MXPA01011921A - Preparacion farmaceutica con diamorfina como sustancia activa y su utilizacion en un procedimiento para el tratamiento de la adicion a los opiaceos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas que se usan en un metodo para tratar adiccion de opiaceos o dependencia de opiaceos, especialmente dependencia a la heroina; la sustancia activa usada preferiblemente es diamorfina y/o una de las sales de adicion de acido farmaceutica mente compatibles; la invencion tambien se refiere a un metodo para tratar dependencia a opiaceos.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA CON DIAMORFINA COMO SUSTANCIA ACTIVA Y SU UTILIZACIÓN EN UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ADICCION A LOS OPIÁCEOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas destinadas a ser utilizadas en un procedimiento para el tratamiento de la adicción a los opiáceos, o de la dependencia de los opiáceos, en especial la dependencia de la heroína. La sustancia activa preferentemente utilizada en este caso es la diamorfina (heroína, diacetilmorfina) y/o una de sus sales obtenidas mediante la adición de un ácido, farmacéuticamente compatibles Los opiáceos son sustancias activas de la adormidera (Papaver somniferum). Entre los principales representantes figuran el opio, morfina,. codeína y heroína. El opio bruto también contiene narcotina, papaverina, narceína, tebaina, laudanosina, xantalina y noscapina. Sin embargo, solamente los alcaloides de la morfina confieren un efecto narcotizante y analgésico. El uso frecuente de los opiáceos, en especial de los alcaloides de la morfina tales como la heroína, se presenta un hábito psíquico (por ejemplo, una huida de la realidad cotidiana), acompañado por un hábito físico. En caso de abstención de los opiáceos consumidos se presentan fenómenos fea» ±*H.*.i íut*B~± .. -¿.teJ-toa.. - ?*~*. i. de abstinencia típicos, en especial agudos dolores de abstención. Por ello la dependencia, o la adicción, a los opiáceos ya no debe ser atribuida a la euforización o alteración de la percepción en la etapa inicial de la adicción, deseada por los consumidores, sino que, en particular para evitar los dolores de abstinencia masivos que se presentan por el insuficiente suministro de los opiáceos. En este caso, si bien un nuevo suministro de opiáceos lleva a corto plazo a una extinción de los dolores de abstinencia, si los opiáceos son suministrados de manera continua presentan además de un deterioro físico (aspecto lívido, sudores súbitos ocasionados por motivos irrisorios, trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas, accesos de angina pectoral, trastornos de la esfera sexual con dis- y amenorreas, disminución de la potencia, daños en las glándulas germinativas, etc.), como también trastornos síquicos (irritabilidad mal humor, depresión, etc.) y actos intelectuales fallidos (trastornos de la memoria, pérdida de la concentración, obsesiones psicóticas, etc.). Esto lleva al adicto a aislarse del círculo de sus conocidos anteriores, a largo plazo a un descenso en su posición social, y en última instancia, a la delincuencia. Para el tratamiento de los heroína-dependientes se aplica desde hace algún tiempo la metadona, que es un analgésico opioide, completamente sintético. Sin embargo, en la terapia la metadona no es suficientemente fuerte contra la heroína, ni siquiera cuando es aplicada en forma intravenosa, tal como ha sido demostrado en una investigación lsl?A r?.A.-¡, fA*? .„ jrf»"- - científicamente avalada en curso en Suiza desde 1994 relacionada con la entrega de heroína, controlada por el estado. En dicho estudio, a 969 adictos a la heroína, seleccionados, cuya historia clínica mostraba que ya habían sido sometidos a varias tentativas de terapia sin éxito junto con los problemas de salud gravitantes resultantes en forma primaria o secundaria de la adicción a la heroína, les fue administrada en forma controlada heroína a ser aplicada por vía intravenosa o para su incorporación a los pulmones mediante cigarrillos. Después de un incremento inicial (inevitable, debido a las concentraciones iniciales intencionalmente muy bajas), pudo la dosis administrada ser mantenida constante al sexto mes. y también ser parcialmente disminuida. Mediante la administración de heroína, controlada por el estado, es posible lograr considerables mejoras en el estado de salud de los adictos a la heroína. En este caso, también se observó una significativa reducción de la delincuencia para procurarse la droga, por los adictos a la heroína. Por ello la utilidad en la economía para la totalidad de la población fue de 96 francos por persona y por día, gracias a la reducción de la criminalidad. Sin embargo, la administración intravenosa de heroína tiene como consecuencia fuertes variaciones en el nivel (la concentración) de la heroína en el plasma. Así las cosas, la concentración de heroína en el plasma sanguíneo poco después de una inyección supera considerablemente el valor mínimo necesario para la inhibición del fenómeno de la privación y llega a la zona tóxica con fuertes efectos secundarios y un estado de confusión mental. Debido a la biotransformación la concentración en el plasma desciende ya al cabo de algunas horas nuevamente a una concentración por debajo del umbral efectivo, y se presentan fenómenos de privación indeseados. Tampoco pudo aplicarse con éxito la buprenorfina en el tratamiento de la dependencia de la heroína. Esto puede deberse a que la buprenorfina es muy cara y que como agonista parcial de los opiáceos puede ser causa de serios problemas si es administrada en posibles sobredosis, ya que por ejemplo las depresiones respiratorias inducidas no pueden ser objeto de terapia mediante la administración de un antagonista de aplicación normal. Por otra parte, también en el caso de la aplicación prolongada de buprenorfina, y de una manera por demás similar a la terapia a largo plazo con metadona, se presentó una acentuación de la dependencia. Se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos para el tratamiento de las dependencias y/o para combatir las adicciones, pero hasta el presente los mismos han llevado a productos obtenibles en el comercio y a determinados éxitos, solamente en el caso de la dependencia de la nicotina. Las expectativas puestas en lobelina o en la metadona no se ha cumplido, en especial en el caso de la dependencia de los opiáceos y del abuso de los opiáceos, en particular en el caso del abuso de la heroína. En el documento abierto al público alemán DE 196 42 043 A1 se propone también la utilización de Acetilmetadol, Naltrexom. Codeína.

I ,Í*Á ?.-Á. -? • í í^?,ZÍ . , 1 . . l.j - ... i». . ,. t?, _ . , , ? .. * J I ? ai Dihidrocodeina como también de la morfina para el tratamiento de la droga-dependencia o de la drogadicción. Dado que salvo la buprenorfina ninguna de las sustancias mencionadas en último término supera la efectividad analgésica de la heroína, es necesario imponer límites también a estas sustancias en el tratamiento de los dependientes más graves de la heroína. Si bien parece ser evidente elegir la sustancia activa diamorfina como sustancia activa mediante la cual podría efectuarse una terapia de reducción de dosis para la dependencia a la heroína, se comprueba con cierta sorpresa que todavía no se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos para la liberación continua y controlada de diamorfina para el tratamiento de los síntomas de privación en caso de una severa dependencia por adicción a la heroína. La causa de esto podría ser que la sustancia activa diamorfina se hidroliza fácilmente, por lo que hasta ahora no se ha logrado preparar una preparación farmacéutica que libere dicha sustancia activa a lo largo de un periodo dado y que también durante el tiempo de su almacenamiento preliminar no experimente ninguna descomposición. Sin embargo, precisamente una forma de aplicación de este tipo para lograr un nivel constante en el plasma, es ventajosa, ya que a través del camino de la piel y mediante la adecuada elección de la magnitud del área de permeación se logra de manera controlada un pasillo o corredor terapéuticamente racional. Sin embargo, los niveles constantes en el plasma, sin picos que son los responsables de efectos secundarios y del sub- Itj ÍA A.jt+i~l!~JtkAA i, AAgj < suministro asociado con severos fenómenos de privación, son una premisa para una terapia exitosa dentro del campo de la re-socialización, tal como ha demostrado de manera expresiva una investigación en el terreno, en curso desde 1994 en Suiza, aplicada en gran escala y evaluada científicamente, relacionada con la entrega de heroína controlada por el estado (1 Weber, "Verschreibung von Heroin für Drogenabhángige" [Prescription of Heroin for Drug Dependents], Deutscher Apotheker Zeitung, 138, 57, 1998). El objeto de la presente invención es poner a disposición un dispositivo y un procedimiento para el tratamiento de los síntomas mencionados que se presentan en el marco de la privación brusca de opiáceos a un adicto, en especial para el caso especial de la adicción a la heroína. La finalidad es que el droga-dependiente (= adicto = paciente) sea privado del consumo no controlado de opiáceos y sea finamente liberado de un consumo regular de opiáceos, evitándose o reduciéndose al mismo tiempo los síntomas de privación, abstinencia o desintoxicación. Otro de los objetos es el de diseñar el dispositivo de manera tal que la sustancia activa contenido en el mismo pueda ser liberada a lo largo de un tiempo más prolongado, y asegurar que la sustancia activa no se descomponga ni pierda de alguna otra manera su actividad mientras el dispositivo se halle guardado. El objeto se logra mediante un dispositivo apto para la liberación - entrega continua y controlada de una sustancia activa, que preferentemente es una base de diamorfina o una sal obtenida mediante la adición de un ácido, de la diamorfina. El dispositivo es adecuado para ser aplicado sobre la piel o sobre una mucosa, como también para una aplicación parenteral asociada con un proceso de resorción. Un sistema terapéutico transdérmico, 5 TTS ("Transdermal Therapeutisches System") es un dispositivo preferido. El diseño de un sistema terapéutico transdérmico de este tipo es conocido por las personas con pericia en el arte. Las características distintivas de un TTS consisten en por lo menos una capa que contiene la sustancia activa como también un medio para fijar el TTS sobre la piel, por lo general una capa de 10 adhesivo. Alternativamente, el dispositivo también puede ser una forma de administración aplicable por vía oral, por ejemplo una tableta, una cápsula, o una oblea. Una forma de realización específica del dispositivo es la que se caracteriza porque la sustancia activa, por ejemplo la diamorfina y/o una sal 15 obtenida por la adición de un ácido, farmacéuticamente compatible, de la diamorflna, están contenida(s) en un solvente aprótico farmacéuticamente compatible de reducida actividad proteolítica. Entre dichos solventes apróticos farmacéuticamente compatibles, o solventes de reducida actividad proteolítica figuran en especial la N-metil pirrolidona, R(+)-limoneno, nicotinato bencílico. 20 aceite oleico, iso-sorburo de dimetilo, aceite de limón, Tween 80 y Vitamina E. En una forma de realización especialmente ventajosa se utilizan la Vitamina E y/o derivados de la vitamina E en forma de un solvente aprótico propiamente dicho, o por lo menos se les adiciona con una concentración de por lo menos el 5 % en peso, a la solución aprótica o al solvente de reducida actividad proteolítica. Se ha comprobado que dichas combinaciones de vitamina E con otro solvente aprótico farmacéuticamente compatible, o solvente de reducida actividad proteolítica, mostraban un sorprendente efecto estabilizante positivo sobre la velocidad de descomposición hidrolítica de la diacetil-morfina. Los resultados de estas investigaciones pueden observarse en el Cuadro 1. Dicho efecto es especialmente significativo para la estabilidad del dispositivo a largo tiempo. Cuadro 1 : Efecto de la Vitamina E sobre la Velocidad de Hidrólisis- Descomposición de la base de Diamorfina (*) *¡t Leí Ú -?r, í ttAij i i * ¿g "t ; »K. Jt . • •- -- . - í. '. . -« .. ' ,? V- ?. * l *. : (*) los productos de descomposición cuantificados fueron la morfina y la mono-acetilmorfina (porcentajes en área). También es ventajoso utilizar, si se desea, durante el procedimiento de la manufactura del dispositivo, un solvente aprótico farmacéuticamente compatible y/o un solvente farmacéuticamente compatible ?i? .i -i ÜH • - ßa a? de reducida actividad proteolítica, de este tipo, como solvente o sustancia vehículo para la sustancia activa. En una forma de administración oral, los solventes apróticos y/o solventes de actividad proteolítica reducida, se utilizan preferentemente aquellos que tienen un punto de fusión inferior a los 35°C. En otra forma de realización preferida del dispositivo, la sustancia activa, en especial diamorfina, se halla presente con una pureza farmacéutica. Debe entenderse que se logra un grado de pureza del 99 % referido a la cantidad total de la sustancia activa. La cantidad total de sustancias extrañas no identificables es inferior al 1 %, preferentemente inferior al 0.1 %, referido a la sustancia activa. Otra de las ventajas del dispositivo de la presente es su fácil aplicabilidad, que permite su auto administración. Esto es una gran ventaja terapéutica no solamente para el paciente, sino que también recarga menos el tiempo del personal médico y de enfermería. Durante el procedimiento para el tratamiento de la adicción a los opiáceos, en una primera fase se administra al adicto (es decir, al paciente) una sustancia activa de manera continua y controlada, empezándose por administrar una dosis adaptada a la necesidad diaria de este paciente. De esta manera se logra en primer término un suministro o consumo controlado del opiáceo, que reemplaza al consumo abusivo y descontrolado del opiáceo. faS¡-¿ A?* ***)*, _... . ?cm a, ...

En la segunda fase del procedimiento se procede seguidamente a reducir cuidadosamente la cantidad de la sustancia activa administrada de manera continua y controlada al paciente. De esta manera se logra un descenso lento y controlado del nivel de la morfina en la sangre del paciente (conocido como tratamiento de reducción de dosis). A la finalización de esta segunda fase, que eventualmente puede ser subdividida en más etapas, es decir que tiene por lo menos dos etapas, podrá renunciarse, en el caso óptimo, a una mayor administración de la sustancia activa. De esta manera se evitan, o reducen, los fenómenos de privación provocados durante la privación descontrolada por la interrupción brusca del consumo del opiáceo, es decir y en especial los fenómenos de privación físicos y síquicos (es decir, los dolores de privación). También se reduce la intensidad de los fenómenos que se presentan durante la utilización abusiva prolongada de los opiáceos, es decir, el deterioro corporal, los trastornos síquicos y la disminución de las facultades intelectuales. Uno de los aspectos importantes de la solución es también una administración raciona de la sustancia activa, en especial de la diamorfina, que permite una concentración constante en el plasma, de la sustancia activa o del metabolito principal morfina, ello dentro de un pasillo o corredor terapéuticamente conveniente y a lo largo de un período definido. Las morfinas se diferencian de la mayoría de los alcaloides por su complicada estructura molecular. Por ello es posible considerar a la morfina propiamente dicha como un derivado de la isoquinolina y por otra parte es posible considerar el esqueleto del fenantreno como sistema troncal propiamente dicho de los alcaloides de tipo morfina. Mediante la variación de la estructura básica de la morfina [(-)-morfina = C18H21N03], es decir, mediante una derivación intencional en determinados lugares de la molécula, es posible dar origen a las distintas características relacionadas con la actividad. En el caso de un prolongado consumo de opiáceos se presenta ya al cabo de un tiempo breve un efecto de hábito, por lo que, a efectos de lograr algún efecto, es necesario elevar la dosis. También la diamorfina puede derivarse de la morfina en forma de un opioide semi-sintético, por lo que también se lo incluye en el grupo de los opiáceos. Se lo obtiene por doble acetilación de los grupos fenólicos e hidroxi alcohólicos, de la morfina. Los materiales que incluyen grupos acetilo son propensos a hidrolizarse. Por ello la diamorfina es descompuesta nuevamente durante la biotransformación por intermedio de la monoacetil morfina, obteniéndose nuevamente morfina, por lo que la morfina es el metabolito principal de la forma propiamente dicha activa de la diamorfina. La descomposición hidrolítica de la diamorfina en morfina se lleva a cabo hasta en solventes apróticos, y aun en forma drástica en solventes próticos. Consecuentemente, la diamorfina (heroína, diacetilmorfina) también forma parte, lo mismo que también la hidromorfona y la buprenorfina, del grupo de los derivados de morfina preparados de manera parcialmente i sintética. Posee sustancialmente el carácter activo de los opiáceos, lo cual incluye en primer lugar la atenuación de las reacciones reflejas del organismo frente a las influencias (estímulos) perturbadores. Por ello las sustancias de esta clase tienen un fuerte efecto analgésico, antitusivo, ansiolítico y antiemético. Alternativamente, las morfinas son simultáneamente también obstipantes y calman el hambre. Las siguientes definiciones tienen por objeto facilitar la comprensión de la invención: Los pacientes incluyen aquellas personas que sufren de una adicción a las drogas y que por ello dependen de un suministro o consumo, regular y esencialmente incontrolable, de un opiáceo. Dentro de los alcances de la presente memoria descriptiva las nociones "adicción", "dependencia" y "abuso" han de ser considerados como sinónimos, si bien en los medios especializados dichas nociones reciben ocasionalmente definiciones distintas. Sin embargo, el tipo de abuso de las drogas, tratado mediante la presente invención, es la dependencia de las drogas de tipo opiáceo. El opiáceo dependiente (por ejemplo, el heroína-dependiente) se transforma en paciente en el momento en que decide someterse a un tratamiento de adicción de fármacos. En cuanto a los opiáceos adictivos del caso, se trata de aquellos que en caso de un prolongado consumo abusivo crean una dependencia, lo cual incluye los alcaloides de tipo morfina tales como la heroína, morfina, opio i.a ta»a*i , «--. ., ?? o cocaína, pero también las combinaciones de dichos materiales entre si o con otros estupefacientes o tóxicos embriagantes (tales como el alcohol, nicotina, anfetaminas, cannabis, barbitúricos, etc.). En los pacientes que desean someterse a tratamiento de adicción de fármacos, la interrupción repentina del suministro de opiáceo se acompaña por diversos fenómenos de privación, tanto corporales como síquicos. Entre los mismo se cuentan: un especial anhelo o deseo, descrito como ansia por el opiáceo, depresión y estados de ánimo depresivos, irritabilidad, apatía o indiferencia, falta de motivación, pérdida de apetito y alteración de los hábitos para comer, malestar o mareos, temblores, inquietud, alteraciones psicomotrices y comportamiento irregular para dormir. El dispositivo para el suministro controlado y continuo se caracteriza por contener una sustancia activa. En cuanto a la sustancia activa, se trata de un derivado de la isoquinolina y/o de un derivado del fenantren. Entre los mismos se incluyen los alcaloides de tipo morfina, es decir los derivados de la (-) morfina y/o de las sales de adición de un ácido farmacéuticamente compatibles de los derivados de la morfina. La diamorfina es la sustancia activa preferida, presente en forma de base de diamorfina y/o en forma de una sal obtenida por la adición de un ácido, farmacéuticamente compatible, de la diamorfina. Sin embargo, la sustancia activa también puede ser una combinación de por lo menos un derivado de la (-) morfina con (-) morfina no derivada, es decir no modificada químicamente. Finalmente, la sustancia activa también puede hallarse presente en forma de un compuesto de inclusión, por ejemplo en ciclodextrinas, y/o puede estar adsorbida en resinas ¡ntercambiadoras de iones. Entre las sales obtenidas mediante la adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, de la sustancia activa, se cuentan las sales que se forman al hacer reaccionar los centros básicos de los alcaloides de tipo morfina con los ácidos correspondientes. Entre los ácidos adecuados figuran el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido oleico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido tartárico. Las sales por adición de ácido correspondientes, farmacéuticamente compatibles, se forman entonces clorhidratos, sulfatos y bisulfatos, bromhidratos, yoduros, lactatos, acetatos, formiatos, propionatos, oleatos. fosfatos y bifosfatos, citratos, ascorbatos y tartratos. Las sales por adición de ácido, farmacéuticamente compatibles, preferidas, de la diamorfina, abarcan: el clorhidrato de diamorfina, sulfato de diamorfina, tartrato de diamorfina, citrato de diamorfina acetato de morfina, lactato de morfina y bromhidrato de diamorfina. El dispositivo puede tener la forma de una solución, suspensión, emulsión, espuma, implante, ungüento, pasta, supositorio, tableta, polvo, gragea, rociado o de un aerosol. La forma preferida del dispositivo consiste en un sistema terapéutico transdérmico.

La aplicación del dispositivo tiene lugar sobre la piel o mucosa del paciente. Es decir que los tipos de aplicación posibles son transdérmico, mucosal, bucal, lingual, sublingual, enteral (=oral), intestinal, .nasal, rectal y por inhalación. Si el dispositivo consiste eh una solución o en un implante, también puede efectuarse una aplicación parenteral en el interior del cuerpo del paciente. Sin embargo este tipo de aplicación se efectúa exclusivamente en asociación con un proceso de resorción, por lo tanto, por vía intracutánea, subcutánea, intramuscular o ¡ntraperitoneal. Por otra parte el dispositivo tiene la capacidad de liberar la sustancia activa de manera controlada y continua. Con esto se da a entender que la sustancia activa es entregada en el lugar de su aplicación a lo largo de un prolongado intervalo de tiempo. El lugar de aplicación se tienen en cuenta las áreas no lesionadas de la piel, la mucosa bucal, lingual, nasal, estomacal, intestinal y rectal, como también el epitelio bronquial y alveolar. En caso de una aplicación parenteral en la cual interviene un proceso de resorción, los lugares de aplicación adecuados abarcan la piel, tejido subcutáneo los músculos y la cavidad abdominal. En cualquiera de los casos, la liberación de la sustancia activa tiene lugar de manera controlada, es decir, retardada a lo largo del tiempo. La expresión "intervalo de tiempo prolongado" se refiere a un intervalo de tiempo de por lo menos varias horas Se consideran intervalos de tiempo de por lo menos aproximadamente 6, 12, ó 16 horas, pero se prefieren i J, -i ÍM- t j -amfefaak.» ^ ~*Ub«? . ». " "• f"-?tff *--» # É S.J intervalos de tiempo de aproximadamente 24, 48 ó 72 horas. En el caso de un implante el prolongado intervalo de tiempo puede abarcar por lo menos aproximadamente de 3 a 7, pero preferentemente de aproximadamente 14 días a aproximadamente 3 meses. En el caso en que el dispositivo es un sistema terapéutico transdérmico, los intervalos de tiempo preferidos son de aproximadamente 16, 24, 48 ó 72 horas. Entre los solventes apróticos farmacéuticamente compatibles y/o solventes farmacéuticamente compatibles de reducida actividad proteolítica, preferentemente utilizados durante la manufactura del dispositivo en calidad de solvente y/o vehículo para la sustancia activa, se cuentan la N-metil pirrolidona, éster bencílico del ácido nicotínico, R-(+)-limoneno, aceite de limón, ácido oleico, ácido undecénico, dimetilisorbida, polioxietileno -monolaurato de sorbitano, polioxíetileno -mono oleato de sorbitano, polioxietileno - monopalmitato de sorbitano, polioxietileno - mono estearato de sorbitano, polioxietileno - trioleato de sorbitano, polioxietileno - triestearato de sorbitano (que también pueden obtenerse como productos comerciales conocidos como Tween 20, 40, 60, 80 ú 85), y las combinaciones de los mismos. El solvente o vehículo especialmente preferido para la sustancia activa se recurre a vitamina E, es decir, al (+)- a-tocoferol, al DL-o:-tocoferol y a los derivados de la vitamina E tales como acetato de vitamina E y el succinato de vitamina E. , +~ . fe , El procedimiento para el tratamiento de la adicción a los opiáceos, dentro de cuyos alcances se utiliza la presente invención, puede ser dividido en dos fases. La duración del procedimiento depende de la gravedad de la adicción a los opiáceos. Es evidente que es especialmente ventajoso un "suministro hora por hora", ya que ya al cabo de unas pocas horas después del consumo o administración más reciente del opiáceo adictivo pueden presentarse los síntomas de privación anteriormente mencionados. En la primera fase del procedimiento para el tratamiento de la adicción a las opiáceos se provee al paciente la sustancia activa en forma continua y controlada, administrándose en primer término diariamente una dosis adaptada a la necesidad diaria actual de dicho paciente. Al mismo tiempo se renuncia por completo a un consumo abusivo, es decir no controlado, del opiáceo. La duración de esta primera fase del procedimiento puede ser de varios días a varias semanas. En la segunda fase del procedimiento, que eventualmente puede ser subdivida en varias etapas, se reduce cuidadosamente la cantidad de la sustancia activa que es administrada de manera continua y controlada al paciente. Con ello debe entenderse que la dosis administrada diariamente es ligeramente inferior a la necesidad cotidiana actualizada del paciente. Una dosis de este tipo es administrada en la primera etapa a lo largo de un intervalo de varios días o varias semanas. En las etapas ulteriores se emprende nuevamente en cada caso una reducción de la dosis diaria administrada, con un nivel que es inferior al de la dosis administrada diariamente en la etapa precedente correspondiente. De esta manera se logra una reducción escalonada de la dosis diariamente administrada de la sustancia activa, pudiendo en cada caso cada una de las etapas prolongarse a lo largo de un intervalo de varios días o varias semanas. Sin embargo, un plan terapéutico exacto con indicaciones precisas de la dosis a ser administradas diariamente en dichas etapas sólo podrá ser establecido por el médico, individualmente para cada paciente, en función de la gravedad de la dependencia de éste de los opiáceos. De esta manera se logra una reducción lenta y gradual del nivel de morfina en la sangre del paciente (en esto consiste la denominada "terapia de reducción de dosis"). Al final de esta segunda fase puede renunciarse por completo a una administración ulterior de la sustancia activa. La duración total de la terapia puede abarcar varias semanas o meses. Dentro de los alcances de una terapia de este tipo, el dispositivo, previsto para un suministro diario, es decir adaptado para un suministro continuo y controlado de la sustancia activa durante 24 horas, es reemplazado una vez por día por un correspondiente dispositivo nuevo. Si se utiliza un dispositivo previsto para una administración de dos o tres días, el mismo, dentro de los alcances de la terapia deberá ser intercambiado recién cada segundo día o cada tercer día, por un dispositivo nuevo. te¿4 .

Dentro de los alcances de una terapia de este tipo se utiliza un dispositivo de acuerdo con la invención que libera la sustancia activa de forma controlada y continua. Si el dispositivo a ser aplicado es un sistema terapéutico transdérmico que contiene la sustancia activa y que entrega dicha sustancia activa de manera controlada durante 16 horas, el mismo se aplica por ejemplo a la mañana sobre una parte de piel no lesionada, es llevado por el paciente durante el día durante 16 horas y retirado antes de ir a la cama. A la mañana siguiente se aplica el siguiente 115 para 16 horas. Si se utiliza un sistema terapéutico transdérmico con la sustancia activa, y que entrega dicha sustancia activa de manera controlada durante 24 horas, el mismo es aplicado por ejemplo a la mañana sobre una parte de piel no lesionada, llevado por el paciente durante el día y durante esta misma noche, e intercambiado a la mañana siguiente por el siguiente TTS para 24 horas. En función del objetivo de la reducción escalonada de la dosis diariamente administrada de la sustancia activa en la segunda fase del procedimiento, se utiliza en cada caso al inicio de una nueva etapa un dispositivo de acuerdo con la invención que libere una cantidad menor de la sustancia activa. Se utiliza un dispositivo de acuerdo con la invención que entrega de manera continua y controlada la sustancia activa durante un intervalo de tiempo más prolongado aun, el mismo deberá ser intercambiado por dispositivos nuevos en los intervalos de tiempo correspondientes. En una forma de realización especial puede coincidir el inicio de una nueva etapa de B&*a.,. t - A J, .í L^.-í t . ^ „ la segunda fase, a lo largo de la cual se administra una dosis diaria reducida con respecto a la dosis administrada diariamente en la etapa precedente, con la administración de un dispositivo nuevo con una menor liberación de la sustancia activa. Esto puede efectuarse por ejemplo mediante la utilización de un implante. En todos los casos, mediante los dispositivos de acuerdo con la invención se logra durante la primera fase y durante cada una de las etapas de la segunda fase, un nivel constante en el plasma. De esta manera se garantiza que durante la duración total del procedimiento exista una concentración controlada de morfina en la sangre del paciente. La terapia; es decir, el procedimiento de acuerdo con la invención, puede ser eventualmente llevada a cabo parcialmente junto con la adición de medicamentos reforzadores de la circulación, vitaminas, tranquilizantes, etc. También es ventajoso respaldar la terapia mediante una asistencia sicológica adicional. A continuación se describen algunas formas de realización del dispositivo de acuerdo con la invención. En una formulación oral la sustancia activa está encapsulada en una membrana semi-permeable que por ejemplo contiene acetato de celulosa. Mediante un taladro o un rayo láser se procede a taladrar una pequeña abertura en el material de la cápsula. En el cuerpo del paciente a ser tratado, una vez ingerido el dispositivo, es absorbido agua a través del ¡i.. ¡J Aa .idtt -4 i t i., material de la cápsula. La sustancia activa es seguidamente cedida por presión osmótica de la manera continua y controlada, deseada, hacia fuera a través de la pequeña abertura. Los sistemas de este tipo han sido descritos por ejemplo en las Patentes Estadounidenses No. 3,760,805 y 3,987,790, En estos sistemas las sustancias farmacéuticamente activas pueden hallarse presentes en forma sólida o estar absorbidas sobre resinas ¡ntercambiadoras de iones. En una forma de realización muco-adherente (administrable por vía oral) del dispositivo, la sustancia activa es incorporada en una matriz polimérica bioadherente, bio-compatible, soluble en agua y/o por lo menos capaz de hincharse en agua. Una matriz polimérica de este tipo puede contener por ejemplo ácido poliacrílico metil celulosa y otros "polímeros hinchables en agua" revelados en el documento EP 421 454 A. Los dispositivos muco-adherentes pueden ser de un diseño similar al de los sistemas transdérmicos, siendo la diferencia que la liberación de la sustancia activa puede ser bilateral, es decir, puede tener lugar tanto en la dirección de la mucosa como en la dirección opuesta a la misma (por lo tanto, en la dirección de las cavidades corporales tales como estómago, intestino). El diseño (estructura) de diversos sistemas muco-adherentes ha sido descrito en: Ahuja, Khar, Ali en: Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 489 - 515 (1997). i & I *& t ~ Un sistema terapéutico transdérmico (TTS) es una forma de administración farmacéutica estructurada en forma de varias capas. Contiene una capa de respaldo o posterior, impermeable a la(s) sustancia(s) activa(s) y una capa adhesiva por presión que contiene la(s) sustancia (S) activa(s). También hay tipos de TTS en los cuales la liberación de la sustancia activa desde un depósito o reserva es controlada por una membrana semipermeable o microporosa. Los TTS básicos han sido descritos detalladamente por Y. W. Chien en "Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems", en Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Maree Dekker Inc., Nueva York, (1982), Cap. 2, pág. 25 - 81. A efectos de evitar repeticiones, la parte pertinente de dicho Capítulo es incorporada como parte de la revelación de la presente invención. La matriz de TTS de la presente invención se recurre preferentemente a adhesivos por presión no solubles en agua, por ejemplo basados en poliacrilato, polimetacrilato, poliisobutileno, silicón, copolimerizados de estirol/butadieno o copolimerizados de estirol/isopreno, prefiriéndose como matriz de presión preferentemente los polímeros basados en acrilato y/o metacrilato, en especial los copolímeros de acrilato con 2-etil hexil acrilato, acetato de etilo, ácido acrílico y metacrilato de glicidilo, con éster de quelato de titanio o sin este último. En la Patente Alemana DE 33 15 272 (correspondiente a la Patente Estadounidense No. 4,769,028) se describen otras formas de » í % * ¿.a., t ; , ^U. realización de sistemas terapéuticos transdérmicos adecuados. Dicho sistema consiste en una capa de recubrimiento impermeable: un depósito o reserva sobresaturado de sustancia activa de diseño especial consistente en una matriz polimérica y vinculado a la capa de recubrimiento: una capa adhesiva por presión permeable a la sustancia activa y vinculada al depósito: y una capa de protección que recubre la capa adhesiva por presión y que puede ser retirada para la utilización. También son posibles los sistemas en las cuales la capa de depósito o reserva presente por si una elevada pegajosidad propia por lo que simultáneamente cumple la función de capa adhesiva por presión. En la Patente Alemana DE 38 43 239 (correspondiente a la Patente Estadounidense No 5,089,267) se describe un sistema de este tipo. En las Patentes Estadounidenses No. 3,742,951 , 3,797,494, 3,996,934 y 4,031 ,894 se describen otros tipos de dispositivos transdérmicos. Dichos tipos de TTS consisten fundamentalmente en una capa de respaldo o posterior que representa una de las superficies, una para la capa permeable a la sustancia activa, que representa la otra superficie y finalmente un depósito o reserva que contiene la sustancia activa entre ambas capas que forman la superficie. Alternativamente, la sustancia activa también puede estar contenida en una pluralidad de micro-cápsulas que están divididas en la capa adhesiva permeable. Cualquiera que sea al caso la sustancia activa es cedida en forma continua desde el depósito o reserva o desde las micro-cápsulas a través de una membrana, a la capa adhesiva permeable a la sustancia activa, l M? ÉM que se halla en contacto con la piel o mucosa del paciente. En el caso de las micro-cápsulas, puede el material de la cápsula también fungir como membrana. La concentración da la sustancia activa depende de la magnitud del área liberadora de la sustancia activa, del depósito o reserva. En base a ello puede el contenido de sustancia activa ser de 0.1 a 50 % en peso de la matriz polimérica. Se prefiere especialmente un contenido de entre el 10 y el 15 % en peso de sustancia activa. Los sistemas terapéuticos transdérmicos preferidos poseen una capa que contiene la sustancia activa con un contenido de 3 a 25 % en peso.

Se prefiere en especial un contenido de 10 a 20 % en peso, de diamorfina y/o de una sal obtenida mediante la adición de un ácido, farmacéuticamente compatible, de diamorfina. Los sistemas terapéuticos transdérmicos pueden adicionalmente contener en la capa que contiene la sustancia activa, por lo menos un solvente o vehículo para la sustancia activa. La matriz del TTS de acuerdo con la invención puede también contener vitamina E o un derivado de la vitamina E. En una forma de realización preferida dicho contenido es de 5 a 15 % en peso, referido al peso total de la matriz polimérica. En otra forma de realización preferida de acuerdo con la invención, contiene la matriz polimérica vitamina E en forma de una solución aceitosa de D-a-tocoferol en una cantidad da hasta el 6.25 % en ¡« t-tiaAfahAi.i: , peso. Además, el agregado de vitamina E, o da los derivados mencionados de la misma, disminuye la solubilidad de la sustancia activa en el material de la matriz. Nuevamente, con ello se favorece un mayor flujo por la piel, ya que se eleva la actividad termodinámica de la sustancia activa en la matriz polimérica. El área de liberación de la matriz de sustancia activa puede ser variada gracias a su vinculación firma con una película de respaldo ("backing layer"). Dicha película de respaldo, que en una forma de realización preferida es impermeable al vapor de agua, puede consistir por ejemplo en poliéster, polipropileno o papel revestido cuyo espesor como capa es de aproximadamente 10 a 100 µm. En una forma de realización preferida, la capa portante es da PET (tereftalato da polietileno) cuyo espesor como capa es de 15 a 50 µm, pudiendo el PET ser transparente, opaco, o tener leyendas y/o dibujos impresos. Opcionalmente puede el TTS estar adicionalmente equipado con un denominado emplasto superior o parche de recubrimiento o "parche de cubierta", a efectos de lograr una fijación adicional sobre la piel, por ejemplo en caso de una fuerte sudoración. Además, el TTS se caracteriza por una capa protectora desprendible (revestimiento interior removible) cuyo espesor corno capa es de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 µm. La capa protectora desprendible, que se halla en contacto con la capa-depósito y que debe ser removida del TTS antes de la utilización, consiste por ejemplo en los mismos materiales que se utilizan en la manufactura del revestimiento posterior. Para facilitar la remoción o desprendimiento se trata la superficie de la película con silicón. Opcionalmente, la capa protectora también puede recibir, además del silicón, un tratamiento de metalización, por ejemplo mediante deposición de vaporas de aluminio. Además es posible proveer la capa protectora con aditamentos destinados a facilitar la aplicación y que permitan la remoción más fácil de la capa protectora del TTS. La forma más sencilla de dichos aditamentos consiste en un saliente del formato de la capa protectora con respecto al formato de matriz que contiene la sustancia activa. Otro aditamento concebible para facilitar la aplicación, es el que consiste en el punzonado pasante de diversos segmentos de área de la capa de protección. En una forma de realización preferida consiste la capa protectora en PET (tereftalato de polietileno) cuyo espesor como capa es de aproximadamente 100 µm, pudiendo el PET nuevamente, ser transparente, opaco, o tener leyendas y/o dibujos impresos. Una de las ventajas del dispositivo es que los costos de la terapia son sumamente bajos. Esto se debe al hecho que no es necesaria la intervención de personal especializado (médicos, enfermeras) en la aplicación del dispositivo. Además, los dispositivos descritos son de una manufactura más económica que la de dispositivos comparables para una administración parenteral no asociada con una resorción, tales como por ejemplo botellas de infusión y jeringas de inyectar. Otra de las ventajas de los dispositivos descritos, es su diferencia con la inyección o fumado de heroína usuales hasta llegar al abuso Por una parte desaparecen las secuelas de las inyecciones permanentes, tales como por ejemplo los abscesos o posibles enfermedades da las venas, y también el peligro de una embolia, y por otra parte se excluyen las infecciones talas como el VIH y la hepatitis que podrían presentarse si las inyecciones son aplicadas de manera no idónea Esta aplicación de la sustancia activa, en especial en el caso de la diamorfina en un TTS está adicionalmente respaldada por el aspecto de la seguridad en cuanto a un eventual abuso. A diferencia de las formas de administración utilizadas hasta ahora para la diamorfina, la utilización abusiva del dispositivo está virtualmente excluida, ya que la extracción y aislamiento da la sustancia activa a partir de la matriz del TTS no son posibles sin conocimientos técnicos y un costosísimo equipo de laboratorio. En la Figura 1 se compara la permeación cutánea (cobayos desnudos) de diferentes bases opiáceas desde un TTS da una misma receta (liberadas en tampón citrato pH = 3.0 + 0.1 % de NaN3 a T = 37°C). La determinación de la diamorfina fue efectuada en forma de la suma da heroína + metabolito morfina. -> 1 * i .»>-» í «• « * * La Figura muestra el paso a través de la piel, de la diamorfina liberada en forma controlada en un modelo piel in vivo (un cobayo desnudo) a partir de un sistema matriz, paso éste que es mejor que el de la morfina y de la buprenorfina, a igualdad de receta básica y de carga. El flujo por la piel, bajo condiciones de equilibrio da flujo (coeficiente de permeación en µg/cm2 x h), se extiende por lo menos hasta el momento t = 48 horas, y tiene un valor que en parte es también manifiestamente superior al de la morfina y de la buprenorfina. Con esto queda comprobada la excelente aplicación transdérmico continua y controlada de la sustancia activa, en lo que a la presente invención se refiere, para el tratamiento de la adicción a la heroína. En la Figura 2 se compara la permeación por la piel (Piel humana completa, ID 446) de diferentes TTS basados en diamorfina con poliacrilo (contenido da sustancia activa = 10.0 % en peso). En la Figura se muestra el comportamiento de permeación de formulaciones de TTS de acuerdo con la invención bajo condiciones in vivo a 37°C en "piel humana" como modelo de difusión piel. A tal efecto se prepararon TTS con un área de permeación de 1.54 cm2, se los adhirió sobre la superficie da la piel de muestras humanas de piel humana completa (material de operación obtenido de reducciones de pechos femeninos sin tejido adiposo subcutáneo), y se sometió a investigación en células de difusión FRANZ modificadas para establecer sus coeficientes de reducción (dependencia da la concentración con respecto a la sustancia activa frfeí l a Ü «..aiff t. permeada como función del tiempo en un medio aceptor), mediante CLAR. El aceptor se utilizó una solución de cloruro da sodio al 0.9 % con la adición de 0.1 % de azida de sodio. Los TTS tenían la misma receta básica y la misma carga de sustancia activa. Se diferencian solamente en la selección del solvente o del ablandador. Dado que el flujo por la piel (coeficiente de permeación en µg/cm2 x h) en estado constante (flujo equilibrado) se extiende en por lo menos hasta el momento t = 48 horas, se cumple la premisa para una aplicación transdérmico controlada sobre la piel con vistas al tratamiento de la adicción a la heroína. Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la preparación de los dispositivos de acuerdo con la invención: Ejemplo 1 : preparación y componentes de la receta, de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención 0.3125 g de D-a-tocoferol (corresponde a 6.25 % en peso) fueron introducidos en un recipiente de agitación y disueltos mediante la adición de 0.3125 g de N-metil pirrolidona (corresponde a 6.25 % en paso). En dicha solución fueron introducidos bajo agitación 0.5 g da base de diamorfina (corresponde a 10 % en peso), en porciones. Junto con la adición de 1 ml de acetato de etilo se sometió a agitación hasta la disolución completa del sólido (aproximadamente 15 minutos, control visual). Dicha solución fue seguidamente introducida bajo agitación de a porciones en 10.39 g de un copolímero de acrilato auto-reticulante consistente en 2-etil hexil |S«Í l.¡ . '? :? i.Z.i . ;... acrilato, acetato de vinilo, ácido acrílico y metacrilato de glicidilo (37.3 % en peso en una mezcla de solventes acetato de etilo : 2-propanol : hexano. 54: 35: 11 , Tipo DuroTak 1753 de National Starch, Neustadt/Weinstrasse, Alemania). Seguidamente se sometió este preparado total durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 15 minutos a T = 40°C en un baño de ultrasonido, a efectos de remover el aire excedente de la masa La solución de adhesivo fue aplicada mediante una rasqueta adecuada, con un espesor de capa en húmedo de 300 µm sobre una capa de tereftalato de polietileno (Hostaphan RN 100 54B/54B de Hoechst, Frankfurt, Alemania). Una vez removidos los solventes mediante un secado de 30 minutos a 50°C. se procedió a recubrir la película de adhesivo mediante su forrado con una capa da poliéster de 15 µm de espesor. Mediante herramientas de corte adecuadas se procedió a recortar por estampado las áreas de aplicación previstas y también se removieron los bordes mediante un dispositivo de reticulado Ejemplo 2: preparación y componentes de la receta, de otro sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención Se repitió el Ejemplo 1 , con la salvedad que en lugar de N- metilpirrolidona se utilizaron iguales partes en peso, de ácido oleico. Ejemplo 3: preparación y componentes de la receta, de otro sistema terapéutico transdérmico más de acuerdo con la invención Se repitió el Ejemplo 1 , con la salvedad que en lugar de N- metilpirrolidona se utilizaron iguales partes en peso, de R-(+)-limoneno.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo farmacéutico para el suministro continuo y controlado de por lo menos una sustancia activa, a ser aplicado sobre la piel no dañada, a las mucosas oral, lingual, nasal o rectal, al epitelio bronquial o alveolar, o parenteralmente con inclusión de un proceso de absorción, caracterizado porque la sustancia activa es diamorfina, que está presente como base de diamorfina, en forma de una sal de adición por ácido farmacéuticamente compatible del grupo que consiste del clorhidato, el sulfato, el sulfato de hidrógeno, el bromhidrato, el yodhidrato, el lactato, el acetato, el formato, el propionato, el oleato, el fosfato, el fosfato de hidrógeno, el citrato, el ascorbato y el tartrato de diamorfina o en forma de un compuesto de inclusión.

2.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula de una solución, suspensión, emulsión, espuma, implante, ungüento, pasta, supositorio, tableta, polvo, gragea, sistema terapéutico transdérmico, oblea, rociador, o aerosol.

3.- El dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque la sustancia activa comprende además (-)-morfina y/o una sal de adición por ácido farmacéuticamente compatible de (-)-morfina.

4.- El dispositivo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3, caracterizado además porque tiene la forma de un sistema terapéutico transdérmico construido con múltiples capas que tiene una capa que comprende un adhesivo sensible a la presión.

5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho adhesivo sensible a la presión comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste de polímeros basados en acrilato y/o metacrilato, silicón, poliisobutilenos, copolímeros de estireno/butadieno, copolímeros de estireno/isopreno, y los esteres de resina hidrogenada.

6.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los polímeros presentes en el adhesivo sensible a la presión son polímeros de acrilato auto-entrelazable con base en acrilato y/o metacrilato.

7.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende 2-etil hexil acrilato, acetato de vinilo y ácido acrílico en la composición monomérica del polímero de acrilato auto-entrelazable.

8.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque una capa comprende de 0.1 a 50% en peso de la sustancia activa y/o de una sal de adición por ácido farmacéuticamente compatible.

9.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende una sustancia seleccionada del grupo que consiste de N-metil-pirrolidona, nicotinato de bencilo, R(+)limoneno, aceite de limón, ácido oleico, ácido undecénico, iso-sorburo de dimetilo, polioxietileno - monolaurato de sorbitano, polioxitetileno -monooleato de sorbitano, polioxietíleno - monopalmitato de sorbitano, polioxietileno -monoestearato de sorbitano, polioxietileno - trioleato de sorbitano, polioxietileno - tríestearato de sorbitano.

10.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la sustancia activa contiene adicionalmente de 1 a 15 % en peso, de vitamina E y/o de derivado de vitamina E.

11.- Un proceso para producir un dispositivo farmacéutico que comprende como sustancia activa diamorfina, que comprende el uso de un solvente aprótico farmacéuticamente compatible y/o una solución farmacéuticamente compatible de reducida actividad protolítica como solvente o vehículo para la sustancia activa.

12.- Un proceso para producir un dispositivo farmacéutico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además por los siguientes pasos: a) introducción de la sustancia activa en la solución o fusión de una sustancia vehículo polimérica; b) aplicación y distribución de dicha solución ^-fcaj- -.^ polimérica que contiene la sustancia activa, sobre una piste portadora; c) solidificación de la solución polimérica o fusión polimérica que contiene la sustancia activa, aplicada y distribuida, mediante la remoción del solvente o solventes, por enfriamiento o dejando en reposo, eventualmente junto con la reticulación del polímero, y; d) obtención por punzonado, de parches individuales a partir de la masa polimérica que contiene la sustancia activa, obtenida después de la solidificación.

13.- El uso de un derivado de la (-)-morfina y/o de una sal de adición de ácido, farmacéuticamente compatible, de un derivado de la (-)-morfina para la preparación de un medicamento para el tratamiento en una forma continua y controlada de los síntomas de privación corporales y/o síquicos asociados con la interrupción abrupta del consumo abusivo de los opiáceos.

14.- El uso de una dosis de sustancia activa, la sustancia activa siendo un derivado de (-)-morfina y/o de una sal de adición por ácido farmacéuticamente compatible de un derivado de (-)-morfina, para la manufactura de un medicamento que será provisto en dos fases, para desacostumbrar a un paciente que depende del suministro incontrolado de opiáceo, en donde la primera fase comprende la adaptación del medicamento a la dosis diaria de opiáceo requerida por el paciente en una forma continua y controlada, y una segunda fase que comprende por lo menos una etapa, por lo menos dicha etapa comprendiendo la administración diaria en una forma Á iá S^JL-^k*.* ^ au&Li ¿2*^^^^^^ continua y controlada de una dosis inferior a la dosis administrada al paciente en la primera fase.

15.- El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la segunda fase contiene por lo menos una etapa adicional, durante la cual se administra diariamente de manera continua y controlada de una dosis que es inferior a la dosis que ha sido administrada al paciente durante la etapa precedente. a, ^ jfejjta.