MXPA98008340A - Modulo de rociado que tiene un elemento protector y un elemento recolector - Google Patents

Abstract

Se presenta una tableta farmacéutica para la administración oral de una cantidad predeterminada de al menos un principio activo con el objeto de lograr una liberación controlada del mismo. El compuesto contiene hasta 60%en peso de principio activo mezclado y comprimido con al menos 40%en peso de un vehículo de amilosa reticulada por medio de un reticulador en una cantidad de 0.1-10 gramos de reticulador por 100 gramos de amilosa. El vehículo contiene de 30 a 90%de amilosa reticulada y de 10 a 30%de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC) con una viscosidad de al menos 4000 cps, dichos porcentajes se entienden en peso en relación al peso total de la tableta. Las tabletas resultantes tiene una excelente resistencia al medio enzimático y por consiguiente dependen menos de la concentración de enzimas en el medio.

Description

TABLETA FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN CONTROLADA QOE CONTIENE DN VEHÍCULO BASADO EN AMILOSA RETICULADA E HIDROXIPROPILMETILCELULOSA Campo de la invención La presente invención se relaciona con una mejoría a la invención descrita y reclamada en la Patente Canadiense No. -2,041,774 publicada el 19 de abril de 1994 y la Patente Estadounidense No. 5,456,9-21 publicada el 10 de octubre de 1995, ambas a nombre del solicitante. Más específicamente, la invención describe una tableta farmacéutica de liberación controlada que contiene un ingrediente activo en combinación con un vehículo o portador a base de amilosa retisulada en la que hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad mayor que o igual a 4000 cps es adicionada como un coadyuvante. La invención también describe el uso de HPMC con una viscosidad igual o mayor que 4000 cps como un coadyuvante, en una tableta del tipo antes descrito, para el propósito de controlar el efecto de las enzimas y más particularmente la alfa amilasa presente en el medio intestinal, de una amilosa reticulada para de ese modo reducir la dependencia de la cinética de liberación sobre la concentración de las enzimas presentes en el medio.

Breve descripción de la técnica anterior " — La Patente Canadiense No. -2,041,774 y la Patente Estadounidense No. 5,456,9-21 arriba mencionadas describen tabletas comprimidas farmacéuticas para administración oral de una dosis de uno o más ingredientes activos para el propósito de liberar dicha dosis a una velocidad controlada por un periodo de tiempo dado. Tales tabletas descritas contenían hasta 60% en peso de uno o más ingredientes activos que pueden ser de cualquier naturaleza. Tales tabletas también contienen al menos 40% en peso de un vehículo o portador que consiste en amilosa reticulada con un adecuado agente reticulador en cantidades correspondientes de 0.1 hasta 10 gramos de un agente retisulador por 100 gramos de amilosa, la cantidad adecuada de este reticulador siendo 0.5 hasta 7.5 gramos y aún más, preferentemente, de 1 hasta 6 gramos por 100 gramos de amilosa. Tal amilosa reticulada, en lo sucesivo llamada Contramid®, de preferencia, aunque no necesariamente, se obtiene usando agentes reticuladores como epiclorhidrina o 2,3-dibromopropanol, dado que la amilosa reticulada con estos dos agentes ha sido probada por varios años por la mayor parte de las organizaciones de control de alimentos y edicamentos incluyendo O.S Food and Drug Administration.

La principal ventaja de Contramid® radica en que este mantiene una constante velocidad de liberación (cinética de orden cero) , contrario a la mayoría de portadores actualmente usados en tabletas comprimidas para liberación controlada, donde el ingrediente activo es liberado por difusión, siendo una cinética de liberación Fickian (la fracción liberada acumulada es proporcional a la raiz cuadrada del tiempo) . Desde un punto de vista práctico, Contramid® en medio acuoso, forma un hidrogel poroso que actúa como portador para el ingrediente activo y proporciona una liberación controlada de éste último después de la administración oral. En un medio intestinal, este hidrogel es sensible a la acción de las enzimas digestivas que atacan las cadenas de amilosa y degradan la tableta garantizando su desintegración en el tracto digestivo. La enzima alfa amilasa es, en este sentido, particularmente efectiva en acelerar la liberación de los ingredientes activos de las tabletas, y su uso como un coadyuvante en la preparación de tabletas el tema de una solicitud de patente internacional publicada el 3 de febrero de 1994 con el No. WO 94/02121, a nombre del solicitante. Las tabletas producidas de esta forma son eficientes y proporcionan una adecuada liberación controlada en la mayoría de los pacientes. Todavía hay una cierta disparidad de un paciente a otro debido al hecho de que la actividad enzimática varia considerablemente entre individuos y como una función de consumo de alimento. Como el Contramid®, es sensible a la amilasa pancreática, esta variabilidad es una desventaja potencial para la comercialización de tales tabletas, al menos con algunos ingredientes activos. La adición de un coadyuvante que permita el control del efecto de las enzimas, por lo tanto, podria representar un importante acierto para quien desee hacer total uso de las propiedades únicas de Contramid® a escala industrial.

Compendio de la invención La presente invención resulta de un sorprendente descubrimiento hecho por los inventores de la adición de un muy especifico coadyuvante a Contramid® en una cantidad muy especifica, permitiendo proteger las tabletas farmacéuticas resultantes contra cualquier variación mayor en la velocidad de liberación del medicamento debido a la degradación de Contramid® por las enzimas presentes en el medio intestinal.

El dicho coadyuvante es un hidrogel bien conocida que se usa actualmente en el campo farmacéutico, a saber, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Sin embargo, - este coadyuvante es eficiente únicamente cuando su viscosidad es igual a o mayor que 4000 centipoises (cps) y cuando la cantidad de éste, adicionado a la tableta, es dentro del rango de 10 y 30% en peso, con respecto al peso total de la tableta. Menos de 10%, la cantidad de HPMC adicionada a la tableta no es suficiente para la liberación requerida.

Arriba de 30%, la cantidad de HPMC es demasiado elevada y afecta al portador, lo cual no se hace principalmente con Contramid® originando de ese modo una liberación de cinética de Fickian. De acuerdo con la invención, de ese modo, se ha descubierto que la adición de HPMC con una viscosidad igual o mayor que 4000 cps para Contramid® produce las mismas propiedades que son únicas e inesperadas y podrían no haber sido deducidas a partir de lo que actualmente se conoce de este producto, a saber, una elevada resistencia al medio enzimático y una baja dependencia de la cinética de liberación sobre la concentración de enzimas presentes en el medio. Este descubrimiento es sorprendente ya que pruebas similares llevadas a cabo por adición de otra clase de polimeros usados en el campo farmacéutico y considerados como posibles sustitutos para el HPMC, tal como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) o Carbomer, dan resultados negativos, como se mostrará mas adelante . Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención como se reclama es para proporcionar una tableta farmacéutica para la administración oral de una cantidad determinada de al menos un ingrediente activo, con el propósito de obtener una liberación controlada del mismo. dicha tableta comprende hasta 60% en peso del ingrediente activo mezclado y comprimido con al menos 40% en peso de un portador basado en amilosa reticulada con desde 0.1 hasta 10 gramos, y preferentemente, de 1 hasta 6 gramos de un agente reticulador por 100 gramos de amilosa. Esta tableta se caracteriza en que su portador contiene: Desde 30 hasta 90% de amilosa reticulada; y Desde 10 hasta 30% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad igual a o mayor que 4000 cps, los porcentajes anteriores expresados en peso con respecto al peso total de la tableta. Dn segundo objeto de la invención también radica en el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad igual o mayor que 4000 cps como un coadyuvante para controlar el efecto de las enzimas sobre un portador a base de amilosa reticulada con 0.1 hasta 10 gramos de un agente reticulandor por 100 gramos de amilosa en una tableta farmacéutica para administración oral con liberación controlada, la tableta contiene hasta 60% en peso de ingrediente activo. Las tabletas que son asi obtenidas muestran una excelente resistencia al medio enzimético y por lo tanto una muy baja dependencia a la concentración de enzimas en el medio. Estas también muestran una mejor resistencia mecánica durante el uso, lo cual es una ventaja desde el punto de vista comercial. La Invención y estas ventajas pueden ser mejor obtenidas tras leer la descripción siguiente, no restrictiva, la cual incluye los resultados de algunos ensayos hechos por los inventores .

Descripción general de la invención Como se indicó en lo anterior, la invención es con respecto a la preparación de tabletas farmacéuticas comprimidas para administración oral de uno o más ingredientes activos con el propósito de obtener una liberación controlada de los ingredientes activos por un periodo de tiempo determinado, tales tabletas comprimidas contienen hasta 60% en peso de uno o más ingredientes activos mezclados y comprimidos con al menos 40% en peso de un portador hecho de anulosa reticulada con un adecuado agente reticulador en una cantidad correspondiente de 0.1 hasta 10 gramos de agente reticulador por 100 gramos de amilosa. -- Por "liberación controlada" se entiende una liberación a una velocidad casi constante (lineal) por un periodo de tiempo que puede extenderse hasta más de 20 horas. Los ingredientes activos usados en la tableta pueden ser de cualquier tipo que puedan ser administrados oralmente. Dna lista no restrictiva de ejemplos incluye: sedantes, antiácidos, agentes antiinflamatorios, vasodilatadores, estimulantes, antihistaminicos, descongestionantes, vasoconstrictores, anticoagulantes, antiarritmicos, antidepresivos, agentes ansioliticas, agentes hiper o hipoglucémicos, diuréticos, agentes antiasmáticos, antipiréticos, antieméticos, antiestpasmódicos, etcétera.

La amilosa reticulada o Contramid® que se usa es del tipo descrito en detalle en la Patente Canadiense No. 2,041,774 antes mencionada. Este producto es preferentemente preparado con 1 hasta 6 gramos de agente reticulador por 100 gramos de amilosa. El agente reticulador es preferentemente epiclorhidrina. Sin embargo, cualquier otro agente reticuladro tal como 2, 3-dibromopropanol puede ser usado alternativamente. El Contramid® se presenta en forma de partículas. Preferentemente, al menos 50% de estas partículas tienen un tamaño comprendido entre 25 y 700 mieras. El ingrediente activo, el cual es preferentemente en forma de polvo, se mezcla con un portador hecho de Contramid® y la mezcla obtenida de esta forma es entonces comprimida hasta obtener las tabletas deseadas. La compresión se hace preferentemente a una presión de 0.15 tons por cm2. La invención radica esencialmente en que el portador a base de amilosa reticulada para la preparación de tabletas comprimidas, realmente contiene de 30 hasta 90% ~ de Contramid® y de 10 a 30% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y tiene una viscosidad igual o mayor que 4000 cps, siendo los porcentajes expresados en peso con respecto al peso total de la tableta. La HPMC que se usa es preferentemente elegida entre las HPMC identificadas por los números 2208 y 2910 en la farmacopea de los Estados unidos 23a edición. La HPMC 2208 tiene un contenido de metoxilo dentro del rango de 19 a 24% y un contenido de hidroxipropilo dentro del rango de 4 a 12%. A manera de ejemplo, este producto es comercializado con viscosidades de 100, 4000, 15000 y 100000 cps por THE DOW CHEMICAL CO. bajo la marca registrada Methocel® K-100, 4M, 15M y 100M. La HPMC 2910 tiene un contenido de metoxilo dentro del rango de 28 hasta 30% y un contenido de hidroxipropilo dentro del rango de 7 hasta 12%. A manera de ejemplo, este producto es comercializado con viscosidades de 4000 y 100000 cps por THE DOW CHEMICAL CO. con la marca registrada Methocel® E-4M y 100M. El portador de la amilosa reticulada también puede contener uno o más de otros ingredientes actualmente usados en la preparación de tableta comprimidas farmacéuticas, incluyendo : — materiales de relleno tales como lactosa o sacarosa, en cantidades que no excedan a 40% en peso; — deslizantes tales como dióxido de silicio en cantidades que no excedan el 10% en peso; — aglutinantes en cantidades que no excedan el 10% en peso; — lubricantes y antiadherentes tales como esterato de magnesio en cantidades que no excedan el 5% en peso; y — desintegrantes, en cantidades que no excedan el 5% en peso. Las tabletas comprimidas pueden ser del tipo de matriz o de doble núcleo. En el primer caso, la HPMC que se usa, preferentemente, se elige entre la HPMC 2208 y 2910 con una viscosidad mayor que 4000 cps. Preferentemente, puede ser elegida la HPMC 2208 con una viscosidad de 100000 cps. En el caso donde la tableta es del tipo de recubrimiento en seco o anhidro, la HPMC que se usa, preferentemente, se elige entre la HPMC 2208 y 2910, la viscosidad no siendo únicamente mayor que, sino también igual a 4000 cps. Estas tabletas comprimidas recubiertas en seco comprenden un núcleo interior conteniendo una cantidad dada de ingrediente activo y una capa externa conteniendo otra cantidad del mismo u otro ingrediente activo mezclado y comprimido con un portador con un contenido de amilosa reticulada y HPMC. El núcleo también puede incluir un portador que contenga una amilosa reticulada y HPMC. Las tabletas de doble núcleo son usadas particularmente porque su capa da una elevada flexibilidad en las cinéticas de liberación y que pueden ser lentas al comienzo y rápidas al final o viceversa, una carga elevada del i-ngrediente activo, especialmente cuando el ingrediente anterior es altamente soluble en agua. En la mayoría de los casos tales tabletas garantizan dos pasos en ,1a cinética de liberación. Como indicamos previamente, la HPMC, como algunos otros polímeros parecidos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o Carbomer (similar a uno comercializado por B.F, GOODRICH bajo la marca registrada Carbopol®) , actualmente usados para la manufactura de tabletas cuando necesitamos obtener una liberación controlada de un ingrediente activo. Con respecto a esto, por medio de ejemplos no restrictivos, una referencia puede ser, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 3,065,142 publicada en 1962 y la Patente Canadiense No. 1,188,614 publicada en 1985. La Patente Estadounidense No. 3,065,143 enseña que la HPMC puede ser usada para la preparación de tabletas comprimidas de liberación controlada, siempre y cuando ésta se utilice en cantidades mayores de 30% en peso. Esta patente también enseña que la HPMC forma una barrera mucilaginosa hecha de goma hinchada o hidratada bajo la acción del agua, la progresiva erosión de la cual, en el tracto intestinal, proporciona la liberación controlada deseada (en el Ejemplo 1 se da los tiempos de desintegración in vitro) . Esta patente menciona una lenta desintegración de las tabletas comprimidas con subsecuente liberación del ingrediente activo por un periodo de más de 4 horas. Esto difiere de la presente invención donde las tabletas comprimidas difícilmente se hinchan y no se desintegran por un periodo de más de 20 horas, in vitro, en un medio enzimático. Además, el tiempo de liberación en el caso de las tabletas comprimidas de la invención es sustancialmente mayor que en la Patente Estadounidense No. 3,065,143. La Patente Canadiense No. 1,188,614 enseña que la HPMC puede ser usado con menos excipientes para preparar tabletas comprimidas conteniendo 70-95% de ingrediente activo para obtener una lenta liberación in vitro. Este sistema, igual al mencionado en la Patente Estadounidense No. 3,066,143, forma una "barrera de gel mucilaginosa, blanda" que libera el ingrediente activo por difusión de acuerdo a la cinética de Fickian (la fracción liberada acumulada es proporcional a la raiz cuadrada del tiempo) . Esta patente no sugiere el uso de HPMC para conferir a una tableta hecha de amilosa reticulada una resistencia hacia la acción de la enzima alfa amilasa presente en los fluidos intestinales. En contraste, las tabletas de amilosa reticulada y HPMC de acuerdo a la presente invención conservan su forma original cuando son colocados en un medio acuoso, y esto por al menos 24 horas (el tiempo necesario para liberar el ingrediente activo) . No se forma mucílago y la liberación generalmente tiene una velocidad constante (cinética de 5 orden cero) y dura más tiempo que en el caso de los ejemplos de la Patente Canadiense No. 1,188,614. Por lo tanto, no es la misma tecnología. Para demostrar la exactitud de las afirmaciones anteriores e información, experimentos fueron trabajados por 10 los inventores.

Manufactura de las tabletas Para los experimentos fueron preparadas de tabletas farmacéuticas de los tipos de matriz y doble núcleo con un contenido de Contramid® como portador, con o sin la adición de HPMC usando la tecnología descrita en detalle en la Patente Canadiense No. 2,041,774. Otros polimeros gelificantes fueron también ensayados para permitir la comparación. 20 Todas las tabletas comprimidas del tipo de matriz tienen un peso de 500 mg y un contenido de 50 mg de ácido acetilsalicilico (ASA) como un ejemplo de ingrediente activo. La HPMC a una concentración en el rango de 0 a 30% en peso y Contramid® a una concentración en el rango de J60 a 90% en peso fueron usados junto con 0.25% de un agente antiadhesivo como estearato de magnesio. Las tabletas comprimidas fueron del tipo cilindrico biconvexo plano, con un diámetro de 12.7 ir-m. El Contramid® usado para fabricar las tabletas comprimidas fue tratado por medio de usar 3.5 gramos de epiclorhidrina como un agente reticulante por 100 gramos de amilosa, de acuerdo al procedimiento descrito en detalle en la Patente Canadiense No. 2,041,774. Las tabletas comprimidas con recubrimiento en seco tienen un núcleo conteniendo 128 mg de clorhidrato de pseudoefedrina como un ejemplo de un ingrediente activo, mezclado con 44 mg de Contramid® usado como portador. El núcleo fue rodeado por una capa conteniendo 72 mg de clorhidrato de pseudoefedrina, 406 mg de Contramid® y 120 mg (20%) de HPMC 2208/100000. El Contramid® usado para fabricar estas tabletas fue preparado por medio de usar 2 gramos de epiclorhidrina como agente reticulador por 100 gramos de amilosa. Las HPMC se encuentran con diferentes viscosidades, sus denominaciones han sido abreviadas en la siguiente forma: HPMC 2208 de 100 cps = HPMC 2208/100 HPMC 2208 de 4000 cps = HPMC 2208/4000 HPMC 2008 de 100000 cps = HPMC 2208/100000 [sic] HPMC 2910 de 4000 cps = HPMC 2910/4000 Ensayo in vitro La disolución del ingrediente activo a partir de la tableta comprimida preparada como ya se describió - fue determinada bajo agitación a 37°C. Todos los experimentos fueron llevados a cabo al menos en duplicado y las condiciones e la disolución fueron como sigue: ~~ Aparatos: aparato de disolución DSP tipo 3 Agitación: 10 inmersiones por minuto Medio de disolucr-ón: 2 horas de un medio ácido (pH 1.2); 12 horas en un buffer de fosfatos (pH 7.0) con o sin enzima (alfa amilasa a partir de bacilos a un rango de concentración de 0 hasta 732 ü.I./ml); y 10 horas en un buffer de fosfatos (pH 7.0) .

Breve descripción de los dibujos Los resultados obtenidos usando esos experimentos se ilustran en los dibujos anexos en los que: La figura 1 es una curva que ilustra el-- perfil de disolución de tabletas de 500 g [sic] conteniendo 50 mg de ASA, Contramid® y diferentes concentraciones de HPMC 2208/100000, con 18 Ü.I/ml de enzima en buffer de fosfatos; La figura 2 es una curva que ilustra el perfil de disolución de tabletas de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA, Contramid® y 20% de HPMC 2208/100000 con diferentes concentraciones de enzima en buffer de fosfatos; La figura 3 es una curva que ilustra el perfil de disolucidn de tabletas de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA, Contramid® y sin HPMC, con diferentes concentraciones de enzima en buffer de fosfatos; La figura 4 es una curva que ilustra el perfil de disolución de tabletas de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA, Contramid® y 20% de HPMC 2208/100, con diferentes concentraciones de enzima en buffer de fosfatos; La figura 5 es una curva que ilustra el perfil de disolución de tabletas de 500 mg conteniendo 50 mg de ASA, Contramid® y 20% de polímeros gelificantes con 18 D.I./100 ml de enzima en buffer de fosfatos; La figura 6 es una curva que ilustra el perfil de disolución de tabletas con recubrimiento en seco conteniendo pseudoefedrina, Contramid® y 20% de HPMC 2208/10000 con diferentes concentraciones de enzima en buffer de fosfatos; y La figura 7 es una curva que ilustra el perfil de disolución de tabletas con recubrimiento en- seco conteniendo cloruro de pseudoefedrina, Contramid® y 20% de diferentes tipos de HPMC, con 18 U.I./ml de enzima en buffer de fosfatos.

Tabletas del tipo de matriz (a) Efecto de la concentración de HPMC En un medio enzimático de 18 D.I./ml, la concentración de HPMC tuvo un efecto sobre la resistencia de la tableta a la enzima y sobre el perfil de liberación del ingrediente activo. Mientras que una baja concentración (< 10%) , la tableta tuvo una liberación irregular y pobremente reproducible, arriba del 10% la curva fue meramente lineal. El tipo de liberación fue considerablemente mayor de -20 a 30%. Esto demuestra que las propiedades de la matriz son prácticamente cambiadas cuando la concentración de HPMC se incrementa. Con un mínimo de 10% de HPMC, la tableta tiene una mejor resistencia enzimática dando más linear y perfiles de liberación mas reducibles. A menos de 20%, la tableta tiene una mejor resistencia enzimática. (b) Protección contra el medio enzimático. Las figuras 2 y 3 muestran que HPMC 2208/10000 tiene un efecto directo sobre la resistencia enzimática de las tabletas. Cuando 20% de HPMC 2208/100000 fue adicionado al portador Contramid®, la influencia de la concentración de la enzima en el perfil fue modificada, sin embargo se notó una baja velocidad de liberación en la ausencia total de la enzima. Sin embargo, la tableta sin contenido de HPMC 2208/100000 tuvo más sensibilidad a la enzima aun a una baja concentración, mientras que en medio no enzimático, la liberación fue necesariamente idéntica a la de una tableta con 20% de HPMC 2208/100000. Esta última observación demuestra que la HPMC no tiene un efecto directo en las propiedades de liberación controlada de Contramid® como tal, sino más bien sobre la sensibilidad de las tabletas hacia la enzima . Como comparación, la HPMC 2208/100. Fue probado en condiciones similares. La figura 4 muestra que el efecto de la enzima fue más pronunciado cuando la HPMC tiene una viscosidad de 100 comparada con HPMC con una viscosidad de 100000. El peso molecular de la HPMC por lo tanto se consideró como un factor clave para la resistencia a la degradación enzimática. (c) Efecto del tipo de polimero Los experimentos trabajados con varios polímeros capaces de formar hidrogeles en medio acuoso revelaron el carácter distintivo del HPMC 2208/100000. Lá figura 5 muestra que los otros polímeros, incluyendo los HPMC con una viscosidad igual a únicamente 4000 cps, todos conducen a una rápida liberación del ingrediente activo, sin embargo se notó que el efecto protector óptimo se obtiene con HPMC con elevada viscosidad.

Tabletas de doble núcleo Los resultados analizados a continuación son los obtenidos de tabletas con doble núcleo.

La figura 6 muestra que tabletas de recubrimiento seco tienen buena resistencia al medio enzimático cuando contienen HPMC 2208/100000. La figura 7 además muestra que este efecto protector es igualmente pronunciado aún cuando el tercer HPMC se usó teniendo una viscosidad tan baja como 4000 cps. Es obvio que pueden hacerse modificaciones a ló que se describe antes, de manera general, sin apartarse del alcance de la invención definido en la reivindicaciones anexas.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Una tableta farmacéutica para la administración oral con una liberación controlada de una cantidad dada de al menos un ingrediente activo, dicho comando [sic] comprende hasta £0% en peso de dicho ingrediente activo mezclado y comprimido con al menos 40% en peso de un portador a base de amilosa reticulada con 0.1 a 10 gramos de un agente reticulador por 100 gramos de amilosa caracterizado en que dicho portador contiene: desde 30 hasta 90% de amilosa reticulada; y desde 10 hasta 30% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad igual a o mayor que 4000 cps, siendo los porcentajes expresados en peso, con respecto al peso total de la tableta.

2. La tableta según reivindicación 1, se caracteriza porque el portador también contiene al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste de materiales de carga, deslizantes, aglutinantes, lubricantes, antiadherentes, y desintegrantes farmacéuticamente aceptables .

3. La tableta según reivindicación 2, se caracteriza en que el ingrediente activo y el portador que contiene la amilosa reticulada esta en forma de polvos que son mezclados y comprimidos para obtener la tableta requerida y en la que se uso la amilosa reticulada que fue preparada con de 1 hasta 6 gramos de agentes reticuladores por 100 gramos de amilosa.

4. La tableta de cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 3, caracterizada en que dicha tableta es de tipo de matriz y el HPMC contenido en el portador tiene una viscosidad mayor que 4000 cps.

5. La tableta de la reivindicación 4, se caracteriza en que el HPMC contenido en el portador es del tipo HPMC 10 2208.

6. La tableta de la reivindicación 5, caracterizada por el HPMC contenido en el portador es de tipo HPMC 2208 y tiene una viscosidad igual a 100000 cps.

7. La tableta de la reivindicación 6, se caracteriza 15 en que contiene 20% en peso de HPMC 2208 con una viscosidad igual a 100000 cps.

8. La tableta de la reivindicación 7 se caracteriza porque ésta contiene 10% en peso de dicho ingrediente activo y la amilosa reticulada contenida en dicho portador ha sido. 20 preparado con 3.5 gramos de epiclorhidrina como dicho agente reticulador por 100 gramos de amilosa.

9. La tableta de la reivindicación 4, se caracteriza en que la HPMC contenida en el portador es del tipo HPMC 2910. 25

10. La tableta de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se caracteriza en que dicha tableta es del tipo de doble núcleo.

11. La tableta según reivindicación 10, se caracteriza en que dicha tableta del tipo de recubrimiento seco incluye un núcleo conteniendo una cantidad determinada de dicho ingrediente activo y una cubierta externa conteniendo otra cantidad del mismo ingrediente activo o de otro ingrediente activo mezclado y comprimido con dichos portadores conteniendo dicha amilosa reticulada y HPMC.

12. La tableta de la reivindicación 11 se caracteriza en que el núcleo también comprende un portador que contiene dicha amilosa reticulada.

13. La tableta de la reivindicación 1 o 2 se caracteriza en que el HPMC contenido en dichos portadores se selecciona del grupo que consiste de estos tipos HPMC 2208 y HPMC 2910.

14. El uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad igual o mayor que 4000 cps como un coadyuvante para controlar el efecto de las enzimas sobre un portador a base de amilosa reticulada con 0.1 a 10 gramos de un agente reticulador por 100 gramos de amilosa en una tableta farmacéutica para administración oral con una liberación controlada, dicha tableta conteniendo hasta 60% en peso de al menos un ingrediente activo.

15. El uso según reivindicación 14, se caracteriza en que la tableta es de tipo de matriz y el HPMC adicionado a el portador tiene una viscosidad mayor que 4000 cps.

16. El uso según reivindicación 15, se caracteriza en que el HPMC adicionado al portador es de tipo HPMC 2208.

17. El uso según reivindicación 16 se caracteriza en que el HPMC 2208 adicionado al portador tiene una viscosidad igual a 100000 cps.

18. El uso según reivindicación 17, se caracteriza en que el HPMC 2208 con una viscosidad igual a 100000 cps se usa en una cantidad de 20% en peso en base en peso total de la tableta.

19. El uso según reivindicación 15, se caracteriza en que el HPMC adicionado al portador es del tipo HPMC 2910.

20. El uso según reivindicación 14, se caracteriza en que dicha tableta es del tipo de doble núcleo e incluye un núcleo que contiene una cantidad determinada de dicho ingrediente activo y un recubrimiento externo que incluye dicho portador, con un contenido de dicha amilosa reticulada, al cual HPMC fue adicionado.

21. El uso según reivindicación 20, se caracteriza en que la HPMC adicionada al portador se selecciona del grupo que consiste en aquellos del tipos HPMC 2208 y HPMC 2910.