ES2272499T3 - Almidon con alto contenido en amilosa reticulado para su utilizacion en formulaciones farmaceuticas de liberacion controlada y procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Pastilla de liberación controlada que comprende una mezcla comprimida de al menos dos polvos secos, incluyendo un polvo de al menos un agente farmacéutico y un polvo de un excipiente de liberación controlada, en la que dicho excipiente de liberación controlada comprende además un almidón reticulado con alto contenido en amilosa obtenible por: reticulación y modificación química de almidón con alto contenido en amilosa, gelatinización y secado para obtener un polvo de dicho excipiente de liberación controlada.

Description

Almidón con alto contenido en amilosa reticulado para su utilización en formulaciones farmacéuticas de liberación controlada y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva forma de almidón reticulado con alto contenido en amilosa y a los procedimientos para su preparación. Dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa es útil como excipiente en una formulación farmacéutica de liberación controlada cuando es comprimido junto con un(os) agente(s)
farmacéutico(s) en una pastilla.

Antecedentes de la invención

Uno de los factores críticos que influyen en la velocidad de absorción de un medicamento administrado como pastilla o en otra forma de dosificación sólida es la velocidad de disolución de la forma de dosificación en los fluidos del cuerpo de un humano o animal.

Este factor es la base de las llamadas preparaciones farmacéuticas de liberación controlada, liberación extendida, liberación sostenida o de acción prolongada que están diseñadas para producir una liberación uniforme y absorción lenta del medicamento en un período de horas, días, semanas, meses o años. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada son una reducción en la frecuencia de administración del medicamento en comparación con las formas de dosificación convencionales (lo que a menudo resulta en una mejoría en el cumplimiento por parte del paciente), permanencia del efecto terapéutico durante un período de tiempo determinado y una disminución de la incidencia y/o intensidad de los efectos secundarios no deseados del medicamento por la eliminación de los picos en la concentración de plasma que ocurre a menudo después de la administración de las formas de dosificación de liberación inmediata.

Se han propuesto muchos sistemas que se han desarrollado como matrices para la liberación de un medicamento. Por ejemplo, materiales poliméricos tales como cloruro de polivinilo, amidas de polietileno, etilcelulosa, silicona y poli (hidroximetil metacrilato), han sido propuestos como vehículos para la liberación lenta de medicamentos. Ver patente US nº 3.087.860 de Endicott et al.; patente US nº 2.987.445 de Levesque et al.; Salomon et al., Pharm. Acta Helv., 55, 174-182 (1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Capítulo 2, pp 15-37 en Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Florida USA (1991); Buri et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189-197 (1980).

Existe una necesidad sustancial de contar con una composición de liberación controlada que pueda suministrar una variedad de medicamentos, ya sean hidrofílicos o hidrofóbicos, de manera uniforme y fiable. Además, esta composición debe ser flexible para cumplir con todas las facetas requeridas en la preparación de las pastillas, incluyendo, pero no estando limitada a la compresión directa, dureza apropiada y resistencia a ser desmenuzada, y compatibilidad con el(los) ingrediente(s) activo(s) contenidos en la pastilla. También, la composición debería ser fácil de sintetizar, biodegradable y no tóxica al suministrar el medicamento.

Uno de los compuestos más ampliamente estudiados para el uso de liberación controlada ha sido el almidón, parcialmente porque es biodegradable y se metaboliza naturalmente por el cuerpo humano [Kost et al., Biomaterials 11, 695-698 (1990)]. El almidón tiene muchos usos en productos farmacéuticos. Puede actuar como un diluyente, relleno, portador, ligante, desintegrante, recubrimiento, espesador y recipiente de humedad. Ver la patente US nº 2.938.901 de Kerr et al., que da a conocer el uso de almidón granular reticulado con trimetafosfato de sodio como un polvo limpiador quirúrgico; la patente US nº 3.034.911 de McKee et al., que da a conocer el uso de almidón insoluble en agua fría e hinchable en agua fría como desintegrante en forma granular intacta; la patente US nº 3.453.368 de Magid, que da a conocer el uso de almidones pregelatinizados, modificados opcionalmente como ligantes para pastillas de ácido ascórbico comprimidas; la patente US nº 3.490.742 de Nichols et al., que da a conocer una amilosa no granular (al menos 50%) obtenida del fraccionamiento del almidón de maíz para ser utilizado como ligante desintegrador en pastillas de compresión directa y granulación seca; la patente US nº 3.622.677 de Short et al., que da a conocer el uso de un almidón parcialmente soluble en agua helada e hinchable en agua helada, derivado de un almidón granular compacto, como ligante-desintegrante; la patente US nº 4.072.535 de Short et al., que da a conocer un almidón precompactado que tiene gránulos birrefringentes, gránulos no refringentes y algunos agregados y fragmentos para ser usados como ligantes-desintegrantes; la patente US nº 4.026.986 de Christen et al., que da a conocer el uso de éteres de almidón solubles de agua (por ejemplo, éteres hidroxialquilos) que contienen al menos un 50% de amilosa para ser usadas en la formación de cáscaras de cápsulas; la patente US nº 4.308.251 de Dunn et al., que da a conocer el uso de almidones de maíz, arroz o patatas y modificados como un agente promotor de la erosión en formulaciones de liberación controlada preparadas por granulación húmeda; la patente US nº 4.551.177 de Trabiano et al., que da a conocer el uso de una amilasa ácida y/o alfa convertida en almidones como ligantes de pastillas; la patente US nº 4.904.476 de Metha et al., que da a conocer el uso de glicolato de almidón sódico como un desintegrante; la patente US 4.818.542 de DeLuca et al., la cual describe el almidón como un polímero biodegradable o bioerosionable para microesferas porosas posiblemente cubiertas con un agente de reticulación para inhibir o controlar la liberación de medicamentos; la patente US nº 4.888.178 de Rotini et al., que da a conocer el uso de almidón, preferentemente almidón de maíz y glicolato de almidón sódico como desintegrantes en la liberación inmediata de una formulación de Naproxeno® de liberación programada que contiene gránulos de liberación inmediata y controlada en forma de pastillas, cápsulas o suspensión en un medio líquido apropiado; la patente US nº 5.004.614 de Staniforth et al., que da a conocer el uso de almidones como rellenos farmacéuticos en dispositivos de liberación controlada que contienen un agente activo y un agente de liberación y el uso de almidón sódico carboximetilado de enlaces reticulados o no reticulados para el
recubrimiento.

La patente US nº 4.369.308 de Trubiano et al., da a conocer almidones modificados los cuales se hinchan poco en agua fría y los cuales son adecuados para ser utilizados como desintegrantes en pastillas comprimidas. Esto se logra por reticulación y pregelatinizado en presencia de agua, de un almidón granular insoluble en agua fría, secado del almidón con reticulación, pregelatinizado si es necesario, y luego pulverizado del almidón seco. Para estos almidones no se describen ni tampoco se reivindican propiedades de liberación controlada.

Los almidones reticulados han sido previamente evaluados como agentes de liberación continua. En Visavarungroj et al., [Drug Development And Industrial Pharmacy , 16(7), 1091-1108 (1990)] se da a conocer la evaluación de diferentes tipos de almidones con reticulación y almidones con reticulación pregelatinizados para ser usados como matrices hidrofílicas. Se determinó que los almidones con reticulación demostraron un pobre poder de hinchamiento y viscosidad de suspensión en comparación con el almidón pregelatinizado y almidón reticulado pregelatinizado. El estudio concluye que los almidones de maíz cerosos modificados con reticulación, ya sea pregelatinizados o no, en comparación con almidones de maíz cerosos puramente pregelatinizados no son adecuados para ser usados como una matriz hidrofílica en formulaciones de liberación continua.

Nakano et al. [Chem. Pharm. Bull., 35(10), 4346-4350, (1987)], dan a conocer el uso de almidón modificado físicamente (almidón pregelatinizado) como excipiente en pastillas de liberación continua. Este artículo no menciona el rol específico de la amilosa presente en el almidón ni menciona la amilosa.

Van Aerde et al. [Int. J. Pharm., 45, 145-152, (1988)] dan a conocer el uso de almidones modificados obtenidos mediante secado en tambor o por pregelatinización por extrusión, hidrólisis de partícula o reticulación con trimetafosfato se sodio, como excipiente en pastillas de liberación continua. Nuevamente, el artículo no menciona el rol específico de la amilosa presente en el almidón ni menciona la amilosa.

Herman et. al [Int. J. Pharm., 56, 51-63 & 65-70 (1989) y Int. J. Pharm., 63, 201-205 (1990)] dan a conocer el uso de almidones modificados térmicamente como matrices hidrofílicas para el suministro oral controlado. Este artículo da a conocer que los almidones modificados térmicamente que contienen una cantidad baja de amilosa (25% o menor), tienen buenas propiedades de liberación sostenida, al contrario de lo que se encuentra en los almidones con alto contenido en amilosa, los cuales presentan propiedades pobres de liberación controlada.

La patente US nº 3,490,742 a Nichols et al. da a conocer un ligante-desintegrante que comprende amilosa no granular. Este material se prepara ya sea por fraccionamiento de almidón o mediante la disolución de almidón granular con alto contenido en amilosa en agua a alta temperatura. No se revelan propiedades de liberación controlada.

La patente US nº 5,108,758 a Alwood et al. da a conocer una composición de liberación oral retardada que comprende un compuesto activo y amilosa vidriosa. La composición está particularmente bien adaptada para lograr la liberación selectiva del compuesto activo al colon. La liberación controlada se debe a un recubrimiento. La amilosa vidriosa es una de dos formas de la amilosa predominantemente amorfa, la otra se encuentra en una forma gomosa. Aquí, la amilosa vidriosa retarda la liberación del compuesto activo de la composición en un ambiente acuoso pero permite su liberación al estar expuesta a una enzima capaz de degradar la amilosa. La amilosa usada en esta composición se aísla de almidón de guisante de semilla lisa y se purifica mediante precipitación de solución acuosa como un complejo con n-butanol. El alcohol se retira de una suspensión acuosa de ese complejo soplando con un gas inerte adecuado caliente. Como se ha indicado, el mecanismo de liberación se basa en una reacción enzimática. No hay liberación continua a través del conducto gastrointestinal, pero sólo una liberación retardada en el colon debido a la degradación del recubrimiento. Además, se revela que la amilosa vidriosa debería no contener preferentemente grupos hidroxilo en una forma de derivado.

La solicitud de patente europea nº EP-A-499.648 a Wai-Chiu et al. da a conocer un excipiente para pastillas. Más particularmente, da a conocer un ligante y/o carga de almidón útil para la preparación de pastillas, pellets, cápsulas o gránulos. El excipiente de pastilla se prepara al romper enzimáticamente las ramificaciones del almidón con una \alpha-1,6-D-glucanohidrolasa para resultar en al menos 20% en peso de "amilosa de cadena corta". No se reivindican las propiedades de liberación controlada para este excipiente. Más aún, el almidón (no modificado, modificado o reticulado) debe ser tratado encimáticamente con una \alpha-1,6-D-glucanohidrolasa para romper sus ramificaciones y rendir la así llamada "amilosa de cadena corta". De esta manera, el almidón con un alto contenido de amilopectina es obviamente preferido y la amilosa es rechazada como no adecuada porque es imposible romper las ramificaciones de amilosa, ya que la amilosa no tiene ramificaciones. El papel de la amilosa no sólo es ignorado, es considerado como algo negativo.

Mateescu et al., [patente US nº 5.456.921] y Lenaerts et al., [J. Controlled Rel. 15, 39-46, (1991)] dan a conocer que la amilosa entrecruzada es una herramienta muy eficiente para controlar el suministro de medicamentos. La amilosa entrecruzada es producida por la reacción de la amilosa con un agente de reticulación tal como la epiclorhidrina en un medio alcalino. Se pueden obtener distintos grados de reticulación al variar la proporción de epiclorhidrina con respecto a la amilosa en la vasija de reacción. Las pastillas producidas por compresión directa de una mezcla seca de amilosa entrecruzada y un medicamento se hinchan en solución y muestran una liberación controlada del medicamento. Dependiendo del grado de reticulación de la matriz, se obtienen diferentes grados de hinchamiento. Al aumentar los grados de reticulación de la amilosa genera en primer lugar un aumento en el tiempo de liberación del medicamento, seguido por una disminución del tiempo de liberación del medicamento. El tiempo pico de liberación del medicamento se observa a un valor de reticulación de 7,5. Un aumento mayor en el grado de reticulación conduce a un aceleramiento de la liberación del medicamento proveniente de la pastilla de amilosa entrecruzada como consecuencia del proceso de erosión. Para grados de reticulación iguales o mayores a 7,5, el aumento en el grado de reticulación de la amilosa genera una disminución del tiempo de liberación del medicamento. Con grados de reticulación por encima de 11, la matriz polimérica hinchada presenta desintegración in vitro en un período de aproximadamente
90 minutos.

Mateescu et al., [Solicitud de patente internacional abierta al público WO 94/02121] y Dumoulin et al., [Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 20, 306-307, (1993)] dan a conocer un sistema de liberación de medicamentos controlado enzimáticamente basado en la adición de \alpha-amilasa en la pastilla de amilosa entrecruzada. La \alpha-amilasa es capaz de hidrolizar los enlaces \alpha-1,4-glucosídicos presentes en la matriz semisintética entrecruzada de amilosa. El aumento de \alpha-amilasa (de 5 a 25 EU) dentro de las pastillas induce un descenso significativo en el tiempo de liberación desde 24 a 6 horas. Así, la liberación de medicamento está controlada por dos mecanismos secuenciales: a) hidratación e hinchamiento de pastillas de amilosa entrecruzada seguido por b) hidrólisis enzimática interna de la fase gel hidratada.

Cartilier et al. [Solicitud de patente internacional abierta al público nº WO 94/21236] dan a conocer polvos de amilosa entrecruzada que tiene un grado específico de reticulación para uso como ligante y/o desintegrante de pastilla. Las pastillas se preparan por compresión directa. La concentración de amilosa entrecruzada en las pastillas es menor a 35% en peso. Se prefieren los grados de reticulación de 6 a 30 y más particularmente de 15 a 30 cuando se necesitan propiedades desintegrantes.

La patente US nº 5.830.884 a Kasica et al. da a conocer almidones térmicamente inhibidos que son usados en productos farmacéuticos como diluyentes, cargas, vehículos, ligantes, desintegrantes, espesantes y recubrimientos. Se preparan deshidratando el almidón a un estado anhidro o sustancialmente anhidro y tratando por calor este almidón anhidro o sustancialmente anhidro durante un periodo de tiempo y a una temperatura suficientemente alta como para inhibir el almidón. Los almidones que están sustancialmente inhibidos térmicamente resisten la gelatinización y sólo imitan al almidón reticulado químicamente.

La patente US nº 5.879.707 a Cartilier et al. da a conocer el uso de amilosa sustituida como matriz para liberación continua de medicamentos. La matriz de liberación continua está realizada en amilosa sustituida, preparada mediante la reacción de amilosa en medio alcalino, con un sustituyente orgánico que tiene una funcionalidad reactiva que reacciona con los grupos hidroxi de la molécula de amilosa. Este sustituyente es preferentemente un alcano o alcohol epoxi o halógeno. Sin embargo, sólo se usa amilosa con sustitución lineal y se distingue de la amilosa entrecruzada usada en la presente invención.

Dumoulin et al. [Solicitud de patente internacional abierta al público WO 98/36992] dan a conocer un proceso para la preparación de un excipiente de liberación lenta que constituido principalmente por amilosa entrecruzada que tiene propiedades de liberación controlada, para su uso en la preparación de pastillas o pellets. Un almidón que contiene una alta cantidad de amilosa (almidón con alto contenido en amilosa) se somete primero a gelatinización. El almidón con alto contenido en amilosa gelatinizado se entrecruza en medio alcalino con 1 a 5 gramos de agente de reticulación por cada 100 gramos de almidón con alto contenido en amilosa gelatinizado en base seca, creando un medio de reacción que contiene un producto de reacción que consiste en una suspensión de almidón reticulado con alto contenido en amilosa. El medio de reacción obtenido es neutralizado, formando así subproductos constituidos por sales, que se retiran del medio de reacción. La suspensión de almidón reticulado con alto contenido en amilosa es sometida a un tratamiento térmico a una temperatura de al menos 60ºC y el producto del tratamiento térmico se seca para obtener el excipiente de liberación lenta que contiene un número apreciable de impurezas.

Lenaerts et al., [J. Controlled Release 53, 225-234 (1998)] ha demostrado que los almidones con alto contenido en amilosa reticulados gelatinizados son excipientes útiles para la formulación de formas de dosificación sólida de liberación controlada para el suministro oral de los medicamentos. Estos excipientes exhiben una falta de erosión, una hinchazón limitada y el hecho de que un aumento en los grados de reticulación resulta en un aumento en la capacidad de absorber agua, mayor velocidad de liberación del medicamento e equilibrio de hinchazón. Estos investigadores también pudieron demostrar que las matrices de almidón con alto contenido en amilosa reticulado tienen la variabilidad entre sujeto más baja entre los sistemas probados y demostraron una total ausencia de verse afectada por la comida. Lenaerts et al., pudieron concluir también que a medida que aumentaba el grado de reticulación, el medicamento se liberaría más rápido. Los autores concluyeron que para que los almidones con alto contenido en amilosa reticulados gelatinizados poseyeran las características necesarias para tener una liberación controlada de los medicamentos incorporados, era necesario que la superficie de los aglomerados de amilopectina estuviera recubierta por amilosa químicamente enlazada a amilopectina por un procedimiento de reticulación. Esta estructura es de hecho obtenida al gelatinizar primero el almidón con alto contenido en amilosa para extraer la amilosa de los gránulos y luego llevar a cabo la reacción química para enlazar químicamente la amilosa a la superficie de los aglomerados de amilopectina, tal como cuando se usa el procedimiento descrito por Dumoulin et al., en el documento WO 98/35992.

Todas las referencias descritas anteriormente que se relacionan con almidón con alto contenido en amilosa reticulado enseñan que el material de amilosa de partida debe ser gelatinizado antes de la reticulación. La integridad de los gránulos de almidón en el estado seco es dependiente de los enlaces de hidrogeno entre la amilopectina y la amilosa. Cuando una suspensión acuosa de almidón es calentada a cierta temperatura, los enlaces de hidrógeno entre la amilopectina y la amilosa se debilitan y los gránulos se hinchan hasta que colapsan. Este proceso es conocido como "gelatinización". Esta primera etapa en el procedimiento permite la lixiviación de la amilosa de los gránulos de almidón previo a la reacción con un reactivo de reticulación, el cual luego crea una amilosa entrecruzada con propiedades de liberación controlada. Más aún, se ha dicho que es necesario la gelatinización de almidón con alto contenido en amilosa antes de la reticulación para que se pueda preparar un producto que posea las propiedades deseadas de liberación controlada. Ver Dumoulin et al., documento WO 98/35992.

El documento WO9943305 da a conocer un unidad de dosificación farmacéutica oral de liberación lenta sólida en forma de una pastilla que comprende un polvo seco de un agente farmacéutico (hidrocloruro de pseudoefedrina, acetaminofeno, diclofenac sódico), un polisacárido opcional o poliol, y una mezcla de milopectina al 10-60%, amilosa reticulada de manera covalente al 40-90% en la que la reticulación se ha realizado con 0,1 a 30 g de agente de reticulación por 100 g de almidón con alto contenido en amilosa. Los agentes de reticulación se seleccionan de entre el grupo constituido por epiclorhidrina, trimetafosfato sódico, anhídridos de ácidos acéticos y carboxílicos di- o
tribásicos.

La preparación del almidón con alto contenido en amilosa reticulado comprende la mezcla con hidróxido de sodio, manteniendo la temperatura a 50ºC para la gelatinización, la adición de epiclorhidrina, la subsiguiente homogeneización y la neutralización con ácido acético. El objetivo del documento WO9943305 consiste en desarrollar formulaciones de liberación sostenida comprimidas en forma de pastilla.

Ispas-Szabo et al (Carbohydrate Research, 1999. 323, 163-178) da a conocer la liberación controlada de agentes activos del almidón con alto contenido en amilosa reticulado (CLHAS). Las propiedades de control hacen referencia al hinchado de la pastilla, la reticulación del CLHAS y el estado de cristalinidad. Para la preparación del almidón con alto contenido en amilosa reticulado, el almidón con alto contenido en amilosa fue tratado térmica y químicamente para su gelatinización, fueron añadidas lentamente algunas cantidades de epiclorhidrina bajo agitación continua, a continuación la mezcla se neutralizó.

El documento GB 1576475 da a conocer un procedimiento para la preparación de almidón reticulado con alto contenido en amilosa que comprende las etapas siguientes:

-

gelatinizar el almidón,

-

tratar el almidón con un compuesto bifuncional de reticulación durante o tras la gelatinización, y

-

hacer reaccionar el almidón con un agente de esterificación monofuncional.

La patente US nº 3.904.601 da a conocer una formulación de almidón con alto contenido en amilosa reticulado inhibido, hidroxipropilado. Este tipo de almidón se utiliza en los alimentos.

Sumario de la invención

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el almidón con alto contenido en amilosa puede ser sometido a tratamiento químico (esto es, reticulación e hidroxipropilación) en el estado granular usando concentraciones muy pequeñas de reactivos químicos seguido por gelatinización y secado para dar como resultado un excipiente de liberación controlada con propiedades de liberación superiores a la de excipientes de almidones con alto contenido en amilosa producidos por un proceso en el cual el almidón con alto contenido en amilosa se somete a la gelatinización como primera etapa, seguida por tratamiento químico y secado.

Los nuevos procesos, composiciones y actividad de liberación controlada descritos en la presente memoria son contraintuitivos con respecto a lo conocido generalmente por el experto en la materia. El experto en la materia no esperaría que someter almidón con alto contenido en amilosa a un tratamiento químico (reticulación) previamente a la gelatinización resultara en un producto con propiedades de liberación controlada. La reticulación de almidón con alto contenido en amilosa previamente a la gelatinización probablemente llevaría a un material que no exhibiría propiedades de liberación controlada, que tendría un perfil de liberación inmediata porque el almidón reticulado con alto contenido en amilosa no podría soportar una matriz capaz de exhibir propiedades de liberación controlada, demostrando diferencias estructurales esenciales entre los dos productos reticulados. De acuerdo a Lenaerts et al. (J. Controlled Rel., 1998), tales diferencias estructurales llevarían a una incapacidad del material para tener propiedades de liberación controlada. Jane et al. [Cereal Chemistry, 69(4), 405-409 (1992)] dan a conocer que la reticulación de almidón pregelatinizado y disperso causa menos diferencias en la proporción de amilosa y amilopectina solubles que la reticulación de almidón granular nativo. Jane et al. informan de que no hay aumento en el tamaño de la amilosa como resultado de la reticulación entre dos o más moléculas de amilosa luego de que el almidón ha sido reticulado en la forma granular y no mencionan propiedades de liberación controlada de los almidones reticulados en la forma granular. Adicionalmente, Mateescu et al. (patente US nº 5.456.921) describen que la liberación controlada óptima se obtiene al haber una relación de 7,5 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de almidón seco, en cambio en la presente invención el agente de reticulación puede ser agregado en cantidades menores a 0,3 gramos por 100 gramos de almidón seco. Esta cantidad baja de agente de reticulación es preferida porque permite que el producto cumpla con lo exigido por las monografías para almidones modificados de la US Food and Drug Administration y el Codex de Productos Químicos para Alimentos, así como la Directiva nº 95/2/EC del Consejo y del Parlamento Europeo sobre aditivos para alimentos del 20 de Febrero de 1995 que no incluye colorantes y saborizantes (Directiva
Miscelánea).

Sorprendentemente, se ha descubierto que se puede preparar un nuevo excipiente para la liberación controlada mediante las etapas siguientes:

Reticulación granular y modificación química adicional (por ejemplo hidroxipropilación) de almidón con alto contenido en amilosa;

Gelatinización térmica del almidón de la etapa (1); y

Secado del almidón de la etapa (2) para resultar en un polvo susceptible de ser usado como excipiente de liberación controlada.

Las ventajas de este excipiente incluyen, pero no está limitadas a: (1) sencillez en el procesamiento, (2) no uso de solventes orgánicos en el proceso, (3) capacidad de obtener productos de alta pureza que cumplen con las normas de la FDA y el Codex de Productos Químicos para Alimentos, así como la Directiva nº 95/2/EC del Consejo y el Parlamento Europeo sobre aditivos para alimentos del 20 de Febrero de 1995 que no incluye colorantes y saborizantes (Directiva Miscelánea), (4) capacidad de producir pastillas de compresión directa, (5) compatibilidad con medicamentos hidrofílicas e hidrofóbicas, (6) compatibilidad con un amplio intervalo de concentraciones y solubilidades de medicamentos, (7) la seguridad de almidón reticulado con alto contenido en amilosa, (8) características de solubilidad y producción robustas, (9) una excelente reproducibilidad y (10) un escalamiento simple y predecible.

Más particularmente, se ha descubierto que se puede lograr la liberación controlada de un medicamento usando almidón con alto contenido en amilosa sometido a la transformación secuencial descrita anteriormente para producir un excipiente en polvo. El uso de este almidón modificado como matriz para pastillas produce un perfil de liberación notable y casi lineal y un tiempo de liberación de entre 2 horas y 24 horas.

También se ha encontrado que este almidón modificado puede ser usado para la producción de implantes para liberación local sostenida de medicamentos con liberación in vivo que se extiende a períodos de entre 1 y 3 días a entre 3 y 4 semanas.

De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende una pastilla de liberación controlada, que comprende además una mezcla de compresión directa de un polvo de almidón con alto contenido en amilosa reticulado y modificado adicionalmente como el excipiente de liberación controlada para el medicamento y por polvo de al menos un medicamento. La matriz de liberación controlada está constituida esencialmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado que se obtiene entrecruzando almidón con alto contenido en amilosa con un agente de reticulación adecuado. Adicionalmente, el almidón con alto contenido en amilosa reticulado se modifica químicamente. La secuencia de las dos reacciones (esto es, la reacción de reticulación y la modificación química adicional) puede ser efectuada alternativamente en el orden inverso o al mismo tiempo.

El almidón con alto contenido en amilosa reticulado puede ser obtenido con un intervalo preferido de agente de reticulación de entre aproximadamente 0,005 a 0,3 gramos por 100 gramos de almidón seco.

Cuando el(los) medicamento(s) farmacéuticos usados en este invento son poco solubles en agua, el polvo de tales medicamentos puede representar hasta aproximadamente 70% a aproximadamente 90% del peso de la pastilla. Si el medicamento farmacéutico usado es altamente soluble, no debería exceder de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del peso de la pastilla.

La pastilla de acuerdo con la invención también puede ser del tipo de recubrimiento seco. En este caso, el núcleo de la pastilla contiene la mayor parte del polvo de tal(es) medicamento(s). La cáscara exterior estará principalmente constituida por el excipiente de liberación controlada excepto si se necesitan perfiles especiales de liberación (por ejemplo bifásica o de doble pulso).

Así, de acuerdo con determinadas formas de realización la invención definida ampliamente proporciona un procedimiento para la preparación de un excipiente novedoso de liberación controlada constituido principalmente por almidón reticulado con alto contenido en amilosa para ser usado en la preparación de pastillas. Este procedimiento comprende:

reticular almidón con alto contenido en amilosa (preferentemente este almidón con alto contenido en amilosa contiene al menos 70 p/p de amilosa), preferentemente con aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,3 gramos, más preferentemente con aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,12 gramos, aún más preferentemente con aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 gramos y más preferentemente con 0,075 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de almidón con alto contenido en amilosa en base seca en un medio alcalino a una temperatura adecuada (preferentemente desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, más preferentemente desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, aún más preferentemente desde 20ºC a aproximadamente 60ºC y más preferentemente aproximadamente 30ºC), durante un periodo de tiempo de reacción adecuado (preferentemente desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, más preferentemente desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 4 horas, aún más preferentemente desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas y más preferentemente aproximadamente de 60 minutos), formando así un medio de reacción que contiene un producto de reacción constituido por una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado (preferentemente de una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, más preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 42%; aún más preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% y más preferentemente de aproximadamente 35%).

Sometiendo la suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado de la etapa (a) a una modificación química (por ejemplo hidroxipropilación con óxido de propileno, preferentemente de aproximadamente 0,5% a 20%, más preferentemente de aproximadamente 1% a 10%, aún más preferentemente de aproximadamente 3% a 9%, y más preferentemente de aproximadamente 6% de óxido de propileno), a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, más preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, aún más preferentemente de 20ºC a aproximadamente 50ºC y más preferentemente aproximadamente 40ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, más preferentemente de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 40 horas y más preferentemente de aproximadamente 29 horas;

Alternativamente, las etapas (a) y (b) se efectúan en orden inverso o al mismo tiempo

neutralizando el medio de reacción obtenido en la etapa (b) con un ácido (preferentemente un ácido inorgánico diluido), lavando la suspensión formada y opcionalmente secando o escurriendo el agua;

formando una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% p/p a aproximadamente 40% p/p, preferentemente de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 35% p/p, más preferentemente de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 25% p/p, y más preferentemente de aproximadamente 9% p/p, ajustando el pH a un valor deseado entre 3 y 12 (preferentemente de aproximadamente 6,0) y gelatinizando la suspensión a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 120ºC a 170ºC, más preferentemente de aproximadamente 140ºC a 165ºC y más preferentemente de aproximadamente 160ºC, por aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos, preferentemente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 minutos, más preferentemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos y más preferentemente de aproximadamente 8 minutos; y

secando el producto térmicamente tratado obtenido en la etapa (d) para obtener el excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado y químicamente modificado en forma de un polvo.

Descripción de las figuras

Figura 1: Perfiles de liberación bajo condiciones estándar de disolución para las formulaciones LP-1443 y Zydol SR 100®.

Figura 2: Perfiles de disolución in vitro reales y proyectados para la formulación LP-1473. El perfil in vitro se obtuvo bajo condiciones estándar de disolución.

Figura 3: Perfil proyectado e in vitro para Tramadol® HCl 200 mg.

Figura 4: Farmacocinética humana de pastillas LP-1443 versus Tramal Long 100®.

Figura 5: Farmacocinética humana de pastillas LP-1473 (con recubrimiento de película).

Figura 6: Efecto del pH del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443.

Figura 7: Efecto del bacilo \alpha-amilasa en medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443.

Figura 8: Efecto de la fuerza iónica del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443.

Figura 9: Efecto de la velocidad de agitación sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1443.

Figura 10: Efecto del pH del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin recubrimiento de película).

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Figura 11: Efecto del bacilo \alpha -amilasa en medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin recubrimiento de película).

Figura 12: Efecto de la fuerza iónica del medio de disolución sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin recubrimiento de película).

Figura 13: Efecto de la velocidad de agitación sobre el perfil de disolución de la formulación LP-1473 (sin recubrimiento de película).

Figura 14: Propiedades visco-elásticas cuasi-reversibles de pastilla Cerestar.

Figura 15: Curvas de stress-relajación obtenidas de la etapa de aplicación de 1% de stress.

Figura 16: Microscopía electrónica de barrido (SEM): superficie de la pastilla Cerestar secada tras ser hinchada en agua.

Figura 17: Microscopía Electrónica de barrido (SEM): suspensión liofilizada de sobrenadante que rodea a una pastilla de Cerestar hinchada.

Figura 18: Microscopía electrónica de barrido (SEM): pastillas Rougier con una hinchazón de equilibrio en agua a 37ºC.

Figura 19: Resultado de Cromatografía de permeación por gel (GPC): % de carbohidrato en Amylogel 3003, Contramid-Rouger 333, partidas de Cerestar 3808, 1903, 3825 como función de fracción.

Figura 20: Resultado de Cromatografía de permeación por gel (GPC): % de carbohidrato en Amylogel 3003, Contramid-Rouger 333, partidas de Cerestar 3808, 1903, 3825 como función de log[g/M].

Figura 21: Liberación acumulativa in vitro de Ciproflaxina HCl con 3 cargas diferentes de implante.

Figura 22: Concentraciones de Ciproflaxacina en suero.

Figura 23: Concentraciones de Ciproflaxacina en músculo.

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Descripción detallada de la invención

El almidón es uno de los biopolímeros más abundantes en la naturaleza. El almidón es básicamente un carbohidrato compuesto de dos fracciones distintas: amilosa, que es esencialmente un polímero lineal de unidades de glucopiranosa unidas a través de enlaces \alpha-D-(1,4). El segundo componente es la amilopectina, que es un polímero altamente ramificado que está unido a las posiciones C-6 hidroxilo de ciertos fragmentos de glucosa en amilosa, via enlaces \alpha-D-(1,6). La amilosa contiene aproximadamente 4.000 unidades de glucosa. La amilopectina contiene aproximadamente 100.000 unidades de glucosa.

La reticulación del almidón representa un método poderoso para modificar el almidón. Habitualmente, los gránulos de almidón se entrecruzan para aumentar la resistencia de la pasta al calor o a la deformación. Tales almidones químicamente reticulados proporcionan una textura suave deseable y poseen estabilidad de viscosidad a través de operaciones de procesamiento y vida útil normal. Según se ha indicado, de acuerdo con la invención, se ha descubierto que la reticulación de almidón con alto contenido en amilosa seguido de gelatinización es altamente deseable. Más específicamente, se ha encontrado que al reticular almidón con alto contenido en amilosa con modificaciones químicas adicionales (por ejemplo hidroxipropilación) de modo previo a la gelatinización resulta un excipiente novedoso que posee las propiedades deseadas de liberación controlada.

La reticulación de almidón con alto contenido en amilosa puede ser efectuado de acuerdo a procedimientos descritos en la técnica. Por ejemplo, la reticulación de amilosa puede ser llevado a cabo de la manera descrita en Mateescu [BIOCHEMIE, 60, 535-537, (1978)] haciendo reaccionar amilosa con epiclorhidrina en medio alcalino. Del mismo modo, el almidón puede también ser reticulado con un reactivo seleccionado de entre el grupo constituido por epiclorhidrina, anhídrido adípico, trimetafosfato de sodio y oxicloruro de fósforo u otros agentes de reticulación, incluyendo pero no limitados a, 2,3-dibromopropanol, anhídridos lineales mixtos de ácido acético o de ácidos carboxílicos di- o tribásicos, vinil sulfona, diepóxidos, cloruro cianúrico, hexahidro-1,3,5-trisacriloil-s-triazina, hexametilen diisocianato, toluen-2,4-diisocianato, N,N-metilen bisacrilamida, N,N'-bis(hidroximetil)etilenurea, anhídridos mixtos de acidos carbónicos y carboxílicos, imidazolidos de ácidos carbónicos y carboxílicos polibásicos, sales de imidazolio de ácidos carboxílicos polibásicos y derivados de guanidina de ácidos policarboxílicos.

Las condiciones de reacción empleadas variarán con el tipo y cantidad del agente de reticulación usado, así como la concentración de base, cantidad y tipo de almidón.

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Todos los almidones disponibles que contienen más de 40% p/p de amilosa pueden ser usados, por ejemplo almidón de guisante y guisante rugoso, almidón de alubia, almidones híbridos o genéticamente modificados de tapioca o patata, o cualquier otro almidón de raíz, tubérculo, o cereal. Preferentemente, el material de partida usado es almidón con alto contenido en amilosa conteniendo aproximadamente 70% p/p de amilosa. En los ejemplos 1 y 2 incluidos, se usa almidón con alto contenido en amilosa, CIAmyloGel 03003 (Cerestar USA, Inc.). La reacción se lleva a cabo normalmente en la presencia de una sal de sodio tal como sulfato de sodio o cloruro de sodio y una base sódica. Estos reactivos se dispersan en agua a una concentración de entre aproximadamente 35% a 42% base seca. La suspensión se calienta o se enfría para llegar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, más preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC y más preferentemente de aproximadamente 30ºC. Para la presente invención, es preferido usar para la etapa de reticulación aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,3% p/p de reactivo de reticulación, oxicloruro de fósforo en una cantidad de aproximadamente 0,01% y 0,2% (p/p) o trimetafosfato de sodio (STMP) en una cantidad de aproximadamente 0,05% y 0,3% (p/p). En el ejemplo 1 se usa una cantidad de 0,075% de oxicloruro de fósforo y en el ejemplo 2 se usa una cantidad de 0,15% de trimetafosfato de sodio.

La reacción de reticulación se lleva a cabo en medio acuoso alcalino, a pH de 10 a 14 durante aproximadamente 0,2 a 40 horas (preferentemente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, más preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas y más preferentemente de aproximadamente 60 minutos) a una temperatura de aproximadamente 15ºC a 90ºC. Se forma una mezcla de reacción que contiene una suspensión de almidón reticulado de alta amilasa. La concentración de la suspensión es de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, más preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 42%, y más preferentemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%.

El almidón reticulado con alto contenido en amilosa se modifica adicionalmente químicamente. Una modificación preferida es la hidroxipropilación con óxido de propileno en una concentración de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%, preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en base seca. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, más preferentemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC y más preferentemente de aproximadamente 40ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, más preferentemente de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 40 horas y más preferentemente de aproximadamente 20 horas. Alternativamente la reticulación y la modificación química puede ser efectuada en el orden inverso o al mismo tiempo. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acuoso diluido. Los ácidos preferidos para la neutralización son ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.

La reacción de reticulación efectuada en medio alcalino seguida por neutralización lleva a la formación de subproductos que consisten principalmente en sales. Se pueden usar numerosos métodos para remover las sales de la suspensión acuosa de almidón con alto contenido en amilosa reticulado, incluyendo filtración, centrifugación, decantación o lavado continuo Dorr Clones.

De acuerdo con la presente invención, cualquiera de estos métodos conocidos podría ser usado. La suspensión o torta de almidón obtenida puede ser opcionalmente deshidratada o secada para obtener una torta o polvo de almidón.

Los gránulos de almidón se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno que se dan entre moléculas de almidón. Cuando una suspensión acuosa de almidón se calienta a cierta temperatura, este enlace de hidrógeno se debilita y los gránulos se hinchan hasta colapsar. Este proceso se llama gelatinización.

Se conocen numerosos métodos de gelatinización en la técnica. Estos incluyen calentamiento directo o indirecto o inyección de vapor de una suspensión acuosa de almidón, mediante tratamiento químico de tales dispersiones usando una base fuerte o una combinación de tratamiento mecánico y térmico.

De acuerdo con la invención, la gelatinización de la suspensión de almidón se lleva a cabo preferentemente diluyendo la suspensión de almidón, torta de almidón o polvo en agua con el fin de formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% a 40% p/p. El pH de la suspensión de almidón modificado se ajusta a una valor deseado de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 12. En el caso actual es deseable un pH de aproximadamente 6. La suspensión se calienta entonces a aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 120ºC a aproximadamente 170ºC, más preferentemente de aproximadamente 140ºC a aproximadamente 165ºC y más preferentemente de aproximadamente 160ºC, por inyección directa de vapor. El método preferido de gelatinización es por cocción continua a presión de la suspensión de almidón. La suspensión se mantiene a esta temperatura por un período de tiempo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos, preferentemente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 minutos, más preferentemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos, a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, preferentemente de aproximadamente 120ºC a aproximadamente 170ºC, más preferentemente de aproximadamente 140ºC a aproximadamente 165ºC, y más preferentemente de aproximadamente 160ºC. Este procedimiento puede ser efectuado en un sistema continuo incluyendo una columna de almacenamiento (véase Ejemplo 1).

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El producto gelatinizado puede ser secado por liofilización, por técnicas de secado por pulverización, usando una boquilla de pulverización o disco de atomización, o una cámara calentada. De acuerdo con la invención, el almidón con alto contenido en amilosa reticulado es secado por pulverización usando una torre de secado por pulverización equipada con una boquilla. La temperatura de entrada se fija desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 350ºC, preferentemente desde aproximadamente 150ºC hasta aproximadamente 300ºC, más preferentemente desde aproximadamente 200ºC hasta aproximadamente 270ºC, y más preferentemente de aproximadamente 245ºC. La temperatura del aire de salida se fija desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 210ºC, más preferentemente desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 190ºC, más preferentemente desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 170ºC y más preferentemente de aproximadamente 120ºC. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada cuyo polvo tiene las propiedades indicadas a continuación:

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Propiedades
Contenido de Humedad	2-15%
Densidad aparente	100-350 g/l
Densidad comprimida	150-600 g/l
PH	4-7
Valor pico del tamaño de partícula (Medidor de partículas por láser Sympatec)	200-250 \mum

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Los solicitantes han descubierto que el almidón con alto contenido en amilosa reticulado y modificado de la presente invención es útil como polímero portador para agentes farmacéuticos de administración oral, en vista de la resistencia de las pastillas a la degradación digestiva por amilasa y a las propiedades mejoradas de disolución. Este almidón de alta amilasa reticulado confiere propiedades deseables de liberación retardada a las pastillas para administración oral que contienen agentes farmacéuticos.

Los solicitantes han descubierto además que las pastillas implantadas subcutáneamente o intramuscularmente fueron muy bien toleradas y altamente biocompatibles. Fueron totalmente eliminadas por macrófagos en un período de 1 a 3 meses. Se demostró que estas pastillas permiten la liberación controlada local de medicamentos en períodos que van desde aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 días hasta 3 a 4 semanas.

De acuerdo con lo indicado, la invención proporciona una unidad de dosificación sólida unitaria de liberación controlada en forma de una pastilla. Una pastilla, como resultará evidente para el experto en la materia, puede ser administrada por varias rutas, por ejemplo ingerida oralmente, usada en la cavidad oral, o usada como implante, etc. Una pastilla también puede encontrarse en una variedad de formas, por ejemplo sin recubrimiento, con recubrimiento seco, o recubierta por una película, etc. Se puede encontrar una extensa exposición sobre pastillas en obras de referencia tales como el libro The Theory and Practice of Industrial Pharmacy por Lachaman et al., Tercera Edición (Lea y Febiger, 1986). La unidad de dosificación sólida de liberación controlada de la presente invención comprende una mezcla de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 80% en peso de una agente farmacéutico y aproximadamente 20% a aproximadamente 99,99% en peso del almidón con alto contenido en amilosa reticulado y químicamente modificado que se describe anteriormente. El agente farmacéutico se encuentra preferentemente en forma de un polvo seco.

Este agente farmacéutico es cualquier medicamento que puede ser administrado oralmente. Preferentemente, el agente farmacéutico es, pero no está limitado a, clorhidrato de pseudoefedrina, acetaminofeno o diclofenaco sódico, verapamil, glipicida, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol, oxibutinina, trimebutina, ciprofloxacina, y sus sales. Además, el agente farmacéutico puede ser un agente antifungicida, tal como cetoconazol, o un agente analgésico tal como el ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, paracetamol, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, diflunisol, naproxeno, cetorolac, diclofenaco, tolmetina, sulindac, fenacetina, piroxicam, ácido mefamánico, dextrometorfan, otras medicamentos antiinflamatorios no esteroidales que incluyen salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de éstos.

La dosificación farmacéutica sólida unitaria de liberación controlada puede incluir además un portador o vehículo farmacéuticamente aceptables. Tales portadores o vehículos son conocidos por el experto en la materia y se puede encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^{th} Ed. (1990). Ejemplos de dichos portadores o vehículos incluyen lactosa, almidón, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, manitol y azúcar en polvo. Adicionalmente, cuando se requiere, se pueden incluir, ligantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Si se desea, se pueden incluir tinturas y endulzantes o agentes saborizantes.

Los ligantes adecuados para el uso en composiciones y dosis farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patatas, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma de xantan, acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, goma tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (tal como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa, (tal como, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, óxido de polietileno y mezclas de los mismos.

Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 y AVICEL-PH-105 (comercializado por FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.). Un ligante ejemplar disponible es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos adecuados anhidros o de baja humedad incluyen AVICEL-PH-103^{TM}, Almidón 1500 LM y CIPharm DC 93000.

Ejemplos de rellenos adecuados para el uso en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas que se dan a conocer en la presente memoria incluyen, pero no están limitados a, talco, carbonato cálcico (tal como, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El ligante/relleno en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se encuentra típicamente presente en aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica.

Los desintegrantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de acuerdo con la invención incluyen, pero no están limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscaramelosa sódica, crospovidona, potasio de polacrilin, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, gredas, otras alginas, otras celulosas, gomas o sus
mezclas.

Los lubricantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de acuerdo con la invención incluyen, pero no están limitadas a, estearato cálcico, estearato de magnesio, aceites minerales, aceites minerales ligeros, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato etílico, laureato etílico, agar o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass), o las mezclas de los mismos. Se puede agregar opcionalmente un lubricante, típicamente en cantidades menores a aproximadamente 1% en peso de la composición farmacéutica.

Una vez que el agente farmacéutico y el almidón reticulado con alto contenido en amilosa modificado son mezclados, generalmente por medios convencionales, incluyendo, pero no limitados a, mezcla de polvo, granulación seca o húmeda, la mezcla resultante se comprime para formar una pastilla. Preferentemente, la presión utilizada para comprimir la mezcla es igual a o superior a los 0.16 T/cm^{2}.

La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto haciendo referencia a los métodos de ensayo y ejemplos siguientes proporcionados a título ilustrativo no limitativo sin apartarse del alcance de la invención.

Ejemplos

Los procedimientos siguientes se utilizaron como métodos de prueba para evaluar las propiedades de los productos preparados en los ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación de excipientes de liberación controlada Preparación de almidón con alto contenido en amilosa reticulado

Se coloca el almidón con alto contenido en amilosa (30,0 kg) que contiene aproximadamente 70% p/p de amilosa (CI AmyloGel 03003) en un reactor. A este reactor se agrega agua (55,0 l) que contiene hidróxido de sodio (30,0 g) y sulfato de sodio (2,40 kg). La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 30ºC. Se agrega oxicloruro de fósforo (22,5 g) a la mezcla de reacción que se hace reaccionar durante una hora.

Preparación de almidón reticulado hidroxipropilado con alto contenido en amilosa

La mezcla cruda de reacción de la Parte A se transfiere a un reactor de hidroxipropilación. Se calienta la mezcla de reacción a 40ºC durante 30 minutos y la reacción se purga con nitrógeno. Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1,80 Kg). La mezcla de reacción se mantiene a 40ºC por 20 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con H_{2}SO_{4} 0,1N (1:2 v/v) a un pH de 5,5. La suspensión de almidón se lava en una centrífuga de canasta a una velocidad de 1200 rpm. La torta de almidón obtenida es resuspendida en 35 l de agua y centrifugada por segunda vez. La torta de almidón resultante se seca en un secador instantáneo a una temperatura de entrada de 160ºC y una temperatura de salida de 60ºC.

Gelatinización

La torta granular de almidón modificado se diluye en agua desmineralizada para formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 8% calculada en base a sustancia seca. La suspensión resultante tiene una densidad relativa de 1,032 kg/l comparada al agua. El pH de la suspensión de almidón modificado se ajusta a 6,0. La suspensión se calienta a 160ºC mediante inyección directa de vapor (Schlick modelo 825). La variación de temperatura no es mayor a \pm 1ºC. La suspensión se mantiene en una columna de retención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160ºC y a una presión de aproximadamente 5,5 bar. La presión se reduce entonces a la presión atmosférica al pasar por un flash. La suspensión se mantiene entonces a 95ºC en un depósito de retención.

Secado por pulverización

El secado de la suspensión de la Parte C se efectúa usando una torre de secado por pulverización Niro FSD 4 equipada con una boquilla de 0,8 mm y alimentación de 10 litros por hora. La temperatura de entrada se fija a 300ºC y la temperatura de salida a 120ºC. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las siguientes propiedades:

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Propiedades
Contenido de humedad	4,5%
Densidad aparente	150 g/l
Densidad comprimida	210 g/l
PH	5,4
Valor pico del tamaño de partícula (Medidor de partículas por láser-Sympatec)	50 \mum

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La muestra de almidón obtenida a través de (A)-(D) se denomina "Cerestar" de aquí en adelante.

Ejemplo 2 Preparación de Excipiente de liberación controlada Preparación de Almidón con alto contenido en amilosa reticulado

Se introduce almidón con alto contenido en amilosa (30,0 kg) que contiene aproximadamente 70% p/p de amilosa (CI AmyloGel 03003) en un reactor. A este reactor se le agrega agua (55.0 l) que contiene hidróxido de sodio (30.0 g) y sulfato de sodio (2,40 Kg). La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 30ºC. Se agrega trimetafosfato de sodio (45 g) a la mezcla de reacción, que se deja reaccionar durante una hora.

B. Preparación de Almidón con alto contenido en amilosa reticulado hidroxipropilado

La mezcla cruda de reacción de la parte A se transfiere a un reactor de hidroxipropilación. La mezcla de reacción se calienta a 40ºC durante un período de 30 minutos y la reacción se purga con nitrógeno. Después de una purga completa, se agrega óxido de propileno (1,80 Kg.). La mezcla de reacción se mantiene a 40ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con 0,1 N H_{2}SO_{4} (1:2 v/v) a un pH de 5,5. La suspensión de almidón se lava con una centrífuga de canasta a una velocidad de 1200 rpm. La torta de almidón resultante se resuspende en 35 l de agua y se centrifuga por segunda vez. La torta de almidón resultante se seca en un secador instantáneo a una temperatura de entrada de 160ºC y una temperatura de salida de 60ºC.

Gelatinización

La torta de almidón granular modificado se diluye en agua desmineralizada para formar una suspensión con una concentración de aproximadamente 8% calculada sobre base seca. La suspensión resultante tiene una densidad relativa de 1,032 kg/l comparada con el agua. El pH de la suspensión de almidón modificado se ajusta a 6,0. La suspensión se calienta a 160ºC por inyección directa de vapor (Schlick modelo 825). La variación de temperatura no es mayor a \pm 1ºC. La suspensión se mantiene en una columna de retención durante un periodo de 4 minutos a una temperatura de 160ºC y a una presión de aproximadamente 5,5 bar. La presión se reduce hasta llegar a la presión atmosférica pasando a través de un flash. La suspensión se mantiene en un depósito de retención a 95ºC.

Secado por rociado

El secado de la suspensión de la Parte C se efectúa usando una torre de secado por pulverización Niro FSD 4 equipada con una boquilla de 0,8 mm y alimentación de 10 litros por hora. La temperatura de entrada se fija a 300ºC y la temperatura de salida a 120ºC. El polvo obtenido es un excipiente de liberación controlada con las siguientes propiedades:

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Propiedades
Contenido de Humedad	5,2%
Densidad aparente	103 g/l
Densidad comprimida	155 g/l
PH	5,3
Valor pico del tamaño de partícula (Medidor de partículas por láser-Sympatec)	70 \mum

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Ejemplo 3 Preparación de Pastillas de Tramadol HCl de 100 mg de liberación controlada

Se prepararon pastillas de Tramadol HCl de 100 mg en una forma de dosificación de matriz (Formulación LP-1443) con almidón con alto contenido en amilosa reticulado preparado como se describe en el Ejemplo 1. Los componentes de la Formulación LP-1443 se muestran en la Tabla 1. Las pastillas de la Formulación LP-1443 tienen un diámetro de 9,53 mm. La forma de una pastilla LP-1443 es redonda y biconvexa. Para comparar, se usó Tramal Long 100® (fabricado por Grünenthal, Alemania). Tramal Long 100® contiene 100 mg de Tramadol HCl y está en forma de dosificación de matriz con un diámetro de 10,15 mm. La forma de Tramal Long 100® es redonda y biconvexa.

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TABLA 1 Descripción de la formulación LP-1443

100

Ejemplo 4 Preparación de Pastillas de liberación controlada de Tramadol HCl de 200 mg sin recubrimiento de película de liberación inmediata [LP-1473 sin recubrimiento de película]

Se prepararon pastillas de Tramadol HCl de 200 mg sin recubrimiento de película de acuerdo a la Tabla 2. Primero, se mezcló el polvo de tramadol HCl, almidón con alto contenido en amilosa reticulado, talco y SiO_{2} y se comprimió para formar el núcleo de la pastilla. Después, se mezclaron tramadol HCl, almidón con alto contenido en amilosa reticulado, goma xantan, talco y SiO_{2} y se comprimieron para formar un recubrimiento seco por fuera del núcleo de la pastilla. Se formó una pastilla bifásica que contiene 170 mg de tramadol HCl. Esta pastilla es llamada LP-1473 sin recubrimiento de película.

TABLA 2 Descripción de la formulación LP-1473 (200 mg de Tramadol HCl sin el recubrimiento de película de liberación inmediata de 30 mg de tramadol)

101

Ejemplo 5 Preparación de la formulación recubierta con película LP-1473

Las pastillas recubiertas de la formulación LP-1473 del Ejemplo 4 fueron recubiertas adicionalmente con una película que contiene 30 mg de tramadol HCl. La película está constituida por un primer recubrimiento que contiene 30 mg de tramadol HCl mezclada con 8 mg de Opadry Clear® YS-3-7065. Este subrecubrimiento fue a continuación cubierto con 13 mg de Opadry II® Y-22-7719 blanco. Opadry Clear® y Opadry II® son fabricados por Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania.

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Ejemplo 6 Determinación de la concentración de Tramadol HCl después de la disolución

Se analizó la concentración de tramadol HCl liberado en las vasijas de disolución directamente con espectrofotometría de UV-Visible utilizando un espectrofotómetro UV-Visible HP-8453. Se analizaron las fracciones recolectadas midiendo su absorbancia UV en el intervalo de 269 a 273 nm utilizando un desplazamiento de 1 nm, contra una señal de referencia medida en el intervalo de 380 a 384 nm utilizando un desplazamiento de 1 nm. Se determinaron curvas de calibración en tampón estándar U.S.P. a pH 1,2 y 7,5 en un intervalo de concentración de 0,0300 mg/mL a 0,800 mg/mL. Las curvas en ambos valores de pH fueron idénticas, la curva determinada a pH 1,2 se utilizó para todos los ensayos.

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Ejemplo 7 Ensayo de disolución bajo condiciones estándar de disolución

Todos los ensayos se llevaron a cabo en una estación de prueba de disolución Vankel BioDiss (U.S.P. tipo III). Para llevar a cabo el ensayo bajo condiciones estándar de disolución, el BioDiss fue configurado con cuatro filas de vasijas de disolución. Las vasijas fueron llenadas cada una con 250,0 g de medio de disolución. El medio de disolución fue tampón estándar U.S.P a pH 1,2; tampón estándar U.S.P a pH 6,8 (50 mM); o tampón estándar U.S.P a pH 7,5 (50 mM). La enzima utilizada fue el bacilo \alpha-Amilosa de Sigma Chemicals. Se les insertó a las celdas que contenían las pastillas una malla de 40 mesh para las tapas inferiores y una malla de 20 mesh para las tapas superiores. Para simular las condiciones in vivo, se llevaron a cabo pruebas de disolución a 37ºC durante 24 horas tal como se indica a continuación:

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Tiempo (Horas)	pH	Enzima (U.I./L.)	Agitación (descensos/min)
00:030	1,2	0	15
00:30	6,8	4.500	15
04:00	7,5	0	15
19:00	7,5	0	5

Se tomó una muestra de cada medio de disolución en puntos específicos de tiempo. Cada alícuota fue filtrada a través de un filtro de 2 mm (Millex AP) antes de llevar a cabo el ensayo utilizando un espectrofotómetro UV-Visible (ver Ejemplo 6). Se obtuvieron los perfiles de disolución bajo condiciones de disolución estándar del LP-1443, Tramal Long 100® (también conocido como Zydol SR 100® en el Reino UNido), LP-1473 (sin recubrimiento de película) y LP-1473 (con recubrimiento de película).

La Figura 1 muestra el perfil de liberación obtenido para una formulación de Tramadol HCl de 100 mg (código de formulación LP-1443). La figura también contiene el perfil del producto de referencia, Zydol SR 100®. Los datos muestran que la formulación LP-1443 y las referencias tienen perfiles de disolución comparables.

La Figura 2 muestra los perfiles de la liberación real y objetivo obtenidos con la formulación LP-1473 (sin recubrimiento de película) para el componente de liberación lenta de tramadol HCl de 170 mg de la formulación total de 200 mg.

La Figura 3 contiene el perfil de la disolución in vitro de la formulación de 200 mg de tramadol HCl con recubrimiento de película junto con el perfil de liberación objetivo para la pastilla total de 200 mg de tramadol HCl.

Las curvas objetivo fueron computadas desde un perfil objetivo farmacocinético, esto último estuvo definido por un rápido acceso de acciones (concentraciones en exceso de 100 ng/mL en menos de 1 hora), un máximo en los intervalos de concentración de 100 a 300 ng/mL a las 16 horas y decayendo lentamente con una concentración de aproximadamente 100 ng/mL a las 24 horas.

Ejemplo 8 Biodisponibilidad in vivo

La biodisponibilidad de Tramal Long 100®, pastilla LP-1443 y pastilla LP-1473 (con película de cubierta) fue calculada bajo condiciones in vivo en un estudio farmacocinético reticulado, de etiquita abierta, dosis simple y al azar llevado a cabo en 14 voluntarios humanos saludables.

Las curvas para las concentraciones de plasma de tramadol, como indicadores del perfil de liberación de estas pastillas se ilustran en las Figuras 4 y 5.

El perfil de liberación de las pastillas LP-1443 que contienen 100 mg de tramadol fue equivalente a Tramal Long 100®.

Para las pastillas LP-1473 (con recubrimiento de película) que contienen 200 mg de tramadol, el perfil de liberación sostenida objetivo se obtuvo con concentraciones de plasma en un intervalo de 100 a 300 ng/mL desde aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas después de la dosis.

Ejemplo 9 Evaluación de robustez

La robustez se define como una dependencia limitada del perfil de disolución de ingredientes activos al haber cambios en las condiciones de prueba de producción o disolución. Todas las pruebas para la robustez se llevaron a cabo en una estación de prueba de disolución Vankel BioDiss (U.S.P. tipo III). Para llevar a cabo la evaluación de robustez bajo condiciones de disolución, se configuró el BioDiss con dos filas de vasijas de disolución. Las vasijas fueron llenadas cada una con 250,0 g de medio de disolución. El medio de disolución usado fue tampón estándar U.S.P. a pH 1,2; tampón estándar U.S.P. a pH 6,8 (50 mM); o tampón estándar U.S.P. a pH 7,5 (50 mM). La enzima utilizada fue \alpha-Amilosa Bacillus de Sigma Chemicals. Se les insertó a las celdas que contenían las pastillas una malla de 40 mesh para las tapas inferiores y una malla de 20 mesh para las tapas superiores. Se llevaron a cabo pruebas de disolución a 37ºC durante 24 horas. El método utilizado se describe a continuación para cada una de las pruebas individuales.

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Pruebas: pH 1,2, pH 6,8, (sin enzima), y pH 7,5
Tiempo (Horas)	Medio de Disolución	Agitación (descensos/min)
05:00	pH 1,2 ó 6,8 ó 7,5	15
19:00		5

Pruebas: pH 6,8 + 4500 IU/L (o 18000 IU/L)
Tiempo (Horas)	Enzima (IU/L)	Agitación (descensos/min)
05:00	4.500 ó 18.000	15
19:00		5

Pruebas: agitación 5 o 15 descensos por minuto
Tiempo (Horas)	Medio de Disolución	Agitación (descensos/min)
05:00	pH 6,8 sin enzima	5 ó 15
19:00	pH 6,8 sin enzima	5 ó 15

Se tomó una muestra de cada medio de disolución en puntos específicos de tiempo. Cada alícuota fue filtrada a través de un filtro de 2 mm (Millex AP) antes de llevar a cabo el ensayo utilizando un espectrofotómetro UV-Visible (ver Ejemplo 6). Se obtuvieron los perfiles de disolución del LP-1443 y LP-1473 (sin recubrimiento de película) bajo varias condiciones de pH, agitación y de enzimas.

La Figura 6 muestra que las variaciones en el pH del medio no tienen un efecto significativo en el perfil de liberación de la formulación LP-1443.

La Figura 7 muestra el efecto de la enzima en el perfil de disolución. Mientras que los perfiles de liberación bajo condiciones de disolución estándar y a pH 6,8 son comparables, la velocidad de liberación aumenta marginalmente cuando se utiliza la enzima a lo largo de la prueba. Este aumento parece ser dependiente de la concentración de la enzima.

La Figura 8 muestra que las variaciones de los medios de carga iónica de disolución no tienen efectos significativos en el perfil de liberación de LP-1443.

La Figura 9 muestra que la variación en la velocidad de agitación durante la disolución no tiene efecto dentro de los intervalos ensayados.

La Figura 10 muestra los perfiles de disolución de la formulación LP-1473 (sin película de cubierta) a diferentes valores de pH. Los perfiles de disolución a pH 1,2; pH 6,8 o pH 7,5 no fueron significativamente diferentes a los obtenidos bajo condiciones estándar.

La Figura 11 muestra el efecto de la enzima en los perfiles de disolución. Mientras que los perfiles de liberación bajo condiciones de disolución estándar y a pH 6,8 son comparables, la velocidad de liberación aumentó marginalmente y no significativamente cuando la enzima fue utilizada a lo largo de la prueba. Este aumento parece ser dependiente de la concentración de la enzima.

La Figura 12 muestra que la variación de carga iónica de los medios de disolución no tienen efectos significativos en el perfil de liberación de la formulación LP-1473 (sin película de cubierta).

La Figura 13 muestra que la variación en la velocidad de agitación durante la disolución no tiene efecto en la formulación LP-1473 (sin película de cubierta) dentro de los intervalos ensayados.

Ejemplo 10 Observaciones reológicas en almidones reticulados hinchados

El almidón reticulado con alto contenido en amilosa (CLHAS) fabricado de acuerdo al procedimiento indicado en el Ejemplo 1 de la presente invención (Cerestar) es diferente del almidón hecho de acuerdo al procedimiento descrito por Rougier (Rougier) en Dumoulin et al., documento WO 98/35992. Cuando se hinchan en agua, las pastillas Cerestar se hinchan aproximadamente 20% de ancho y 79% de grosor, comparado con 29% y 72% respectivamente para la pastilla Rougier. Después de haber tomado agua, la pastilla Cerestar tiene un aumento de peso de 2,55 veces el peso original de la pastilla Cerestar seca. Las pastillas Rougier aumentan su peso 3,11 veces el peso de la pastilla Rougier seca. El efecto de la temperatura en la hinchazón es menos pronunciado en la pastilla Cerestar, esto es, el incremento de la toma de agua es menor que en las pastillas Rougier.

Comparando los comportamientos de hinchazón de las pastillas Cerestar y Rougier que tienen el mismo grosor, se aprecia que las pastillas Cerestar demuestran un aumento más rápido de dureza cuando se echan al agua (Figura 14). En intervalos diferentes de tiempo, se aplicó una compresión de 1% a las pastillas y sólo el pico de la carga se anotó. Después, se permitió que la pastilla volviera al equilibrio en un estado no confinado. Se llevaron a cabo los experimentos en un instrumento Mach-1^{TM} con pastillas de 3 mm de grosor. Las curvas de estrés-relajación (Figura 15) obtenidas de la etapa de estrés de 1% indican que las pastillas Cerestar son mucho más duras que las pastillas Rougier, esto es que las pastillas Cerestar tienen una resistencia más pronunciada a la compresión de estrés de 1%. Las pastillas Cerestar exhiben un pico de resistencia de aproximadamente 1,5 veces mayor que el de las pastillas Rougier (desde aproximadamente 15 g a 25 g de carga por 1% de compresión).

Ejemplo 11 Micrográficos SEM de pastillas Cerestar y Rougier hinchadas con agua

La técnica de microscopía electrónica de barrido (SEM) fue utilizada para examinar la morfología de las pastillas Cerestar y Rougier y esto reveló una gran distinción entre las dos pastillas. La Figura 16 muestra los micrográficos SEM de la superficie de la pastilla hinchada con agua Cerestar liofilizada. La Figura 17 muestra los micrográficos SEM de la suspensión de sobrenadante liofilizado presente alrededor de la pastilla Cerestar hinchada con agua. Para una comparación, la Figura 18 muestra el SEM de las pastillas Rougier en equilibrio de hinchazón a 37ºC.

Ejemplo 12 Análisis cromatográfico de permeación de gel

Se analizaron por cromatografía de gel de permeación (GPC) cinco muestras de almidones: (1) almidón C Amylogel 03003 HA es el almidón de amilosa 70% que es el material de partida para Cerestar, (2) Contramid Lot 333 que es el almidón HA reticulado fabridado por el procedimiento Rougier, (3) almidón HA modificado Cerestar lote 1903 (fabricado de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 1), (4) almidón HA modificado Cerestar lote 3825 (fabricado de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 1), y (5) almidón HA modificado Cerestar lote 3808 (fabricado de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 1).

El análisis GPC se llevó a cabo de acuerdo a las 4 etapas siguientes:

Disolución de las muestras en 90% de DMSO (15 mg/ml, 3 días a 80ºC) y dilución de la solución con lubricante (0,005 M Na_{2}CO_{3}) (2:1);

Fraccionamiento de las muestras en un sistema I de columna (columnas-Sephacryl). Volumen de la muestra: 1,6 ml;

Análisis de las fracciones en coloración de yodo (640 nm y 525 nm) y carbohidrato total; y

Calibración del sistema de columna con una molécula estándar ampliamente dispersa (BDS-HES).

A continuación se incluyen los resultados GPC para cada una de las cinco muestras:

(1) Almidón C Amylogelgel 03003 HA (Amilogel 3003)

Contiene aproximadamente 20% de partes de moléculas de alto peso molecular, proporción de 640/525 nm entre 0,4 y 0,6 que corresponde a las estructuras de amilopectina. Las partes de bajo peso molecular tienen su elución máxima en la fracción 90, mientras la escala molecular aquí es de 300000 Dalton [g/M]. A partir de la proporción 640/525 nm resulta evidente que hay diferentes estructuras de ramificación, en el máximo la proporción está entre 1,6 y 2, lo que corresponde a una estructura ramificada de cadenas largas.

Rougier lote 333

Este producto de almidón tiene una gran dispersión con partes de diferente composición estructural. Una proporción mayor de componentes de alto peso molecular contienen una proporción de 640/525 nm de 1 (aproximadamente 50%). La parte de bajo peso molecular contiene una mayor proporción de estructuras diferentemente ramificadas en la que puede observarse una proporción entre 1,2 y 1,6.

Almidón HA modificado Cerestar (Lote 1903)

Este almidón HA modificado tiene una amplia dispersión molecular, en la que la proporción de componentes de alto peso molecular es relativamente pequeña, y la proporción 640/525 esta entre 1 y 1,6. La coloración de yodo indica estructuras ramificadas con un a longitud mediana de segmentos.

Almidón HA modificado Cerestar (Lote 3825)

Este almidón modificado también presenta una amplia dispersión de pesos moleculares, en la que la proporción de componentes de alto peso molecular es significativamente alta. La coloración de yodo muestra características estructurales similares, la proporción 640/525 nm está en la misma escala entre 1 y 1,6.

Almidón HA modificado Cerestar (Lote 3808)

En este lote no se encuentran componentes de alto peso molecular. La proporción de componentes de bajo peso molecular es significativamente mayor que la de los lotes 1903 y 3825. Los valores encontrados para la proporción 640/525 son mucho más uniformes en la escala de 1,5, lo cual indica estructuras ramificadas iguales con longitudes de segmentos medianos.

La diferencia marcada entre el almidón HA reticulado por el procedimiento Rougier (contramid (Rougier)333) y los obtenidos por el procedimiento de acuerdo con la presente invención (Lote 3808, 1903, 3825) se ilustran en las Figuras 19 y 20. En el producto Rougier, se ha eluido una cantidad significativa de amilosa junto con la amilopectina, lo que indica que se crearon enlaces covalentes por el tratamiento químico. En los productos Cerestar, el pico a altos pesos moleculares es pequeño, lo que puede ser el resultado del rompimiento de la amilopectina en pequeñas subunidades. La cantidad de amilosa enlazada a la amilopectina es más pequeña que la de Rougier. Esto puede deberse al hecho de que la reticulación tiene lugar preferentemente entre las moléculas de amilosa más que entre la amilosa y la amilopectina o bien a que el grado de reticulación es bajo (Cerestar utiliza 0,075% de fosfuro de oxicloruro mientras que Rougier utiliza 3,25% de trimetafosfato sódico).

Ejemplo 13 Preparación de implantes

Se prepararon mezclas secas de almidón de amilosa reticulado, Lubritab® (Penwest Pharmaceuticals Co.) y Ciprofloxacina HCl con las siguientes composiciones:

	Tipo A	Tipo B	Tipo C
	(2,5% Ciproflaxacina HCl)	(5% Ciproflaxacina HCl)	(7,5% Ciproflaxacina HCl)
Almidón reticulado con	97%	94.5%	92%
alto contenido en amilosa
Ciproflaxacina HCl	2,5%	5,0%	7,5%
Lubritab®	0,5%	0,5%	0,5%

Estas mezclas se comprimieron utilizando un punzón redondo de 7,1 mm para obtener implantes de 5 mm de grosor en forma de pastillas. El peso de cada una de las pastillas formadas (Tipo A, o B, o C) es de 200 mg.

Ejemplo 14 Liberación de medicamento in vitro de implantes

Se llevaron a cabo experimentos durante 21 días con implantes de 2,5%, 5% y 7,5% de Ciprofloxacina HCl (Cipro) (Tipo A, Tipo B, Tipo C respectivamente, como se describen en el Ejemplo 13), que estaban individualmente inmersos en 20 mL de tampón salino de fosfato isotonico (PBS), pH 7,4. Las vasijas estancas se mantuvieron a una temperatura de 37ºC en un baño de agitación. Los implantes se transfirieron a 20 mL de PBS fresco cada 24 horas. Se analizó la Ciprofloxacina HCl por espectrometría UV (277 nm).

Tal como se muestra en la Figura 21, la liberación de Ciprofloxacina HCl se obtuvo durante los 21 días con buena reproducibilidad. Sorprendentemente, las velocidades de liberación iniciales de Ciprofloxacina HCl disminuyeron cuando se aumentaba la carga de medicamento.

Ejemplo 15 Estudio de implantes in vivo

Se utilizaron dieciocho conejos blancos New Zealand de 2 kg para evaluar la liberación sistémica y local del antibiótico de Ciprofloxacina HCl desde los implantes. Los animales fueron separados al azar en dos grupos (2,5% y 7,5% de Ciprofloxacina HCl). La pata derecha delantera se preparó asépticamente para cada conejo. Se cortó la piel y la fascia femoral lateral para exponer la diafisis de fémur. Se le dieron a cada conejo 30 mg de Ciprofloxacina HCl, en forma de implantes de almidón reticulado con alto contenido en amilosa (ya sea tipo A o C, como se describe en el Ejemplo 13). Los implantes se colocaron entre el cuadriceps y el fémur y luego la fascia y la piel se suturaron. Se monitoreó a los animales diariamente. Se practicó la eutanasia en los días 3, 7, 14, 21 y 28 posteriores a la implantación. Se coleccionaron los cuadriceps y fémur para el análisis de Ciprofloxacina HCl y el examen histológico. Se tomaron muestras de sangre en los días 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21 y 28 en todos los animales que quedaban para el análisis de Ciprofloxacina HCl por HPLC.

Como forma implantable, la buena biocompatibilidad del almidón reticulado con alto contenido en amilosa para la implantación subcutánea ya había sido demostrada en ratas (C. Désévaux, et al., Proceed. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999) 635-636). De la misma manera, en este estudio de conejos, no se produjo ninguna reacción adversa local o efectos para la salud. La inflamación posterior a la muerte fue pequeña y limitada a los sitios de la implantación. Se observaron heterófilos y macrófagos dentro y alrededor del implante del almidón reticulado con alto contenido en amilosa respectivamente.

Tal como se muestra en la Figura 22, el suero de Ciprofloxacina HCl siempre se detectó a un nivel bajo hasta el día 21 limitando la posibilidad de efectos tóxicos. En la misma línea de los datos in vitro, la liberación inicial fue más controlada y reproducible con los implantes de Ciprofloxacina HCl tipo C.

Tal como se muestra en la Figura 23, se encontraron niveles elevados de antibiótico en los músculos durante un período de tiempo largo (21 días) con los implantes tipo C. En la misma línea que los datos in vitro, las concentraciones locales después de la implantación de los implantes A fueron menores después de 14 días.

En conclusión, los implantes del tipo C pueden ser utilizados de manera segura y eficiente para los tratamientos locales o para la prevención de infección ósea, tal como por ejemplo después de un trauma o después de un procedimiento quirúrgico.

Aunque resulta evidente que las formas de realización de la invención descritas en la presente memoria son las indicadas para alcanzar los objetivos establecidos anteriormente, los expertos en la materia apreciarán que numerosas modificaciones y otras formas de realización pueden introducirse en la misma, sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención tal como está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Se ha citado un número de referencias y su exposición se incorpora a la presente memoria en su totalidad como referencia.

Claims (28)

1. Pastilla de liberación controlada que comprende una mezcla comprimida de al menos dos polvos secos, incluyendo un polvo de al menos un agente farmacéutico y un polvo de un excipiente de liberación controlada, en la que dicho excipiente de liberación controlada comprende además un almidón reticulado con alto contenido en amilosa obtenible por:

reticulación y modificación química de almidón con alto contenido en amilosa,

gelatinización y

secado para obtener un polvo de dicho excipiente de liberación controlada.

2. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicha pastilla es para administración oral.

3. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicha pastilla es un implante.

4. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicho excipiente de liberación controlada comprende almidón reticulado con alto contenido en amilosa preparado mediante reticulación de dicho almidón con alto contenido en amilosa y por una modificación química seleccionada de entre el grupo constituido por esterificación y eterificación.

5. Pastilla según la reivindicación 4, en la que dicha modificación química es la hidroxipropilación.

6. Pastilla según la reivindicación 5, en la que dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa se hidroxipropila con óxido de propileno.

7. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa se reticula con un reactivo seleccionado de entre el grupo constituido por epiclorhidrina, anhídrido de ácido adípico, trimetafosfato de sodio y oxicloruro de fósforo.

8. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa se gelatiniza a una temperatura desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 180ºC.

9. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicha mezcla de polvos secos comprende un lubricante y un relleno.

10. Pastilla según la reivindicación 9, en la que dicho lubricante es el estearato de magnesio.

11. Pastilla según la reivindicación 10, en la que dicho relleno es la lactosa.

12. Pastilla según la reivindicación 1, en la que dicho agente farmacéutico es clorhidrato de pseudoefedrina, acetaminofeno, diclofenaco sódico, verapamil, glipicida, nifedipina, felodipina, betahistina, albuterol, acrivastina, omeprazol, misoprostol, tramadol, ciprofloxacina, oxibutinina, trimebutina, tramadol, ketoconazol, ácido acetilsalicílico, paracetamol, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, diflunisol, naproxeno, cetorolac, diclofenaco, tolmetina, sulindac, fenacetina, piroxicam, ácido mefamanico, dextrometorfan, salicilatos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos

13. Procedimiento para la preparación de un excipiente de liberación controlada, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

a)

reticulación granular y además modificación química del almidón con alto contenido en amilosa;

b)

gelatinización térmica del almidón de la etapa b); y

c)

secado del almidón de la etapa b) para proporcionar un polvo que puede ser utilizado como excipiente de liberación controlada.

14. Procedimiento para la preparación en medio acuoso de un excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón reticulado con alto contenido en amilosa para su utilización en la preparación de pastillas, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

reticular almidón con alto contenido en amilosa formando así un medio de reacción que contiene un producto de reacción constituido por una suspensión de almidón reticulado con alto contenido en amilosa;

someter la suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado de la etapa (a) a una modificación química a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas;

neutralizar dicho medio de reacción obtenido en la etapa (b) con un ácido, lavando la suspensión formada y opcionalmente escurriendo el agua para formar una torta o polvo seco de almidón;

diluir dicha suspensión o resuspender dicha torta de almidón o dicho polvo seco de la etapa (c) con agua para formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/p, ajustando el pH a un valor deseado entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12 y gelatinizando la suspensión a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, durante aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y

secar el producto térmicamente tratado obtenido en la etapa (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado y químicamente modificado en forma de un polvo.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, que comprende las etapas siguientes:

reticular almidón con alto contenido en amilosa que contiene al menos 70% p/p de amilosa con aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,3 gramos de agente de reticulación por 100 gramos de almidón con alto contenido en amilosa en base seca en un medio acuoso a una temperatura desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC formando así un medio de reacción que contiene un producto de reacción constituido por una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado;

someter dicha suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado de la etapa (a) a hidroxipropilación con óxido de propileno, a una temperatura desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, para dar un medio de reacción que contiene una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado hidroxipropilado;

neutralizar dicho medio de reacción obtenido en la etapa (b) con un ácido acuoso diluido, lavando la suspensión formada y opcionalmente escurriendo el agua para obtener una torta o un polvo seco de almidón;

diluir dicha suspensión o resuspender dicha torta de almidón o el polvo seco de la etapa (c) con agua para formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/p, ajustando el pH a aproximadamente 4,0 a aproximadamente 9,0 y gelatinizando la suspensión a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, durante aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos; y

secar dicho producto térmicamente tratado obtenido en la etapa (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado hidroxipropilado en forma de un polvo.

16. Procedimiento para la preparación en medio acuoso de un excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón reticulado con alto contenido en amilosa para su utilización en la preparación de pastillas, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

someter un almidón con alto contenido en amilosa a una modificación química a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, para formar así un medio de reacción que contiene una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa modificado químicamente;

reticular dicho almidón con alto contenido en amilosa químicamente modificado en dicha suspensión obtenida en la etapa (a);

neutralizar el medio de reacción obtenido en la etapa (b) con un ácido, lavando la suspensión formada y escurriendo el agua opcionalmente para obtener una torta de almidón o secando para formar un polvo seco.;

diluir dicha suspensión o resuspender dicha torta de almidón o dicho polvo seco de la etapa (c) con agua para formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/p, ajustando el pH a un valor deseado entre aproximadamente 3 y aproximadamente 12 y gelatinizando la suspensión a una temperatura de aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 180ºC, por aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos;

secar el producto térmicamente tratado obtenido en la etapa (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado y modificado químicamente en forma de un polvo.

17. Procedimiento según las reivindicaciones 14 ó 16, en el que las etapas (a) y (b) son efectuadas al mismo tiempo.

\newpage

18. Procedimiento según la reivindicación 16, que comprende las etapas siguientes:

someter un almidón con alto contenido en amilosa que contiene al menos 70% p/p de amilosa a hidroxipropilación con óxido de propileno a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, para dar un medio de reacción que contiene un producto de reacción constituido principalmente por una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa hidroxipropilado;

reticular dicha suspensión de almidón con alto contenido en amilosa hidroxipropilado con aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,3 gramos de reactivo de reticulación por 100 gramos de almidón con alto contenido en amilosa en base seca en un medio acuoso a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 90ºC formando así un medio de reacción que contiene una suspensión de almidón con alto contenido en amilosa reticulado hidroxipropilado;

neutralizar dicho medio de reacción obtenido en la etapa (b) con un ácido acuoso diluido, lavando la suspensión formada y opcionalmente escurriendo el agua para obtener una torta de almidón o un polvo seco;

diluir dicha suspensión o resuspender dicha torta de almidón o dicho polvo seco de la etapa (c) con agua para formar una suspensión a una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 40% p/p, ajustando el pH a aproximadamente 4,0 y aproximadamente 9,0 y gelatinizando dicha suspensión formada en la etapa actual a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC, durante aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 120 minutos;

secar dicho producto térmicamente tratado obtenido en la etapa (d) para obtener dicho excipiente de liberación controlada constituido principalmente por almidón con alto contenido en amilosa reticulado hidroxipropilado en forma de un polvo.

19. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (a) dicho reactivo de reticulación es oxicloruro de fósforo en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,2 gramos por 100 gramos de almidón en base seca o trimetafosfato de sodio en una cantidad de entre aproximadamente 0,05 y 0,3 gramos por 100 gramos de almidón en base seca.

20. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (d) se efectúa en medio alcalino acuoso.

21. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que en la etapa (d), dicha reticulación se efectúa a un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 y a una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 90ºC durante aproximadamente 0,2 horas a aproximadamente 40 horas.

22. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (a), dicha hidroxipropilación se efectúa con hasta 10% de óxido de propileno a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 72 horas.

23. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (c), dicha neutralización de dicho medio de reacción se efectúa con ácido sulfúrico o ácido clorhídrico diluido.

24. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (d), dicha gelatinización se efectúa por inyección directa de vapor en una suspensión acuosa de dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa.

25. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (d), dicho pH se ajusta a 6,0 y dicha temperatura se mantiene entre 80ºC y 180ºC durante 2 a 10 minutos.

26. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en el que en la etapa (e), dicho secado se efectúa por secado por rociado.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que en la etapa (e), la temperatura de entrada es de 60ºC a 350ºC, y la temperatura de salida es de 40ºC a 210ºC.

28. Almidón con alto contenido en amilosa reticulado obtenible por las etapas que comprenden:

reticulación y modificación química de almidón con alto contenido en amilosa,

gelatinización; y

secado para obtener un polvo de dicho almidón reticulado con alto contenido en amilosa.