CN1167470C - 从线性水不溶多糖制备缓释片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控释片剂，其含有部分或整个作为缓释材料的水不溶性线性多糖，优选微粒形式的聚(1，4-α-D-葡聚糖)。所述片剂也能控释活性试剂。

Description

从线性水不溶多糖制备缓释片剂
本发明涉及包含线性水不溶多糖的缓释片剂、其制备方法以及其用途，特别涉及活性成分的控制释放。
在现代制药技术中，赋形剂组成的给药形式能对生物分布、生物利用度、生物相容性以及吸收带来的影响具有重要作用。因此，赋形剂必须具有良好的机械性质，例如足够的硬度和对张力和应力的抵抗。
尽管已有少数几个化合物可以被压缩得到密实稳定的物质(例如蔗糖和乳糖)，但仍然需要其它成分，即片剂辅助剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂以及添加剂。这里所用的用于提高稳定性的典型干燥粘合剂有：磷酸钙，微晶纤维素(例如Avicel，PH102，尤其是Celsphere)，聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Luviskol VA 64，Plasdone)，玉米、小麦或土豆淀粉，衍生多糖，所谓的胶(例如黄原胶)，纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素：Klucel)或乙基纤维素(Aqualon)。因此在与体液接触时，赋形剂必须以最佳和控制的方式在体内进行崩解。因此为了崩解控制，经常需要加入所谓的崩解剂。用于此目的的典型化合物有玉米淀粉、明胶淀粉以及淀粉修饰剂。还能用于崩解的是那些因水的吸收及伴随的膨胀而使之崩解能力有所增加的物质。这些物质包括交联聚乙烯吡咯烷酮(KollidonCL)，羧甲基纤维素以及它们的钙盐或半乳甘露聚糖。利用其中的一些物质(例如Avicel，和PH102)，既可以获得必要的机械稳定性又能控制片剂崩解。
人们对具有优势的用于片剂赋形剂的特定淀粉(包括直链淀粉)进行过描述(制药科学杂志55(1966)340)。然而已经证明，所用的Nepol直链淀粉(A.E.Stanley Manufacturing Co.，USA)不具备优势，原因是活性化合物不能完全释放并且赋形剂具有较高的水含量(10-12％)，这就是水解不稳定化合物无法进行配制的原因。特别地，交联的直链淀粉(交联度为15％)是一种良好的粘合剂(在S.T.P.PhamaSciences 4(1994)，329-335以及控释杂志15(1991)39-46，控释杂志15(1991)3946中有描述)，因其对水的吸收容量，可以作为崩解促进剂。在WO94/21236中，交联直链淀粉(交联度为25％)可以用作粘合剂和崩解剂。然而高度的交联对于生物相容性不利。所用的交联剂最多占到可耐受表氯醇重量30％。在范围为百分之几的更低交联度下将导致反应的急剧放慢，因此可以预期有未反应的交联剂残渣出现。
迄今为止，所有市场上含有赋形剂的淀粉和直链淀粉均来源于植物。
不利的是，这些生物聚合体，例如所有的天然存在的物质在组成和结构上都会发生很大的变化，因此不能保证必要的重现性和恒定的产品品质，甚至包括活性成分的释放。
就天然的淀粉来说，根据来源不同，直链淀粉和支链淀粉的含量可以有很大变化。例如，土豆淀粉含有约20％(重量比)的直链淀粉和约80％的支链淀粉，而玉米淀粉含有约50％(重量比)的直链淀粉和约50％的支链淀粉。另外由于土壤条件、肥料吸收以及季节气候的不同，在同一个植物家族中也会产生变化。
进一步地，直链淀粉和支链淀粉的分子量分布很广，1，4-连接的葡聚糖直链淀粉的分子量大约为50,000-150,000道尔顿，高度分支的1，4-和1，6-连接的葡聚糖支链淀粉的分子量大约为300,000-2,000,000道尔顿。
在植物原材料中，从高分支向直链的转变是不固定和可变的，因此想准确的界定几乎是不可能的。特别地，由于分支的缘故，那些仍然含有支链淀粉的赋形剂可以引起无规则的膨胀，从而对载体的稳定性具有不利的影响。因此，通常借助酶脱分支的方法(控释杂志45(1997)25-33和EP 0499 648 B1＝US 5,468,286)比较困难地将支链淀粉去除掉。
除了这些显著的不足之外，宽分子量分布或不同空间重排的天然聚合物混合物进一步含有低分子量的化合物，例如脂肪和油，它们的分离非常困难，故影响进一步的加工和应用(例如US 3,490,742)。特别地，不得不进行低产率的操作步骤，在某些情况下，无法完全消除杂质。
已知一些通过根源植物遗传修饰的方法来优化生物聚合体(即均匀的淀粉)的实验。WO 94/03049中描述了从遗传修饰的玉米制备高直链淀粉含量的淀粉的方法及其用途。尽管这样，非均一性及污染的缺点依然存在。
重现性和质量实质上依赖于均一性和纯度。为了保证产品的高品质，这些起始物质必须是可清楚限定并具有特征的。
为了避免上述不足，本发明的目标是制备缓释物质，其能够在活性物质被控释的药物组合物(优选的是用于口服给药的药物组合物)中作为缓释片剂被应用。
通过使用缓释物质水不溶性线性多糖可以达到该目标，上述多糖是具有生物相容性、化学惰性、压力稳定性的起始物质，它们使得活性成分的缓释成为可能，而无须进一步的添加剂。优选地，所用的起始物质为线性水不溶性聚(1，4-α-D-葡聚糖)本身或以球形微粒形式存在的聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
本发明中“缓释片剂”的含义是指片剂、包衣片剂、药丸、小丸、压制物、小片、圆片等，它们的配方需要压制。同样还包括填充有缓释物质的胶囊。
缓释物质为下面所列的线性水不溶性多糖。
在本发明中线性水不溶性多糖的含义是多糖，优选的是葡聚糖，特别是聚(1，4-α-D-葡聚糖)，其由单糖、双糖以及它们的低聚物或衍生物组成。
它们总是通过同样的方式与另一个相连。每一个以这种方式定义的基点单位具有两个接点，各自于另一个单体相连，除了形成多糖开始和结尾的两个基点单位之外。这些基点单位只有一个接点与另一个单体进一步连接。在单体有3-4个接点(共价键)与另一个基团(优选的是另一个糖单位)连接的情况下，涉及到分支。聚合物骨架中每个糖单位上至少有3个配糖键。
根据本发明，不存在分支或存在的程度如此不显著，以致于在这样小比例分支存在的情况下，常规的分析方法无法检测到。例如，可以这样解释，当所有存在的不需要参与线性多糖合成的羟基基团的总数达到100个时，至多有5个羟基基团被用来与其它糖单位连接。
当每一个糖单位上的游离羟基基团(或存在的其它功能基团)具有与另一个糖相连的配糖(或其它)键存在时，分支程度为最大(100％)。如果在糖上除了决定聚合体线性度的羟基基团之外，没有另外的羟基基团被化学反应修饰，分支程度为最小(0％)。
优选的水不溶性线性多糖的实例有线性聚-D-葡聚糖，如果参照本发明中的线性度含义，其中的连接类型不显著。实例有聚(1，4-α-D-葡聚糖)以及聚(1，3-β-D-葡聚糖)，其中聚(1，4-α-D-葡聚糖)是优选的。
如果基点单位具有3个或更多的接点，其涉及分支。所谓的分支程度缘于每100个未参与线性聚合体骨架合成的基点单位中羟基的数目并形成了分支。
根据本发明，线性水不溶多糖的分支度小于8％，即在100个基点单位中只有不到8个分支。优选的分支程度小于4％，最优选的至多为1.5％。
如果线性水不溶性多糖为聚合葡聚糖，例如聚(1，4-α-D-葡聚糖)，6-位分支度小于4％，优选的分支度至多为2％，最优选的至多为0.5％。在线性连接中不涉及其它位置的分支度，例如在优选的聚(1，4-α-D-葡聚糖)情况下，2-或3-位的分支度至多为2％，最优选的至多为1％。
特别优选的为多糖，尤其是聚-α-D-葡聚糖，其没有分支或分支度非常之低以致常规的分析方法无法检测到。
根据本发明，它们本身的前缀“α”，“β”或“D”与形成聚合体骨架的连接有关，而与分支无关。
本发明中“水不溶性”的含义是在正常的条件下(25℃室温，空气压力为101325帕或至多偏离上述值20％)，化合物不存在可检测的溶解度。
至于本发明所使用的多糖，特别是葡聚糖，例如聚(1，4-α-D-葡聚糖)，至少所用量的98％，优选的是大于99.5％不溶于水。还可借助下列观察来解释这里的术语不溶性。将1g受试的线性多糖在压力为1bar温度为130℃的1L去离子水中加热，生成的溶液仅保持稳定几分钟。在正常条件下冷却时，物质又出现沉淀。进一步冷却后，用离心方法分离，包括实验性损失在内，用这种方式至少可以回收66％的物质。
在本发明的内容中，优选的是采用线性水不溶性多糖，其可以借助一般定义上的生物技术或遗传工程方法获得。这里所述的本发明特别优选的实施例是利用生物技术特别是生物催化方法进行的制备。
在本发明的内容中，用生物催化技术(也叫生物转化)制备得到的线性水不溶性多糖意味着通过单体基点(碱)单位(例如糖的低聚物，如单-和/或双糖)的催化反应制备得到的线性多糖，其可在合适的条件下，利用所谓的生物催化(通常为酶)来进行。优选地，可以借助多糖合成酶和/或淀粉合成酶和/或糖基转移酶和/或α-1，4-D-葡聚糖转移酶和/或糖原合成酶和/或淀粉蔗糖酶和/或膦酰化酶来制备优选的聚(1，4-α-D-葡聚糖)。
同样可以想象的是来自发酵的线性多糖。在本发明的内容中，这些线性多糖可以借助酶方法或借助通常定义上的遗传工程方法，并利用自然界中存在的有机体(例如真菌，藻类或微生物)或利用自然界中虽不存在但可以通过对天然有机体(例如真菌，藻类或微生物)进行修饰而获得的有机体来获得。
进一步地，通过用酶处理，可从含有分支的非线性多糖制备得到线性多糖，该线性多糖可用于制备本发明中所述的缓释片剂。使用断裂方法(例如借助酶，特别是淀粉酶，异淀粉酶，葡糖酸氢解酶，支链淀粉酶)并除去支链可以获得线性聚合体。
本发明是所用线性水不溶性多糖的分子量MW可在较宽的范围内变化，为103g/mol-107g/mol，优选的分子量MW为2×103g/mol-5×104g/mol，特别优选的为3×103g/mol-2×104g/mol。对于线性多糖而言，所使用的优选聚(1，4-α-D-葡聚糖)可以采用相应的范围。
根据多糖的制备方法，分子量分布或分散度MW/Mn可在较宽的范围内变化。优选应用的是具有多分散性为1.01-50，特别是1.5-15的多糖。在这种情况中，多分散性随分子量的双模型分布增加，其对片剂配方的性质没有不利影响。
本发明线性多糖与以微粒形式存在的非线性多糖的混合物不被排除在外。“活性成分的控释”可理解为活性化合物以对生物体有利的剂量水平在某一特定的时间后和/或一个时间段后释放，其具有相应于各种情况下可接受的统计偏差。
这个定义还包括极端情况。一方面，存在于配方中的所有活性化合物的自发释放在一定的时间内大约为零，另一方面，在一个较长的甚至是无限期的时间内，至少是释放存在于制剂中的所有活性化合物需要的时间，达到治疗效果的最小必须剂量。
因此对于这里出现的缓释制剂，在同样的意义上，是指有关储备制剂或具有缓释作用的制剂。“活性化合物”是指任何生物活性物质以及广泛意义上的物质组合(尤其是用于人类和兽类领域内的)，尤其是针对疾病状况的物质。特别是：止痛药，心绞痛制剂，抗过敏药，抗组胺药，抗炎药，支气管扩张药，支气管痉挛药，利尿药，抗胆碱药，抗附着分子剂，细胞因子调节剂，生物活性的内核酸酶，人类重组DNA酶，神经递质，白三烯抑制剂，作用于血管的肠肽类，内皮素拮抗剂，提神剂，局部麻醉药，麻醉药，抗癫痫药，抗惊厥药，抗帕金森剂，止吐剂，调节或刺激激素系统的化合物，调节或刺激心血管系统的化合物，调节或刺激呼吸道系统的化合物，维生素，微量元素，抗氧剂，细胞生长抑制剂，抗代谢药，抗感染药，免疫调节剂，免疫抑制剂，抗生素，蛋白质，肽类，激素，生长激素，生长因子，黄嘌呤，疫苗，甾体和β2-模拟剂。
本发明中“治疗效果”的含义是治疗有效剂量的活性化合物可以达到靶部位，在那里显示其作用并引起生理学反应。缓解和/或治疗作用均包括在内。
本发明中“生物相容性”的含义是所应用的多糖可以完全降解且在体内无残余浓度。这里的生物降解是指发生于体内并可以导致聚合体降解或破坏的任何过程。特别地，水解和酶解均包括在其中。对于多糖和其降解产物(代谢物)的生物相容性来说，它们至少不具有所用多糖的天然特征是非常重要的。因此，本发明中所用的多糖适合于治疗、诊断和预防的用途。本发明中术语“药用的”的含义是用于活性成分的载体(辅助剂或所谓的赋形剂)可被活体吸收，并不引起有机体出现明显的副作用。
按照已知方法(例如借助球磨机)，将起始成分，与活性化合物混合并均一化的线性多糖混合，可以制备片剂。活性化合物的浓度上至50％，浓度范围为1-20％，优选的是5-15％，采用优选方案。还可以应用其它常规的辅助剂和添加剂。根据本发明，在总组合物中(包括可能的辅助剂和添加剂)，活性化合物和线性多糖总和应至少为50％，优选的是70-100％，85-98％是特别优选的。辅助剂的组成可在较宽的范围内变化，组分的比例根据与活性化合物和线性水不溶多糖的相互作用而变化。
可用于片剂制备及预先混合过程的辅助剂为溶剂，优选的是易挥发性溶剂。
用于片剂制备的本发明多糖的母体结构可为无定型或结晶结构或为细颗粒，例如直接由合成得到的，或为微粒，例如在专利申请(德国专利局，参见197 37 481.6)中所述的。制备片剂的原料或原料混合物时优选的是简单的混合方法。片剂的制备过程可以影响片剂的性质。例如可以借助喷雾技术，如通过流化床或在本发所用多糖的悬浮液中进行包衣等直接将活性成分结合上或结合到多糖的母体结构上。在这里可以应用吸收技术，其中利用微粒的多孔结构以吸附溶液中的活性化合物(海棉特性)，还可以应用喷雾干燥技术。在此，线性多糖和活性化合物的溶液、悬浮液及乳液均用已知的喷雾干燥技术进行干燥。就溶液而言，采用相应的有机溶剂。较高的温度或压力以及超临界过程有助于在短时间内产生必要的溶解度。
在片剂制备的过程中所使用的压力可在很宽的范围内变化。可对本发明所述的多糖采用各种压力变化以获得额外确定的缓释效果。压力可在1MPa-103MPa之间进行变化(105Pa＝1bar)。优选的压力范围为10MPa-300MPa，更优选的压力范围为100MPa-250MPa。
下列实施例和图表将进一步说明本发明，但不限于实施例中所描述的产品和例子。
实施例
下列实施例特别涉及微粒的制备，正如专利申请(德国专利局，参见197 37 481.6)所述，它的参考文献被明确地列出。另外，在WO95/31553中描述的制备聚(1，4-α-D-葡聚糖)的方法的具体优点。
实施例1
借助淀粉蔗糖酶，在体外用生物催化方法制备聚(1，4-α-D-葡聚糖)
将10L浓度为20％的蔗糖溶液加到灭菌(蒸气灭菌)的15L容器中。将包括通过发酵方法得到的淀粉蔗糖酶的酶提取物一次性加到蔗糖溶液中。酶的活性为16单位(1单位相当于每分钟每mg酶反应掉1μmol的蔗糖)。该设备上配有KPG搅拌器，其也是无菌的。将容器密封，并在40℃下进行搅拌。过些时间后，有白色沉淀生成。180小时后反应终止。滤集沉淀，洗涤数次以除去低分子量的糖。借助薄膜泵(Vacuubrand GmbH & Co，CVC 2)产生真空，并在30-40℃的干燥炉中干燥留在漏斗中的残渣。质量为685g(产率69％)。
实施例2
借助凝胶渗透层析测定实施例1的淀粉蔗糖酶合成得到的聚(1，4-α-D-葡聚糖)的特性
室温下，将2mg得自实施例1的聚(1，4-α-D-葡聚糖)溶于二甲基亚砜中(DMSO，p.a.来自Riedel-de-Haen)并过滤(2mm的漏斗)。将部分溶液注射到凝胶渗透层析柱中。用DMSO作为洗脱液。用RI检测仪测量信号强度，并评价抗支链淀粉(Pullulan)标准(多聚物标准系统)的效果。流速为1.0ml/分钟。
测定提供了数均分子量(Mn)，其为2700g/mol和重均分子量(Mw)，其为11,700g/mol。相应的分散度为4.3。
实施例3
聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒的制备
60℃下，于1.5h之内，将400g聚(1，4-α-D-葡聚糖)溶于2L二甲基亚砜中(DMSO，p.a.来自Riedel-de-Haen)。溶液于室温下搅拌1h。搅拌下于2h内，通过滴液漏斗向其中滴加20L双蒸水。混合物于6℃下储存40h，形成良好的悬浮液。首先倾出上清液分出颗粒，沉淀为浆状物，分小份离心(超离心RC5C：5分钟，5000转/分钟)。固体残渣用双蒸水制浆，并再进行三次离心。收集固体，将约1000ml的悬浮液进行冷冻干燥(Christ Delta 1-24KD)。分离出283g白色固体(实施例3a：产率71％)。将得到的上清液于18℃下保持过夜。按照所述方法进行处理，又分离出55g白色固体(实施例3b：产率14％)，总产率为85％。
实施例4
实施例3微粒的脱硫化反应
为了去除残留在颗粒中的二甲基亚砜，按照下列步骤进行操作。将100g得自实施例9中的直链淀粉颗粒加到1000ml去离子水中。混合物在轻微搅拌下放置24h。按照实施例9所述方法去除颗粒(超离心RC5C：15分钟，3000rpm/分钟)。冷冻干燥后，得到最终重量为98.3g(产率为98％)。通过元素分析进行硫的测定，得到下列值(实验方法为燃烧，用IR检测)：
实施例2中颗粒的硫含量：6％±0.1％
实施例3中颗粒的硫含量：＜0.01％
实施例5
通过电子显微镜方法对实施例3中微粒的调查
为了对颗粒的特性进行观察，使用了扫描电子显微镜(SEMs)(Camscan S-4)。图1和图2显示了颗粒的照片，其说明它们是球形的，从形状、大小和表面粗糙度等方面看是非常一致的颗粒。
实施例6
对实施例3中微粒大小分布的调查
为了对实施例1和9中的颗粒大小分布有所了解，采用Mastersizer进行了调查(Malvern Instruments)。按照Fraunhofer方式进行调查(评价：多模型，数目)，密度为1.080g/cm3，体积浓度范围为0.012％-0.014％。
表1
实施例3中微粒的颗粒直径特性
  实施例                直径                    颗粒分布
  No  Dn*1(mm)  Dw*2(mm)     dw/dn*3     d(10％)*4(mm)     d(50％)*5(mm)     d(90％)*6(mm)
  3a  1.664  4.184     2.541     0.873     1.504     2.624
  3b  0.945  2.345     2.481     0.587     0.871     1.399
*1 dn：直径的数字平均
*2 dw：直径的重量平均
*3 dw/dn：颗粒直径的分散度
*4 d(10％)：占所有颗粒10％的颗粒比所示值具有更小的直径
*5 d(50％)：占所有颗粒50％的颗粒比所示值具有更小的直径
*6 d(90％)：占所有颗粒90％的颗粒比所示值具有更小的直径
实施例7
从含聚(1，4-α-D-葡聚糖)的颗粒制备片剂的通用方法
将270mg片剂辅助剂(聚(1，4-α-D-葡聚糖))以及30mg活性化合物在球磨机(Retsch MM2000)粉碎10分钟，振幅为100(制造商提供的信息)。取出250mg均匀物质，将其转移至压制工具上(PerkinElmer，压头直径为13mm)。将压制工具置于压机下(Perkin Elmer，液压机)。在2t的压力下将物质压制10分钟。然后释放仪器中的压力，小心地将压好的片剂移出，储存用于进一步的特性测定，例如稳定性测定或释放实验。
接下来，为了进行比较，按照已知的片剂配方材料制备片剂(比较实施例)。例如微晶纤维素(AvicelTM)，玉米淀粉(ToffenTM-Sudstarke)，以及聚丙烯酸酯(EudragitsTM-Rohm)。
实施例8
时间作为函数测定活性化合物释放
按照下列方法测定实施例7制备得到的片剂释放情况。将片剂加到50ml Erienmeyer烧瓶的25ml水(去离子水)中。用石蜡封口。将烧瓶固定于振荡器上(IKA Labortechnik；KS 125基础型)。将振荡器设置在约150次/分钟。
过些时候后，将样品(约1.5ml)从生成溶液的上清液中移出。将足够量的此溶液转移至一次性的小杯(Sarstedt No.67.741)中，用分光计(Kontron Instruments，Uvikon 860)进行测定，得到单个活性化合物或模型物质的最大吸收。
实施例9
其它活性化合物的最大吸收
按照实施例10所述方法，对其它活性化合物的最大吸收进行测定。在缓释效果的观察中，所有提及的活性化合物均给出了可比的结果，由于这一结果，有可能对可能应用的变化作出一些结论。
表2
受试的各种活性化合物的最大吸收
    活性化合物     最大吸收
    维生素B12     549nm*2
    茶碱     271nm*3
    RamorelixTM     276nm*3
    咖啡因     272nm*3
    Iioperidone     274nm*3
    Buserelin*1     278nm*3
    单环盐酸盐     278nm*3
    四环素水合物     269nm*3
    脱羟肾上腺素     272nm*3
*1结构：5-氧-L-丙氨酰基-L-组氨酰基-L-色氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-O-叔丁基-D-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-N-乙基-L-脯氨酰胺
*2一次性小杯(Sarstedt No.67.741)
*3石英小杯(Hellma，Suprasil)
实施例10
用模型化合物维生素B12作为活性化合物的校正曲线绘制
称取100mg维生素B12放入10ml刻度烧瓶中并加去离子水至刻度，制备得到浓度为1％的储备溶液。由此进行系列稀释，得到浓度为0.005％，0.01％和0.02％的溶液，用分光计进行测定(KontronInstruments，Uvikon 860)。在最大吸收λ＝549nm处读取消光值。仅在从直线上可见偏差的情况下，需在其它测量点进行进一步的测量。这条校正直线可作为在活性化合物释放实验的上清液中浓度测定的起始点。在绘制其它活性化合物和模型物质的校正直线时，可以采用同样的方法收集数据。
维生素B12校正的图表(将水中的消光值作为浓度的函数)表示列于图3中。
实施例11
用聚(1，4-α-D-葡聚糖)及其微粒制备的片剂中维生素B12的释放实验
按照实施例10所述方法，在一定的时间之后，对体内释放实验上清液的消光值进行测定。为了通过测定消光值从校正曲线上获得相应的浓度值，将上清液按1∶10稀释是必要的。因此也要考虑这个因素。
在表3中，以总结的形式给出了测定值。在相应的图4中，对所得值进行了比较。为了更清楚地表达，将最大可能浓度(根据实施例8，其为0.1％)定为100％，因而有可能得到关于多长时间后可以获得何种释放程度的估计。
                                         释放(小时)
片剂辅助剂 0 0.5 1 2 3.5 6 8 10 24 32 48
聚(1，4-α-D-葡聚糖) 0 5.44 6.74 11.46 24.45 35.26 41.14 43.28 60.90 63.83 76.27
聚(1，4-α-D-葡聚糖) 0 2.23 4.87 7.57 15.32 26.11 27.20 34.78 66.02 61.21 64.30
聚(1，4-α-D-葡聚糖) 0 4.91 5.94 8.18 19.57 30.36 36.38 36.38 67.08 74.96 87.17
聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒 0 3.97 4.03 6.52 14.22 20.37 23.71 26.12 33.23 35.70 38.18
聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒 0 3.52 3.74 5.72 9.43 17.23 17.77 21.90 31.07 28.13 33.38
聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒 0 3.14 3.89 5.63 11.19 18.92 22.94 22.94 39.92 46.83 53.17
表3：
本发明片剂辅助材料为聚(1，4-α-D-葡聚糖)及其微粒，测定随时间变化的水性上清液的浓度值。
各种辅助剂片剂中维生素B12的释放列于图4中：a)聚(1，4-α-D-葡聚糖)和b)聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒。
实施例12
采用微晶纤维素(AvicelTM)和土豆淀粉(ToffenTM)制备的维生素B12片剂中维生素B12释放实验(比较实验)
按照实施例11所述方法测定并计算表4中所列结果。图8以比较的方式显示了本发明片剂辅助剂聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒与比较物质微晶纤维素(AvicelTM)和土豆淀粉(ToffenTM)的比较结果。可以清楚地看到缓释作用。
表4：
比较物质微晶纤维素(AvicelTM)和土豆淀粉(ToffenTM)，测定随时间变化的水性上清液的浓度值。
                                           释放(小时)
片剂辅助剂 0 0.5 1 2 3.5 6 8 10 24 32 48
微晶纤维素(AvicelTM) 0 5.99 13.38 34.31 52.40 65.53 75.12 77.13 78.36 72.80 79.75
微晶纤维素(AvicelTM) 0 6.51 14.84 22.30 31.53 43.89 52.40 67.23 84.70 81.92 84.39
微晶纤维素(AvicelTM) 0 4.81 17.68 26.12 37.51 50.54 57.50 57.50 95.05 100 100
土豆淀粉(ToffenaTM) 0 7.88 74.65 77.28 76.51 78.98 78.98 78.98 83.15 80.53 84.08
土豆淀粉(ToffenaTM) 0 12.18 33.54 39.57 65.07 69.88 77.43 84.08 87.48 85.32 82.07
土豆淀粉(ToffenaTM) 0 93.97 74.34 77.28 81.14 84.70 80.53 80.53 87.79 87.48 87.48
图5：
各种辅助剂片剂中维生素B12的释放情况列于图5中：a)聚(1，4-α-D-葡聚糖)和b)聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒，c)微晶纤维素(AvicelTM)(比较实验)和d)土豆淀粉(ToffenaTM)比较实例。(为了更清楚的表达，对列于表3和表4中数据的平均值进行了计算)。
实施例13
含有聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒的茶碱片剂中茶碱的释放实验
按照实施例12相同的方法对含有各种片剂辅助剂的茶碱片剂的释放进行了实验。所用的片剂辅助剂为聚(1，4-α-D-葡聚糖)(其经过实施例1的处理后可从生物催化直接获得)和聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒。结果列于图6。每种情况作两个平行测定，其表明结果的重现性很好。
实施例14
含有c)微晶纤维素(AvicelTM)，d)Eudragit RSTM和e)EudragitRLTM)茶碱片剂的释放实验(比较实验)
按照实施例13相同的方法对比较物质片剂辅助剂的茶碱片剂中茶碱的释放进行了实验。所用的片剂辅助剂为微晶纤维素(AvicelTM)，Eudragit RSTM和Eudragit RLTM。结果列于图8。每种情况作两个平行测定。
在图6中，将实施例13的释放情况并列其中以便于比较。
图6显示了各种辅助剂的茶碱片剂中茶碱的释放情况：a)聚(1，4-α-D-葡聚糖)，b)聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒，c)微晶纤维素(AvicelTM)，d)Eudragit RSTM和e)Eudragit RLTM。
实施例15
在人工胃液中含有聚(1，4-α-D-葡聚糖)和聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒和微晶纤维素(AvicelTM)(比较实验)的茶碱片剂中茶碱的释放实验
在人工胃液(人工胃液：2g氯化钠，3.2g胃蛋白酶，7ml浓盐酸(HCLaq)，用去离子水制成总体积为1L)中，按照实施例8相同的方法对含有片剂辅助剂聚(1，4-α-D-葡聚糖)(包括微粒)和微晶纤维素(AvicelTM)的茶碱片剂中茶碱的释放进行了实验。即使是在反映自然环境的介质中，也可以观察到重现性很好的缓释效果。
图7显示了各种辅助剂的茶碱片剂中茶碱的释放情况：a)聚(1，4-α-D-葡聚糖)，b)聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒，c)微晶纤维素(AvicelTM)(比较实验)。
实施例16
含有聚(1，4-α-D-葡聚糖)和由其制备得到的微粒的雷莫瑞克TM片剂的释放实验
按照前述实施例的方法对雷莫瑞克TM片剂的释放进行了实验。雷莫瑞克TM是具有下列氨基酸序列(结构)的LHRH拮抗剂：1-(N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-p-氯-D-苯丙氨酰基-D-色氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-D-丝氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-丙氨酰基)半卡巴肼乙酸盐(酯)。但是所用的释放介质用人工胃液代替去离子水。人工胃液的配方为：2g氯化钠，3.2g胃蛋白酶，7ml浓盐酸(HCLaq)，用去离子水制成总体积为1L。溶液的pH为1.2。
实施例17
含有微晶纤维素(AvicelTM)的雷莫瑞克TM片剂的释放实验(比较实验)
按照实施例8相同的方法进行释放实验。所用的释放介质为人工胃液。
图8显示了各种辅助剂的雷莫瑞克TM片剂的释放情况：a)聚(1，4-α-D-葡聚糖)，b)聚(1，4-α-D-葡聚糖)微粒，c)微晶纤维素(AvicelTM)(比较实验)。
实施例18
多糖溶解度的测定
将100mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)加到5ml双蒸水中。搅拌(磁力搅拌)下慢慢加热反应容器。以20℃作为一个台阶进行梯度加热并用眼睛观察。在40℃、60℃、80℃和100℃下没有观察到变化。根据这些观察，可以认定化合物具有“水不溶性”的特征。
实施例19
多糖溶解度的测定以及根据德国药典(GP)的分类
在高压斧中，于1.3bar和130℃下，将564mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)在约0.5L的双蒸水中加热1.5h(Certoclav仪器)。在处理前先测定反应容器的重量。释放容器中的压力，冷却至室温。对内容物进行称重，为501.74g。再过24小时后，离心混合物，倾出上清液。干燥固体残渣并称重：468mg。用溶解的96mg进行计算。在所用的溶剂基础上可以计算出1mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)需要5226mg的水。根据德国药典的分类，该物质的分类结果为“极难溶物质”，因为其落入了要使1份物质溶于水中需要1,000-10,000份溶剂这个范围内。在溶解度分类的7个级别中(从“非常易溶”(1级)到“实质不溶”(7级)，该物质的级别定为6级。
实施例20
多糖溶解度的测定以及根据德国药典(GP)的分类
按照实施例19中所述的方法进行实验。唯一的不同是在高压斧处理和冷却至室温后插入冷却步骤。该物质的混合物于5℃下保持3h。
称重526mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)至约480ml双蒸水中。热处理后，最终重量为468.09g，干燥沉淀的量为488mg。因此有38mg聚(1，4-α-D-葡聚糖)被溶解。此结果相应于1mg该物质需要12,318份的溶剂。因此根据GP的分类，按照这种方法处理得到物质的分类为7级，即为“实质不溶”物质，因为每份物质需要超过10,000份溶剂才能溶解。

Claims (8)

1.缓释片剂，其完全或部分包括至少一种水不溶的线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)作为缓释物质，特征在于其中不存在葡聚糖降解剂。
2.权利要求1中所述的缓释片剂，其完全或部分包括至少一种水不溶线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)，其是用生物技术制备的。
3.权利要求1中所述的缓释片剂，其完全或部分包括至少一种水不溶线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)，其是用生物催化方法制备的。
4.权利要求1中所述的缓释片剂，其完全或部分包括至少一种水不溶线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)，其是用发酵方法制备的。
5.权利要求1中所述的缓释片剂，其中水不溶线性聚(1，4-α-D-葡聚糖)完全或部分地以微粒的形式存在。
6.权利要求1所述的缓释片剂，其为生物相容和/或制药学可接受的。
7.权利要求1所述的缓释片剂，其包括一或多种活性化合物，如有所需，还可以进一步包括添加剂和辅助剂。
8.权利要求1-6任意一项所述的缓释片剂用于制备控制活性成分释放的药物的用途。
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