ES2285839T3 - Comprimido de accion retardada producido a partir de polisacaridos lineales insolubles en agua. - Google Patents
Comprimido de accion retardada producido a partir de polisacaridos lineales insolubles en agua. Download PDFInfo
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Abstract
Comprimido de acción retardada, que contiene al menos un poli(1, 4-alfa-D-glucano) lineal, insoluble en agua y uno o varios principios activos, encontrándose el poli(1, 4-alfa-D-glucano) total o parcialmente en forma de micropartículas.
Description
Comprimido de acción retardada producido a
partir de polisacáridos lineales insolubles en agua.
La presente invención se refiere a comprimidos
de acción retardada a partir de polisacáridos lineales insolubles
en agua así como a su uso, especialmente para la administración
controlada de principios activos.
Las formulaciones de soportes de principios
activos (excipientes) tienen significado en la tecnología
farmacéutica moderna, cuyas formas de aplicación influyen de manera
controlada sobre la biodistribución, biodisponibilidad,
biocompatiblidad y resorción. Además, los soportes de principios
activos deben presentar buenas propiedades mecánicas, tales como
suficiente dureza y resistencia frente a la tracción y tensión.
Aunque algunos compuestos ya por sí mismos pueden comprimirse para
dar masas estables compactas (por ejemplo, sacarosa o lactosa), son
necesarios componentes (también excipientes para comprimidos), tales
como aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes y agentes de
adición. Agentes ligantes de secado típicos para el aumento de la
estabilidad, que encuentran su aplicación en el presente documento,
son: fosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo
Avicel®, PH 102®, Celsphere especial), polivinilpirrolidona (por
ejemplo Kollidon®, Luviskol VA 64®, Plasdone®), almidón de maíz, de
trigo o de patata, polisacáridos derivatizados, las denominadas
gomas (por ejemplo goma xantana), derivados de celulosa (por
ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa: Klucel®) o etilcelulosa
(Aqualon®). Además, los soportes de principios activos deben
descomponerse en contacto con los líquidos corporales de manera
óptima y controlada en el organismo. Por tanto, para el control de
la descomposición se añaden a menudo los denominados disgregantes.
Compuestos típicos para este fin son almidón de maíz, almidón
gelatinizado y modificaciones de almidón. También pueden utilizarse
sustancias que desarrollan una fuerza de adyuvancia de disolución
mediante la absorción de agua e hinchamiento que la acompaña. A
estas pertenecen polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL®),
carboximetilcelulosa y sus sales de calcio o galactomananos.
Con algunos compuestos (por ejemplo Avicel® y PH
102®) se consigue tanto obtener la estabilidad mecánica necesaria
como controlar la descomposición del comprimido.
Los almidones especiales, inclusive la amilosa,
se describen como soportes de principios activos ventajosos para la
formulación de comprimidos (Journal of Pharmaceutical Sciences 55
(1966), 340). Sin embargo, demuestra ser desventajosa la
Nepol-Amilosa usada (A. E. Stanley Manufacturing
Co., USA), dado que los principios activos no se liberan de manera
exhaustiva y el soporte de principios activos presenta un contenido
en agua alto (10-12%), por lo que no pueden
formularse principios activos hidrolíticamente lábiles.
Especialmente, la amilosa reticulada (grado de reticulación del
15%) se describe como aglutinante superior (S.T.P. Pharma Sciences 4
(1994), 329-335 y Journal of Controlled Release 15,
(1991) 39-46, Journal of Controlled Release 15,
(1991) 39-46), que actúa como acelerador de la
descomposición debido a su capacidad de absorción de agua. En el
documento WO 94/21236 se usa amilosa reticulada (grado de
reticulación del 25%) como aglutinante y agente disgregante. Un
grado de reticulación elevado actúa sin embargo de manera
desventajosa sobre la compatibilidad biológica. Como agente de
reticulación se usa la epiclorhidrina incompatible hasta el 30 por
ciento en peso. Incluso las reticulaciones reducidas en el
intervalo de pocos por cientos conducen a una inercia de reacción
que crece rápidamente, de modo que debe contarse con restos que
quedan en el reticulador que no ha reaccionado. Todos los soportes
de principios activos que contienen amilosa y almidón existentes
hasta ahora en el mercado usan fuentes de procedencia vegetal. A
este respecto es desventajoso que estos biopolímeros presenten como
todas las sustancias que se producen de forma natural, variaciones
relevantes en la construcción y estructura y por tanto no se
garantiza la reproducibilidad necesaria y con esto la calidad del
producto constante, también en vista de una administración del
principio activo controlada. En el caso de almidón nativo, según la
procedencia varía el contenido en amilosa y amilopectina
considerablemente. Por ejemplo, el almidón de las patatas contiene
aproximadamente el 20% en peso de amilosa y aproximadamente el 80%
en peso de amilopectina, mientras que el almidón del maíz
aproximadamente el 50% en peso de amilosa y aproximadamente el 50%
en peso de amilopectina. La varianza adicional dentro de una
colectividad vegetal se produce por el estado del suelo, la
absorción de fertilizante, diferencias climáticas estacionales etc.
Además pueden presentar amplias distribuciones del peso molecular la
amilosa, un poliglucano de enlace 1,4, con un peso molecular de
desde aproximadamente 50.000 hasta 150.000 Dalton, y la
amilopectina, un poliglucano de enlace 1,4 y 1,6 altamente
ramificado, con un peso molecular de desde aproximadamente 300.000
hasta 2.000.000 Dalton. Los pasos desde altamente ramificado hasta
lineal son corrientes y varían en el material de origen vegetal, de
modo que una delimitación aguda es casi imposible. Especialmente
los soportes de principios activos, que además contienen
amilopectina, producen hinchamientos irregulares debido a las
ramificaciones, mediante lo cual se afecta la estabilidad del
soporte. Por tanto, la amilopectina se separa de manera costosa la
mayoría de las veces por medio de disociación enzimática (Journal of
Controlled Release 45, (1997) 25-33 y documento EP
0499648 B1 = US 5.468.286).
Además de estas marcadas desventajas de la
amplia distribución del peso molecular o mezclas de polímeros de
distinta disposición espacial, los polímeros nativos contienen
constituyentes adicionales tal como compuestos de bajo peso
molecular, por ejemplo, grasas y aceite, que sólo pueden separarse
difícilmente y actúan de manera desventajosa en los tratamientos y
aplicaciones adicionales (por ejemplo, documento US 3.490.742).
Especialmente deben realizarse etapas de trabajo que reducen el
rendimiento, no pudiéndose eliminar completamente en parte
las
impurezas.
impurezas.
También se conocen ensayos para optimizar
biopolímeros, así también almidón, modificándose mediante ingeniería
genética el vegetal de origen. El documento WO 94/03049 describe la
producción y el uso de almidones de alto contenido en amilosa de
maíz modificado mediante ingeniería genética. A pesar de esto
permanecen las desventajas de las irregularidades e impurezas.
La reproducibilidad y calidad depende de manera
decisiva para la uniformidad y pureza. Para garantizar productos de
alta calidad, estas sustancias de partida deben poder caracterizarse
y definirse claramente.
Las publicaciones de K. Masumoto et al.
Sustained-Release Dosage Forms Containing
Chlorpheniramine Maleate with Water-Insoluble
Glucan Chem. Pharm, Bull. 1984, 32(3),
1055-1062, K. Masumoto et al. In Vitro
Profile and in Vivo Absorption Study of
Sustained-Release Tablets Containing
Chlorpheniramine Maleate with Water-Insoluble
Glucan Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(9),
3720-3723 y K. Masumoto et al. Directly
Compressed Tablets containing Water-insoluble
Glucan and Microcrystalline Cellulose in Addition to Lactose Chem.
Pharm, Bull. 1983, 31(1), 209-213 se dedican
a la adecuación de un glucano muy ramificado, insoluble en agua como
agente de acción retardada, que puede producirse mediante el
organismo Streptococcus mutans.
El documento WO 94/01091 describe comprimidos de
acción retardada de materiales solubles en agua, en los que no es
posible una administración de principios activos sin la adición de
sustancias de otros aditivos.
El documento WO 96/41617 da a conocer
comprimidos de acción retardada, que pueden componerse de dos
fracciones, conteniendo la primera fracción el principio activo en
forma muy soluble en agua, mientras que la segunda fracción
comprende el mismo principio activo en forma menos soluble.
La presente invención tiene el objetivo de
proporcionar material de acción retardada evitando las desventajas
anteriormente mencionadas, que puede usarse como comprimido de
acción retardada en una composición farmacéutica para la
administración controlada de principios activos, preferiblemente
para la aplicación oral.
El objetivo se soluciona debido a que se usa
como material de acción retardada polisacáridos lineales insolubles
en agua, que representan productos de partida biocompatibles,
químicamente inertes, estables a la presión, que permiten la
administración controlada sin otros aditivos.
A este respecto se usa como producto de partida
poli(1,4-alfa-D-glucano)
insoluble en agua lineal, que se encuentra total o parcialmente en
forma preferiblemente de micropartículas esféricas.
El "comprimido de acción retardada" en el
sentido de la presente invención son especialmente comprimidos,
grageas, píldoras, comprimidos subcutáneos, pastillas subcutáneas,
pastillas, discos discóticos y similares, cuya formulación necesita
compresión. También se incluyen cápsulas, que se rellenan con el
material de acción retardada.
Como material de acción retardada se considera a
continuación
poli(1,4-alfa-D-glucano)
insoluble en agua lineal.
Éste está enlazado siempre de la misma manera
entre sí. Cada unidad básica así definida tiene justo dos enlaces,
respectivamente uno con otro monómero. De aquí se excluyen las dos
unidades básicas, que forman el principio y el final del
polisacárido. Estas unidades básicas tienen sólo un enlace con otro
monómero. En el caso de tres o más enlaces (enlaces covalentes) de
un monómero con otro grupo, preferiblemente de otra unidad de
sacárido, se habla de una ramificación. Entonces de cada elemento
de estructura de sacárido en la cadena principal polimérica parten
al menos tres enlaces glicosídicos. Según la invención no se
producen ramificaciones o sólo en medida subordinada, de modo que
en el caso de los porcentajes de ramificación muy pequeños que se
encuentran en general ya no son accesibles los métodos analíticos
habituales. Este es el caso por ejemplo, cuando con respecto a la
totalidad de todos los grupos hidroxilo existentes en cien grupos
hidroxilo, que no se necesitan para la formación de polisacáridos
lineales, están ocupados como máximo cinco grupos hidroxilo mediante
enlaces con otros elementos de estructura de sacárido.
A este respecto, el grado de ramificación es
máximo (100%), cuando en cada unidad de sacárido los grupos
hidroxilo libres (u otros grupos funcionales que aparecen)
presentan enlaces glicosídicos (u otros) adicionales con otros
sacáridos. El grado de ramificación es mínimo (0%), cuando en los
sacáridos aparte de los grupos hidroxilo, que condicionan la
linealidad del polímero, no se modifican otros grupos hidroxilo
mediante reacción química.
Si una unidad básica tiene tres o más enlaces,
se habla de ramificación. A este respecto se obtiene el denominado
grado de ramificación a partir del número de grupos hidroxilo por
100 unidades básicas, que no forman parte de la formación de la
cadena principal polimérica y que forman las ramificaciones.
Según la invención, los polisacáridos insolubles
en agua lineales presentan un grado de ramificación inferior al 8%,
es decir tienen menos de 8 ramificaciones en 100 unidades básicas.
Preferiblemente el grado de ramificación es inferior al 4% y
especialmente el 1,5% como máximo.
El grado de ramificación en la posición 6 es
inferior al 4%, preferiblemente el 2% como máximo y especialmente
el 0,5% como máximo y el grado de ramificación en las otras
posiciones distintas de las que forman parte del enlace lineal, por
ejemplo de la posición 2 ó 3, es preferiblemente el 2% como máximo y
especialmente el 1% como máximo respectivamente. Especialmente
preferibles son especialmente
poli-alfa-D-glucanos,
que no presentan ramificaciones, o cuyo grado de ramificación es
tan mínimo que ya no puede determinarse con métodos habituales.
Según la invención, los prefijos "alfa",
"beta" o "D" por separado se refieren a los enlaces, que
forma la cadena principal polimérica y no a las ramificaciones.
"Insolubilidad en agua" en el sentido de la
presente invención significa que no existe ninguna solubilidad
reconocible del compuesto en condiciones normales (temperatura
ambiente de 25ºC y una presión atmosférica de 101325 pascales o que
se basa en valores que difieren en un 20% como máximo).
En el caso del
poli(1,4-alfa-D-glucano)
usado según la invención, esto significa que al menos el 98% de la
cantidad utilizada, preferiblemente una cantidad superior al 99,5%
es insoluble en agua. A este respecto, el término insolubilidad
también puede aclararse mediante la observación siguiente. Si se
calienta 1 g del polisacárido lineal que ha de estudiarse en 1 l de
agua desionizada hasta 130ºC a una presión de 1 bar, entonces la
disolución que se produce permanece sólo momentáneamente, durante
unos cuantos minutos estable. Durante el enfriamiento en
condiciones normales precipita la sustancia de nuevo. Tras el
enfriamiento adicional y la separación con la centrífuga con un
cálculo de pérdidas experimentales, puede recuperarse de esta manera
al menos el 66% de la cantidad utilizada.
En el contexto de esta invención se usan
preferiblemente polisacáridos lineales insolubles en agua, que
pueden obtenerse con ayuda de métodos de ingeniería genética o
biotécnicos de definición general. Una forma de realización
especialmente ventajosa para la invención descrita en el presente
documento es la producción en un procedimiento biotécnico,
especialmente en un procedimiento biocatalítico.
El polisacárido lineal producido mediante
biocatálisis (también: biotransformación) en el contexto de esta
invención significa que el polisacárido lineal se produce mediante
reacción catalítica de elementos de estructura básicos monoméricos
tales como sacáridos oligoméricos, por ejemplo de mono y/o
disacáridos, usándose un denominado biocatalizador, habitualmente
una enzima, en condiciones adecuadas. Preferiblemente se produce
poli(1,4-alfa-D-glucano)
por medio de polisacárido sintasas y/o almidón sintasas y/o
glucosiltransferasas y/o
alfa-1,4-glucanotransferasas y/o
glucógeno sintasas y/o
sacarosa-1,4-alfa-glucano
glucosiltransferasas y/o fosforilasas.
También son concebibles los polisacáridos
lineales a partir de la fermentación. Éstos son en el contexto de
esta invención polisacáridos lineales, que pueden obtenerse mediante
procesos fermentativos usando organismos que se producen de forma
natural, tales como hongos, algas, o microorganismos o usando
organismos que no se producen de forma natural, que pueden
obtenerse por medio de métodos de ingeniería genética de definición
general, mediante la modificación de organismos naturales tales como
hongos, algas o microorganismos.
Además, los polisacáridos lineales pueden
obtenerse para la producción de los comprimidos de acción retardada
descritos en la presente invención a partir de polisacáridos no
lineales, que contienen ramificaciones, tratándose con una enzima y
pudiéndose obtener de éstos polímeros lineales con división (por
ejemplo por medio de enzimas, tales como amilasa, isoamilasa,
gluconohidrolasa, pululanasa entre otras) y separación de las
ramificaciones.
Los pesos moleculares M_{w} de los
polisacáridos lineales usados según la invención pueden variar en un
amplio intervalo de desde 10^{3} g/mol hasta 10^{7} g/mol,
preferiblemente los pesos moleculares M_{w} se encuentran en el
intervalo de desde 2 x 10^{3} g/mol hasta 5 x 10^{4} g/mol,
especialmente de 3 x 10^{3} g/mol a 2 x 10^{4} g/mol. Para el
polisacárido lineal usado preferiblemente,
poli(1,4-alfa-D-glucano)
se usan intervalos correspondientes.
La distribución del peso molecular o la
polidispersividad M_{w}/M_{n} puede variar en amplios intervalos
según el método de producción del polisacárido. Preferiblemente se
utiliza una polidispersividad de desde 1,01 hasta 50, especialmente
preferible desde 1,5 hasta 15. A este respecto la polidispersividad
aumenta con una distribución bimodal de los pesos moleculares, no
influyendo esto de manera negativa en las propiedades de la
formulación del comprimido.
No se excluyen las mezclas de los polisacáridos
lineales según la invención con polisacáridos no lineales. Por una
"administración de principios activos controlada" se entiende
que el principio activo se libera con la aceptación de una
desviación estadística correspondiente a las circunstancias tras una
duración y/o tiempo determinado en una dosis ventajosa para el
organismo biológico.
Esta definición comprende también los extremos.
Por un lado, la liberación espontánea de todos los principios
activos que se encuentran en la formulación en el plazo de duración
que se contempla en el valor cero. Por otro lado la dosis/cantidad
necesaria mínima para conseguir un efecto terapéutico durante una
duración larga, casi sin fin, de al menos una duración que es
necesaria para liberar por completo los principios activos que se
encuentran en la formulación.
Por tanto, se habla de una formulación de
liberación controlada o formulación con liberación retardada como
sinónimo de la formulación de acción retardada que se presenta en el
presente documento. Como "principio activo" se considera cada
sustancia y combinación de sustancias biológicamente activa en el
sentido más amplio (explícitamente en el intervalo veterinario y
humano), especialmente para la indicación médica. Especialmente:
analgésicos, preparaciones antiangina, antialérgicos,
antihistamínicos, antiinflamatorios, broncodilatadores,
broncoespasmolíticos, diuréticos, anticolinérgicos, moléculas
antiadhesión, moduladores de la citocina, endonucleasas
biológicamente activas, ADNasas humanas recombinantes,
neurotransmisores, inhibidores de la leucotrina, péptidos
intestinales vasoactivos, antagonistas de la endotelina,
analépticos, analgésicos, anestésicos locales, narcóticos,
antiepilécticos, anticonvulsivos, antiparkinsonianos, antiémeticos,
compuestos que estimulan o regulan el sistema hormonal, compuestos
que estimulan o regulan el sistema cardiocirculatorio, compuestos
que estimulan o regulan el sistema del aparato respiratorio,
vitaminas, oligolementos, antioxidantes, citostáticos,
antimetabolitos, antiinfecciosos, inmunomoduladores,
inmunosupresores; antibióticos, proteínas, péptidos, hormonas,
hormonas del crecimiento, factores del crecimiento, xantinas,
vacunas, esteroides, beta_{2}-miméticos.
El "efecto terapéutico" en el sentido de
esta invención significa que una cantidad terapéuticamente eficaz
de un principio activo llega al punto de destino que se tiene por
objetivo, despliega allí su acción, y produce una reacción
fisiológica. Se incluye el efecto paliativo y/o curativo.
"Biocompatible" en el sentido de esta
invención significa que los polisacáridos utilizados se someten a
una descomposición biológica por completo y no tiene lugar el
enriquecimiento en el organismo. Por descomposición biológica se
entiende a este respecto cualquier proceso que transcurre in
vivo, que conduce a una descomposición o destrucción del
polímero. Especialmente se encuentran también en este intervalo los
procesos enzimáticos o hidrolíticos. Para la biocompatibilidad de
los polisacáridos así como de sus productos de descomposición
(metabolitos) no es por último de gran significado también el
carácter idéntico natural de los polisacáridos utilizados. Por
tanto, los polisacáridos usados según la invención son especialmente
adecuados para la utilización terapéutica, diagnostica o
profiláctica. El término "farmacéuticamente aceptable" en el
sentido de esta invención significa que un soporte para un
principio activo, un agente auxiliar o también denominado
excipiente, puede absorberse por un ser vivo sin que se produzcan
efectos secundarios significativos para el organismo.
La producción de los comprimidos tiene lugar
mediante el mezclado de los componentes de partida, mezclándose u
homogeneizándose el polisacárido lineal junto con el principio
activo según métodos conocidos, por ejemplo con ayuda de un molino
de bolas. El principio activo puede adoptar una concentración de
hasta el 50%, usándose preferiblemente una concentración de entre
el 1 y el 20%, especialmente preferible entre el 5 y el 15%. Pueden
utilizarse otros agentes auxiliares y de adición habituales. La suma
de principio activo y polisacáridos según la invención en la
composición total (incluyendo los agentes auxiliares y de adición
eventuales) debe ascender al menos al 50%, sin embargo se prefiere
del 70 al 100%, se prefiere especialmente del 85 al 98%. La
composición de los excipientes puede variar en amplios intervalos,
dependiendo las razones de la composición de las interacciones con
el principio activo y el polisacárido insoluble en agua, lineal.
Como agente auxiliar en la producción de
comprimidos así como del proceso de mezclado anterior pueden
utilizarse disolventes, prefiriéndose disolventes muy
volátiles.
El cuerpo básico del polisacárido según la
invención para la producción de comprimidos puede representar una
micropartícula, tal como se describe mediante la solicitud de
patente (DPA, Az: 197 37 481.6). Se aplica preferiblemente el
proceso de mezclado sencillo para la producción de la masa bruta o
mezcla bruta del comprimido. Estos modos de producción de los
comprimidos pueden afectar a las propiedades del comprimido. Es
posible por ejemplo, acoplar el principio activo mediante técnicas
de pulverización, por ejemplo en el procedimiento de lecho
fluidizado o mediante recubrimiento en una suspensión del
polisacárido usado según la invención, directamente en o sobre el
cuerpo básico del polisacárido. A este respecto pueden utilizarse
procesos de aspiración, en los que se aprovecha la configuración
porosa de las micropartículas, para aspirar el principio activo en
una disolución (carácter de esponja), o técnicas de secado por
pulverización. En este sentido se seca una disolución, suspensión o
emulsión de un polisacárido lineal y del principio activo por medio
de tecnología de pulverización conocida. En el caso de las
disoluciones se utilizan disolventes orgánicos correspondientes. A
este respecto pueden ayudar temperaturas o presiones superiores,
así como procedimientos supercríticos, para generar solubilidades
necesarias durante espacios de tiempo cortos.
Las presiones aplicadas durante la producción de
los comprimidos pueden variarse en amplios intervalos. Las
variaciones de presión pueden utilizarse de manera controlada para
conseguir con los polisacáridos descritos según la invención un
efecto de acción retardada que tiene adicionalmente un efecto
positivo. Las presiones pueden variar en amplios intervalos de
desde 1 MPa hasta 10^{3} MPa. (10^{5} Pa = 1 bar).
Preferiblemente se utilizan presiones en el intervalo de desde 10
MPa hasta 300 MPa, de manera especialmente ventajosa presiones en
el intervalo de desde 100 MPa hasta 250 MPa.
Los ejemplos y figuras siguientes sirven para
explicaciones más detalladas de la invención, sin limitar la misma
a los productos y formas de realización descritas en los
ejemplos.
Los ejemplos siguientes se refieren
especialmente a la producción de las micropartículas, tal como se
describe en la solicitud de patente (DPA, AZ: 197 37 481.6),
haciéndose referencia expresa a ésta. Por lo demás se describe un
método especialmente ventajoso para la producción de
poli(1,4-alfa-D-glucano)
en el documento WO 95/31553.
En un recipiente de 15 l esterilizado
(esterilización por vapor) se añaden 10 l de una disolución de
sacarosa al 20%. El extracto enzimático que contiene sacarosa
1,4-alfa-glucano glucosiltransferasa
obtenido por medio de una fermentación se añade en una porción a la
disolución de sacarosa. La actividad enzimática asciende a 16
unidades (1 unidad corresponde a la reacción de 1 \mumol de
sacarosa por minuto por mg de enzima). El dispositivo se dota con
un agitador KPG esterilizado igualmente. Se cierra el recipiente y
se mantiene a 40ºC y se agita. Tras cierto tiempo se forma un
precipitado blanco. Se finaliza la reacción tras una duración de
180 horas. Se filtra el precipitado y se lava varias veces para
separar los azúcares de bajo peso molecular. Se seca el residuo que
queda en el filtro a temperaturas de entre 30 y 40ºC en la estufa
aplicando vacío con ayuda de una bomba de membrana (empresa
Vacuubrand GmbH & Co, CVC 2). La masa asciende a 685 g
(rendimiento del 69%).
Se disuelven 2 mg del
poli(1,4-(\alpha-D-glucano)
del ejemplo 1 a temperatura ambiente en dimetilsulfóxido (DMSO, de
pureza analítica de Riedel-de-Haen)
y se filtra (filtro de 2 mm). Se inyecta una parte de la disolución
en una columna de cromatografía de permeación en gel. Como eluyente
se usa DMSO. Se mide la intensidad de señal por medio de un
detector IR y se valora frente al patrón de pululano (empresa
Polymer Standard Systems). La tasa de flujo asciende a 1,0 ml por
minuto.
La medición da como resultado un promedio en
número del peso molecular (M_{n}) de 2,700 g/mol y un promedio en
peso del peso molecular (M_{w}) de 11,700 g/mol. Esto corresponde
a una dispersividad de 4,3.
Se disuelven 400 g de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
en 2 l de dimetilsulfóxido (DMSO, de pureza analítica de
Riedel-de-Haen) a 60ºC en el plazo
de 1,5 h. Entonces se agita una hora a temperatura ambiente. Se
añade la disolución a 20 l de agua bidestilada con agitación a
través de un embudo de goteo durante un espacio de tiempo de 2 h.
Se almacena la mezcla básica durante 40 h a 6ºC. Se forma una
suspensión fina. Se separan las partículas, decantándose en primer
lugar el resto. Se suspende el poso y se centrifuga en pequeñas
porciones (ultracentrífuga RC5C: cada 5 minutos a 5000 revoluciones
por minuto). Se suspende el residuo sólido en total tres veces con
agua bidestilada y se centrifuga de nuevo. Se reúnen los sólidos y
se liofiliza la suspensión de aproximadamente 1000 ml (Christ Delta
1-24 KD). Se aíslan 283 g de sólido blanco (Ejemplo
3a: rendimiento del 71%). Se guardan los restos reunidos a una
temperatura de 18ºC durante la noche. El tratamiento tiene lugar tal
como se describió. Se aíslan otros 55 g del sólido blanco (Ejemplo
3b: rendimiento del 14%). El rendimiento total asciende al 85%.
Para la separación del dimetilsulfóxido que
queda en las partículas se procede tal como sigue. Se añaden 100 g
de las partículas de amilosa del ejemplo 9 en 1000 ml de agua
desionizada. Se deja reposar la mezcla básica durante 24 h con
ligera oscilación. La separación de las partículas tiene lugar tal
como se describe en el ejemplo 9 (ultracentrífuga RC5C: cada 15
minutos, 3000 rev/min. Tras la liofilización se obtiene como
resultado una pesada de 98,3 g (rendimiento del 98%). La
determinación de azufre mediante análisis elemental da como
resultado los valores siguientes (método de comprobación combustión
y detección IR):
| Contenido en azufre de las partículas del ejemplo 2: | 6% +/- 0,1% |
| Contenido en azufre de las partículas del ejemplo 3: | < 0,01% |
Para la caracterización de las partículas se
realizan tomas de microscopio electrónico de barrido (REM) (Camscan
S-4). Las figuras 1 y 2 muestran tomas de las
partículas, que aclaran, que se trata de partículas esféricas, muy
uniformes con respecto a la forma, el tamaño y la rugosidad
superficial.
Para la caracterización de las distribuciones de
tamaño de las partículas de los ejemplos 1 y 9 se realizaron
estudios con un Mastersizer (empresa Malvern Instruments). El
estudio tuvo lugar en el modo Fraunhofer (valoración: multimodal,
número) con una densidad de 1,080 g/cm^{3} y concentración
volumétrica en el intervalo de desde el 0,012% hasta el 0,014%.
Se muelen 270 mg de excipiente para comprimidos
(poli(1,4-\alpha-D-glucano))
y 30 mg de principio activo en un molino de bolas (empresa: Retsch
MM2000) durante 10 minutos a una amplitud de 100 (indicación del
fabricante). Se extraen 250 mg de la cantidad homogeneizada y se
traspasan a una herramienta de prensa (Perkin Elmer; diámetro del
troquel 13 mm). Se coloca la herramienta de prensa bajo una prensa
(empresa: Perkin Elmer, prensa hidráulica). Posteriormente se
prensa la masa a una presión de 2 t durante 10 minutos. Tras reducir
la presión del dispositivo, se extrae cuidadosamente el comprimido
acabado y se conserva para la caracterización adicional, por ejemplo
mediciones de estabilidad o ensayos de liberación.
A continuación se proporcionan con fines de
comparación comprimidos de los materiales de formulación de
comprimidos conocidos (ejemplos comparativos), tales como: celulosa
microcristalina (Avicel^{TM}), almidón de patata
(Toffena^{TM}-Südstärke), así como poliacrilato
(Eudragite^{TM}-Rhöm).
La liberación de los comprimidos producidos
según el ejemplo 7 se determina tal como sigue. Se añade un
comprimido a 25 ml de agua (agua desionizada) en un matraz
Erlenmeyer de 50 ml. Se cubre la abertura con parafilm. Se fija el
matraz sobre un agitador (empresa: IKA Labortechnik; KS 125 basic).
Se hace funcionar el agitador a un ajuste de aproximadamente 150
por minuto. Tras determinados tiempos se extraen muestras
(aproximadamente 1,5 ml) del resto de la disolución generada. De
este volumen se traspasa una cantidad suficiente a una cubeta de un
solo uso (empresa: Sarstedt nº 67.741) y se mide en el espectrómetro
(empresa: Kontrom Instruments, Uvikon 860). Son válidos los máximos
de absorción que aparecen para las sustancias modelo o principios
activos individuales.
Se determinaron los máximos de absorción de
otros principios activos tal como en el ejemplo 10. Todos los
principios activos mencionados llevan a resultados comparables en la
observación de un efecto de acción retardada, mediante lo cual
pueden obtenerse conclusiones sobre el gran número de aplicaciones
posibles.
| Principio activo | Máximo de absorción |
| Vitamina B_{12} | 549 nm^{*2} |
| Teofilina | 271 nm^{*3} |
| Ramorelix^{TM} | 276 nm^{*3} |
| Cafeína | 272 nm^{*3} |
| Iloperidona | 274 nm^{*3} |
| Buserelina^{*1} | 278 nm^{*3} |
| Clorhidrato de monociclina | 278 nm^{*3} |
| Tetraciclina hidratada | 269 nm^{*3} |
| Fenilefrina | 272 nm^{*3} |
| ^{*1} \begin{minipage}[t]{148mm} Estructura: 5-oxo-L-prolil-L-histidi-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-O-terc-butil-D-seril-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida\end{minipage} | |
| ^{*2} Cubeta de un solo uso (empresa: Sarstedt nº 67.741) | |
| ^{*3} Cubeta de cuarzo (empresa: Hellma, Suprasil®) |
Se produce una disolución madre al 1% mediante
la pesada de 100 mg de vitamina B_{12} en un matraz aforado de 10
ml y el relleno con agua D hasta la marca de calibración. A partir
de esto se produce mediante una serie de dilución concentraciones
del 0,005%, 0,01% y 0,02% y se miden en el espectrómetro (empresa:
Kontrom Instruments, Uvikon 860). Se leen las extinciones en el
máximo de absorción de \lambda = 549 nm. Sólo son necesarios
entonces otros puntos de medición cuando pueden reconocerse
desviaciones de una recta. Esta recta de calibración sirve como
punto de partida para la determinación de la concentración en el
resto del ensayo de liberación del principio activo. En la toma de
rectas de calibración de otros principios activos y sustancias
modelo se procede de manera análoga en la recogida de datos.
La representación gráfica de la calibración para
la vitamina B_{12} (extinción en agua en función de la
concentración) se muestra en la figura 3.
Se miden las extinciones del resto de los
ensayos de liberación in vitro, tal como se describe en el
ejemplo 10, tras determinados tiempos. Para conseguir a través de
la extinción medida de la curva de calibración los valores de
concentración correspondientes, puede ser necesario, diluir los
restos en la razón 1:10. Se tiene en cuenta de manera
correspondiente este factor.
En la tabla 3 se representan los valores a modo
de resumen. En la figura 4 correspondiente se comparan los valores
en la gráfica. La concentración máxima posible (según el ejemplo 8
ésta es del 0,1%) se igualó para una representación más clara con
el valor del cien por cien, de modo que mediante esto también es
posible antes una estimación de qué grado de totalidad se ha
alcanzado ya tras qué tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestra la liberación de la vitamina B_{12}
de comprimidos con diferentes excipientes: a)
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
y b) micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano).
Los resultados representados en la tabla 4 se
midieron y se calcularon tal como se describió en el ejemplo 11. La
figura 8 representa a modo de comparación los resultados de los
excipientes para comprimidos descritos según la invención
poli(1,4-\alpha-D-glucano)y
micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
con respecto a las sustancias de comparación celulosa
microcristalina (Avicel^{TM}) y almidón de patata
(Toffena^{TM}). El efecto de acción retardada puede reconocerse
en este caso claramente.
En la figura 5 se muestra la liberación de la
vitamina B_{12} de comprimidos con diferentes excipientes: a)
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
b) micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
c) celulosa microcristalina (Avicel^{TM}) (ejemplo comparativo) y
d) almidón de patata (Toffena^{TM }) - ejemplo comparativo (para
una representación más clara se calcularon los valores promedio de
los valores indicados en las tablas 3 y 4).
Los ensayos de liberación de teofilina de
comprimidos compuestos de diferentes excipientes para comprimidos
se realizan de manera análoga al ejemplo 12. Como excipiente para
comprimidos se usa
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
que se obtuvo directamente de la biocatálisis tras procesos de
tratamiento correspondientes (véase el ejemplo 1), así como
micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano).
Se representan los resultados en la figura 6. Se realizó en cada
caso una determinación doble, que somete a prueba de nuevo la eleva
reproducibilidad de los resultados.
Los ensayos de liberación de teofilina de
comprimidos compuestos de los excipientes para comprimidos de
sustancias de comparación se realizan de manera análoga al ejemplo
14. Como excipiente para comprimidos se utilizan celulosa
microcristalina (Avicel^{TM}), Eudragit RS^{TM} y Eudragit
RL^{TM}. Se representan los resultados en la figura 6. Se realizó
en cada caso una determinación doble.
En la figura 6 se comparan los perfiles de
liberación del ejemplo 13 a modo de comparación.
La figura 6 muestra la liberación de teofilina
de comprimidos de diferentes excipientes: a)
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
b) micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
c) celulosa microcristalina (Avicel^{TM}), d) Eudragit RS^{TM}
y e) Eudragit RL^{TM}.
Los ensayos de liberación de teofilina de
comprimidos con los excipientes para comprimidos
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
(incluyendo micropartículas) y celulosa microcristalina
(Avicel^{TM}) en jugo gástrico artificial se realizó de manera
análoga al ejemplo 8 (jugo gástrico artificial: 2 g de cloruro de
sodio, 3,2 g de pepsina, 7 ml de ácido clorhídrico concentrado
(HCl_{ac}), llenar hasta un litro de volumen total con agua
desionizada). También en el caso del uso de un medio, que reproduce
el entorno natural pueden observarse de manera reproducible los
efectos de acción retardada en la liberación.
La figura 7 muestra la liberación de teofilina
de comprimidos con diferentes excipientes: a)
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
b) micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
y c) celulosa microcristalina (Avicel^{TM}) (ejemplo
comparativo).
Los ensayos de liberación de Ramorelix^{TM} se
realizaron de manera correspondiente a los ejemplos descritos hasta
el momento. En el caso de Ramorelix^{TM} se trata de un
antagonista de LHRH con la secuencia de aminoácidos siguiente
(estructura): acetato de
1-(N-acetil-3-(2-naftil)-D-alanil-p-cloro-D-fenilalanil-D-triptofil-L-seril-L-tirosil-0-(6-desoxi-alfa-L-manopiranosil)-D-seril-L-leucil-L-arginil-L-prolil)semicarbazida.
Sin embargo como medio de liberación se utilizó jugo gástrico
artificial en lugar de agua desionizada (agua D). La formulación
para el jugo gástrico artificial es: 2 g de cloruro de sodio, 3,2 g
de pepsina, 7 ml de ácido clorhídrico concentrado (HCl_{ac})
llenado hasta un litro de volumen total con agua desionizada. El
valor de pH de la disolución asciende a 1,2.
Los ensayos de liberación se realizan tal como
se indica en el ejemplo 8. Como medio de liberación sirve el jugo
gástrico artificial.
La figura 8 muestra la liberación de
Ramorelix^{TM} de comprimidos con distintos excipientes: a)
poli(1,4-\alpha-D-glucano),
b) micropartículas de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
y c) celulosa microcristalina (Avicel^{TM}) (ejemplo
comparativo).
Se añaden 100 mg de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
a 5 ml de agua bidestilada. Se calienta lentamente el recipiente de
reacción con agitación (agitador magnético). Se calienta con un
programa por etapas con intervalos de veinte grados y se observa a
simple vista. A temperaturas de 40ºC, 60ºC, 80ºC y 100ºC no se
observa ninguna modificación. Según estas observaciones se le
asigna al compuesto la propiedad "insoluble en agua".
Se calientan 564 mg de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
en aproximadamente 0,5 l de agua bidestilada a 1,3 bar y 130ºC
durante 1,5 horas en un autoclave (aparato Certoclav). Del
recipiente de reacción se ha medido previamente el peso. Después se
reduce la presión del dispositivo y se enfría a temperatura
ambiente. Se pesa el contenido. Corresponde a 501,74 g. Tras otras
24 horas se centrifuga y se decanta. Se seca el residuo sólido y se
pesa: 468 mg. A partir de esto se calcula una parte disuelta de 96
mg. Con respecto al disolvente utilizado se calcula a partir de
esto que para 1 mg de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
son necesarios 5226 mg de agua. Según la clasificación según la
farmacopea alemana se obtiene como resultado a partir de esto la
clasificación de que esta sustancia es "muy difícilmente
soluble", dado que son necesarias entre 1.000 y 10.000 partes de
disolvente, para disolver 1 parte de la sustancia. Esto es de las 7
clases para la clasificación de la solubilidad (de "muy fácilmente
soluble" (clase 1) a "prácticamente insoluble" (clase 7) la
clase número 6.
El ensayo se realiza tal como en el ejemplo 19.
La única diferencia la configura un proceso de enfriamiento, que se
dispone a continuación tras el tratamiento con autoclave y el
enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se conserva la mezcla de
sustancias durante 3 horas a 5ºC.
Se pesan 526 mg de
poli(1,4-\alpha-D-glucano)
en aproximadamente 480 ml de agua bidestilada. Tras el tratamiento
térmico se obtiene como resultado una pesada de 468,09 g. El
sedimento secado asciende a 488 mg. Según esto se han disuelto 38
mg del
poli(1,4-\alpha-D-glucano).
Esto corresponde a una razón de 1 mg de sustancia con respecto a
12.318 partes de disolvente. Según esto debe clasificarse la
sustancia tras este método de tratamiento como clase número 7 según
la DAB y después como prácticamente insoluble, porque se necesitan
más de 10.000 partes de disolvente para una parte de sustancia.
Claims (7)
1. Comprimido de acción retardada, que contiene
al menos un
poli(1,4-alfa-D-glucano)
lineal, insoluble en agua y uno o varios principios activos,
encontrándose el
poli(1,4-alfa-D-glucano)
total o parcialmente en forma de micropartículas.
2. Comprimido de acción retardada según la
reivindicación 1, que contiene al menos un
poli(1,4-alfa-D-glucano)
lineal insoluble en agua, que se produjo en un procedimiento
biotécnico.
3. Comprimido de acción retardada según la
reivindicación 1, que contiene al menos un
poli(1,4-alfa-D-glucano)
lineal insoluble en agua, que se produjo en un proceso
biocatalítico.
4. Comprimido de acción retardada según la
reivindicación 1, que contiene al menos un
poli(1,4-alfa-D-glucano)
lineal insoluble en agua, que se produjo en un proceso
fermentativo.
5. Comprimido de acción retardada según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
éste es farmacéuticamente aceptable y/o biocompatible.
6. Comprimido de acción retardada según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene excipientes y
aditivos adicionales.
7. Uso del comprimido de acción retardada según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un
medicamento para la administración de principios activos
controlada.
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