest następnie poddana obróbce termicznej w temperaturze co najmniej 60°C i produkt poddany obróbce termicznej jest suszony, w celu otrzymania zaróbki powolnego uwalniania, która zawiera poważną ilość zanieczyszczeń.

Lenaerts i współpracownicy [J. Controlled Release 53, 225-234 (1998)] wykazali, że poddane żelatynowaniu usieciowane skrobie wysokoamylozowe stanowią użyteczne zaróbki dla preparatu postaci stałej dawki o kontrolowanym uwalnianiu w doustnym dostarczaniu leków. Te zaróbki wykazują brak erozji, ograniczone pęcznienie i fakt, że zwiększenie stopni usieciowania prowadzi do zwiększonego poboru wody, szybkości uwalniania leku i równowagi spęcznienia. Badacze byli również zdolni wykazać, że matryce z usieciowanej skrobi wysokoamylozowej posiadają najniższą zmienność między-podmiotową wśród badanych układów i wykazali całkowity brak wpływu jedzenia. Lenaerts i współpracownicy byli również zdolni wyciągnąć wnioski, ż e w miarę wzrastania stopnia usieciowania lek jest uwalniany szybciej. Autorzy wyciągnęli wnioski, że aby poddana żelatynowaniu usieciowana skrobia wysokoamylozowa posiadała charakterystykę wymaganą do kontrolowanego uwalniania zawartych leków, jest niezbędne, aby powierzchnia klasterów amylopektyny była pokryta przez amylozę chemicznie związaną z amylopektyną według procedury usieciowania. Taka struktura jest rzeczywiście tą otrzymaną na drodze najpierw poddania żelatynowaniu skrobi wysokoamylozowej celem wyekstrahowania amylozy z ziaren i następnie przeprowadzeniu reakcji chemicznej celem chemicznego związania amylozy do powierzchni klasteru amylopektyny, tak jak zastosowane w procesie opisanym przez Dumoulin i współpracowników w WO 98/35992.

Wszystkie z powyższych odnośników, które dotyczą usieciowanej skrobi wysokoamylozowej nauczają, że wyjściowy materiał amylozowy poddaje się żelatynowaniu tuż przed sieciowaniem. Integralność ziaren skrobi w stanie suchym zależy od wiązań wodorowych pomiędzy amylopektyną i amyloza. Jeśli wodną zawiesinę skrobi ogrzewa się do pewnej temperatury, wiązanie wodorowe pomiędzy amylopektyną i amyloza ulega osłabieniu i ziarno pęcznieje aż do zapadnięcia. Proces ten nazywany jest „żelatynowaniem”. Ten pierwszy etap procesu umożliwia wymywanie amylozy z ziaren skrobi przed reakcją z reagentem sieciującym, który następnie wytwarza usieciowaną amylozę o własnościach kontrolowanego uwalniania. Ponadto stwierdzono, że żelatynowanie skrobi wysokoamylozowej przed sieciowaniem jest wymagane celem otrzymania produktu posiadającego pożądaną właściwość kontrolowanego uwalniania. Patrz Dumoulin i współpracownicy, WO 98/35992.

W zgł oszeniu patentowym WO 99/43305 ż elatynowanie zachodzi przed usieciowaniem. Dokładniej, WO 99/43305 szerzej ujawnia reakcję wysokoamylozowej skrobi z odpowiednim środkiem sieciującym (str. 4, w. 29-30). Następuje po tym reakcja amylozy usieciowanej z reagentem przyłączającym grupy funkcyjne (str. 5, w. 23-24). Jakkolwiek, jak wskazano na str. 8, istotnie jest to, że wysokoamylozowa skrobia pęcznieje w wodzie dając żel, który następnie jest usieciowany z zastosowaniem środka sieciującego. Lenaerts i in. ujawniają fakt, iż żelatynowanie zachodzi przez rozpraszanie skrobi kukurydzianej, zawierającej amylozę i amylopektynę w wodzie z NaOH, po czym następuje usieciowanie. Ispas Szabo i in., na str. 165 ujawniają, że Hylon VII (który stanowi skrobię wysokoamylozową) jest w pierwszym etapie żelatynowany, a następnie dodaje się epichlorohydryny. W tych przypadkach żelatynowanie również zachodzi przed usieciowaniem.

PL 202 177 B1

Opis patentowy nr GB 1576475 A ujawnia absorbcyjne materiały z usieciowanej skrobi, wytworzone przez żelatynowanie skrobi, a także podczas żelatynowania i po żelatynowaniu, działając na skrobię środkiem sieciującym. Wszystko to, co ujawnia opis patentowy nr US 3904601 stanowi wysokoamylozową skrobię.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że usieciowana skrobia wysokoamylozowa może być poddana obróbce chemicznej (to jest sieciowanie i hydroksypropylowanie) w stanie ziarnistym z zastosowaniem bardzo małych stężeń reagenta chemicznego, następnie poddawana żelatynowaniu i suszeniu do otrzymania zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, lepszej pod względem własności uwalniania wobec zaróbek skrobi wysokoamylozowej, wytworzonych w procesie, w którym skrobia wysokoamylozowa jest poddana żelatynowaniu, jako pierwszy etap, a następnie chemicznej obróbce i suszeniu.

Przedmiotem wynalazku jest tabletka o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca sprasowaną mieszankę co najmniej dwóch suchych proszków, w tym proszek co najmniej jednego środka farmaceutycznego i proszek zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, w której według wynalazku, wymieniona zaróbka o kontrolowanym uwalnianiu ponadto zawiera usieciowaną skrobię wysokoamylozowa otrzymaną przez:

a) usieciowanie i estryfikację lub eteryfikację skrobi wysokoamylozowej;

b) żelatynowanie, i

c) wysuszenie celem otrzymania proszku wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu.

Korzystnie, tabletka według wynalazku jest do podawania doustnego.

Korzystnie, tabletka według wynalazku jest implantem.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku, wymieniona zaróbka o kontrolowanym uwalnianiu zawiera usieciowaną skrobię wysokoamylozową, otrzymaną przez usieciowanie wymienionej skrobi wysokoamylozowej i przez estryfikację lub eteryfikację.

Korzystnie, według wynalazku wymienioną eteryfikacją jest hydroksypropylowanie.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku wymieniona skrobia wysokoamylozowa jest hydroksypropylowana tlenkiem propylenu.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku, wymieniona skrobia wysokoamylozowa jest poddana usieciowaniu z reagentem wybranym z grupy obejmującej epichlorohydrynę, bezwodnik adypinowy, trimetafosforan sodowy i tlenochlorek fosforu.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku, wymieniona usieciowana skrobia wysokoamylozowa jest poddana żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku wymieniona mieszanka suchych proszków zawiera środek poślizgowy i wypełniacz.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku, wymieniony środek poślizgowy stanowi stearynian magnezu.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku wymieniony wypełniacz stanowi laktoza.

Korzystnie, w tabletce według wynalazku wymieniony środek farmaceutyczny stanowi chlorowodorek pseudoefedryny, acetaminofen lub diklofenak sodowy, werapamil, glipizyd, nifedypina, felodypina, betahistyna, albuterol, akrywastyna, omeprazol, mizoprostol, tramadol, ciprofloksacyna, oksybutynina, trimebutyna, tramadol, keto-konazol, kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, diflunisol, naproksen, ketorolak, diklofenak, tolmetyna, sulindak, fenacetyna, piroksikam, kwas mefamanowy, dekstrometorfan, salicylany, ich sole dopuszczalne farmaceutycznie lub ich mieszaniny.

Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania, w wodnym środowisku, zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu składającej się głównie z usieciowanej skrobi wysokoamylozowej, do zastosowania w otrzymywaniu tabletek, który według wynalazku polega ta tym, że

a) sieciuje się skrobię wysokoamylozową, z utworzeniem dzięki temu środowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji, obejmujący zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej;

b) poddaje się wymienioną zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej z etapu (a) estryfikacji lub eteryfikacji w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin;

c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia z utworzeniem osadu skrobi lub suchego proszku;

d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy się zawiesinę z wymienionego osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny

PL 202 177 B1 o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do żądanej wartoś ci pomię dzy 3 - 12, i wymienioną zawiesinę poddaje się żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i

e) suszy się poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie estryfikowaną lub eteryfikowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku

a) sieciuje się skrobię wysokoamylozową zawierającą co najmniej 70% wagowo amylozy z 0,005 g do 0,3 g ś rodka sieciują cego na 100 gramów suchej skrobi wysokoamylozowej w ś rodowisku wodnym w temperaturze 10 - 90°C, z utworzeniem dzię ki temu ś rodowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji, stanowiący zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej;

b) poddaje się wymienioną zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej z etapu (a) hydroksypropylowaniu z tlenkiem propylenu w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin, z utworzeniem środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy rozcieńczonego, wodnego kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia się z utworzeniem osadu skrobi lub suchego proszku;

d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponowne tworzy się zawiesinę z osadu skrobi lub suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do 4,0 - 9,0, i poddaje się wymienioną, utworzoną w bieżącym etapie zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i

e) suszy się wymieniony, poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie hydroksypropylowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (a) jako wymieniony reagent sieciujący stosuje się tlenochlorek fosforu, w ilości 0,01 - 0,2 g na 100 g suchej skrobi lub trimetafosforan sodu (STMP) w ilości 0,05 - 0,3 g na 100 g suchej skrobi.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, etap (a) prowadzi się w wodnym środowisku alkalicznym.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (a), wymieniony sposób sieciowania prowadzi się przy pH 10 - 14 i w temperaturze 15 - 90°C przez 0,2 - 40 godzin.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (b) wymienione hydroksypropylowanie prowadzi się z zastosowaniem do 10% tlenku propylenu w temperaturze 40 - 80°C, w czasie 10 - 72 godzin.

Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania, w wodnym środowisku, zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu zawierającej głównie usieciowaną skrobię wysokoamylozową, do zastosowania w wytwarzaniu tabletek, który wedł ug wynalazku polega na tym, ż e

a) poddaje się skrobię wysokoamylozową estryfikacji lub eteryfikacji w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin z utworzeniem dzięki temu środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę estryfikowanej lub eteryfikowanej skrobi wysokoamylozowej;

b) usieciowuje się wymienioną estryfikowaną lub eteryfikowaną skrobię wysokoamylozowa w wymienionej zawiesinie otrzymanej w etapie (a);

c) zobojętnia się wymienioną zawiesinę otrzymaną w etapie (b) przy pomocy kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia się z utworzeniem osadu skrobi lub suszy się z utworzeniem suchego proszku;

d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy się zawiesinę z osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do żądanej wartości 3 - 12, i poddaje się wymienioną zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez od 1 sekundy do 120 minut; i

e) suszy się poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie estryfikowaną lub eteryfikowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, etapy (a) i (b) prowadzi się w tym samym czasie.

Korzystnie, sposobie według wynalazku polega na tym, że

a) poddaje się skrobię wysokoamylozową zawierającą co najmniej 70% wagowo amylozy hydroksypropylowaniu tlenkiem propylenu w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin z utworzeniem

PL 202 177 B1 środowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji składający się głównie z zawiesiny hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

b) usieciowuje się wymienioną zawiesinę hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej z 0,005 - 0,3 g reagenta sieciującego na 100 gramów suchej skrobi wysokoamylozowej w wodnym środowisku w temperaturze 10 -90°C, z utworzeniem środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy rozcieńczonego, wodnego kwasu, przemywa utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia celem otrzymania osadu skrobi lub suchego proszku;

d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy zawiesinę z osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do 4,0 - 9,0, i poddaje się wymienioną, utworzoną w bieżącym etapie zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i

e) suszy się wymieniony poddany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie hydroksypropylowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (a) jako wymieniony reagent sieciujący stosuje się tleno-chlorek fosforu, w ilości 0,01 - 0,2 g na 100 g suchej skrobi lub trimetafosforansodu w iloś ci 0,05 - 0,3 g na100g suchej skrobi.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku etap (b) prowadzi się w wodnym środowisku alkalicznym.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (b) wymieniony proces usieciowania prowadzi się przy pH 10 - 14 i w temperaturze 15 - 90°C przez 0,2 - 40 godzin.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (a) wymienione hydroksypropylowanie prowadzi się z zastosowaniem do 10% tlenku propylenu w temperaturze 40 - 80°C, w czasie 10 - 72 godzin.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (c) wymienione zobojętnianie wymienionego środowiska reakcji prowadzi się rozcieńczonym kwasem siarkowym lub kwasem solnym.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (d) wymienione żelatynowanie prowadzi się na drodze bezpośredniej iniekcji pary wodnej do wodnej zawiesiny wymienionej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (d) wymienione pH doprowadza się do 6,0 i wymienioną temperaturę utrzymuje się w zakresie 80 - 180°C przez 2 - 10 minut.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (e) wymienione suszenie prowadzi się drogą suszenia rozpryskowego.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, w etapie (e) temperaturę wlotową utrzymuje się w zakresie 60 - 350°C, i temperaturę wylotową utrzymuje się w zakresie 40 - 210°C.

Dalszym aspektem wynalazku jest usieciowana skrobia wysokoamylozowa otrzymywana w etapach obejmujących:

a) usieciowanie i estryfikację lub eteryfikację skrobi wysokoamylozowej;

b) żelatynowanie; i

c) wysuszenie celem otrzymania proszku wymienionej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej.

Nowe procesy, kompozycje i aktywność kontrolowanego uwalniania opisane niniejszym są przeciwintuicyjne do tego, co było ogólnie znane specjalistom w tej dziedzinie.

Poddając skrobię wysokoamylozową obróbce chemicznej (to jest sieciowaniu) tuż przed żelatynowaniem, specjalista w tej dziedzinie nie oczekiwałby tworzenia produktu wykazującego charakterystykę o kontrolowanym uwalnianiu. Usieciowanie skrobi wysokoamylozowej tuż przed żelatynowaniem prawdopodobnie doprowadziłoby do materiału nieposiadającego własności kontrolowanego uwalniania, lecz który przypominałby profil natychmiastowego uwalniania, ponieważ usieciowana skrobia wysokoamylozowa byłaby nie zdolna do podtrzymania matrycy, zdolnej do kontrolowanego uwalniania, w ten sposób demonstrując zasadnicze różnice strukturalne pomiędzy dwoma produktami usieciowanymi. Według Lenaerts i współpracowników (J. Controlled Rei., 1998) takie strukturalne różnice prowadziłyby do niezdolności materiału do posiadania własności kontrolowanego uwalniania. Jane i współpracownicy [Cereal Chemistry, 69(4), 405-409 (1992)] ujawniają, że usieciowanie poddanej wstępnie żelatynowaniu i zdyspergowanej skrobi powoduje mniejszą zmianę w proporcji

PL 202 177 B1 rozpuszczalnej amylozy i amylopektyny, niż czyni to sieciowanie macierzystej skrobi ziarnistej. Jane i współpracownicy podają, ż e nie zachodzi wzrost w wymiarze amylozy jako wynik usieciowania pomiędzy dwiema lub więcej cząsteczkami amylozy po usieciowaniu skrobi w postaci ziarnistej i nie wspominają jakiejkolwiek własności kontrolowanego uwalniania skrobi usieciowanych w postaci ziarnistej. Dodatkowo, Mateescu i współpracownicy (amerykański opis patentowy 5 456 921) opisują, że optymalne kontrolowane uwalnianie otrzymuje się w ilości środka sieciującego 7,5 g na 100 g suchej skrobi, podczas gdy w niniejszym wynalazku reagent sieciujący może być dodany w ilości niższej niż 0,3 g na 100 g suchej skrobi. Taka niska ilość reagenta sieciującego jest korzystna, ponieważ umożliwia to również, aby produkt był zawarty w monografiach dla modyfikowanej skrobi żywnościowej amerykańskiej agencji do spraw leków i żywności (US Food and Drug Administration) i kodeksu chemikaliów żywnościowych (the Food Chemicals Codex), jak również europejskiego parlamentu i rady dyrektywnej (European Parliament and Council Directive) nr/95/2/EC 20 lutego 1995 na żywnościowe substancje pomocnicze, inne niż środki barwiące i słodzące (dyrektywy różne-Miscellaneous Directive).

Szczególnie odkryto, że nowa zaróbka o kontrolowanym uwalnianiu może być przygotowana w nastę pują cych etapach:

1) ziarniste sieciowanie i dodatkowo chemiczna modyfikacja (np. hydroksypropylowanie) skrobi wysokoamylozowej;

2) termiczne żelatynowanie skrobi z etapu (1); i

3) wysuszenie skrobi z etapu (2) celem otrzymania proszku, który można zastosować jako zaróbkę o kontrolowanym uwalnianiu.

Zalety niniejszej zaróbki obejmują, lecz nie ograniczają się do: (1) łatwości przetwarzania, (2) uniknięcie jakiegokolwiek organicznego rozpuszczalnika w procesie, (3) zdolności otrzymania produktów o wysokiej czystości, spełniających przepisy FDA i kodeksu chemikaliów żywnościowych (the Food Chemicals Codex), jak również europejskiego parlamentu i rady dyrektywnej (European Parliament and Council Directive) nr/95/2/EC 20 lutego 1995 na żywnościowe substancje pomocnicze, inne niż środki barwiące i słodzące (dyrektywy różne-Miscellaneous Directive), (4) zdolności do bezpośredniego sprasowania do tabletek, (5) kompatybilności z lekami hydrofilowymi i hydrofobowymi, (6) kompatybilności z szerokim zakresem stężeń leku i rozpuszczalności, (7) bezpieczeństwa usieciowanej skrobi wysokoamylozowej, (8) doskonałej odporności wobec parametrów wytwarzania i rozpuszczania, (9) doskonałej powtarzalności szarż (partii), i (10) prostego i przewidywalnego powiększanie skali.

Szczególnie odkryto, że kontrolowane uwalnianie leku można osiągnąć ze skrobią wysokoamylozową, podlegającą kolejnej transformacji opisanej powyżej, celem wytworzenia zaróbki w proszku. Zastosowanie takiej modyfikowanej skrobi jako matrycy w tabletce wytwarza zauważalny, prawie liniowy profil uwalniania i czas uwalniania 2 godziny do 24 godzin.

Stwierdzono również, że taka modyfikowana skrobia może być używana do wytwarzania implantów do lokalnego przedłużonego dostarczania leków z in vivo uwalnianiem rozciągającym się na okresy 1 do 3 dni do 3 do 4 tygodni.

Według wynalazku dostarczony jest preparat farmaceutyczny zawierający tabletkę o kontrolowanym uwalnianiu, ponadto obejmujący bezpośrednie sprasowanie mieszanki proszku usieciowanej i dodatkowo zmodyfikowanej skrobi wysokoamylozowej jako zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu leku i proszku co najmniej jednego leku. Matryca o kontrolowanym uwalnianiu składa się zasadniczo z usieciowanej skrobi wysokoamylozowej otrzymanej przez usieciowanie skrobi wysokoamylozowej z odpowiednim środkiem sieciującym. Dodatkowo, usieciowana skrobia wysokoamylozowa jest chemicznie modyfikowana. Sekwencję dwóch reakcji (to jest reakcję sieciowania i dodatkową chemiczną modyfikację) można przeprowadzić alternatywnie w odwrotnej kolejności lub w tym samym czasie.

Usieciowana skrobia wysokoamylozowa może być otrzymana z korzystnym zakresem ilości środka sieciującego pomiędzy około 0,005 do 0,3 g na 100 gramów suchej skrobi.

Jeśli farmaceutyczny lek (leki) stosowane w niniejszym wynalazku są bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie, proszek takiego leku (leków) może przedstawiać do około 70% do około 90% wagi tabletki. Jeśli stosowany farmaceutyczny lek (leki) jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, to nie powinien przekraczać około 30% do około 50% wagi tabletki.

Tabletka według wynalazku może stanowić również tabletkę typu powlekanej na sucho. W tym przypadku rdzeń tabletki zawiera większość proszku wymienionego leku (leków). Zewnętrzna powłoka zawiera zasadniczo zaróbkę o kontrolowanym uwalnianiu, za wyjątkiem, jeśli potrzebne są szczególne profile dostarczania (np. dwufazowy lub podwójnego pulsu.).

PL 202 177 B1

W ten sposób wynalazek jak szeroko zdefiniowano dostarcza procesu wytwarzania nowej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie usieciowaną skrobię wysokoamylozową do użycia w otrzymywaniu tabletek. Taki proces obejmuje:

(a) usieciowanie skrobi wysokoamylozowej (korzystnie taka skrobia wysokoamylozowa zawiera co najmniej 70% wag./wag. amylozy), korzystnie z około 0,005 g do około 0,3 g, bardziej korzystnie 0,01 g do około 0,12 g, nawet bardziej korzystnie około 0,04 g do około 0,1 g, najbardziej korzystnie około 0,075 g, odczynnik sieciujący na 100 g suchej skrobi wysokoamylozowej w wodnym środowisku alkalicznym, w odpowiedniej temperaturze (korzystnie około 10°C do około 90°C, bardziej korzystnie około 20°C do około 80°C, nawet bardziej korzystnie 20°C do około 60°C, i najbardziej korzystnie około 30°C), dla odpowiedniego czasu reakcji (korzystnie około 1 minutę do około 24 godzin, bardziej korzystnie około 15 minut do około 4 godzin, nawet bardziej korzystnie około 30 minut do około 2 godzin, i najbardziej korzystnie około 60 minut), tworząc dzięki temu środowisko reakcyjne zawierające produkt reakcji, obejmujący zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej (korzystnie o stężeniu około 5% do około 45%, bardziej korzystnie około 20% do około 42%; nawet bardziej korzystnie około 30% do około 40%, i najbardziej korzystnie około 35%).

(b) poddanie zawiesiny usieciowanej skrobi wysokoamylozowej z etapu (a) chemicznej modyfikacji (np. hydroksypropylowaniu z tlenkiem propylenu, korzystnie około 0,5% do 20%, bardziej korzystnie około 1 do około 10%, nawet bardziej korzystnie około 3 do 9%, i najbardziej korzystnie około 6% tlenku propylenu), w temperaturze około 10°C do około 90°C, korzystnie około 20°C do około 80°C, bardziej korzystnie około 20°C do około 50°C, i najbardziej korzystnie około 40°C, przez okres czasu około 1 godziny do około 72 godzin, korzystnie około 2 godzin do około 48 godzin, bardziej korzystnie około 10 godzin do około 40 godzin, i najbardziej korzystnie przez około 29 godzin;

Alternatywnie, etapy (a) i (b) są przeprowadzane w odwrotnej kolejności lub w tym samym czasie (c) zobojętnienie środowiska reakcji otrzymanego w etapie (b) przy pomocy kwasu (korzystnie rozcieńczonego, wodnego kwasu nieorganicznego), przemycie utworzonej zawiesiny i ewentualnie odwodnienie lub wysuszenie;

(d) utworzenie zawiesiny o stężeniu około 2% wag./wag. do około 40% wag./wag., korzystnie około 5% wag./wag. do około 35% wag./wag., bardziej korzystnie około 5% wag./wag. do około 25% wag./wag., i najbardziej korzystnie około 9% wag./wag., ustalając pH do żądanej wartości pomiędzy 3 i 12 (korzystnie około 6,0), i poddanie zawiesiny ż elatynowaniu w temperaturze około 80°C do okoł o 180°C, korzystnie około 120°C do około 170°C, bardziej korzystnie około 140°C do około 165°C, i najbardziej korzystnie około 160°C, przez około 1 sekundę do około 120 minut, korzystnie około 30 sekund do około 60 minut, bardziej korzystnie około 1 minutę do około 20 minut, i najbardziej korzystnie około 8 minut; i (e) wysuszenie poddanego termicznej obróbce produktu otrzymanego w etapie (d) celem otrzymania zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie chemicznie zmodyfikowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

4. Opis rysunków

Rysunek (Figure) 1: Profile uwalniania w standardowych warunkach rozpuszczania dla preparatu LP-1443 i Zydol SR 100®

Rysunek (Figure) 2: Profile rozpuszczania docelowego i właściwego in-vitro dla preparatu LP-1473. Profil in-vitro otrzymano w standardowych warunkach rozpuszczania.

Rysunek (Figure) 3: Profile rozpuszczania docelowego i dla Tramadol© HCl 200 mg.

Rysunek (Figure) 4: Farmakokinetyka u ludzi tabletek LP-1443 wobec Tramal Long 100®.

Rysunek (Figure) 5: Farmakokinetyka u ludzi tabletek LP-1473 (powlekanych błonką).

Rysunek (Figure) 6: Wpływ pH środowiska rozpuszczającego na profil rozpuszczania preparatu LP-1443.

Rysunek (Figure) 7: Wpływ α-Amylase Bacillus w środowisku rozpuszczającym na profil rozpuszczania preparatu LP-1443.

Rysunek (Figure) 8: Wpływ siły jonowej środowiska rozpuszczającego na profil rozpuszczania preparatu LP-1443.

Rysunek (Figure) 9: Wpływ szybkości mieszania na profil rozpuszczania preparatu LP-1443. Rysunek (Figure) 10: Wpływ pH środowiska rozpuszczającego na profil rozpuszczania preparatu LP-1473 (niepowlekanego błonką).

Rysunek (Figure) 11: Wpływ α-Amylase Bacillus w środowisku rozpuszczającym na profil rozpuszczania preparatu LP-1473 (niepowlekanego błonką).

PL 202 177 B1

Rysunek (Figure) 12: Wpływ siły jonowej środowiska rozpuszczającego na profil rozpuszczania preparatu LP-1473 (niepowlekanego błonką).

Rysunek (Figure) 13: Wpływ szybkości mieszania na profil rozpuszczania preparatu LP-1473 (niepowlekanego błonką).

Rysunek(Figure) 14: Pseudo-odwracalne własności lepkosprężyste tabletki Cerestar.

Rysunek (Figure) 15: Krzywe ucisk-relaksacja otrzymane po zastosowaniu etapu 1% ucisku.

Rysunek (Figure) 16: SEM: Powierzchnia liofilizowanej tabletki Cerestar po spęcznieniu od wody.

Rysunek (Figure) 17: SEM: Liofilizowana zawiesina unosząca się na powierzchni obecnej wokół tabletki Cerestar po spęcznieniu od wody.

Rysunek (Figure) 18: SEM: Tabletki Rougier w równowadze spęcznienia w wodzie w 37°C.

Rysunek (Figure) 19: Wynik GPC, % węglowodanu w Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, szarże Cerestar 3808, 1903, 3825; jako funkcja frakcji.

Rysunek (Figure) 20: Wynik GPC, % węglowodanu in Amylogel 3003, Contramid-Rougier 333, Szarże Cerestar 3808, 1903, 3825; jako funkcja log [g/M].

Rysunek (Figure) 21: In vitro kumulacyjne uwalnianie Ciprofloksacyny HCl z 3 różnymi ładunkami implantu.

Rysunek (Figure) 22: Stężenia Ciprofloksacyny w osoczu.

Rysunek (Figure) 23: Stężenia Ciprofloksacyny w mięśniach.

5. Szczegółowy opis wynalazku

Skrobia stanowi jeden z najbardziej wszechobecnych biopolimerów na ziemi. Skrobia jest głównie węglowodanem, który składa się z dwóch różnych frakcji: amylozy, która jest zasadniczo liniowym polimerem jednostek glukopiranozy połączonych wiązaniami a-D-(1,4). Drugim komponentem jest amylopektyna, która jest wysoce rozgałęzionym polimerem, który jest związany z C-6 pozycją hydroksylową pewnych ugrupowań glukozy w amylozie, poprzez wiązania a-D-(1,6). Amyloza zawiera około 4000 jednostek glukozy. Amylopektyna zawiera około 100000 jednostek glukozy.

Usieciowanie skrobi przedstawia potężny sposób modyfikowania skrobi. Zazwyczaj ziarna skrobi są usieciowane celem zwiększenia odporności pasty na ścinanie lub ogrzewanie. Takie chemicznie usieciowane skrobi dostarcza pożądaną łagodną teksturę i posiada trwałość lepkości w czasie operacji procesowych i normalnej przechowalności. Jak wspomniano, według wynalazku stwierdzono, że usieciowanie wysokoamylozowej skrobi, z następującą potem żelatynowaniem jest wysoce pożądane. Bardziej konkretnie, stwierdzono, że usieciowanie skrobi wysokoamylozowej z dodatkową chemiczną modyfikacją (np. hydroksypropylowanie), tuż przed żelatynowaniem wytwarza nową zaróbkę posiadającą pożądane własności kontrolowanego uwalniania.

Usieciowanie skrobi wysokoamylozowej można zrealizować według procedur opisanych w tej dziedzinie. Na przykład, usieciowanie amylozy można przeprowadzić w sposób opisany przez Mateescu [BIOCHEMIE, 60, 535-537 (1978)] poddając reakcji amylozę z epichlorohydryną w środowisku alkalicznym.

W taki sam sposób skrobię można również usieciować z reagentem, wybranym z grupy zawierającej epichlorohydrynę, bezwodnik kwasu adypinowego, trimetafosforan sodowy i tlenochlorek fosforu lub inne środki sieciujące obejmujące, lecz nieograniczone do, 2,3-dibromopropanol, liniowe mieszane bezwodniki kwasów octowego i di- lub trizasadowych kwasów karboksylowych, winylosulfonu, diepoksydów, chlorku cyjanurowego, heksahydro-1,3,5-trisakryloilo-s-triazyny, heksametylenowy diizocyjanian, tolueno-2,4-diizocyjanian, N,N-metylenobisakryloamid, N,N'-bis-(hydroksymetylo)etylenomocznik, mieszane bezwodniki kwasu karbonowego karboksylowego, imidazolidy kwasów karbonowego i polizasadowych karboksylowych, sole imidazoliowe kwasów karboksylowych polizasadowych, i pochodne guanidyny kwasów polikarboksylowych.

Zastosowane warunki reakcji zmieniają się wraz z rodzajem i ilością użytego odczynnika sieciującego, jak również stężeniem zasady, ilością i rodzajem skrobi.

Można zastosować wszystkie dostępne skrobie zawierające więcej niż 40% wag./wag. amylozy, np., skrobię z groszku o gładkich i pomarszczonych ziarnach, skrobię z fasoli, hybrydy lub skrobię z genetycznie modyfikowanej tapioki lub ziemniaków, lub jakąkolwiek skrobię z korzeni, wytłoczków lub zboża. Korzystnie, jako materiał podstawowy stosowana jest skrobia wysokoamylozowa zawierająca około 70% wag./wag. amylozy. W bieżących przykładach 1 i 2 stosowana jest skrobia wysokoamylozowa, CIAmyloGel 03003 (Cerestar USA Inc.). Reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności soli sodowej, takiej jak siarczan sodu lub chlorek sodu i zasady sodowej. Te reagenty są zdyspergowane w wodzie celem utworzenia zawiesiny około 35% do około 42% suchych substancji. Zawiesinę następnie ogrzewa

PL 202 177 B1 się lub ochładza do temperatury około 10°C do około 90°C, korzystnie około 20°C do około 80°C, bardziej korzystnie 20°C do około 40°C, i najbardziej korzystnie około 30°C. W niniejszym wynalazku korzystne jest zastosowanie w etapie sieciowania około 0,005% do około 0,3% wag./wag. reagenta sieciującego, tlenochlorku fosforu w ilości pomiędzy 0,01 i 0,2 % (wag./wag.) lub trimetafosforanu sodu (STMP) w ilości pomiędzy 0,05 i 0,3 % (wag./wag.). W przykładzie 1 jest użyta ilość 0,075% tlenochlorku fosforu i w przykładzie 2 użyta jest ilość 0,15% trimetafosforanu sodu.

Reakcję sieciowania przeprowadza się w środowisku wodnym alkalicznym, o pH 10 do 14 przez około 0,2 do 40 godzin (korzystnie około 15 minut do około 4 godzin, bardziej korzystnie około 30 minut do około 2 godzin, i najbardziej korzystnie około 60 minut) w temperaturze około 15 do około 90°C. Utworzona jest mieszanina reakcyjna zawierająca zawiesinę. Stężenie zawiesiny wynosi korzystnie około 5% do około 45%, bardziej korzystnie około 20% do około 42%, i najbardziej korzystnie około 30% do około 40%.

Usieciowana skrobia wysokoamylozowa jest dodatkowo chemicznie modyfikowana. Korzystną modyfikację stanowi hydroksypropylowanie z zastosowaniem tlenku propylenu w stężeniu około 0,5% do około 20%, korzystnie około 1 do około 10% na d.b (suchą masę). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze około 10°C do około 90°C, korzystnie około 20°C do około 80°C, bardziej korzystnie około 20°C do około 50°C, i najbardziej korzystnie około 40°C, w czasie około 1 godziny do około 72 godzin, korzystnie około 2 godziny do około 48 godzin, bardziej korzystnie około 10 godzin, do około 40 godzin, i najbardziej korzystnie przez około 20 godzin. Alternatywnie, usieciowanie i chemiczna modyfikacja mogą być przeprowadzone w odwrotnej kolejności lub w tym samym czasie. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się przy pomocy rozcieńczonego, wodnego kwasu. Kwas siarkowy i kwas solny stanowią korzystne kwasy do zastosowania w zobojętnianiu.

Reakcja usieciowania przeprowadzana w środowisku alkalicznym, z następującym zobojętnieniem prowadzi do utworzenia produktów ubocznych, głównie zawierających sole. Można stosować liczne sposoby w celu usuwania soli z zawiesiny wodnej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej, obejmujące sączenie, odwirowanie, dekantację lub przemywanie ciągłe Dorr Clones.

Według niniejszego wynalazku można zastosować jakikolwiek z tych znanych sposobów. Otrzymaną zawiesinę skrobi lub osad filtracyjny można ewentualnie odwodnić lub wysuszyć otrzymując osad skrobi lub suchy proszek.

Ziarna skrobi utrzymywane są między sobą dzięki wiązaniu wodorowemu, istniejącemu pomiędzy cząsteczkami skrobi. Jeśli wodną zawiesinę skrobi ogrzewa się do pewnej temperatury, wiązanie wodorowe ulega osłabieniu i ziarna pęcznieje aż do zapadnięcia. Proces ten nazywany jest „żelatynowaniem”.

Znane są liczne sposoby „żelatynowania” w tej dziedzinie. Obejmują one bezpośrednie lub pośrednie ogrzewanie lub iniekcję parową wodnej zawiesiny skrobi, chemiczną obróbkę takich zawiesin z zastosowaniem mocnych zasad, lub połączenia obróbki mechanicznej i cieplnej.

Według wynalazku, żelatynowanie usieciowanej skrobi wysokoamylozowej jest korzystnie przeprowadzone poprzez rozcieńczanie zawiesiny skrobi, osadu skrobi lub proszku wodą celem utworzenia zawiesiny o stężeniu około 2 do około 40% wag./wag. pH Modyfikowanej zawiesiny skrobi jest dostosowane do pożądanej wartości do około 3 do około 12. W niniejszym przypadku jest pożądane pH około 6,0. Zawiesinę następnie podgrzewa się do około 80°C do około 180°C, korzystnie około 120°C do około 170°C, bardziej korzystnie około 140°C do około 165°C, i najbardziej korzystnie około 160°C, na drodze bezpośredniej iniekcji parowej. Korzystny sposób żelatynowania stanowi ogrzewanie pod stałym ciśnieniem zawiesiny skrobi. Zawiesinę utrzymuje się następnie w tej temperaturze przez czas około 1 sekundy do około 120 minut, korzystnie około 30 sekund do około 60 minut, bardziej korzystnie około 1 minutę do około 20 minut, i najbardziej korzystnie około 2 - 10 minut, w temperaturze około 80°C do około 180°C, korzystnie około 120°C do około 170°C, bardziej korzystnie około 140°C do około 165°C, i najbardziej korzystnie około 160°C. Ta procedura może być przeprowadzona w układzie ciągłym obejmującym kolumnę przetrzymującą (patrz przykład 1).

Produkt żelatynowany można wysuszyć na drodze liofilizacji, metodami suszenia rozpryskowego, stosując wieżę suszenia rozpryskowego, wyposażoną w dyszę. Temperatura wlotowa jest ustalona na około 60°C do około 350°C, korzystnie około 150°C do około 300°C, bardziej korzystnie około 200°C do około 270°C, i najbardziej korzystnie około 245°C. Temperatura wylotowa jest ustalona na około 40°C do około 210°C, korzystnie około 60°C do około 190°C, bardziej korzystnie około 80°C do około 170°C, i najbardziej korzystnie około 120°C. Otrzymany proszek stanowi zaróbkę o kontrolowanym uwalnianiu z poniżej opisanymi własnościami proszku:

PL 202 177 B1

Własności
Zawartość wilgoci	2 - 15%
Gęstość nasypowa	100 - 350 g/l
Gęstość upakowana	150 - 600 g/l
PH	4 - 7
Wartość szczytowa wielkości cząstki (Laserowy klasyfikator wielkości cząstek -Sympatec)	20 - 250 μτ

Zgłaszający stwierdzili, że modyfikowana usieciowana skrobia wysokoamylozowa według niniejszego wynalazku jest użyteczna jako nośnik polimerowy dla środków farmaceutycznych, podawanych doustnie, w świetle odporności tabletek na degradację przez amylazę trawienną i własności zwiększonego rozpuszczania się. Taka modyfikowana a sieciowana skrobia wysokoamylozowa nadaje pożądane własności powolnego uwalniania doustnie podawanym tabletkom zawierającym środki farmaceutyczne.

Zgłaszający ponadto stwierdzili, że tabletki implantowane (wszczepione) podskórnie lub domięśniowo były bardzo dobrze tolerowane i wysoce biokompatybilne. Były one całkowicie oczyszczane przez makrofagi w czasie 1 do 3 miesięcy. Wykazano również, że takie tabletki pozwalają na kontrolowane uwalnianie leków miejscowo w czasie trwającym od 1 do około 3 dni do około 3 do około 4 tygodni.

Zgodnie z tym, wynalazek dostarcza farmaceutycznej stałej dawki jednostkowej o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletki. Tabletkę, jak rozumieją specjaliści w tej dziedzinie, można podawać różnymi drogami, np., spożywanie doustne, stosowanie w jamie ustnej, lub używanie do implantacji, itd. Tabletka może występować w różnorodnych postaciach, np. niepowlekana, powlekana na sucho, lub powlekana błonką, itd. Wyczerpującą dyskusję o tabletkach można znaleźć w odnośnikach takich jak The Theory and Practice of industrial Pharmacy, Lachman i współpracownicy, 3-cie wydanie (Lea & Febiger, 1986). Stał a farmaceutyczna dawka jednostkowa o kontrolowanym uwalnianiu wedł ug niniejszego wynalazku zawiera mieszankę około 0,01% do około 80% wagowych środka farmaceutycznego, i około 20% do około 99,99% wagowo zmodyfikowanej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej opisanej powyżej. Środek farmaceutyczny jest korzystnie w postaci suchego proszku.

Taki środek farmaceutyczny stanowi jakikolwiek lek, który może być podawany doustnie. Korzystnie, środek farmaceutyczny stanowi, lecz nie jest ograniczony do, chlorowodorek pseudoefedryny, acetaminofen lub diklofenak (sodowy), werapamil, glipizyd, nifedypina, felodypina, betahistyna, albuterol, acrivastina, omeprazol, mizoprostol, tramadol, oksybutynina, trimebutyna, ciprofloksacyna, i ich sole. Dodatkowo, środek farmaceutyczny może stanowić środek przeciwgrzybiczny, taki jak ketokonazol, lub środek przeciwbólowy, taki jak kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, diflunisol, naproksen, ketorolak, diklofenak, tolmetyna, sulindak, fenacetyna, piroksikam, kwas mefenamowy, dekstrometorfan, inne niesterydowe leki przeciwzapalne, obejmujące salicylany, ich sole dopuszczalne farmaceutycznie lub ich mieszaniny.

Stała farmaceutyczna dawka jednostkowa o kontrolowanym uwalnianiu może ponadto zawierać dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub podłoże. Takie nośniki lub podłoża są znane specjalistom w tej dziedzinie i moż na je znaleźć, na przykład, w Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-ste wydanie, (1990). Przykłady takich nośników lub podłoży obejmują laktozę, skrobię, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, kaolin, mannitol i sproszkowany cukier. Dodatkowo, jeśli to wymagane, mogą być zawarte odpowiednie środki wiążące, środki smarne, środki ułatwiające rozpad i środki barwiące. Jeśli to pożądane mogą być zawarte barwniki, jak również środki słodzące lub smakowe.

Środki wiążące odpowiednie do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawki obejmują, lecz nie są ograniczone do, skrobię, skrobię ziemniaczaną, lub inne skrobie, żelatynę, syntetyczne i naturalne żywice, takie jak żywica ksantamowa, guma arabska, alginian sodu, kwas alginowy, inne alginiany, sproszkowana tragakanta, żywica guarowa, celulozę i jej pochodne (np.etyloceluloza, octan celulozy, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa), poliwinylopirolidon, metylocelulozę, skrobię wstępnie żelatynowaną, hydroksypropylometylocelulozę (np. numery 2208, 2906, 2910), celulozę mikrokrystaliczną, tlenek polietylenu i ich mieszaniny.

PL 202 177 B1

Odpowiednie postacie celulozy mikrokrystalicznej obejmują, na przykład, materiały sprzedawane jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, i AVICEL-PH-105 (dostępne z FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA). Przykładowym odpowiednim środkiem wiążącym jest mieszanina celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy sodowej, sprzedawana jako AVICEL RC-581. Odpowiednie bezwodne lub o niskiej zawartości wilgoci zaróbki lub substancje pomocnicze obejmują AVICEL-PH-103™, skrobie STARCH 1500 LM i ClPharm DC 93000.

Przykłady odpowiednich wypełniaczy odpowiednie do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawki ujawnionych niniejszym obejmują, lecz nie są ograniczone do, talk, węglan wapnia (np. granulki lub proszek), celulozę mikrokrystaliczną, sproszkowaną celulozę, dekstraty, kaolin, mannitol, kwas krzemowy, sorbitol, skrobię, skrobię wstępnie żelatynowaną, i ich mieszaniny. Środek wiążący/wypełniacz w kompozycjach farmaceutycznych niniejszego wynalazku jest typowo w iloś ci 50 do okoł o 99 procent wagowych kompozycji farmaceutycznej.

Środki ułatwiające rozpad, które mogą być zastosowane do wytworzenia kompozycji farmaceutycznych i postaci dawki według wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do, agaragar, kwas alginowy, węglan wapnia, celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodową, crospovidon, polacrilin potasowy, glikolan sodowy skrobi, skrobię ziemniaczaną lub tapiokową, skrobię wstępnie żelatynowaną, inne skrobie, glinki, inne alginy, inne celulozy, żywice lub ich mieszaniny.

Środki smarne, które mogą być zastosowane do wytworzenia kompozycji farmaceutycznych i postaci dawki według wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do, stearynian wapnia, stearynian magnezu, olej mineralny, lekki olej mineralny, glicerynę, sorbitol, mannitol, glikol polietylenowy, inne glikole, kwas stearynowy, laurylosiarczan sodowy, talk, uwodorniony olej roślinny (np. olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej słonecznikowy, olej sezamowy, oliwa, olej kukurydziany, i olej sojowy), stearynian cynku, oleinian etylu, laurynian etylu, agar, lub ich mieszaniny. Dodatkowo środki smarne obejmują, na przykład, syloid żel krzemionkowy (AEROSIL 200, wytwarzany przez W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), koagulowany aerozol syntetycznej krzemionki (sprzedawany przez Degussa Co. of Piano, Texas), CAB-0-SIL (pyrogenny produkt dwutlenku krzemu sprzedawany przez Cabot Co. of Boston, Mass.) lub ich mieszaniny. Może być dodany ewentualnie środek smarny, typowo w ilości mniej niż około 1 procenta wagowego kompozycji farmaceutycznej.

Po zmieszaniu środka farmaceutycznego i zmodyfikowanej skrobi wysokoamylozowej, na ogół przy pomocy konwencjonalnych sposobów obejmujących sporządzenie mieszanki proszkowej, suchej lub mokrej granulację, otrzymaną mieszankę sprasowuje się do utworzenia tabletki. Korzystnie ciśnienie zastosowane do sprasowania mieszanki jest równe lub przekracza 0,16 T/cm².

Niniejszy wynalazek będzie lepiej zrozumiany przez odniesienie się do następujących sposobów badawczych i przykładów, podanych do zilustrowania wynalazku.

6. Przykłady

Następujące procedury zastosowano jako sposoby badawcze oszacowania własności produktów otrzymanych w przykładach.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu

A. Otrzymywanie usieciowanej skrobi wysokoamylozowej

W reaktorze umieszcza się wysokoamylozową skrobię (30,0 kg) zawierającą około 70% wag./wag. amylozy (CI AmyloGel-03003). Do tego reaktora dodaje się wodę (55,0 l) zawierającą wodorotlenek sodu (30,0 g) i siarczan sodu (2,40 kg). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 30°C. Tlenochlorek fosforu (22,5 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą poddano reakcji przez jedną godzinę.

B. Otrzymywanie usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej

Surową mieszaninę z części A przeniesiono do reaktora hydroksypropylowania. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 40°C w czasie 30 minut i mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem. Po całkowitym oczyszczeniu dodano tlenek propylenu (1,80 kg). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w 40°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zoboję tnia się 0,1 N H2SO4 (1:2 obj./obj.) do pH 5,5. Zawiesinę skrobi przemywa się w wirówce bębnowej przy szybkości 1200 rpm. Otrzymany osad skrobiowy jest ponownie przeprowadzony w zawiesinę w 35 l wody i odwirowany po raz drugi. Otrzymany osad skrobiowy jest wysuszony w suszarce pneumatycznej w temperaturze wejściowej 160°C i temperaturze wyjś ciowej 60°C.

PL 202 177 B1

C. Żelatynowanie

Osad zmodyfikowanej, ziarnistej skrobi jest rozcieńczony wodą demineralizowaną w celu utworzenia zawiesiny w stężeniu około 8% obliczonym na suchą substancję. Otrzymana zawiesina posiada gęstość względną 1,032 kg/l względem wody. Ustala się pH zawiesiny zmodyfikowanej skrobi na 6,0. Zawiesinę następnie ogrzewa się do 160°C stosując bezpośrednią iniekcję parową (Schlick Model 825). Wahanie temperatury nie jest wyższe niż ± 1°C. Zawiesinę utrzymuje się w kolumnie przetrzymującej przez okres 4 minut w temperaturze 160°C i ciśnieniu około 5,5 barów. Ciśnienie następnie redukuje się do atmosferycznego przepuszczając przez wypływ. Następnie zawiesinę przetrzymuje w 95°C w zbiorniku przetrzymują cym.

D. Suszenie rozpryskowe

Suszenie zawiesiny z części C przeprowadzono stosując wieżę suszenia rozpryskowego Niro FSD 4, wyposażoną w dyszę 0,8 mm i zasilaną 10 l/godzinę. Temperatura wlotowa jest ustalona na 300°C i temperatura wylotowa na 120°C. Otrzymany proszek stanowi zaróbkę o kontrolowanym uwalnianiu o następujących własnościach:

Własności
Zawartość wilgoci	4,5%
Gęstość nasypowa	150 g/l
Gęstość upakowana	210 g/l
PH	5,4
Wartość szczytowa wielkości cząstki (Laserowy klasyfikator wielkości cząstek -Sympatec)	50 μιτι

Próbka skrobi otrzymana poprzez (A)-(D) jest niniejszym nazywane „Cerestar”.

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu

A. Otrzymywanie usieciowanej skrobi wysokoamylozowej

W reaktorze umieszcza się wysokoamylozową skrobię (30,0 kg) zawierającą około 70% wag./wag. amylozy (CI AmyloGel -03003). Do tego reaktora dodaje się wodę (55,0 l) zawierającą wodorotlenek sodu (30,0 g) i siarczan sodu (2,40 kg). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 30°C. Trimetafosforan sodu (45 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą poddano reakcji przez jedną godzinę.

B. Otrzymywanie usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej

Surową mieszaninę z części A przeniesiono do reaktora hydroksypropylowania. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 40°C w czasie 30 minut i mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem. Po całkowitym oczyszczeniu dodano tlenek propylenu (1,80 kg). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w 40°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 0,1 N H2SO4 (1:2 obj./obj.) do pH 5,5. Zawiesinę skrobi przemywa się w wirówce bębnowej przy szybkości 1200 rpm. Otrzymany osad skrobiowy jest ponownie przeprowadzony w zawiesinę w 35 l wody i odwirowany po raz drugi. Otrzymany osad skrobiowy jest wysuszony w suszarce pneumatycznej w temperaturze wejściowej 160°C i temperaturze wyjś ciowej 60°C.

C. Żelatynowanie

Osad zmodyfikowanej, ziarnistej skrobi jest rozcieńczony wodą demineralizowaną w celu utworzenia zawiesiny w stężeniu około 8% obliczonym na suchą substancję. Otrzymana zawiesina posiada gęstość względną 1,032 kg/l względem wody. Ustala się pH zawiesiny zmodyfikowanej skrobi na 6,0. Zawiesinę następnie ogrzewa się do 160°C stosując bezpośrednią iniekcję parową (Schlick Model 825). Wahanie temperatury nie jest wyższe niż ± 1°C. Zawiesinę utrzymuje się w kolumnie przetrzymującej przez okres 4 minut w temperaturze 160°C i ciśnieniu około 5,5 barów. Ciśnienie następnie redukuje się do atmosferycznego przepuszczając przez wypływ. Następnie zawiesinę przetrzymuje w 95°C w zbiorniku przetrzymującym.

D. Suszenie rozpryskowe

Suszenie zawiesiny z części C przeprowadzono stosując wieżę suszenia rozpryskowego Niro FSD 4, wyposażoną w dyszę 0,8 mm i zasilaną 10 l/godzinę. Temperatura wlotowa jest ustalona na

PL 202 177 B1

300°C i temperatura wylotowa na 120°C. Otrzymany proszek stanowi zaróbkę o kontrolowanym uwalnianiu o następujących własnościach:

Własności
Zawartość wilgoci	5,2%
Gęstość nasypowa	103 g/l
Gęstość upakowana	155 g/l
PH	5,3
Wartość szczytowa wielkości cząstki (Laserowy klasyfikator wielkości cząstek -Sympatec)	70 μιτι

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie tabletek 100 mg Tramadol HCl o kontrolowanym uwalnianiu

Tabletki 100 mg Tramadol HCl otrzymano w matrycy postaci dawki (preparat LP-1443) z usieciowana skrobią wysokoamylozową uzyskaną jak opisano w przykładzie 1. Składniki preparatu LP-1443 zestawiono w tablicy 1. Tabletki z preparatu LP-1443 posiadają średnicę 9,53 mm. Kształt tabletki LP-1443 jest okrągły i dwustronnie wypukły. Dla porównania użyto Tramal Long 100® (wytwarzany przez Grunenthal, Niemcy). Tramal Long 100® zawiera 100 mg Tramadol HCl i znajduje się w matrycy postaci dawki o średnicy 10,15 mm. Kształt tabletki Tramal Long 100® jest okrągły i dwustronnie wypukły.

T a b l i c a 1: Opis preparatu LP-1443

Składniki	Ilość na tabletkę (mg)	%(wag./wag.)
Tramadol HCl	100	30,77
Usieciowana skrobia wysokoamylozowa	188,6	59,03
Żywica ksantamowa	32,5	9
Talk (USP)	3,25	1
SiO2	0,65	0,2
Całość	325	100

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie tabletek Tramadol HCl 200 mg o kontrolowanym uwalnianiu niepowlekanych błonką o natychmiastowym uwalnianiu [LP-1473 niepowlekane błonką]

Tabletki Tramadol HCl 200 niepowlekane błonką otrzymano według tablicy 2. Najpierw zmieszano proszek tramadol HCl, usieciowaną skrobię wysokoamylozową, talk, i SiO2, i sprasowano tworząc rdzeń tabletki. Następnie zmieszano proszek tramadol HCl, usieciowana skrobię wysokoamylozową, żywicę ksantamową, talk i SiO2, i sprasowano tworząc suchą powłokę na zewnątrz rdzenia tabletki. Utworzono dwufazową tabletkę zawierającą 170 mg tramadol HCl. Taka tabletka jest nazywana LP-1473 niepowlekana błonką.

T a b l i c a 2: Opis preparatu LP-1473 (200 mg TRAMADOL HCl) (bez powlekania błonką 30 mg tramadolu o natychmiastowym uwalnianiu)

Składniki	Rdzeń
Ilość na tabletkę (mg)	% (wag./wag.)
Tramadol HCl	85	42,5
Usieciowana skrobia wysokoamylozowa	188,6	56,3
Talk (USP)	3,25	1
SiO2	0,65	0,2
Całość	200	100

PL 202 177 B1 cd. Tablicy 2

Składniki	Sucha powłoka
Ilość na tabletkę (mg)	% (wag./wag.)
Tramadol HCl	85	21,25
Usieciowana skrobia wysokoamylozowa	230,2	57,55
Żywica ksantamowa	80	20
Talk (USP)	4	1
SiO2	0,8	0,2
Całość	400	100

P r z y k ł a d 5

Otrzymywanie powlekanego błonką preparatu LP-1473

Powlekane na sucho tabletki preparatu kod LP-1473 omówione w przykładzie 4 powlekano następnie powłoką zawierającą 30 mg tramadolu HCl. Błonka ta zawiera pierwszą powłokę zawierającą 30 mg tramadolu HCl z mieszanego z 8 mg Opadry Clear© YS-3-7065. Tę podpowłokę następnie pokryto 13 mg białego Opadry II® Y-22-7719. Opadry Clear® i Opadry II® są wytwarzane przez Colorcon, Inc., West Point, Pensylwania.

P r z y k ł a d 6

Oznaczanie stężenia Tramadolu HCl po jego rozpuszczeniu

Stężenie tramadolu HCl uwolnionego w naczyniach do rozpuszczania oznaczono bezpośrednio przy pomocy spektrofotometru ultrafioletu zakresu widzialnego stosując spektrofotometr UV-Visible HP-8453. Zebrane frakcje zanalizowano mierząc absorpcję UV w zakresie 269 do 273 nm, stosując 1 nm przesunię cie, wzglę dem sygnał u odniesienia mierzonego w zakresie 380 do 384 nm, stosują c 1 nm przesunię cie. Krzywe kalibracyjne w standardowym buforze USP d pH 1,2 i pH 7,5 oznaczono w zakresie stężenia 0,0300 mg/ml do 0,800 mg/ml. Krzywe dla obydwu wartoś ci pH był y identyczne, krzywa oznaczona przy pH 1,2 była stosowana dla wszystkich oznaczeń.

P r z y k ł a d 7

Badanie rozpuszczania w standardowych warunkach rozpuszczania

Wszystkie badania przeprowadzono używając stanowisko do prób rozpuszczania Vankel BioDiss (USP, typ III). W celu przeprowadzenia badania w standardowych warunkach rozpuszczania BioDiss skonfigurowano z czterema rzędami naczyń do rozpuszczania. Każde naczynie napełniono 250,0 g środowiska rozpuszczającego. Środowisko rozpuszczające stanowiły albo USP standardowy bufor o pH 1,2, USP standardowy bufor o pH 6,8 (50 mM), lub USP standardowy bufor o pH 7,5 (50 mM). Zastosowany enzym stanowiła α-Amylase Bacillus z Sigma Chemicals. Komory zawierające tabletki wyposażono w sito 40 mesh w dolnych nasadkach i sito 20 mesh w górnych nasadkach. W celu naśladowania warunków in vivo badania rozpuszczania przeprowadzono w 37°C przez 24 godziny jak przedstawiono poniżej:

Czas (godziny)	PH	Enzym (I.U./l)	Mieszanie (dips/min)
00:30	1,2	0	15
00:30	6,8	4500	15
04:00	7,5	0	15
19:00	7,5	0	5

Każde środowisko rozpuszczające próbkowano w specyficznych punktach czasowych. Każdą jednakową objętość roztworu przesączano przez 2 mm filtr (Millex AP) tuż przed oznaczeniem stosując spektrofotometr UV-Visible (patrz przykład 6). Otrzymano profile rozpuszczania w standardowych warunkach rozpuszczania LP-1443, Tramal Long 100® (znany również jako Zydol SR 100® w Wielkiej Brytanii), LP-1473 (bez powlekania błonką) i LP-1473 (z powlekaniem błonką).

PL 202 177 B1

Rysunek (Figure) 1 przedstawia profil uwalniania otrzymany dla 100 mg preparatu tramadol HCl (kod preparatu LP-1443). Rysunek zawiera również profil produktu odniesienia, Zydol SR 100®. Dane wykazują, że preparat LP-1443 i produkt odniesienia mają porównywalne profile rozpuszczania.

Rysunek (Figure) 2 przedstawia profile docelowego i właściwego uwalniania otrzymane dla preparatu LP-1473 (bez powlekania błonką) dla powolnego uwalniania składnika 170 mg tramadolu HCl z całego 200 mg preparatu.

Rysunek (Figure) 3 zawiera profil in-vitro rozpuszczania powlekanego błonką preparatu 200 mg tramadolu HCl, wraz z profilem docelowego uwalniania dla całej tabletki 200 mg tramadolu HCl.

Krzywe docelowe obliczono z docelowego profilu farmakokinetycznego, ten ostatni zdefiniowany przez szybkie rozpoczęcie działania (stężenie w nadmiarze 100 ng/ml w czasie krótszym niż 1 godzina), 16 godzinne plateau w zakresie stężeń 100 do 300 ng/ml i powolne zanikanie wraz ze stężeniem w 24 godziny około 100 ng/ml.

P r z y k ł a d 8

In vivo biodostępność

Biodostępność tabletek Tramal Long100®, tabletek LP-1443 i tabletek LP-1473 (z powlekaniem błonką) oszacowano w warunkach in vivo w otwartym, pojedynczej dawki, losowym, krzyżowym farmakokinetycznym badaniu dokonanym na 14 zdrowych ludzkich ochotnikach.

Krzywe stężenia w osoczu dla tramadolu, jako wskaźniki profilu uwalniania tych tabletek przedstawiono na rysunku (Figure) 4 i rysunku(Figure) 5.

Profil uwalniania tabletek LP-1443, zawierających 100 mg tramadolu był równoważny do Tramal Long 100®.

Dla tabletek LP-1473 (z powlekaniem błonką) zawierających 200 mg tramadolu, profil przedłużonego uwalniania docelowego został utrzymany, ze stężeniami w osoczu w zakresie 100 do 300 ng/ml od około 30 min do około 24 godzin po dawce.

P r z y k ł a d 9.

Ocena odporności

Odporność jest zdefiniowana jako ograniczona zależność profilu rozpuszczania składnika aktywnego po zmianach warunków wytwarzania lub badaniu rozpuszczania. Wszystkie badania odporności przeprowadzono używając stanowisko do prób rozpuszczania Vankel BioDiss (USP, typ III). W celu zbadania oceny odporności w warunkach rozpuszczania, BioDiss skonfigurowano z dwoma rzędami naczyń do rozpuszczania. Każde naczynie napełniono 250,0 g środowiska rozpuszczającego. Środowisko rozpuszczające stanowiły albo USP standardowy bufor o pH 1,2, USP standardowy bufor o pH 6,8 (50 mM), lub USP standardowy bufor o pH 7,5 (50 mM).Zastosowany enzym stanowiła α-Amylase Bacillus z Sigma Chemicals. Komory zawierające tabletki wyposażono w sito 40 mesh w dolnych nasadkach i sito 20 mesh w górnych nasadkach. Badania rozpuszczania przeprowadzono w 37°C przez 24 godziny. Zastosowany sposób przedstawiono poniżej dla każdego z indywidualnych badań.

Badania: pH 1,2, pH 6,8 (bez enzymu), i pH 7,5:

Czas	Środowisko	Mieszanie
(godziny)	rozpuszczające	(dips/min)
05:00	pH 1,2 lub 6,8 lub 7,5	15
19:00		5

Badania: pH 6,8+ 4500 I.U./l (lub 18000 I.U./l)

Czas (godziny)	Enzym I.U./l	Mieszanie (dips/min)
05:00	4500 lub 18000	15
19:00		5

Badania: mieszanie 5 dips/min,15 dips/min:

Czas	Środowisko	Mieszanie
(godziny)	rozpuszczające	(dips/min)
05:00	pH 6,8 bez enzymu	5 lub 15
19:00	pH 6,8 bez enzymu	5 lub 15

PL 202 177 B1

Każde środowisko rozpuszczające próbkowano w specyficznych punktach czasowych. Każdą jednakową objętość roztworu przesączano przez 2 mm filtr (Millex AP) tuż przed oznaczeniem stosując spektrofotometr UV-Visible (patrz przykład 6). Otrzymano profile rozpuszczania w standardowych warunkach rozpuszczania LP-1443, LP-1473 (bez powlekania osłonką) w różnych pH, mieszaniu, i warunkach enzymatycznych.

Rysunek (Figure) 6 pokazuje, że zmiana pH środowiska rozpuszczającego nie ma znacznego wpływu na profil uwalniania preparatu LP-1443.

Rysunek (Figure) 7 pokazuje wpływ enzymu na profil rozpuszczania. Podczas gdy profile uwalniania w standardowych warunkach rozpuszczania i przy pH 6,8 są porównywalne, szybkość uwalniania zwiększa się marginalnie, jeśli enzym był używany w czasie badania. Ten wzrost wydaje się być zależny od stężenia enzymu.

Rysunek (Figure) 8 pokazuje, że zmiana siły jonowej środowiska rozpuszczającego nie ma znacznego wpływu na profil uwalniania preparatu LP-1443.

Rysunek (Figure) 9 pokazuje, że zmiana w szybkości mieszania podczas rozpuszczania nie ma wpływu w badanym zakresie.

Rysunek (Figure) 10 przedstawia profile rozpuszczania preparatu LP-1473 (bez powlekania błonką) dla różnych wartości pH. Profile rozpuszczania przy pH 1,2, pH 6,8 lub pH 7,5 nie różniły się znacznie od tych w standardowych warunkach.

Rysunek (Figure) 11 przedstawia wpływ enzymu na profil rozpuszczania. Podczas gdy profile uwalniania w standardowych warunkach rozpuszczania i przy pH 6,8 są porównywalne, szybkość uwalniania zwiększa się marginalnie i nie znacząco, jeśli enzym był używany w czasie badania. Ten wzrost wydaje się być zależny od stężenia enzymu.

Rysunek (Figure) 12 pokazuje, że zmiana siły jonowej środowiska rozpuszczającego nie ma znacznego wpływu na profil uwalniania preparatu LP-1443 (bez powlekania błonką).

Rysunek (Figure) 13 pokazuje, że zmiana w szybkości mieszania podczas rozpuszczania nie ma wpływu na preparat LP-1473 (bez powlekania błonką) w badanym zakresie.

P r z y k ł a d 10

Obserwacje reologiczne spęczniałych usieciowanych skrobi

Usieciowana skrobia wysokoamylozowa (CLHAS) otrzymana w procesie niniejszego wynalazku jak ujawniono w przykładzie 1 (Cerestar) jest różna od tej otrzymanej w procesie ujawnionym przez Rougier (Rougier) w Dumoulin i współpracowników WO 98/35992. Podczas spęcznienia w wodzie, tabletki Cerestar pęcznieją około 20% na szerokość i 79% na grubość, w porównaniu z 29% i 72%, odpowiednio dla tabletki Rougiera. Po pobraniu wody tabletki Cerestar wykazują wzrost wagi 2,55 razy waga oryginalna suchej tabletki Cerestar. Tabletki Rougiera zwiększają wagę 3,11 razy w stosunku do suchej tabletek Rougiera. Wpływ temperatury na spęcznienie jest mniej wyraźny dla tabletki Cerestar, to znaczy przyrost poboru wody jest mniejszy niż dla tabletek Rougiera.

Porównanie zachowania spęczniającego tabletek Cerestar i Rougiera, posiadających tę samą grubość ujawnia, że tabletki Cerestar wykazują bardziej gwałtowny wzrost sztywności po zanurzeniu w wodzie rysunek (Figure) 14. W różnych przedziałach czasowych zastosowano do tabletek ucisk 1% i zanotowano tylko obciążenie szczytowe. Po tym tabletkę pozostawiono do ponownego spęcznienia do równowagi w stanie nieograniczonym. Doświadczenia przeprowadzono za pomocą przyrządu Mach-1™ z tabletkami o grubości 3 mm. Krzywe ucisk-relaksacja (rysunek (Figure) 15) otrzymane z zastosowania etapu 1% ucisku wykazują, że tabletki Cerestar są znacznie bardziej sztywne niż tabletki Rougiera, to znaczy tabletki Cerestar wykazują bardziej wyraźną odporność na 1% ucisk. Tabletki Cerestar wykazują szczyt wytrzymałości około 1,5 razy większy niż tabletki Rougiera (od około 15 g do 25 g ładunku na 1% ucisku).

P r z y k ł a d 11

SEM Mikrografy spęczniałych od wody tabletek Cerestar i Rougiera

Zastosowano metodę elektronowego mikroskopu skaningowego (SEM) do zbadania morfologii tabletek Cerestar i Rougiera i ujawniła ona duże rozróżnienie między nimi. Rysunek (Figure) 16 przedstawia mikrografy SEM powierzchni liofilizowanej tabletki Cerestar spęczniałej od wody. Rysunek (Figure) 17 przedstawia mikrografy SEM liofilizowanej zawiesiny unoszącej się na powierzchni obecnej wokół tabletki Cerestar po spęcznieniu od wody. Dla porównania, rysunek (Figure) 18 przedstawia SEM tabletek Rougiera w równowadze spęcznienia w wodzie w 37°C.

PL 202 177 B1

P r z y k ł a d 12

Analiza chromatograficzna przenikania żelowego

Pięć próbek skrobi: (1) C Amylogel 03003 HA Starch stanowi 70% amylozową skrobię, która jest surowcem dla Cerestar, (2) Contramid Lot 333 stanowi usieciowana HA skrobię wytwarzaną w procesie Rougiera, (3) Cerestar zmodyfikowana HA skrobia szarża 1903 (wytwarzana jak ujawniono w przykładzie 1), (4) Cerestar zmodyfikowana HA skrobia szarża 3825 (wytwarzana jak ujawniono w przykładzie 1), i (5) Cerestar zmodyfikowana HA skrobia szarża 3808 (wytwarzana jak ujawniono w przykładzie 1), zanalizowano za pomocą chromatografii przenikania żelowego (GPC).

GPC analizę przeprowadzono w 4 następujących etapach:

1) rozpuszczenie próbek w 90% DMSO (15 mg/ml, 3 dni w 80°C) i rozcieńczenie roztworu ze środkiem smarnym (0,005 M Na2CO3) 2:1;

2) Frakcjonowanie próbek na układzie kolumn I (Sephacryl-kolumny), objętość próbki:1,6 ml;

3) Analiza frakcji na zabarwienie jodem (640 nm i 525 nm) i całość węglowodanu; i

4) Kalibrowanie układu kolumny z szeroko zdyspergowanym wzorcem cząsteczkowym (BDS-HES).

Wyniki GPC dla każdej z pięciu próbek są następujące:

(1) C amylogelGel 03003 HA Starch (Amylogel 3003).

Zawiera około 20% części wielkocząsteczkowych, stosunek 640/525 nm pomiędzy 0,4 i 0,6, co odpowiada strukturom amylopektyny. Części małocząsteczkowe posiadają ich maksimum wymywania przy frakcji 90, podczas gdy skala cząsteczkowa tutaj wynosi 300000 Daltonów [g/M]. Ze stosunku 640/525 nm wynika jasno, że istnieją różnie rozgałęzione struktury, dla maksimum stosunek wynosi pomiędzy 1,6 i 2, co odpowiada rozgałęzionym strukturom długo-łańcuchowym.

(2) Rougier Lot 333

Ten produkt skrobi posiada bardzo szeroką dyspersję części o różnym składzie strukturalnym. Większa proporcja składników wielkocząsteczkowych zawiera stosunek 640/525 nm przy 1 (około 50%). Część małocząsteczkowa zawiera wysoką proporcję różnie rozgałęzionych struktur, gdzie można zaobserwować stosunek pomiędzy 1,2 i 1,6.

(3) Cerestar modyfikowana HA skrobia (szarża 1903)

Ta modyfikowana HA skrobia posiada szeroką dyspersję cząsteczkową, w której proporcja składników wielkocząsteczkowych jest względnie mała, i stosunek 640/525 nm wynosi pomiędzy 1 i 1,6. Zabarwienie jodem wskazuje struktury rozgałęzione z odcinkami o średniej długości.

(4) Cerestar modyfikowana HA skrobia (szarża 3825)

Ta modyfikowana skrobia również zawiera szeroką cząsteczkową dyspersję, gdzie proporcja składników wielkocząsteczkowych jest znacznie wyższa. Zabarwienie jodem wskazuje podobną, charakterystykę struktury, stosunek 640/525 nm jest w tej samej skali, pomiędzy 1 i 1,6.

(5) Cerestar modyfikowana HA skrobia (szarża 3808)

W tej szarży nie występują składniki wielkocząsteczkowe. Proporcja składników małocząsteczkowych jest znacznie wyższa niż ta dla szarż 1903 i 3825. Znalezione wartości dla stosunku 640/525 nm są bardzo jednorodne w skali 1,5, co wskazuje równo rozgałęzione struktury ze średnio rozgałęzionym odcinkiem.

Zauważalne różnice pomiędzy skrobią usieciowaną HA wytworzoną w procesie Rougiera (contramid (Rougier) 333) i tymi według procesu niniejszego wynalazku (szarże (Batch) 3808, 1903, 3825) przedstawiono na rysunkach (Figures) 19 i 20. W produkcie Rougiera znaczna ilość amylozy jest wymywana łącznie z amylopektyną, co wskazuje na to, że wiązania kowalencyjne zostały utworzone poprzez oddziaływanie chemiczne. W produktach Cerestar szczyt ciężaru wielkocząsteczkowego jest mniejszy, niż wynikałoby to z rozpadu amylopektyny na mniejsze podjednostki. Ilość amylozy związanej z amylopektyną jest mniejsza niż u Rougiera. Może to być wynikiem albo faktu, że usieciowanie zachodzi korzystnie między cząsteczkami amylozy raczej niż pomiędzy amylozą i amylopektyną, lub że stopień usieciowania jest niższy (Cerestar zużywa 0,075% tlenochlorku fosforu, podczas gdy Rougier zużywa 3,25% trimetafosforanu sodu).

P r z y k ł a d 13

Otrzymywanie implantów

Suche mieszanki usieciowanej skrobi wysokoamylozowej Lubritab® (Penwest Pharmaceuticals Co.) i Ciprofloksacyna HCl otrzymano z następującymi kompozycjami:

PL 202 177 B1

	Typ A (2,5% Ciprofloksacyna HCl)	Typ B (5% Ciprofloksacyna HCl)	Typ C (7,5% Ciprofloksacyna HCl)
Usieciowana skrobia wysokoamylozowa	97%	94,5%	92%
Ciprofloksacyna HCl	2,5%	5,0%	7,5%
Lubritab®	0,5%	0,5%	0,5%

Te mieszanki sprasowano stosując 7,1 mm okrągłostemplową prasę, otrzymując o 5 mm grubości implanty w postaci tabletki. Waga każdej z utworzonych tabletek (Typ A, lub B, lub C) wynosi 200 mg.

P r z y k ł a d 14

In vitro uwalnianie leku z implantów

Doświadczenia przeprowadzono w ciągu 21 dni z 2,5%, 5% i 7,5% Ciprofloksacyny HCl (Cipro) implantami (Typ A, Typ B, Typ C jak opisano w przykładzie 13, odpowiednio) indywidualnie zanurzonymi w 20 ml izotonicznego roztworu solanki buforowanego fosforanem (PBS), pH 7,4. Wodoszczelne naczynia utrzymywano w 37^oC w łaźni wytrząsającej. Implanty przenoszono do 20 ml świeżego PBS co 24 godziny. Ciprofloksacynę HCl oznaczono przy pomocy spektrometrii UV (277 nm).

Jak przedstawiono na rysunku (Figure) 21 uwalnianie Ciprofloksacyny HCl w ciągu 21 dni otrzymano z dobrą powtarzalnością. Nieoczekiwanie początkowa szybkość uwalniania Ciprofloksacyny HCl zmniejszała się wraz ze wzrostem ładunku leku.

P r z y k ł a d 15

In vivo badanie implantów

Osiemnaście 2 kg nowozelandzkich białych królików użyto do oszacowania ogólnoustrojowego i miejscowego uwalniania antybiotykowego Ciprofloksacyny HCl z implantów. Zwierzęta losowo rozdzielono na dwie grupy (2,5 % i 7,5 % Ciprofloksacyny HCl). U każdego królika przygotowano aseptycznie prawą tylną nogę. Skórę i boczną udową powięź nacięto w celu odsłonięcia trzonu długiej kości udowej.

Każdemu królikowi podano 30 mg Ciprofloksacyny HCl, w postaci implantów usieciowanej skrobi wysokoamylozowej (albo Typ A lub C, jak opisano w przykładzie 13). Implanty umieszczono pomiędzy mięśniem czworogłowym i kością udową i powięzią szeroką i skórę zaszyto. Zwierzęta monitorowano w ciągu dnia. Eutanazji dokonano dnia 3, 7, 14, 21 i 28 po implantacji. Mięsień czworogłowy i kość udową pobrano na oznaczenie Ciprofloksacyny HCl i badanie histopatologiczne. Próbki krwi pobrano dnia 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21 i 28 od wszystkich pozostałych zwierząt na oznaczenie Ciprofloksacyny HCl przy pomocy HPLC.

Dobrą biokompatybilność usieciowanej skrobi wysokoamylozowej jako postaci nadającej się do implantów (wszczepień), po wszczepieniu podskórnym zademonstrowano u szczurów (C. Desevaux, i współpracownicy, Proceed, Int'l. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 26 (1999) 635-636). Podobnie, w tych badaniach u królików nie zachodziły miejscowe reakcje szkodliwe, ani nie zaobserwowano wpływu na zdrowie. Makroskopowy stan zapalny po autopsji był niewielki i ograniczony do miejsc implantacji. Zaobserwowano neutrofile i makrofagi, odpowiednio wewnątrz i wokół implantów usieciowanej skrobi wysokoamylozowej.

Jak przestawiono na rysunku (Figure) 22, stężenie w osoczu Ciprofloksacyny HCl zawsze wykrywano na niskim poziomie, aż do dnia 21 ograniczając możliwość efektów toksycznych. W połączeniu z danymi in vitro, początkowe uwalnianie było bardziej kontrolowane i powtarzalne z implantami Typu C Ciprofloksacyny HCl.

Jak przedstawiono na rysunku (Figure) 23, podwyższone poziomy antybiotyczne znaleziono w mięśniach po dłuższym czasie (21 dni) z implantami typu C. W połączeniu z danymi in vitro, miejscowe stężenia po implantacji implantów A były niższe po 14 dniach.

Wnioskujemy, że implanty typu C mogą być stosowane bezpiecznie i skutecznie w miejscowym leczeniu lub zapobieganiu infekcji kości, takich jak na przykład po urazach lub po operacjach chirurgicznych.

Claims (31)

1. Tabletka o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca sprasowaną mieszankę co najmniej dwóch suchych proszków, w tym proszek co najmniej jednego środka farmaceutycznego i proszek zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, znamienna tym, że wymieniona zaróbka o kontrolowanym uwalnianiu ponadto zawiera usieciowaną skrobię wysokoamylozową otrzymaną przez:

(a) usieciowanie i estryfikację lub eteryfikację skrobi wysokoamylozowej;

(b) żelatynowanie, i (c) wysuszenie celem otrzymania proszku wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu.

2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona tabletka jest do podawania doustnego.

3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona tabletka jest implantem.

4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona zaróbka o kontrolowanym uwalnianiu zawiera usieciowaną skrobię wysokoamylozową, otrzymaną przez usieciowanie wymienionej skrobi wysokoamylozowej i przez estryfikację lub eteryfikację.

5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że wymienioną eteryfikacją jest hydroksypropylowanie.

6. Tabletka według zastrz. 5, znamienna tym, że wymieniona skrobia wysokoamylozowa jest hydroksypropylowana tlenkiem propylenu.

7. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona skrobia wysokoamylozowa jest poddana usieciowaniu z reagentem wybranym z grupy obejmującej epichlorohydrynę, bezwodnik adypinowy, trimetafosforan sodowy i tlenochlorek fosforu.

8. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona usieciowana skrobia wysokoamylozowa jest poddana żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C.

9. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona mieszanka suchych proszków zawiera środek poślizgowy i wypełniacz.

10. Tabletka według zastrz. 9, znamienna tym, że wymieniony środek poślizgowy stanowi stearynian magnezu.

11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że wymieniony wypełniacz stanowi laktoza.

12. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniony środek farmaceutyczny stanowi chlorowodorek pseudoefedryny, acetaminofen lub diklofenak sodowy, werapamil, glipizyd, nifedypina, felodypina, betahistyna, albuterol, akrywastyna, omeprazol, mizoprostol, tramadol, ciprofloksacyna, oksybutynina, trimebutyna, tramadol, keto-konazol, kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, diflunisol, naproksen, ketorolak, diklofenak, tolmetyna, sulindak, fenacetyna, piroksikam, kwas mefamanowy, dekstrometorfan, salicylany, ich sole dopuszczalne farmaceutycznie lub ich mieszaniny.

13. Sposób wytwarzania, w wodnym środowisku, zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu składającej się głównie z usieciowanej skrobi wysokoamylozowej, do zastosowania w otrzymywaniu tabletek, znamienny tym, że (a) sieciuje się skrobię wysokoamylozową, z utworzeniem dzięki temu środowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji, obejmujący zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej;

(b) poddaje się wymienioną zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej z etapu (a) estryfikacji lub eteryfikacji w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin;

(c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia z utworzeniem osadu skrobi lub suchego proszku;

(d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy się zawiesinę z wymienionego osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do żądanej wartości pomiędzy 3 -12, i wymienioną zawiesinę poddaje się żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i (e) suszy się poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie estryfikowaną lub eteryfikowaną i usieciowana skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

14. Sposób według zastrz.13, znamienny tym, że (a) sieciuje się skrobię wysokoamylozową zawierającą co najmniej 70% wagowo amylozy z 0,005 g do 0,3 g środka sieciującego na 100 gramów suchej skrobi wysokoamylozowej

PL 202 177 B1 w środowisku wodnym w temperaturze 10 - 90°C, z utworzeniem dzięki temu środowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji, stanowiący zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej;

(b) poddaje się wymienioną zawiesinę usieciowanej skrobi wysokoamylozowej z etapu (a) hydroksypropylowaniu z tlenkiem propylenu w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin, z utworzeniem środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

(c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy rozcieńczonego, wodnego kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia się z utworzeniem osadu skrobi lub suchego proszku;

(d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponowne tworzy się zawiesinę z osadu skrobi lub suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do 4,0 - 9,0, i poddaje się wymienioną, utworzoną w bieżącym etapie zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i (e) suszy się wymieniony, poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie hydroksypropylowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie (a) jako wymieniony reagent sieciujący stosuje się tlenochlorek fosforu, w ilości 0,01 - 0,2 g na 100 g suchej skrobi lub trimetafosforan sodu (STMP) w ilości 0,05 - 0,3 g na 100 g suchej skrobi.

16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w wodnym środowisku alkalicznym.

17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że w etapie (a), wymieniony sposób sieciowania prowadzi się przy pH 10 - 14 i w temperaturze 15 - 90°C przez 0,2 - 40 godzin.

18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie (b) wymienione hydroksypropylowanie prowadzi się z zastosowaniem do 10% tlenku propylenu w temperaturze 40 - 80°C, w czasie 10 - 72 godzin.

19. Sposób wytwarzania, w wodnym środowisku, zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu zawierającej głównie usieciowaną skrobię wysokoamylozową, do zastosowania w wytwarzaniu tabletek, znamienny tym, że (a) poddaje się skrobię wysokoamylozową estryfikacji lub eteryfikacji w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin z utworzeniem dzięki temu środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę estryfikowanej lub eteryfikowanej skrobi wysokoamylozowej;

(b) usieciowuje się wymienioną estryfikowaną lub eteryfikowaną skrobię wysokoamylozową w wymienionej zawiesinie otrzymanej w etapie (a);

(c) zobojętnia się wymienioną zawiesinę otrzymaną w etapie (b) przy pomocy kwasu, przemywa się utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia się z utworzeniem osadu skrobi lub suszy się z utworzeniem suchego proszku;

(d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy się zawiesinę z osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do żądanej wartości 3 - 12, i poddaje się wymienioną zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez od 1 sekundy do 120 minut; i (e) suszy się poddawany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie estryfikowaną lub eteryfikowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

20. Sposób według zastrz. 13 albo 19, znamienny tym, że etapy (a) i (b) prowadzi się w tym samym czasie.

21. Sposób według zastrz.19, znamienny tym, że (a) poddaje się skrobię wysokoamylozową zawierającą co najmniej 70% wagowo amylozy hydroksypropylowaniu tlenkiem propylenu w temperaturze 10 - 90°C, przez 1 - 72 godzin z utworzeniem środowiska reakcyjnego zawierającego produkt reakcji składający się głównie z zawiesiny hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

(b) usieciowuje się wymienioną zawiesinę hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej z 0,005 - 0,3 g reagenta sieciującego na 100 gramów suchej skrobi wysokoamylozowej w wodnym środowisku w temperaturze 10 - 90°C, z utworzeniem środowiska reakcyjnego zawierającego zawiesinę usieciowanej hydroksypropylowanej skrobi wysokoamylozowej;

PL 202 177 B1 (c) zobojętnia się wymienione środowisko reakcji otrzymane w etapie (b) przy pomocy rozcieńczonego, wodnego kwasu, przemywa utworzoną zawiesinę i ewentualnie odwadnia celem otrzymania osadu skrobi lub suchego proszku;

(d) rozcieńcza się wymienioną zawiesinę lub ponownie tworzy zawiesinę z osadu skrobi lub wymienionego suchego proszku z etapu (c) z wodą z utworzeniem zawiesiny o stężeniu 2 - 40% wagowo, doprowadza się pH do 4,0 - 9,0, i poddaje się wymienioną, utworzoną w bieżącym etapie zawiesinę żelatynowaniu w temperaturze 80 - 180°C przez 1 sekundę do 120 minut; i (e) suszy się wymieniony poddany termicznej obróbce produkt otrzymany w etapie (d) celem otrzymania wymienionej zaróbki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej głównie hydroksypropylowaną i usieciowaną skrobię wysokoamylozową w postaci proszku.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w etapie (a) jako wymieniony reagent sieciujący stosuje się tlenochlorek fosforu, w ilości 0,01 - 0,2 g na 100 g suchej skrobi lub trimetafosforan sodu w ilości 0,05 - 0,3 g na 100 g suchej skrobi.

23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że etap (b) prowadzi się w wodnym środowisku alkalicznym.

24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że w etapie (b) wymieniony proces usieciowania prowadzi się przy pH 10 - 14 i w temperaturze 15 - 90°C przez 0,2 - 40 godzin.

25. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w etapie (a) wymienione hydroksypropylowanie prowadzi się z zastosowaniem do 10% tlenku propylenu w temperaturze 40 - 80°C, w czasie 10 - 72 godzin.

26. Sposób według zastrz. 14 albo 21, znamienny tym, że w etapie (c) wymienione zobojętnianie wymienionego środowiska reakcji prowadzi się rozcieńczonym kwasem siarkowym lub kwasem solnym.

27. Sposób według zastrz. 14 albo 21, znamienny tym, że w etapie (d) wymienione żelatynowanie prowadzi się na drodze bezpośredniej iniekcji pary wodnej do wodnej zawiesiny wymienionej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej.

28. Sposób według zastrz. 14 albo 21, znamienny tym, że w etapie (d) wymienione pH doprowadza się do 6,0 i wymienioną temperaturę utrzymuje się w zakresie 80 - 180°C przez 2 - 10 minut.

29. Sposób według zastrz. 14 albo 21, znamienny tym, że w etapie (e) wymienione suszenie prowadzi się drogą suszenia rozpryskowego.

30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że w etapie (e) temperaturę wlotową utrzymuje się w zakresie 60 - 350°C, i temperaturę wylotową utrzymuje się w zakresie 40 - 210°C.

31. Usieciowana skrobia wysokoaraylozowa otrzymywana w etapach obejmujących:

(a) usieciowanie i estryfikację lub eteryfikację skrobi wysokoamylozowej;

(b) żelatynowanie; i (c) wysuszenie celem otrzymania proszku wymienionej usieciowanej skrobi wysokoamylozowej.