MXPA02009571A - Composiciones formadoras de pelicula que contienen sucralosa. - Google Patents

Abstract

Recubrimientos de inmersion para substratos, solubles en agua, libres de gelatina, que comprenden un hidrocoloide tal como carragenina, y sucralosa.

Description

COMPOSICIONES FORMADORAS DE PELICULA QUE CONTIENEN SUCRALOSA INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de Estados Unidos No. 60/325,727, presentada el 28 de septiembre de 2001 (MCP 292), que se incorpora en su totalidad en la presente por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones novedosas libres de gelatina, solubles en agua, para recubrir por inmersión substratos tales como tabletas y cápsulas, y métodos para producir dichas tabletas y cápsulas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Durante la mayor parte de este siglo, las cápsulas duras de gelatina fueron una forma de dosis popular para medicamentos de prescripción y de venta sin receta (OTC). La capacidad para combinar mitades de cápsulas que tienen diferentes colores dio a los fabricantes un medio único de distinguir varios productos farmacéuticos. Muchos pacientes prefieren cápsulas a tabletas, percibiéndolas como más fáciles de deglutir.

Esta preferencia del consumidor impulsó a los fabricantes farmacéuticos a comercializar ciertos productos en forma de cápsula, incluso cuando estaban disponibles también en forma de tableta. Por lo general, las cápsulas duras vacías de gelatina se fabrican usando un equipo automático. Este equipo emplea filas de espigas de acero inoxidable montadas sobre barras o placas, que son sumergidas en una solución de gelatina mantenida a una temperatura y fluidez uniforme. Las espigas se retiran después de la solución de gelatina, se hacen girar, y después se meten a hornos de secado a través de los cuales se fuerza un chorro fuerte de aire filtrado con humedad controlada. De esta manera, se forma una mitad de cápsula cruda sobre cada espiga durante el secado. Después, cada mitad de cápsula se desmonta, se recorta a una longitud uniforme, se llena y se une con una mitad de acoplamiento apropiado. Una alternativa a los productos de cápsula son las capletas, que generalmente son tabletas sólidas oblongas que frecuentemente se recubren con varios polímeros tales como éteres de celulosa para mejorar su estética, estabilidad y susceptibilidad de deglución. Típicamente, dichos polímeros se aplican a las tabletas, de una solución en solventes orgánicos, o de una dispersión acuosa mediante aspersión. Sin embargo, dichas tabletas recubiertas por aspersión carecen de la superficie brillosa y la elegancia de las cápsulas duras de gelatina. Adicionalmente, no es factible comercialmente recubrir por aspersión una tableta con un recubrimiento de color diferente en cada extremo.

Otra alternativa a los productos de cápsula son los "gelcaps", que son formas de dosis elegantes, brillosas, preferidas por el consumidor, que se preparan sumergiendo cada mitad de una tableta alargada en dos colores diferentes de solución de gelatina. Véanse las patentes de los Estados Unidos Nos: 4,820,524; 5,538,125; 5,685,589; 5,770,225; 5,198,227 y 5,296,233, que se incorporan en la presente por referencia. Una forma de dosis similar, disponible comercialmente como un "geltab", se prepara sumergiendo cada mitad de una tableta convexa generalmente redonda en colores diferentes de solución de gelatina, como se describe en las patentes de Estados Unidos Nos: 5,228,916, US5.436.026 y US5.679.406, que se incorporan en la presente por referencia. Como se usa aquí, dichas "gelcaps" y "geltabs" se incluyen dentro del término más amplio "tabletas". Sin embargo, el uso de gelatina como un material de recubrimiento farmacéutico presenta ciertas desventajas y limitaciones, incluyendo la posibilidad de disminución de la velocidad de disolución después de almacenamiento prolongado, debido a entrelazamiento de la gelatina y posible contaminación microbiana de la solución de gelatina durante procesamiento. Además, los costos relacionados con energía asociados con los recubrimientos de gelatina tienden a ser altos, ya que el material de gelatina se aplica típicamente a los substratos a una temperatura elevada de por lo menos aproximadamente 40 °C para mantener la fluidez de la gelatina, mientras que los substratos se mantienen aproximadamente a 50 °C para minimizar el crecimiento microbiano.

Se han hecho varios intentos para producir cápsulas de cubierta dura libres de gelatina. Por ejemplo, WO 00/18835 describe la combinación de éteres de almidón o almidón oxidado e hidrocoloides para usar en la preparación de cubiertas de cápsula dura mediante procesamiento convencional de moldeado de inmersión. Véase también la patente de E.U.A. No. 4,001211 (cápsulas preparadas mediante recubrimiento de inmersión de espiga con composiciones de éter de metilcelulosa termogelificadas). Sin embargo, debido a posibles problemas de alteración, las cápsulas duras de gelatina ya no son un sistema de suministro preferido para productos farmacéuticos de consumo (de venta sin receta), suplementos dietéticos ni otros de estos productos. Además, las propiedades de una composición ideal en la cual se han de sumergir y después secar espigas de acero para formar cubiertas de cápsula dura sobre las mismas, no son necesariamente las mismas para sumergir tabletas para formar un recubrimiento sobre las mismas. Por ejemplo, las propiedades físicas relevantes tales como viscosidad, ganancia de peso, grosor de la película, resistencia a la tensión, elasticidad y contenido de humedad, serán diferentes entre composiciones para formación de cápsulas duras y para recubrimiento de tabletas. Véase por ejemplo la patente de E.U.A. No. 1 ,787,777 (difieren las temperaturas óptimas del substrato y la solución de recubrimiento, los tiempos de residencia en solución y las condiciones de secado). Una desventaja asociada con inmersión de tabletas o cápsulas en un sistema de recubrimiento que no es de gelatina, es que resultan recubrimientos que frecuentemente carecen de propiedades físicas adecuadas, por ejemplo resistencia a la tensión, plasticidad, dureza y espesor. Aunque la inclusión de plastificantes puede mejorar las propiedades de plasticidad de los recubrimientos, dichos sistemas de recubrimiento sin gelatina frecuentemente resultan de manera inconveniente en tabletas que tienen recubrimientos blandos, pegajosos, sin una dureza suficiente para mantener su forma o suavidad durante el manejo. Además, muchas composiciones que no son de gelatina no se adhieren al substrato de tableta en una cantidad suficiente par recubrir uniformemente la tableta después de una simple inmersión. Además, muchas composiciones que no son de gelatina carecen de las propiedades Teológicas suficientes necesarias para mantener dispersión de color uniforme durante todo el proceso de inmersión y secado. Se han hecho intentos para mejorar las propiedades Teológicas de estas composiciones, por ejemplo aumentando su contenido de sólidos para aumentar la viscosidad. Sin embargo, con frecuencia dichas composiciones resultan inconvenientemente en una estética de recubrimiento indeseable, como rugosidad de superficie, disminución de brillo, y un grosor no uniforme del recubrimiento. Composiciones formadoras de película que comprenden hidrocoloides se han descrito en WO 00/18835 y WO 99/46329. Sin embargo, estas composiciones incorporan 0.01 a 5 por ciento en peso de los hidrocoloides como un "sistema de asentamiento", en combinación con polímeros formadores de película conocidos tales como alcohol polivinílico, éteres de almidón o almidón oxidado. Un hidrocoloide, carragenina, se ha usado en recubrimientos de película para aplicaciones farmacéuticas. Sin embargo, la carragenina por si sola fue considerada demasiado débil para recubrir tabletas farmacéuticas y de esta manera fue necesario combinarla con celulosa microcristalina para obtener resultados de recubrimiento satisfactorios. Véase WO 00/45794. La adición de la celulosa a la carragenina no solo es económicamente inconveniente, sino que también la viscosidad de la mezcla resultante es difícil de controlar. Además, la inclusión de la celulosa en dichos recubrimientos tiende obstaculizar la velocidad de disolución general del recubrimiento, lo cual retrasa el tiempo de liberación del agente activo contenido. Es deseable encontrar un material de recubrimiento de inmersión que no solo produzca una forma de dosis elegante, brillosa, de alto lustre, preferida por el consumidor, y similar a las formas recubiertas con gelatina, sino que carezca de las limitaciones de la gelatina, particularmente las indicadas arriba. También es deseable encontrar dicho material de recubrimiento adecuado para usar en operaciones de recubrimiento de inmersión, que no inhiba la disolución del agente activo recubierto.

BREVE DESCRIPCION PE LA INVENCION La presente invención provee una composición formadora de película que comprende, consiste, y/o consiste esencialmente de: (a) carragenina; y (b) sucralosa. Los autores de la presente han encontrado que cuando una forma de dosis se recubre con la composición de la presente invención, el resultado es una forma de dosis elegante, brillosa, de alto lustre, preferida por el consumidor, similar a la forma de recubrimiento con gelatina, pero que no tiene las limitaciones asociadas con la gelatina, particularmente las arriba indicadas. Los autores de la presente también han encontrado que cuando se usa dicha composición en operaciones de recubrimiento por inmersión, no inhibe la disolución del agente activo recubierto con la misma.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1A es una vista esquemática aumentada en planta superior de un núcleo convexo oblongo de un primera configuración, siendo la vista de planta inferior idéntica a la misma. La figura 1 B es una vista esquemática aumentada lateral, en elevación, del núcleo convexo oblongo de la figura 1A, que tiene una cara 15, una "cincha" o lado 11 , y un borde o esquina 12, siendo la vista lateral en elevación opuesta idéntica a la misma. La figura 2 es una vista esquemática alargada de extremo en elevación del núcleo convexo oblongo de las figuras 1A y 1 B, siendo la vista de extremo en elevación opuesta idéntica a la misma. La figura 3 es una vista en perspectiva de una tableta ejemplar 404 de la presente invención, que tiene una primera porción 412 de recubrimiento de una distinción visual, y una segunda porción 413 de recubrimiento que tiene una segunda distinción visual.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa aquí, "cápsulas" se refiere a compartimientos de cubierta dura o blanda que encierran un ingrediente dosificable. "Tabletas", como se usa aquí, se refiere a formas de dosis sólidas comprimidas o moldeadas de cualquier forma o tamaño. "Capletas", como se usa aquí, se refiere a tabletas sólidas de forma oblonga. "Gelcaps" se refiere a capletas sólidas que tienen un recubrimiento lustroso gelatinoso, y "geltabs" se refiere a tabletas sólidas que tienen una cincha plana, o lado, caras opuestas convexas, y un recubrimiento gelatinoso lustroso. "Dureza", como se usa aquí con respecto a películas o recubrimientos indica la resistencia de la película/recubrimiento a la deformación tras un impacto. "Soluble en agua" o "solubilizable en agua", como se usa aquí con respecto a materiales no poliméricos, se refiere a escasamente soluble a muy soluble, esto es, se requieren no más de 100 partes de agua para disolver una parte del soluto no polimérico soluble en agua. Véase Remington, 'The Science and Practice of Pharmacy", pp. 208-239 (2000). "Soluble en agua" o "solubilizable en agua", como se usa aquí con respecto a materiales poliméricos, se entiende que el polímero se hincha en agua y se puede dispersar a nivel molecular para formar una dispersión homogénea o "solución" coloidal. "Lustre de superficie", como se usa aquí, se refiere a una medida de la luz reflejada, determinada por el método indicado en detalle en el ejemplo 8 de la presente. La dimeticona es un material farmacéutico bien conocido que consiste de polímeros lineales de siloxano que contienen unidades repetidas de la fórmula {-(CH2)2SiO}n, estabilizadas con unidades de bloqueo de extremo trimetilsiloxi de la fórmula {(CH3)3SiO-}. La simeticona es la mezcla de dimeticona y dióxido de silicio. Para los fines de esta invención, los dos materiales pueden ser usados intercambiablemente. La primera modalidad de esta invención está dirigida a composiciones formadoras de película solubles en agua sustancialmente libres de gelatina. Una composición comprende, consiste, y/o consiste esencialmente, de un hidrocoloide tal como carragenina y sucralosa. Como se usa aquí, "sustancialmente libre de gelatina" indica menos de aproximadamente 0.1 %, por ejemplo menos de aproximadamente 0.01% de gelatina derivada de animal en la composición. Cualquier hidrocoloide conocido en la técnica es adecuado para usar en la composición formadora de la película de la presente invención.

Ejemplos de dichos hidrocoloides incluyen, sin limitación, alginatos, agar, goma guar, goma de algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, puslulano, laminarína, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, welan, ramsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosán, y derivados y mezclas de los mismos. En una modalidad, el hidrocoloide comprende, consiste esencialmente, y/o consiste, de por lo menos aproximadamente 50%, esto es, por lo menos aproximadamente 75%, o por lo menos aproximadamente 90% de carragenina. Las carrageninas son polisacáridos que están comprendidos de unidades repetidas de galactosa y unidades de 3,6-anhidrogalactosa. Ejemplos de carrageninas adecuadas para usar en la presente invención incluyen, sin limitación, las carrageninas derivadas naturalmente tales como los grados definidos mas abajo como iota-carragenina, kappa y lambda, y derivados de las mismas. Una fuente rica de iota-carragenina es el alga marina Eucheuma spinosum. El contenido aproximado de unidades de anhidrogalactosa en iota-carragenina es, en base al peso total de iota-carragenina, de aproximadamente 30%, mientras que la kappa-carragenina tiene en base al peso total de kappa-carragenina aproximadamente 34% de unidades de anhidrogalactosa y la lambda-carragenina está esencialmente libre de estas unidades. Las carrageninas también pueden ser caracterizadas por la cantidad de gnjpos de éster sulfato que están presentes tanto en sus unidades galactosa como anhidrogalactosa. El contenido de éster sulfato de iota-carragenína puede variar, en base la peso total de iota-carragenina, de aproximadamente 25% a aproximadamente 34%, por ejemplo aproximadamente 32%. Esto es intermedio entre kappa-carragenina, que tiene un contenido de éster sulfato de aproximadamente 25% en peso, y lambda-carragenina, que tiene un contenido de éster sulfato de aproximadamente 35% en peso. La sal de sodio de iota-carragenina es generalmente soluble en agua fría, pero diferentes grados de iota-carragenina pueden requerir calentar el agua a diferentes temperatura para solubilizarias. Se pueden emplear cationes de metal en las composiciones de la presente invención con la finalidad de optimizar las propiedades gelificantes de la carragenina. Los cationes adecuados incluyen cationes mono-, di- y trivalentes. Las fuentes adecuadas de cationes incluyen sales orgánicas e inorgánicas, que se pueden usar en una cantidad, en base al peso seco total de la composición de la presente invención, de 0 a aproximadamente 5 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 4.5 por ciento. En una modalidad, el catión de metal se puede seleccionar de K+, Na+, Li+, Ca++, Mg++, y mezclas de los mismos. La sucralosa, que también es conocida como 4,1 ,6 -tridesoxi-gaiactosacarosa, es un edulcorante de alta intensidad que puede ser producido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente del Reino Unido No. 1 ,544,167, y las patentes de E.U. Nos. 5,136,031 y 5,498,709, que se incorporan en la presente por referencia. 1 En una modalidad, la composición formadora de película contiene, en base al peso total de sólidos secos de la composición, de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 15 por ciento, de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 9 por ciento, o aproximadamente de mas 5 a aproximadamente 9 por ciento de hidrocoloide tal como carragenina; y de aproximadamente 75 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 80 por ciento a aproximadamente 99 por ciento, o de aproximadamente 83 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de sucralosa. Estas composiciones formadoras de película están típicamente en la forma de una dispersión para facilidad de recubrimiento por inmersión de substratos en las mismas, o aspersión de substratos con las mismas. Dichas dispersiones contienen solvente en una cantidad, en base al peso total de la dispersión, de aproximadamente 70 por ciento a aproximadamente 99 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 78 por ciento a aproximadamente 95 por ciento, o de aproximadamente 80 a aproximadamente 90 por ciento. Ejemplos de solventes adecuados se incluyen, sin limitación, agua; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, acetona y similares; y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es agua. La dispersión formadora de película resultante tiene típicamente un nivel de sólidos, en base al peso total de la dispersión formadora de película, de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 22 por ciento, o de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 20 por ciento. En una modalidad, la composición formadora de película para recubrimiento por inmersión contiene, en base al peso húmedo total de la composición de inmersión, de aproximadamente 0.05 por ciento a aproximadamente 5 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 2 por ciento, o de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 1.5 por ciento, de hidrocoloide tal como carragenina; y de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, o de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de sucralosa. En una modalidad particular el hidrocoloide comprende, consiste, o consiste esencialmente, de carragenina. Opcionalmente, la composición formadora de película puede comprender además otros ingredientes tales como por ejemplo, en base al peso total de la solución de inmersión, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de plastificantes; de aproximadamente 0 a aproximadamente 2 por ciento de conservadores tales como metilparabeno y etilparabeno; de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de agentes opacantes tales como dióxido de titanio; y/o de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 14 por ciento de colorantes. Véase "Remington's Practice of Pharmacy", Martin & Cook, 17a ed., pp.1625-30, que se incorpora aquí por referencia. Cualquier plastificante conocido en la técnica farmacéutica es adecuado para usar en la presente invención, y puede incluir, sin limitación, polietilenglicol; glicerina; sorbitol; citrato de Metilo; trietilamina; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, laurilsulfato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio; propilenglicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; y mezclas de los mismos. Cualquier agente colorante adecuado para usar en aplicación farmacéutica se puede usar en la presente invención, y pueden incluir, sin limitación, colorantes azo, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes indigoides, óxidos de fierro, hidróxidos de fierro, dióxido de titanio, colorantes naturales, y mezclas de los mismos. Más específicamente, los colorantes adecuados incluyen, sin limitación, azul V patente, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorrubina, ponceau 4R, amaranto, rojo D&C 33, rojo D+C 22, rojo D+C 26, rojo D+C 28, amarillo D+C 10, amarillo FD+C 5, amarillo FD+C 6, rojo FD+C 3, rojo FD+C 40, azul FD+C 1 , azul FD+C 2, verde FD+C 3, negro brillante BN, negro de carbón, negro de óxido de fierro, rojo de óxido de fierro, amarillo de óxido de fierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, turmenico, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la forma de dosis farmacéutica está comprendida de: a) un núcleo; b) una primera capa de recubrimiento opcional sobre la superficie del núcleo, comprendida de una subcapa que recubre sustancialmente el núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento que recubre sustancialmente la superficie de la primera capa de recubrimiento, con la segunda capa de recubrimiento comprendida de la composición formadora de película de la presente invención. Como se usa aquí, "recubre sustancialmente" indica que por lo menos aproximadamente 95% del área de superficie del substrato subyacente está cubierta por el recubrimiento dado. Por ejemplo, con respecto a la primera capa de recubriendo y la segunda capa de recubrimiento, por lo menos aproximadamente 95% de la superficie de la primera capa de recubrimiento está cubierta con la segunda capa de recubrimiento. En otra modalidad, la forma de dosis farmacéutica está comprendida de: a) un núcleo; b) una primera capa de recubrimiento opcional sobre la superficie del núcleo comprendida de una subcapa que cubre una porción del núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento que recubre una porción de la superficie de la primera capa de recubrimiento, con la segunda capa de recubrimiento comprendida de la composición formadora de película de la presente invención. Como se usa aquí, "porción" significa una parte de la forma de dosis que tiene un área de superficie igual o menor a aproximadamente 95% del área de superficie del substrato subyacente.

En una modalidad adicional, la segunda capa de recubrimiento puede estar comprendida de una pluralidad de porciones de recubrimiento. Un ejemplo de esta modalidad comprendida de dos porciones de recubrimiento se ilustra en la figura 2, en la cual la forma de dosis 404 está recubierta con una primera porción 412 de recubrimiento y una segunda porción 413 de recubrimiento. Aunque la forma de dosis de la figura 2 indica que por lo menos una de tales porciones es visualmente y/o químicamente distinta de por lo menos otra porción, se considera que una o más de las porciones pueden ser por naturaleza visualmente y/o químicamente similares. Por ejemplo, cada extremo de una tableta puede estar recubierto con recubrimientos de inmersión de diferentes colores para proveer una apariencia distintiva para productos de especialidad. Véase la patente de Estados Unidos No. 4,820,524, que se incorpora aquí por referencia. El núcleo o substrato de la presente invención puede ser una forma de dosis sólida de cualquier tamaño o forma. Núcleos adecuados incluyen tabletas comprimidas o moldeadas, cápsulas duras o blandas, formas a base de confitería tales como por ejemplo pastillas, nuégados, o pastas, y similares. Los núcleos están disponibles en varias formas y configuraciones. Por ejemplo, las figuras 1A, 1 B y 2 ilustran un núcleo convexo oblongo 10 que tiene una forma oblonga y dos extremos redondos 122, 144, vistos desde la parte superior, inferior o los lados (véanse las figuras 1A y 1B). El núcleo convexo oblongo 10 también puede tener dos superficies 15, 15' convexas colocadas opuestamente y una porción elevada entre ellas, referida como una base 20 (mostrada mas claramente en las figuras 1 B y 2). Se nota que la longitud del núcleo oblongo 10 es una línea imaginaría (no mostrada por si, pero que es de igual medida que una porción de la línea punteada 16 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la figura 1B), que se extiende la distancia entre los extremos 122, 144 del núcleo oblongo 10. La altura del núcleo oblongo 10 es otra línea imaginaría (no mostrada por si, pero que es de igual medida a una porción de la línea punteada 18 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la figura 1 B), que se extiende la distancia entre las dos superficies convexas opuestas 15, 15' del núcleo 10, a la mitad de la longitud. La anchura del núcleo oblongo es una tercera línea imaginaria (no mostrada por si, pero que es de igual medida a una porción de la línea punteada 16 que está dentro del núcleo 10 mostrado en la figura 2), que se extiende la distancia entre lados opuestos del núcleo 10, perpendicular y en la parte media de la longitud y altura del núcleo (y que puede cruzar la base 20 del núcleo 10, si estuviera presente). Cualquier número de agentes activos pueden estar contenidos en la forma de dosis. Los agentes activos pueden estar contenidos en el núcleo, en la primera capa de recubrimiento opcional y/o en la segunda capa de recubrimiento. En una modalidad, un agente activo está contenido en el núcleo. En una modalidad alternativa, un primer agente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede contener un segundo agente activo y/o una cantidad adicional del primer agente activo. En otra modalidad, el agente activo puede estar contenido en la primera capa de recubrimiento, y el núcleo puede estar sustancialmente libre de agente activo, esto es, contiene menos de aproximadamente 1 %, por ejemplo menos de aproximadamente 0.1 % de agente activo. El uso de subcapas es bien conocido en la técnica y se describe por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 3, 85,626, que se incorpora aquí por referencia. Se puede usar como subcapa cualquier composición adecuada para recubrimiento de película de una tableta de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de subcapas adecuadas se describen en las patentes de Estados Unidos Nos. 4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841, 4,725,441 , 4,802,924, 5,630,871, y 6,274,162, que se incorporan por referencia en la presente. Las subcapas adecuadas adicionales incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos tales como goma de xantano, almidón y maltodextrina; plastificantes que incluyen por ejemplo glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino, agentes tensioactivos tales como polisorbato 80, lauriisulfato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacantes. En una modalidad, la subcapa puede estar comprendida, en base al peso total de la tableta con subcapa, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 6 por ciento de un éter de celulosa soluble en agua, y de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, como se describe en detalle en la patente de Estados Unidos No. 5,658,589, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, la subcapa puede estar comprendida, en base al peso total de la subcapa, de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 25 por ciento a aproximadamente 40 por ciento de HPMC; de aproximadamente 45 por ciento a aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; y de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. La subcapa seca está presente típicamente en una cantidad, en base al peso seco del núcleo, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento. La capa seca de recubrimiento de inmersión típicamente está presente en una cantidad, en base al peso seco del núcleo y la subcapa opcional, de aproximadamente 1.5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento. El grosor promedio de la capa seca de recubrimiento de inmersión típicamente es de aproximadamente 30 mieras a aproximadamente 400 mieras. Sin embargo, el experto en la materia apreciará fácilmente sin mayor experimentación que el grosor del recubrimiento de inmersión puede variar para proveer una forma de dosis mas lisa, más fácil de deglutir, o para lograr un perfil de disolución deseado. El grosor de los recubrimientos de película de inmersión de gelatina frecuentemente varía en diferentes localizaciones sobre el substrato dependiendo de la forma del substrato. Por ejemplo, el grosor de un recubrimiento de inmersión de gelatina en un borde o esquina (véase por ejemplo el borde 12 en la figura 1) de un substrato puede ser de hasta 50 por ciento a 70 por ciento menor que el grosor de ese recubrimiento cerca del centro de una cara principal del substrato (véase por ejemplo la cara 15 en la figura 1). Sin embargo, los recubrimientos comprendidos de la composición de la presente invención tienen una variancia relativamente menor en grosor cuando se aplican mediante recubrimiento de inmersión a un substrato. En una modalidad, la capa exterior o "cubierta" de la presente invención posee ventajosamente un lustre de superficie alto. El lustre de superficie de la cubierta y/o la superficie exterior de la forma de dosis, es preferiblemente de por lo menos aproximadamente 150 unidades de lustre, por ejemplo por lo menos aproximadamente 175 unidades de lustre, o por lo menos aproximadamente 190 unidades de lustre, cuando se mide mediante el método que se indica en el ejemplo 8 de la presente. Las composiciones formadoras de película de la presente invención se pueden preparar combinando en agua, en base a la cantidad total de sucralosa, de aproximadamente 80% a aproximadamente 99% de la sucralosa y el compuesto que contiene metal catiónico, tal como sales de potasio o calcio, y mezclando a una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 80 °C, en donde el agua se usa en una cantidad suficiente para disolver la sucralosa. Mientras se mantiene constante la temperatura y el mezclado, se agrega el resto de la sucralosa (aproximadamente igual a la cantidad de hidrocoloide) y el hidrocoloide. En una modalidad alternativa, el resto de la sucralosa y el hidrocoloide se pueden combinar primero mezclando bajo condiciones ambientales hasta que la mezcla resultante sea homogénea; después esta premezcla se puede agregar a la solución de catión, ya sea antes o después de la adición de la porción restante de la sucralosa. Cualquier ingrediente opcional se puede agregar entonces a la mezcla resultante con agitación constante. Sorprendentemente, los substratos se pueden sumergir en dichas composiciones formadoras de película de la presente invención usando el mismo equipo y escala de condiciones de proceso para la producción de cápsulas y tabletas moldeadas por inmersión recubiertas de gelatina, con la excepción de la temperatura de la solución de inmersión. Típicamente, la solución de recubrimiento de inmersión de la presente invención se calienta y mezcla durante el proceso de inmersión. La temperatura adecuada de la solución de inmersión es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, por ejemplo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C, o de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. La temperatura de la solución de inmersión puede variar dentro de estas escalas aumentando o disminuyendo la concentración catiónica de la solución; por ejemplo, se requieren temperaturas más altas a concentración catiónica más alta, mientras que las temperaturas de inmersión mas bajas son adecuadas para concentración catiónica más baja. Detalles de dicho equipo y condiciones de procesamiento son bien conocidos en la técnica y se describen por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 4,820,524 (capletas) y WO 00/18835 (cápsulas), que se incorporan en la presente por referencia. Las tabletas recubiertas con la composición formadora de película de la presente invención pueden contener uno o más agentes activos. El término "agente activo" se usa aquí en un sentido amplio y puede abarcar cualquier material que pueda ser portado o atrapado por el sistema. Por ejemplo, el agente activo puede ser un agente farmacéutico, nutricional, vitamina, complemento dietético, nutriente, hierba, material alimenticio, material colorante, nutricional, mineral, suplemento o saborizante, o similares o combinaciones de los mismos. Los agentes activos útiles en la presente se pueden seleccionar de las clases de las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores ace; alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos antianginosos; fármacos antialérgicos; agentes contra la arritmia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivantes; anticoagulantes; antidepresivos; preparaciones antidiarreicas; antieméticos; antihistamínicos; antihipertensivos; antiinfecciosos, antiinflamatorios; agentes antüipídicos; antimaniacos; agentes contra la migraña; agentes contra la náusea; antisicóticos; agentes contra apoplejía; preparaciones antitiroides; fármacos anabólicos; agentes contra la obesidad; antiparasitarios; antisicóticos; antipiréticos; antiespamódicos; antitrombóticos; agentes contra tumores; antitusivos; agentes antiulcerosos; agentes antiuricémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes ß-bloqueadores; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de colecistequinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de cognición; anticonceptivos; dilatadores coronarios; supresores de la tos; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de reemplazo hormonal; agentes hiperglucémicos; agentes hipoglucémicos; resinas de intercambio iónico; laxantes; tratamientos para la migraña; suplementos minerales; mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs); aditivos nutricionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esferoides; estimulantes; simpatolíticos; preparaciones de tiroides; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes contra vértigo; vitaminas; agentes para cicatrización de heridas y otros. Los agentes activos que se pueden usar en la invención incluyen, sin limitación: acetaminofén; ácido acético; ácido acetilsalicílico, incluyendo sus formas con amortiguador; acrivastina; albuterol y sus sulfates; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoína; aloe; acetato, carbonato, clorhidrato e hidróxido de aluminio; alprazolam; aminoácidos; ácido aminobenzoico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartame; astemizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo de Perú; BCNU (carmustina); dipropionato de beclometasona; benzocaína; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; benzoquinamida y su clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bomilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato e hidróxido de calcio; alcanfor; captopril; cascara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxilo; cefalexina; centrizina y su clorhidrato; cetirizina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados; cloranfenicol; clorhidrato de clorciclizina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y sus maleatos y tanatos; clorpromazina; resina colestiramina; bitartrato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; clorhidrato de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina; clofibrato; manteca de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; ciprofloxacina HCI; cianocobalamina; clorhidrato de ciclizina; ciproheptadina; dantron; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfano y sus hidrohalogenuros; diazepan; dibucaína; dicloralfenazona; diclofeno y sus sales de metal alcalino; diclofenaco de sodio; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenados/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramína y su clorhidrato; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato de calcio, potasio y sodio; doxiciclina hidratada; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxan; enalaprilo; enoxacina; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinilestradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofeno y sus sales de metal; fumarato, gluconato y sulfato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluoracilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofeno; furosemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrozil; glipizida; glicerína; estearato de glicerilo; granisetron; griseofulvina; hormona de crecimiento; guafenisina; hexilresorcinol; hidroclorotiazida;hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxíquinolina; hidroxizina y sus sales de pamoato y clorhidrato; ibuprofeno; indometacina; inositol; insulina; yodo; ipecacuana; fierro; isosorbida y sus mono- y dinitratos; isoxicam; ketamina; kaolín; ketoprofeno; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprolido; lidocaína y su sal clorhidrato; lifinoprilo; liotrix; loperamida; loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de reemplazo de hormona luteinizante); carbonato, hidróxido, salicilato y trisilicato de magnesio; meclízina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato de sodio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; clorhidrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metescopolamina y sus nitratos; metsergide y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metilcelulosa; metsuximida; metoclopramida y sus halogenuros/hidratos; metronidazol; tartrato de metoprolol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidil; morfina; naproxeno y sus sales de sodio y metal alcalino; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulid; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octildimetil PABA; metoxicinamato de octilo; ácidos grasos omega-3-poliinsaturados; omeprazol; ondansetron y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA); pamidato-O; parametadiona; pentastatina; aceite de menta; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital de sodio; perfenazina; sulfato de fenelzina; fendinamina y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenolftaleína; fenilefrina y sus tanates y clorhidratos; fenilpropanolamina; fenitoína; pimenol; pirixocam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometazina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramlracetin; promoxina y su sal clorhidrato; proclorperazina y su maleato; propanolol y su clorhidrato; prometazina y su clorhidrato; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfatas y clorhidratos; piridoxina; pirolamina y sus clorhidratos y tanatos; quinaprilo; gluconato y sulfato de quinidlna; quinestrol; ralitoline; ranitidina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de ajonjolí; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato, citrato y fluoruro de sodio; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfanotoxazol; sulfasalazina; azufre; sumatriptán y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina; terfenadina; tietilperazina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexate; triazolam; tretinoína; clorhidrato de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; triclosan; trimetoxibenzamida y su clorhidrato; tripelenamina y su clorhidrato; clorhidrato de tripolidina; ácido undecílénico; vancomicina; verapamilo HCI; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, Bi, B2, Be, B12, E, y K; hamamelis; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Los agentes activos también pueden incluir, sin limitación, ácidos alimenticios; hidróxidos, carbonatos, óxidos y policarbófilos minerales dé metal insoluble y sales de los mismos; adsorbatos de fármacos activos sobre una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de magnesio y aluminio, y mezclas de los mismos. Se pueden usar mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y otros agentes activos. Los autores de la presente han encontrado inesperadamente que los recubrimientos formados sumergiendo substratos en las composiciones de la presente invención, tienen excelentes propiedades, comparables a las que tienen los recubrimientos de gelatina; por ejemplo resistencia a agrietamiento, dureza, grosor, uniformidad de color, suavidad y lustre. Adicionalmente, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención, son superiores en varias formas importantes a las tabletas recubiertas por inmersión con recubrimientos convencionales a base de gelatina. En primer lugar, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención, retienen ventajosamente características de disolución aceptables durante el período de almacenamiento y la vida de anaquel deseadas, a temperatura elevada y condiciones húmedas. Ventajosamente, las composiciones de esta invención poseen un tiempo de asentamiento relativamente más corto que el de las composiciones que contienen gelatina. De manera benéfica, los recubrimientos secos resultantes contienen menos burbujas de aire con respecto a la cantidad presente en composiciones de inmersión secas basadas en gelatina, y tienen un grosor de recubrimiento relativamente más uniforme, esto es, el grosor en los bordes 12 de tableta es comparable con el de la cara 15 como se muestra en la tableta 10 ilustrada en la figura 1. Además, las composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención tienen una medición de lustre mayor de 150 unidades de lustre, por ejemplo más de 190 unidades de lustre, que es un grado más alto de lustrosidad con respecto a recubrimientos similares aplicados por medio del método de recubrimiento por aspersión conocido en la técnica. Véase la patente de E.UA No. 6,274,162. Una ventaja adicional de las composiciones formadoras de película de la presente invención, es que el producto farmacéutico recubierto resultante tiene un sabor dulce sin la inclusión de azúcar. Esto no solo mejorará el cumplimiento del paciente con tomar el producto farmacéutico prescrito, sino que también no promoverá la caída de los dientes ni aumentará la ingestión calórica como con los productos recubiertos con azúcar. Además, el recubrimiento libre de azúcar es especialmente adecuado para usuarios diabéticos y los que restringen los azúcares en sus dietas. Además, los recubrimientos de azúcar son de manera inconveniente relativamente menos estables que los recubrimientos de sucralosa y de esta manera reaccionan frecuentemente con otros componentes en el recubrimiento y se decoloran. Más aún, los recubrimientos de sucralosa de la presente invención no proveen una fuente nutricional para una posible contaminación microbiana, como los productos recubiertos con azúcar. Los autores de la presente también han encontrado inesperadamente que la combinación de un hidrocoloide polisacárido como carragenina, y sucralosa, que no es un componente formador de película, forma un recubrimiento de película efectivo sobre substratos, en ausencia sustancial de un polímero formador de película o de refuerzo, por ejemplo celulosas, almidones, pululano, polivinilpirrolidona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de dichos materiales celulósicos incluyen, sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, y mezclas de los mismos. Por "ausencia sustancial" se entiende, en base al peso total de la composición formadora de película, menos de 1 %, por ejemplo menos de 0.5% o menos de 0.1 %, o de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1%. La ausencia sustancial de dichos polímeros de refuerzo y formadores de película en el recubrimiento mejora benéficamente la capacidad del recubrimiento para liberar inmediatamente el agente activo recubierto con el mismo. En modalidades en donde es de importancia la liberación controlada, prolongada, retardada, extendida o sostenida, dichos formadores de película o polímeros se pueden agregar al recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, por ejemplo de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%, en base al peso seco total de la composición de recubrimiento. La invención descrita ilustrativamente aquí, se puede practicar adecuadamente en ausencia de cualquier componente, ingrediente o paso que no esté descrito específicamente en la presente. A continuación se dan varios ejemplos para ilustrar adicionalmente la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invención no se debe considerar limitada a los detalles de los mismos.

EJEMPLOS 1. Análisis de las propiedades formadoras de película de sucralosa Se preparó una solución al 10% de sucralosa en agua; después se vació en una caja Petri de vidrio de 7.5 cm de modo que la solución estuviera aproximadamente a 2 mm de espesor en la misma. Después se secó la solución en un horno a 70°C durante alrededor de 6 horas. El material seco resultante se pegó a la caja de vidrio pero no pudo ser desprendido por peladura como una película. También, el material se desmenuzó cuando se raspó. Estos resultados indican que la sucralosa sola no formará una película de propiedades físicas aceptables, por ejemplo resistencia a la tensión, plasticidad, dureza. 2. Preparación de una solución sucralosa-carraaenina Se preparó una solución de inmersión que tiene los componentes indicados abajo, de la siguiente manera: Ingredientes de la solución de inmersión Agua purificada 00 g Cloruro de potasio en cristales 0.400 g Kappa-carragenina* 1.000 g Sucralosa** 10.000 g Rojo FD&C No. 40 0.090 g Dióxido de titanio 0.500 g * La kappa-carragenina era grado "GP-911NF", obtenida de FMC Corporation. ** La sucralosa se obtuvo de McNeil Specialty Products Company.

La sucralosa y kappa-carragenina se mezclaron previamente usando un mortero y pistadero. En un recipiente separado se agregó cloruro de potasio al agua con agitación, a una temperatura de 75°C hasta que se disolvió el cloruro de potasio. Después de aumentar la temperatura de la solución resultante a 90°C, la premezcla sucralosa-kappa-carragenina se añadió gradualmente a la solución mezclando con un mezclador eléctrico (Janke y Kunkel, IKA Labortechnik, Staufen, Alemania) con aspa de propulsor a una velocidad de aproximadamente 700 rpm hasta homogeneidad. La solución se enfrió después de interrumpir la agitación. A una temperatura de aproximadamente 50°C, la solución comenzó a gelificarse. Después de recalentar la solución a una temperatura de 80°C, se le agregaron el rojo No. 40 y dióxido de titanio con agitación a 600 rpm hasta homogeneidad. Después, la solución se recicló a través de una caja poco profunda y se calentó para mantener una temperatura de 60°C. Una porción de la solución anterior se vació en una charola de aluminio de 7.5 cm, de modo que la profundidad de la solución en la caja fuera de aproximadamente 2 mm. Después se secó la muestra en un homo a 70°C durante alrededor de 6 horas. El material resultante de la solución que se secó se pegó a la caja de vidrio y se desprendió por peladura como una película circular cohesiva de aproximadamente 5 cm de diámetro (después de cierto encogimiento). La película tenía resistencia a la tensión, dureza y plasticidad aceptables, así como también transparencia sorprendentemente alta. 3. Preparación de una solución de sucralosa-carragenina Se preparó una solución de inmersión que tiene los componentes abajo indicados, de la siguiente manera: Ingredientes de la solución de inmersión Agua purificada Cloruro de potasio en cristales Kappa-carragenina* Sucralosa** Dispersión de color amarillo*** Dióxido de titanio * La kappa-carragenina era grado "GP-911 NF", obtenida de F C Corporation. ** La sucralosa se obtuvo de McNeil Specialty Products Company. *** La dispersión de color amarillo era "Opatint® No. DD2125", obtenida de Colorcon, Inc.

La sucralosa y kappa-carragenina se mezclaron previamente usando un mortero y pistadero. En un recipiente separado se agregó cloruro de potasio al agua con agitación, a una temperatura de 80°C hasta que se disolvió el cloruro de potasio. Mientras se mantenía una temperatura constante, la premezcla sucralosa-kappa-carragenina se añadió gradualmente a la solución mezclando con el mezclador del ejemplo 2 a una velocidad de aproximadamente 800 rpm. Se agregó entonces la dispersión de color amarillo con agitación constante hasta homogeneidad. La solución resultante se recicló entonces a través de un recipiente de poca profundidad manteniendo constante la temperatura. 4. Recubrimiento por inmersión de substratos con una dispersión de sucralosa-carraaenina Capletas de acetaminofén con subcapa, que se prepararon de acuerdo con el método que se describe en la patente de E.UA No. 6,214,380 (ejemplo 1 , pasos A a H), incorporada en la presente como referencia, se sumergieron manualmente en la solución preparada en el ejemplo 2, a una temperatura de 60°C; después, las capletas recubiertas se secaron 10 minutos bajo condiciones ambientales. Las tabletas sumergidas secas resultantes tenían un recubrimiento duro no pegajoso con un alto lustre, una superficie lisa y una distribución de color uniforme. No se observaron burbujas. Los bordes de la tableta también estaban bien recubiertos. 5. Recubrimiento por inmersión de substratos con una dispersión de sucralosa-carraaenina Se repitió el procedimiento indicado en el ejemplo 4 con más capletas de acetaminofén con subcapa, pero usando la solución preparada en el ejemplo 3. Las tabletas sumergidas secas resultantes tenían un recubrimiento duro, no pegajoso, con un lustre menor que el de las capletas recubiertas con la solución del ejemplo 2. Las tabletas sumergidas secas tenían una superficie lisa y una distribución de color uniforme. No se observaron burbujas. Los bordes de las tabletas también estaban bien recubiertos. 6. Preparación de dispersión de sucralosa-kappa-carraaenina. y tabletas recubiertas con la misma Se preparó una solución de inmersión que tiene los componentes indicados abajo, de la siguiente manera: Agua purificada 890.5 g Cloruro de potasio en cristales 4 g Kappa-carragenina* 5 g Sucralosa** 100 g Colorante amarillo No. 10 (FD&C) 0.5 g * La kappa-carragenina era grado "GP-911 NF", obtenida de FMC Corporation. ** La sucralosa se obtuvo de McNeil Specialty Products Company.

La sucralosa y la carragenina se mezclaron previamente usando un mortero y pistadero. En un recipiente separado se agregó cloruro de potasio al agua a una temperatura de 80°C, y se mezcló lentamente hasta que se disolvió el cloruro de potasio. La mezcla de sucralosa y carragenina se añadió entonces a la solución de cloruro de potasio con mezclado vigoroso (a aproximadamente 700 rpm) usando el mezclador eléctrico del ejemplo 2. La mezcla resultante formó una dispersión uniforme sin grumos. Mientras se enfriaba la mezcla, se agregó el colorante amarillo No. 10 con mezclado continuo. La solución resultante se recicló entonces a través de un recipiente de poca profundidad (usando una bomba peristáltica a 60 g/minuto), manteniendo una temperatura constante de aproximadamente 60°C. Se repitió entonces el procedimiento de inmersión indicado en el ejemplo 4 con más capletas de acetaminofén con subcapa, pero usando la solución preparada en el presente ejemplo. Las tabletas sumergidas secas resultantes tenían un recubrimiento duro, no pegajoso, una superficie lisa y una distribución de color uniforme. Los bordes de la tableta también estaban bien recubiertos. 7 Preparación de una dispersión de sucralosa-iota/kappa-carraaenina (mezcla), v tabletas revestidas con la misma Se preparó una solución de inmersión que tiene los componentes indicados abajo, de la siguiente manera: Agua purificada 890.5 g Cloruro de potasio en cristales 2 g Cloruro de calcio en cristales 1.5 g 7 Kappa-carragenina* 5 g lota-carragenina*** 5 g Sucralosa** 100 g Colorante amarillo No. 10 (FD&C) 0.5 g * La kappa-carragenina era grado "GP-911 F", obtenida de FMC Corporation. ** La sucralosa se obtuvo de cNeil Specialty Products Company. *** La iota-carragenina era Marine Coloids Grade "GP-379NF", obtenida de FMC Corporation.

Se preparó una solución de recubrimiento de inmersión de los ingredientes anteriores de acuerdo con la manera descrita en el ejemplo 6. Se repitió entonces el procedimiento de inmersión indicado en el ejemplo 4 con más capletas de acetaminofén con subcapa, pero usando la solución preparada en el presente ejemplo. Este procedimiento de inmersión dio como resultado una ganancia de peso de aproximadamente 80 mg por tableta (40 mg por mitad de tableta).

Ejemplo 8. Medición de lustre de superficie de tabletas recubiertas Se probó el lustre de superficie de una (1) tableta hecha de acuerdo con el ejemplo 4 y otra (1 ) tableta hecha de acuerdo con el ejemplo 5, usando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo la marca "Tri-Cor Model 805A/806H Surface Analysis System" y generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el manual riCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996), incorporado en la presente como referencia, pero modificado como se menciona abajo. Este instrumento utiliza un detector de cámara CCD, emplea una fuente de luz difusa plana, compara muestras de tableta con un estándar de referencia y determina valores promedio de lustre en un ángulo de incidencia de 60 grados. Durante esta operación, el instrumento genera una imagen de escala gris, en donde la ocurrencia de pixeles más brillantes indica la presencia de más lustre en esa localización dada. El instrumento también incorpora software que utiliza un método de agrupación para cuantificar lustre, esto es, pixeles con brillantez similar son agrupados con fines de promediación. La asignación de "por ciento de escala completa" o " por ciento ideal" (también referida como la asignación de "grupo de porcentaje de muestra") fue especificada por el usuario para designar la porción de los pixeles más brillantes por arriba del umbral que serán considerados como un grupo y promediados dentro de ese grupo. "Umbral", como se usa aquí, se define como el valor máximo de lustre que no será incluido en el cálculo del valor promedio de lustre. De esta manera, el fondo o las áreas no lustrosas de la muestra fueron excluidas de los cálculos de valor promedio de lustre. El método descrito por K. Fegley y C. Vesey en "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está disponible en www.colorcon.com del 18 de marzo de 2002, y se incorpora en la presente como referencia, se usó para minimizar los efectos resultantes de diferentes formas de tableta, y para reportar una métrica que fuera comparable en la industria (seleccionada la asignación del grupo de muestra de 50% como la asignación que mejor aproximó datos análogos de mediciones de rugosidad de superficie de tableta). Después de calibrar inicialmente el instrumento usando una placa de referencia de calibración (190-228; 294 grados estándar; sin máscara, rotación 0, profundidad 0), se creó entonces una medición de lustre de superficie estándar usando capletas recubiertas con gel disponibles de McNEIL-PPC, Inc. bajo la marca "Extra Strength Tylenol Gelcaps". Después se determinó el valor promedio de lustre para una muestra de 112 de tales capletas recubiertas con gel, empleando la máscara de observación completa de 25 mm ( 90-280), y configurando el instrumento a los siguientes ajustes: Rotación: 0 Profundidad: 0.62 cm Umbral de lustre: 95 % de escala completa: 50% Indice de refracción: 1.57 Se determinó que el valor promedio de lustre de superficie para el estándar de referencia era de 269. Se probó entonces cada muestra de tabletas recubiertas independientemente de acuerdo con el mismo procedimiento. Una muestra de 2 tabletas preparadas de acuerdo con el método del ejemplo 4 tenía un lustre de superficie promedio de 211 unidades de lustre.

También se probaron muestras adicionales de otras tabletas recubiertas con gel, disponibles comercialmente, de acuerdo con el mismo procedimiento y se compararon con el mismo estándar. Los resultados se resumen en el cuadro L siguiente.

CUADRO L Valores de lustre de tabletas recubiertas disponibles comercialmente * Disponible de cNEIL-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers, Squibb, Inc.

Este ejemplo mostró que las tabletas recubiertas con las composiciones de la presente invención tienen un valor alto de lustre de superficie (por ejemplo 21 1 unidades de lustre en este ejemplo), que es comparable con el que tienen las tabletas recubiertas con gelatina disponibles comercialmente. En contraste, las películas asperjadas típicas tienen un lustre de superficie sustancialmente más bajo, por ejemplo 119 a 125 unidades de lustre en este ejemplo.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una composición formadora de película comprendida de: (a) carragenina; y (b) sucralosa. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está sustancialmente libre de un polímero formador de película o de refuerzo. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, en base al peso seco total de la composición, (a) de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento de carragenina; y (b) de aproximadamente 75 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento de sucralosa. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, en base al peso seco total de la composición, (a) de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 9 por ciento de carragenina; y (b) de aproximadamente 83 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de sucralosa. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la carragenina es kappa-carragenina. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, en base al peso seco total de la composición, de aproximadamente 0 a aproximadamente 40 por ciento de plastificantes. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicol, glicerol, sorbitol, sacarosa, jarabe de maíz, fructosa, dioctilsulfosuccinato de sodio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1 ,2-propilenglicol, monoacetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, gomas naturales, y mezclas de los mismos. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, en base al peso seco total de la composición, de aproximadamente 0 a aproximadamente 14 por ciento de un agente colorante. 9 - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agente colorante se selecciona del grupo que consiste de colorantes azo, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes indigoides, óxidos de fierro, hidróxidos de fierro, dióxido de titanio, colorantes naturales, y mezclas de los mismos. 10.- Una forma de dosis para suministrar agentes activos, que comprende un recubrimiento externo, dicho recubrimiento externo comprendiendo la composición que se reclama en la reivindicación 1. 1 .- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un recubrimiento externo, dicho recubrimiento extemo comprendiendo la composición que se reclama en la reivindicación 1. 12.- La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque comprende una pluralidad de recubrimientos extemos, en donde por lo menos una primera porción de la forma de dosis está comprendida de un primer recubrimiento externo, y por lo menos una segunda porción de la forma de dosis está comprendida de un segundo recubrimiento extemo. 13. - La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en donde el segundo recubrimiento externo es visualmente distinto del primer recubrimiento externo. 14. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo, una subcapa que cubre sustancialmente dicho núcleo, y un recubrimiento externo que recubre sustancialmente dicha subcapa, en donde el recubrimiento externo está comprendido de la composición que se reclama en la reivindicación 1. 15. - La forma de dosis recubierta de conformidad con la reivindicación 14, en donde la subcapa comprende éteres de celulosa, plastificantes, policarbohidratos, pigmentos, opacantes, y mezclas de los mismos. 16. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque tiene un lustre de superficie de por lo menos aproximadamente 150 unidades de lustre. 17. - La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque tiene un lustre de superficie de por lo menos aproximadamente 150 unidades de lustre. 18. - Una tableta recubierta por inmersión con la composición formadora de película que se reclama en la reivindicación 1. 19. - La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque comprende una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, en donde dicha forma de dosis cumple con los requerimientos de disolución de la USP para formas de liberación inmediata de dicho ingrediente farmacéutico activo. 20. - Una dispersión comprendida de la composición que se reclama en la reivindicación 1 , y un solvente. 21.- La dispersión de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque comprende, en base al peso total de la dispersión, de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5% de carragenina, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30% de sucralosa. 22.- Un método de preparación de tabletas recubiertas que comprende recubrir por inmersión tabletas con la dispersión acuosa que se reclama en la reivindicación 20, bajo las condiciones adecuadas. 23.- Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento, dicho recubrimiento recubriendo sustancialmente dicho núcleo y teniendo un lustre de superficie de por lo menos 150 cuando se aplica al núcleo mediante recubrimiento de inmersión, en donde el recubrimiento comprende la composición que se reclama en la reivindicación 1. 24. - Un medicamento semejante a cápsula simulada que comprende: (a) un núcleo que tiene un primer extremo y un segundo extremo; (b) una primera capa de recubrimiento que tiene una primera distinción visual provista en dicho primer extremo de dicho núcleo de tableta; (c) una segunda capa de recubrimiento que tiene una segunda distinción visual en dicho segundo extremo de dicho núcleo de tableta; en donde por lo menos una de dichas primera capa de recubrimiento y segunda capa de recubrimiento, está comprendida de la composición que se reclama en la reivindicación 1. 25. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque tiene un lustre de superficie de por lo menos aproximadamente 150 unidades de lustre. 26. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque la segunda distinción visual es visualmente diferente de dicha primera distinción visual. 27.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 26, en donde la primera distinción visual es de un primer color, y la segunda distinción visual es de un segundo color. 28.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque por lo menos una capa de recubrimiento está comprendida, en base al peso seco total de esa capa de recubrimiento, de (a) de aproximadamente 0.05 por ciento a aproximadamente 20 por ciento de carragenina; y (b) de aproximadamente 75 por ciento a aproximadamente 99.5 por ciento de sucralosa. 29.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque comprende una subcapa que cubre sustancialmente dicho núcleo, dicha subcapa provista entre dicho núcleo y dicha primera capa de recubrimiento y dicha segunda capa de recubrimiento. 30.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 29, en donde la subcapa comprende materiales seleccionados del grupo que consiste de éteres de celulosa, plastificantes, policarbohidratos, pigmentos, opacantes y mezclas de los mismos. 31. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, en base al peso total de la composición, de aproximadamente 0.001 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de un formador de película. 32. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 31 , en donde el formador de película se selecciona del grupo que consiste de celulosa, almidón, polivinilpirrolidona, derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. 33. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende menos de aproximadamente 5% de cationes, en base al peso total de la composición formadora de película.